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1、(10)申请公布号 CN 104230781 A (43)申请公布日 2014.12.24 CN 104230781 A (21)申请号 201310228661.5 (22)申请日 2013.06.09 C07D 209/08(2006.01) (71)申请人 北京化工大学 地址 100029 北京市朝阳区北三环东路 15 号北京化工大学 (72)发明人 刘洪涛 曾庆龙 徐春艳 (54) 发明名称 一种合成卤代 3- 甲基吲哚化合物的方法 (57) 摘要 本发明为一种合成卤代 3- 甲基吲哚化合物 的方法， 该方法以简单易得的卤代吲哚为原料， 在 POCl3与DMF作用下， 通过Vilsme。
2、ier-Haack反应， 生成卤代 3- 甲醛基吲哚化合物， 通过适当的后处 理过程， 可以不通过柱分离即能得到高纯度卤代 3- 甲醛基吲哚 ； 随后在还原剂作用下， THF 为溶 剂， 在低温下将其还原为卤代 3- 甲基吲哚 ； 最后， 通过巧妙的后处理过程， 从固体混合物中分离出 产品。该方法可以简便高效地合成在 4、 5、 6、 7 位 取代的氯代或溴代化合物。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 (10)申请公布号 CN 104230781 A CN 。
3、104230781 A 1/1 页 2 1. 一种合成卤代 3- 甲基吲哚化合物的方法， 从简单的卤代吲哚开始， 在三氯氧磷 POCl3作用下， 通过 Vilsmeier-Haack 反应， 在卤代吲哚上接入 3- 甲醛基， 随后以 THF 为溶 剂， 在还原剂作用下， 将其还原为卤代 3- 甲基吲哚， 具体步骤如下 ： (1)0 5下， 将 POCl3滴加到含有 DMF 的三口瓶中， 保温搅拌 30min， 然后在 10下， 滴加入含有卤代吲哚的 DMF 溶液， 逐步升温， 保温 1h， TLC 点板跟踪， 2h 后， 滴加水， 然后用 30 NaOH 水溶液调 pH 8 9， 保持在 5以。
4、下， 升温回流 1h， 然后冷却至 50， 加入石油 醚， 收集析出的卤代 -3- 甲醛基吲哚固体 ； (2) 氮气保护下， -20下， 分批将还原剂慢慢小心加入到搅拌的 THF 中， 加完后， 搅拌 5min， 然后分批加入卤代-3-甲醛基吲哚， 保温30min， 慢慢升至室温， TLC点板跟踪， 直到所 有原料变成极性小的产物， 反应完毕后， -20以下， 滴加入30KOH致弱碱性， 搅拌10min， 加入硫酸钠， 用乙酸乙酯泡出产品， 拌样过柱， 得到卤代 -3- 甲基吲哚固体。 2.根据权利要求1所述的合成卤代3-甲基吲哚化合物的方法， 其特征为原料卤代吲哚 可以是氯代和溴代。 3. 。
5、根据权利要求 1 所述的合成卤代 3- 甲基吲哚化合物的方法， 其特征为产物卤代 3- 甲基吲哚的卤代位置可以是 4 位取代， 5 位取代， 6 位取代， 7 位取代。 4. 根 据 权 利 要 求 1 所 述 的 合 成 卤 代 3- 甲 基 吲 哚 化 合 物 的 方 法， 其 特 征 为 Vilsmeier-Haack 试剂为溶于 DMF 中的 POCl3， 初始反应温度为 0 5低温。 5.根据权利要求1所述的合成卤代3-甲基吲哚化合物的方法， 其特征为将卤代吲哚的 DMF 溶液滴入 Vilsmeier-Haack 试剂中， 后续反应温度为 25 45， 优选 35。 6.根据权利要求。
6、1所述的合成卤代3-甲基吲哚化合物的方法， 其特征为还原剂可以是 硼烷、 硼氢化钠、 四氢铝锂， 优选四氢铝锂。 7.根据权利要求1所述的合成卤代3-甲基吲哚化合物的方法， 其特征为还原剂与卤代 3- 甲醛基吲哚的摩尔比为 1 1 4 1， 优选 2 1。 权 利 要 求 书 CN 104230781 A 2 1/4 页 3 一种合成卤代 3- 甲基吲哚化合物的方法 技术领域 ： 0001 本发明为一种合成卤代 3- 甲基吲哚化合物的方法， 该方法以简单易得的卤代吲 哚为原料， 在 POCl3与 DMF 作用下， 通过 Vilsmeier-Haack 反应， 生成卤代 3- 甲醛基吲哚化 合物。
7、， 通过适当的后处理过程， 可以不通过柱分离即能得到高纯度卤代 3- 甲醛基吲哚。随 后在还原剂作用下， THF 为溶剂， 在低温下将其还原为卤代 3- 甲基吲哚。最后， 通过巧妙的 后处理过程， 从固体混合物中分离出产品。该方法可以简便高效地合成在 4、 5、 6、 7 位取代 的氯代或溴代化合物。 背景技术 ： 0002 吲哚是一类非常重要的杂环医药及有机化工中间体， 被广泛地应用于医药、 农药、 香料、 染料、 食品添加剂等领域， 围绕其应用的研究长久不衰。吲哚由于其独特的化学结 构， 衍生出的化合物在疾病防治中具有广泛而重要的生物活性， 譬如抗疟疾、 抗肿瘤、 抗糖 尿病等 ； 另一方。
8、面， 吲哚类化合物可以用作 HT 受体抑制剂、 环氧酶抑制剂等等 (Bioorg. Med.Chem.Lett.2005， 15， 3133 ； Bioorg.Med.Chem.2002， 10， 3941 ； Bioorg.Med.Chem. Lett.2005， 15， 357 ； ioorg.Med.Chem.Lett.2005， 15， 379)。 因此在医药方面， 可以用吲哚合 成解热镇痛剂、 兴奋剂， 降压药、 血管扩张药、 抗组胺药等等。在药理作用方面， 吲哚类化合 物具有抗炎、 抗肿瘤、 抗菌、 抗病毒、 治疗高血压等作用 ( 有机化学， 2009， 29， 993)。故合成 。
9、不同基团修饰且具有高效生物活性的吲哚衍生物， 近年来成为人们热衷的研究课题。 0003 吲哚类化合物的合成与应用已受到越来越多的研究者的关注， 然而， 目前关于卤 代吲哚类化合物的合成研究相对较少， 将卤原子引入 3- 甲基吲哚化合物的合成与表征工 作更是鲜有报道。 0004 如果在吲哚母体中引入卤原子， 一方面卤原子的强极性可以极大地影响母体的电 子性质， 进而会影响到相关衍生物的生物活性 ； 另一方面， 卤代是官能团化芳香环类化合物 的一种重要方法， 制成的卤代衍生物具有很好的反应活性， 可以通过格式试剂反应、 偶联反 应等等手段合成出更为复杂的功能性化合物。因此， 本发明将氯、 溴原子引。
10、入 3- 甲基吲哚 母体中， 以期得到具有更强生物活性和更强化学反应性能的吲哚衍生物。 0005 通过相关文献阅读 (Chemistry-A European Journal， 2002， 8(9)， 2034-2046 ； Indian Journal of Chemistry， Section B， 38B(8)， 1999， 897-904)， 发现卤代 -3- 甲基吲 哚的合成常常涉及反应原料昂贵， 制备过程复杂， 分离困难等问题， 而且， 没有一种通用的 方法来制备这类化合物。 0006 本发明找到一种通用的简单方法、 溴原子引入 3- 甲基吲哚母体。 发明内容 ： 0007 本发明。
11、的目的在于提供一种合成卤代 3- 甲基吲哚化合物的方法。 0008 设计的合成路线从简单的卤代吲哚开始， 在 POCl3( 三氯氧磷 ) 作用下， 通过 Vilsmeier-Haack 反应在卤代吲哚上接入 3- 甲醛基， 随后在还原剂作用下， THF 为溶剂， 将 说 明 书 CN 104230781 A 3 2/4 页 4 其还原为卤代 3- 甲基吲哚。 附图说明 ： 0009 图 1 是 4- 溴 -3- 甲基吲哚的合成路线。 具体实施方式 ： 0010 结合以下实施例对本发明进一步说明。 0011 实施例 1 ： 5- 氯 -3- 甲基吲哚的合成 0012 合成分为两个主要步骤 ： 0。
12、013 第一步， 5- 氯 -3- 甲醛基吲哚的合成 ： 0014 0015 0-5下， 将三氯氧磷 POCl348mL 滴加到含有 DMF300mL 的三口瓶中， 保温搅拌 30min， 然后在 10下， 滴加入含有 300mmol5- 氯吲哚的 100mL DMF 溶液， 升至 35， 保温 1h， 2h后， 滴加水， 然后用质量分数为30的NaOH溶液调节pH89(保持在5以下)， 升温回流 1h， 然后冷却至 50， 加入 250mL 石油醚， 得到 46g 棕色固体， 产率为 85。 0016 第二步， 5- 氯 -3- 甲醛基吲哚的还原 ： 0017 0018 氮气保护下， -20。
13、下， 分批将 LiAlH4慢慢小心加入到搅拌的 THF 中， 加完后， 搅拌 5min， 然后分批加入原料， 保温 30min， 慢慢升至室温， TLC 点板跟踪， 直到所有原料变成极 性小的产物。如果反应不能完成， 回流约 1h。反应完毕后， -20， 滴加入 30 KOH100mL， 搅拌10min， 加入硫酸钠200g， 用乙酸乙酯EtOAc泡出产品， 抽滤旋蒸， 将产品通过色谱柱分 离， 得到11g白色(带微绿色)絮状固体， 产率66。 1HNMR(ppm， CDCl 3， 300MHz) ： 2.316(s， 3H， CH3)， 7.012(s， 1H)， 7.169(d， 1H)，。
14、 7.270(d， 1H)， 7.561(s， 1H)， 7.921(br， 1H， NH)。 0019 实施例 2 ： 4- 溴 -3- 甲基吲哚的合成 0020 0021 第一步， 4- 溴 -3- 甲醛基吲哚的合成 ： 0022 0-5下， 将POCl348mL滴加到含有DMF300mL的三口瓶中， 保温搅拌30min， 然后在 10下， 滴加入含有 4- 溴吲哚 300mmol 的 DMF100mL 溶液， 升至 35， 保温 1h， TLC 点板跟 说 明 书 CN 104230781 A 4 3/4 页 5 踪， 2h后， 滴加水， 然后用30NaOH水溶液调pH8-9， 保持在5。
15、以下， 升温回流1h， 然后 冷却至 50， 加入 PE250mL， 收集析出的固体， 得到 56g 棕色固体。产率为 88。 0023 第二步， 4- 溴 -3- 甲醛基吲哚的还原 ： 0024 氮气保护下， -20下， 分批将 LiAlH4慢慢小心加入到搅拌的 THF 中， 加完后， 搅 拌 5min， 然后分批加入 4- 溴 -3- 甲醛基吲哚， 保温 30min， 慢慢升至室温， TLC 点板跟踪， 直到所有原料变成极性小的产物。反应完毕后， -20以下， 滴加入 30 KOH100mL， 搅拌 10min， 加入硫酸钠 200g， 用 EtOAc 泡出产品， 拌样过柱， 得到 16g。
16、， 白色固体。产率 76。 1HNMR(ppm， CDCl 3， 300MHz) ： 2.540(s， 3H， CH3)， 6.940(m， 1H)， 6.964(m， 1H)， 7.210(m， 1H)， 7.235(m， 1H)， 7.920(br， 1H， NH)。 0025 实施例 3 ： 6- 溴 -3- 甲基吲哚的合成 0026 0027 第一步， 6- 溴 -3- 甲醛基吲哚的合成 ： 0028 0-5下， 将POCl348mL滴加到含有DMF300mL的三口瓶中， 保温搅拌30min， 然后在 10下， 滴加入含有 6- 溴吲哚 300mmol 的 DMF100mL 溶液， 升。
17、至 35， 保温 1h， TLC 点板跟 踪， 2h后， 滴加水， 然后用30NaOH水溶液调pH8-9， 保持在5以下， 升温回流1h， 然后 冷却至 50， 加入 PE250mL， 收集析出的固体， 得到 54g 棕色固体， 产率为 85。 0029 第二步， 6- 溴 -3- 甲醛基吲哚的还原 ： 0030 氮气保护下， -20下， 分批将 LiAlH4慢慢小心加入到搅拌的 THF 中， 加完后， 搅 拌 5min， 然后分批加入 6- 溴 -3- 甲醛基吲哚， 保温 30min， 慢慢升至室温， TLC 点板跟踪， 直到所有原料变成极性小的产物。反应完毕后， -20以下， 滴加入 30。
18、 KOH100mL， 搅拌 10min， 加入硫酸钠 200g， 用 EtOAc 泡出产品， 拌样过柱， 得到 17g， 白色固体， 产率 81。 1HNMR(ppm， CDCl 3， 300MHz) ： 2.33(s， 3H， CH3)， 6.94(s， 1H)， 7.21(d， 1H)， 7.44(d， 1H)， 7.49(s， 1H)， 7.86(br， 1H， NH)。 0031 实施例 4 ： 7- 溴 -3- 甲基吲哚的合成 0032 0033 第一步， 7- 溴 -3- 甲醛基吲哚的合成 ： 0034 0-5下， 将POCl348mL滴加到含有DMF300mL的三口瓶中， 保温搅。
19、拌30min， 然后在 10下， 滴加入含有 7- 溴吲哚 300mmol 的 DMF100mL 溶液， 升至 35， 保温 1h， TLC 点板跟 踪， 2h后， 滴加水， 然后用30NaOH水溶液调pH8-9， 保持在5以下， 升温回流1h， 然后 冷却下来， 冷却至 50， 加入 PE250mL， 收集析出的固体。得到 55g 棕色固体， 产率为 87。 说 明 书 CN 104230781 A 5 4/4 页 6 0035 第二步， 7- 溴 -3- 甲醛基吲哚的还原 ： 0036 氮气保护下， -20下， 分批将 LiAlH4慢慢小心加入到搅拌的 THF 中， 加完后， 搅 拌 5m。
20、in， 然后分批加入 7- 溴 -3- 甲醛基吲哚， 保温 30min， 慢慢升至室温， TLC 点板跟踪， 直到所有原料变成极性小的产物。反应完毕后， -20以下， 滴加入 30 KOH100mL， 搅拌 10min， 加入硫酸钠 200g， 用 EtOAc 泡出产品， 拌样过柱， 得到 13g 类白色固体， 产率 62。 1HNMR(ppm， CDCl 3， 300MHz) ： 2.32(s， 3H， CH3)， 6.91(s， 1H)， 7.23(d， 1H)， 7.45(d， 1H)， 7.50(s， 1H)， 7.87(br， 1H， NH)。 说 明 书 CN 104230781 A 6 1/1 页 7 图 1 说 明 书 附 图 CN 104230781 A 7 。