一种脂溶性药物的玻璃缓释管 【技术领域】
本发明属于药物缓释领域，具体涉及一种长期、稳定、有效调控脂溶性药物缓释的技术方法。
技术背景
硅胶管作为一种药物缓释材料而被广泛应用。目前主要用于脂溶性药物的释放，如：甾体类药物，特别是孕激素、雌性激素、雄性激素，利用皮下埋植硅胶管的方法对体内药物水平进行调控。现今，对于脂溶性药物调控的实验大都局限于体外和体内释放的相关性研究，并且仅适用于短期的体内脂溶性药物水平的调控。硅胶缓释管填充的药物主要有两种方法：一种是管中直接填装脂溶性药物固体粉末，另一种是管中填装溶解脂溶性药物的维生素E溶液。但两种方法都有它们固有的、不可克服的缺点。直接填装固体粉末的方法，释放速度较快，并且随着药物释放时间的延长，会出现空管现象，有效释放面积减少，释放量降低；填充溶解药物的维生素E溶液，尽管释放速度相对较慢，无空管现象，但随着释放时间的延长，管内药物的浓度逐渐降低，释放量也随之逐渐降低，也不能达到药物长期稳定释放的要求。另外，这两种方法所用的缓释管均以硅胶为载体，缓释管的整体均能向外释放药物，没有药物储存的功能，因而不能长期释放。目前临床使用的避孕药缓释硅胶管(Norplant、Jadelle等)，药芯都通过特殊处理，虽然能长期稳定释放，但制作工艺复杂，成本高，不能广泛应用于动物实验中对多种药物进行体内长期稳定缓释的需求。
【发明内容】
为克服以上问题，本发明提供了一种能够长期、稳定、有效调控脂溶性药物释放的玻璃缓释管。
本发明以玻璃管为储存药物的载体，一端封闭，另一端使用硅胶条封堵，玻璃管内填充过饱和的维生素E溶解的脂溶性药物，药物通过硅胶条向外释放。其玻璃管部分不进行药物释放，仅用于药物的储存。玻璃管内的脂溶性药物通过硅胶条向外释放。
本发明的玻璃管内填充过饱和的维生素E溶解的脂溶性药物，随着药物向外释放，管内药物仍能处于饱和状态，药物的浓度稳定不变，从而使药物的释放保持一个恒定的速率。
本发明的具体制作步骤如下：
第一步、取长度为10～30mm玻璃管，一端用火灼烧至完全封闭。
第二步、将脂溶性药物溶解在维生素E中，形成过饱和溶液，将其缓慢注入玻璃管中，待溶液距玻璃管口1.5～3mm时，停止注射，离心，排除溶液中可能存在的气泡。
第三步、用硅胶条完全封堵玻璃管口，使封端面平整，在封口处，用采血针沿玻璃管内壁插入玻璃管中，排出可能存在的气体。
第四步、封口表面用刀片修理平整，用Silicone TypeA胶涂封封口平面。
第五步、将玻璃管放在空气中晾干24小时后，分别用甲醇和生理盐水清洗三遍，清除玻璃缓释管表面可能存在的残留药物。
本发明选用的玻璃管为普通玻璃管，玻璃管的长度由目标位置的长度及储存药物的量决定。硅胶管的成分为聚二甲基乙烯基硅氧烷。硅胶条与药物接触的面积决定了药物的释放速率，如需提高释放速率，可适当增加玻璃管的口径，从而使硅胶条的直径增加。
本发明所用的Silicone TypeA胶来自Dow Corning Co.，Mildland，MI48686-0994.USA，批号：0003124556。
本发明采用玻璃缓释管对脂溶性药物进行缓释，克服了硅胶缓释管释放面积过大、释放速度过快、释放不稳定、不能储存药物等不足而导致的不能长期稳定释放的缺点，可实现脂溶性药物在体内的长期稳定释放，并具有可调控性，为进行体内长期稳定药物缓释的动物实验提供了一个简便、有效、经济、实用的技术方法。
本发明的主要技术特点是：
1、稳定释放：管中的药物一直处于过饱和状态，因此药物的浓度稳定，管中药物分子与硅胶条的接触数量恒定，因此释放稳定。另外，维生素E透过硅胶条向外释放的量极少，没有空管现象，使得管中药物与硅胶条地有效释放面积不变，也保证了药物的稳定释放。
2、长期释放：通过增加玻璃管的长度，可增加药物的储存量，延长药物的释放时间，因此可长期释放。另外，增加过饱和程度也能延长药物释放时间。
3、可调节性：药物通过硅胶条封口向外释放，释放面积小，因而速度慢。在体内包埋时，可根据实际情况，通过增加或减少缓释管的数量，来调节释放面积而达到体内药物释放量的可调节性。
本发明的有益效果：可实现脂溶性药物长期稳定释放，并且玻璃缓释管制作简单、成本小、简便易行、经济实用，可调控脂溶性药物在动物体内的长期稳定释放，具有广阔的应用前景。
本发明制造玻璃缓释管的技术方案：把长17mm，内径2.0mm，外径3.2mm的玻璃管一端用火灼烧封闭，向管内分别填充过饱和的维生素E溶解的孕酮、雌二醇、睾酮溶液；另一端用直径2.4mm，厚2.0mm的硅胶条封堵，封堵口表面涂抹Slicone TpyeA胶，室温下晾干(24小时，使Slicone TpyeA胶充分凝固)。然后用甲醇清洗掉表面残留药物后，放在0.9％的NaCl中释放，隔24小时换液，释放30天。管中的药物将通过硅胶条向外恒速释放(见图1、图2、图3)。通过图2可看出玻璃缓释管中的药物能长期稳定释放；通过图3能看出玻璃缓释管与硅胶缓释管相比，药物释放速度慢，易于调控。
【附图说明】
图1：一种脂溶性药物的玻璃缓释管示意图；
图中：1、灼烧封闭的玻璃管端；2、脂溶性药物的过饱和维生素E溶液；3、硅胶条封闭玻璃管端。
图2：孕酮、雌二醇、睾酮三种玻璃缓释管的释放结果；
图中：横轴为X，代表累积释放时间；纵轴为Y，代表累积释放量；R2代表相关系数。
图3：比较两种缓释管和玻璃缓释管的释放速率。
具体实施方式：
实施例1、第一步、截取长17mm的外径3.2mm，内径2.0mm的玻璃管，一端用火灼烧至完全封闭。
第二步、称量136mg孕酮、雌二醇和睾酮，分别溶解在250u1维生素E中，形成过饱溶液，颜色呈乳黄色，呈泥沙状。用10ml的注射器抽取该溶液，缓慢注入玻璃管中，待溶液液面距玻璃管口2mm时停止注射，离心，排除溶液中可能存在的气泡。
第三步、用直径为2.4mm的硅胶条完全封堵玻璃管口，封端面要平整。在封口处，用采血针沿玻璃管内壁插入玻璃管中，排出可能存在的气体。
第四步、封口表面用刀片修理平整，然后用Silicone TypeA胶涂封封口平面。
第五步、将玻璃管放在空气中晾干24小时后，分别用甲醇和生理盐水清洗三遍，清除玻璃缓释管表面可能存在的残留药物。
第六步、把制好的脂溶性药物的玻璃缓释管放入装有10ml生理盐水的polypropylene管中，置于37℃，转速75次/分的摇床上，进行释放实验。24小时换一次生理盐水，释放30天。收集每天药物释放的生理盐水样本，4℃冰箱中保存。
第七步、用紫外分光光度计测样本吸光度值。孕酮、雌二醇、睾酮的吸收波长分别为254nm、201nm、249nm。
根据吸光度值对三种药物的释放结果进行计算，从图2能看到孕酮、雌二醇、睾酮累计释放量与累计释放时间呈良好的线性关系，其孕酮、雌二醇、睾酮线性回归方程及相关系数分别为：y＝5.0227x，R2＝0.9988；y＝17.145x，R2＝0.9997；y＝6.0077x，R2＝0.999。而每种药物的重复对照之间释放率无显著的统计学差异，结果表明玻璃缓释管中孕酮、雌二醇、睾酮三种性激素在体外都是以恒定速率向外释放。
实施例2、脂溶性药物的玻璃缓释管的制作方法同实施例1，比较其与另外两种硅胶缓释管每天药物释放的量，比较结果见图3。硅胶缓释管长11mm、内径1.5mm、外径2.4mm，一种硅胶管分别用粉末状的孕酮、雌二醇、睾酮填充；另一种硅胶管分别填充过饱和的性激素溶液。将三种缓释管分别放在10ml生理盐水中释放，24小时换一次生理盐水溶液，释放30天。a代表玻璃缓释管VS填充性激素粉末的硅胶缓释管释放率，p＜0.05。b代表璃缓释管VS填充饱和性激素溶液硅胶缓释管释放率，p＜0.05。c代表填充饱和性激素溶液硅胶缓释管VS填充性激素粉末的硅胶缓释管释放率，p＜0.05。
从图3看到三种缓释管：填充过饱和性激素溶液玻璃缓释管、填充过饱和性激素溶液硅胶缓释、填充粉末性激素的硅胶缓释管，玻璃缓释管释放速率最慢，与其他缓释管比较有显著的统计学差异。结果表明玻璃缓释管释放速率慢。