《制备安塞曲匹中间体的方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《制备安塞曲匹中间体的方法.pdf（6页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410709727.7 (22)申请日 2014.11.27 C07C 43/225(2006.01) C07C 41/18(2006.01) (71)申请人 广东东阳光药业有限公司 地址 523808 广东省东莞市松山湖北部工业 园工业北路 1 号 (72)发明人 雷正 李海德 李利锋 钟美金 刁展琛 (74)专利代理机构 北京品源专利代理有限公司 11332 代理人 巩克栋 杨晞 (54) 发明名称 制备安塞曲匹中间体的方法 (57) 摘要 本 发 明 涉 及 一 种 制 备 氟 -4- 甲 氧 基 -1- 异 丙 基 苯，式 。
2、(II) 所 示 化 合 物 的 方 法，其 包 括 ：将 2-(2- 氟 -4- 甲 氧 基 苯 基 ) 丙 烷 -2- 醇，式 (III) 所示化合物溶解于氯仿、 质子溶剂或其混 合溶剂中， 加入 Pd/C， 通入氢气进行还原反应 本发明苄醇的催化 氢化还原方法避免了强酸等腐蚀性试剂如采用 HCl、 三氟乙酸， 简化了反应操作、 缩短了反应步 骤， 提高了工艺稳定性， 使反应物料彻底反应， 提 高了收率。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 104402684 A (43)申请公布日 20。
3、15.03.11 CN 104402684 A 1/1 页 2 1. 一种制备氟 -4- 甲氧基 -1- 异丙基苯， 式 (II) 所示化合物的方法， 其包括 ： 将 2-(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 丙烷 -2- 醇， 式 (III) 所示化合物溶解于氯仿、 质子溶剂或其混合溶剂中， 加入 Pd/C， 通入氢气进行还原反应， 2. 如权利要求 1 所述的方法， 所述的质子溶剂为乙酸、 甲醇、 乙醇、 异丙醇或正丁醇中 的一种或几种。 3. 如权利要求 2 所述的方法， 所述的质子溶剂为乙酸。 4. 如权利要求 2 所述的方法， 所述的质子溶剂为甲醇。 5. 如权利要求 1 所述的方法，。
4、 所述混合溶剂中氯仿与质子溶剂体积比为 1:2。 6. 如 权 利 要 求 1 所 述 的 方 法， 所 述 氯 仿、 质 子 溶 剂 或 其 混 合 溶 剂 的 体 积 与 2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-醇的重量之比(ml/g)为3ml/g至1ml/g,或者为1.5ml/ g。 7. 如权利要求 1 所述的方法， 所述还原反应的反应温度为 40-80。 8. 如权利要求 1 所述的方法， 其包括 ： 22g 的 2-(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 丙烷 -2- 醇溶 解在 33ml 甲醇和氯仿 (V/V 2:1) 的混合溶剂中， 加入 1.02g 的 Pd/C， 氢气置换 3 。
5、5 次， 充 入 1-3MPa H2， 升温至 40-80， 搅拌 24h， HPLC 监控， 反应完毕， 过滤除去 Pd/C 后， 滤液浓缩 后即得 2- 氟 -4- 甲氧基 -1- 异丙基苯。 9. 如权利要求 1 所述的方法， 其包括 ： 室温下， 将 22g 的 2-(2- 氟 -4- 甲氧基苯 基 )-2- 异丙醇溶解在 33ml 氯仿中， 加入 1.02g 的 Pd/C， 氢气置换 3 5 次， 充入 1-3MPa H2， 升温至 40搅拌 24h， HPLC 监控， 反应完毕， 过滤除去 Pd/C 后， 滤液浓缩后即得 2-(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 异丙烷。 10. 如。
6、权利要求 1 所述的方法， 其包括 ： 室温下， 将 22g 的 2-(2- 氟 -4- 甲氧基苯 基 )-2- 异丙醇溶解在 33ml 乙酸中， 加入 1.02g 的 Pd/C， 氢气置换 3 5 次， 充入 1-3MPa H2， 升温至 80搅拌 24h， HPLC 监控， 反应完毕， 过滤除去 Pd/C 后， 滤液浓缩后即得 2-(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 异丙烷。 权 利 要 求 书 CN 104402684 A 2 1/4 页 3 制备安塞曲匹中间体的方法 技术领域 0001 本发明涉及药物化学领域， 具体涉及一种制备安塞曲匹中间体的方法。 背景技术 0002 默克正在研发的。
7、安塞曲匹 (Anacetrapib)， 研发代码为 c-6100,MK-0859,MK-859 ； CAS 号为 875446-37-0， 其化学结构如式 (I) 所示， 安塞曲匹是一种胆固醇酯转移蛋白 (CETP) 抑制剂， 可以增加高密度脂蛋白 (HDL) 胆固醇和载脂蛋白 A1， 并减少低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇和载脂蛋白 B， 可以潜在治疗血脂异常并预防动脉粥样硬化， 0003 0004 PCT 申请 WO 20070055722 报道了安塞曲匹的制备方法， 其中 2- 氟 -4- 甲氧 基 -1- 异丙基苯， 式 (II) 所示化合物是安塞曲匹的合成工艺中一个关键中间体， 00。
8、05 0006 现已报导的合成方法基本都是将式 (III) 所示化合物苄位的羟基在还原条件下 还原为烷烃而得到 2- 氟 -4- 甲氧基 -1- 异丙基苯， 0007 0008 还原条件主要有 ： 方法 1. 浓盐酸和醇类溶剂， Pd/C 氢化还原， 如 WO 20120851332 报道的方法 ； 方法2.在三氟乙酸强酸存在条件下， 用二甲基硅醚还原如US7863307的方法 ； 方法 3. 三乙胺， 甲磺酰氯条件下先脱掉羟基成烯后， 再用钯碳还原， 如 Smith, 等 Journal of Medicinal Chemistry,54(13),4880-4895 ； 2011 所报道 ；。
9、 方法 4. 甲醇为溶剂， Pd/C 催 化氢化， 如 WO2013066768 的方法。 0009 方法1用到的浓盐酸会腐蚀高压反应釜， 不利于大生产 ； 方法2同样用到了强腐蚀 说 明 书 CN 104402684 A 3 2/4 页 4 性的三氟乙酸， 不适合用于大生产 ； 方法 3 虽然条件温和， 但是反应必须分两步进行， 操作 繁琐。 发明内容 0010 现有技术报道的方法 4 ： 以甲醇为溶剂， Pd/C 催化氢化， 但是经过我们验证， 工艺 不稳定， 会出现反应物反应不完全的现象， 且补加催化剂升高反应温度都没有改善。 0011 本发明目的之一为避免强酸等腐蚀性试剂如采用 HCl。
10、、 三氟乙酸。 0012 本发明的目的之二为简化反应操作、 缩短反应步骤。 0013 本发明的目的之三为提高工艺稳定性， 使反应物料彻底反应， 提高收率。 0014 总之， 本申请的最终目的是开发了一种条件温和， 操作简单， 工艺稳定的制备 氟 -4- 甲氧基 -1- 异丙基苯， 式 (II) 所示化合物的工艺。 0015 一种制备氟 -4- 甲氧基 -1- 异丙基苯， 式 (II) 所示化合物的方法， 0016 0017 其包括 ： 将 2-(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 丙烷 -2- 醇， 式 (III) 所示化合物溶解于氯 仿、 质子溶剂或其混合溶剂中， 加入 Pd/C， 通入氢气进。
11、行还原反应， 0018 0019 所述的质子溶剂为乙酸、 甲醇、 乙醇、 异丙醇或正丁醇中的一种或几种， 在一些实 施例中为乙酸， 在另一个实施例中为甲醇。所述混合溶剂中氯仿与质子溶剂体积比为 1:4 至 2:1， 在某些实施例中， 氯仿与质子溶剂的体积比为 1:2。所述氯仿、 质子溶剂或其混合溶 剂的体积与 2-(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 丙烷 -2- 醇的重量之比 (ml/g) 为 3ml/g 至 1ml/g, 在某些实施例中为 1.5ml/g。 0020 所述还原反应的反应温度为 40-80， 在某些实施例中为 50。 0021 在一些实施例中， 22g的2-(2-氟-4-甲氧基。
12、苯基)丙烷-2-醇溶解在33ml甲醇和 氯仿(V/V 2:1)的混合溶剂中， 加入1.02g的Pd/C， 氢气置换35次， 充入1-3MPa H2， 升温 至40-80， 搅拌24h， HPLC监控， 反应完毕， 过滤除去Pd/C后， 滤液浓缩后即得2-氟-4-甲 氧基 -1- 异丙基苯。 0022 在一些实施例中， 室温下， 将 22g 的 2-(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-2- 异丙醇溶解在 33ml氯仿中， 加入1.02g的Pd/C， 氢气置换35次， 充入1-3MPa H2， 升温至40搅拌24h， HPLC 监控， 反应完毕， 过滤除去 Pd/C 后， 滤液浓缩后即得 2-(2。
13、- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 异丙 烷。 0023 在一些实施例中， 室温下， 将 22g 的 2-(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-2- 异丙醇溶解在 33ml乙酸中， 加入1.02g的Pd/C， 氢气置换35次， 充入1-3MPa H2， 升温至80搅拌24h， HPLC监控， 反应完毕， 过滤除去Pd/C后， 滤液浓缩脱溶后即得2-(2-氟-4-甲氧基苯基)异 说 明 书 CN 104402684 A 4 3/4 页 5 丙烷。 0024 发明有益效果 ： 0025 本发明苄醇的催化氢化还原方法避免了强酸等腐蚀性试剂如采用 HCl、 三氟乙酸， 简化了反应操作、 缩短了反应步骤， 提。
14、高了工艺稳定性， 使反应物料彻底反应， 提高了收率 ； 反应条件温和， 操作简单， 工艺稳定。本发明方法制备得到的 2-(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 异 丙烷的收率和纯度在 95以上。 具体实施方式 0026 为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案， 下面进一步披露一些非 限制实施例对本发明作进一步的详细说明。 0027 本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制 备而得。 0028 实施例 1 制备 2-(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 异丙烷 0029 室温， 将 22g 的 2-(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-2- 异丙醇溶解在 33ml 。
15、甲醇和氯仿的 混合溶剂中 (2:1) 中， 加入 1.02g 的 Pd/C， 氢气置换 3 5 次， 充入 1-3MPa H2， 升温至 50 搅拌 24h， HPLC 监控， 反应完毕， 过滤除去 Pd/C 后， 滤液浓缩后即得 2-(2- 氟 -4- 甲氧基苯 基 ) 异丙烷 21.2g， HPLC 纯度 96.5。 0030 实施例 2 制备 2-(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 异丙烷 0031 室温， 将 22g 的 2-(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-2- 异丙醇溶解在 33ml 氯仿中， 加入 1.02g 的 Pd/C， 氢气置换 3 5 次， 充入 1-3MPa H2， 。
16、升温至 40搅拌 24h， HPLC 监控， 反应 完毕， 过滤除去 Pd/C 后， 滤液浓缩后即得 2-(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 异丙烷 20.2g， HPLC 纯 度 98.5。 0032 实施例 3 制备 2-(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 异丙烷 0033 室温， 将 22g 的 2-(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-2- 异丙醇溶解在 33ml 乙酸中， 加入 1.02g 的 Pd/C， 氢气置换 3 5 次， 充入 1-3MPa H2， 升温至 80搅拌 24h， HPLC 监控， 反应 完毕， 过滤除去 Pd/C 后， 滤液浓缩后即得 2-(2- 氟 -4- 甲氧。
17、基苯基 ) 异丙烷 20.8g， HPLC 纯 度 98.2。 0034 实施例 4HPLC 纯度的检测条件 0035 1. 仪器用具 0036 高效液相色谱仪 ( 紫外检测器 )、 电子天平、 色谱柱 0037 试剂试液 0038 水、 乙腈 (HPLC) 0039 2. 溶液配制 0040 稀释液 / 空白溶液 ： 甲醇 ； 0041 供试品溶液 ： 取供试品约 50mg， 精密称定， 置 50ml 容量瓶中， 用稀释液适量使溶解 并稀释至刻 0042 度， 摇匀， 即得 ； 0043 3. 色谱条件 0044 色谱柱 SB C8， 4.6150mm， 3.5m 说 明 书 CN 1044。
18、02684 A 5 4/4 页 6 0045 柱温 ： 30 0046 检测波长 ： 220nm 0047 流速 ： 1.0ml/min 0048 进样体积 ： 2l 0049 流动相配制 ： 流动相 A ： 取水 900mL， 加乙腈 100ml 混合， 过滤， 脱气， 即得 ； 流动相 B ： 乙腈。 0050 洗脱程序 ： 0051 时间 (min)流动相 A( ) 流动相 B( ) 06535 34951 64951 92575 172278 17.16535 216535 0052 。 0053 本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述， 相关人员明显能在本发明内容、 精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合， 来实现和应用本发明 技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容， 适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是， 所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的， 它们都被视为包括在本发明 内。 说 明 书 CN 104402684 A 6 。