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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410761217.4 (22)申请日 2014.12.13 C07D 233/64(2006.01) (71)申请人 济南诚汇双达化工有限公司 地址 250101 山东省济南市高新区开拓路 2350 号 (72)发明人 王庭见 皇甫功凯 杨彦军 李跃东 (74)专利代理机构 济南舜源专利事务所有限公 司 37205 代理人 于晓晓 (54) 发明名称 一种组胺二盐酸盐的合成方法 (57) 摘要 本发明公开了一种组胺二盐酸盐的合成方 法。 通过催化剂溴化亚酮的加入， 降低了脱羧的温 度， 减少了未知杂质的种类和含量， 提高了原料的 。
2、转化率， 提升了最终产品的纯度， 并且降低能耗、 易于工业化。通过通入氯化氢气体制备盐酸盐的 步骤， 省去了制备氯化氢溶液的步骤， 简化操作。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 (10)申请公布号 CN 104402825 A (43)申请公布日 2015.03.11 CN 104402825 A 1/1 页 2 1. 一种组胺二盐酸盐的合成方法， 其特征在于， 包括下述步骤 ： 用 L- 组氨酸、 对甲基苯乙酮、 4- 甲基环己醇、 亚铜催化剂加热脱羧合成组胺， 其中 4- 甲基环己醇为反应溶剂， 对甲基苯乙酮、 。
3、溴化亚酮为脱羧催化剂 ； 向步骤反应后的溶液中通入氯化氢气体， 得到组胺一盐酸盐固体， 过滤后得到滤 饼， 真空干燥后得到组胺一盐酸盐 ； 将组胺一盐酸盐溶于甲醇溶液中， 通入氯化氢气体， 然后活性炭脱色精制， 过滤、 冷 却析晶后得到组胺二盐酸盐精品。 2. 根据权利要求 1 所述的一种组胺二盐酸盐的合成方法， 其特征在于， 步骤中所述 的亚铜催化剂为氯化亚铜、 溴化亚酮、 氯化亚汞、 溴化亚汞。 3. 根据权利要求 1 所述的一种组胺二盐酸盐的合成方法， 其特征在于， 步骤中所述 的亚铜催化剂为溴化亚酮。 4. 根据权利要求 3 所述的一种组胺二盐酸盐的合成方法， 其特征在于， 步骤中， 。
4、溴 化亚酮的用量为组氨酸重量的 510%。 5. 根据权利要求 1 所述的一种组胺二盐酸盐的合成方法， 其特征在于， 步骤中所述 加热脱羧温度为 100110。 6. 根据权利要求 1 所述的一种组胺二盐酸盐的合成方法， 其特征在于， 步骤中甲醇 溶液体积浓度为 80%90%。 7. 根据权利要求 1 所述的一种组胺二盐酸盐的合成方法， 其特征在于， 步骤中甲醇 溶液体积浓度为 85%。 8. 根据权利要求 1 所述的一种组胺二盐酸盐的合成方法， 其特征在于， 步骤中活性 炭为 767 针剂活性炭、 白鹭 A 活性炭、 白鹭 Z 活性炭中的一种。 9. 根据权利要求 1 所述的一种组胺二盐酸盐。
5、的合成方法， 其特征在于， 步骤中活性 炭为白鹭 Z 活性炭。 权 利 要 求 书 CN 104402825 A 2 1/3 页 3 一种组胺二盐酸盐的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及药物合成技术领域， 特别是涉及一种组胺二盐酸盐的合成方法。 背景技术 0002 组胺二盐酸盐用于持续缓解和防止急性髓细胞样白血病 （AML） 成人患者首次缓解 治疗后的复发。该药能够减少自吞噬细胞产生的氧基， 抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化 酶和防止白介素 -2 激活 NK 细胞和 T 细胞。组胺二盐酸盐注射剂获准上市是基于其与白介 素 -2 联合用药完全缓解显著降低了 AML 患者的复发。接受 Cepl。
6、ene/ 白介素 -2 联合用药 治疗的患者长期无白血病的比例大于 50%， 而且患者对本品耐受性好。 0003 组胺二盐酸盐合成一般采用 L- 组氨酸为原料， 经过脱羧、 成盐步骤得到目的物。 目前文献报道的合成方法大体如此。 A facile method of decarboxylation by the use of 2-cyclohexen-1-one as a catalyst （Chemistry letters,1986,893-896） 以 2- 环己 烯 -1- 酮为催化剂， 160脱羧。该方法需要高温 160， 并且最终产物未知杂质多， 无法满 足药用。 0004 此外，。
7、 申请号为 JP05255204 的专利申请提到以苯乙酮为催化剂， 二甘醇为溶剂 进行反应 ； 公开号为 GB1008594A 的专利申请使用 2,4- 二羟基苯甲酮为催化剂进行脱羧 ； Effi cient synthesis of tryptamine （Heterochles 1977,Vol 6,No 8:1167） 报道以 戊 -3- 酮为催化剂进行制备。试验表明， 均含有较多未知杂质， 不适合药用级的工业生产。 申请号为 98814906 的中国专利也因溶剂等诸多因素不适合工业规模化生产。申请号为 201010576353.8 的中国专利申请中用对甲基苯乙酮为催化剂， 甲基环己醇为。
8、溶剂进行反应 制备组胺， 温度要求为 170175。通过滴加氯化氢的甲基环己醇溶液形成二盐酸盐， 较高 的脱羧温度对设备提出了较高要求， 生产上存在一定难度以及风险性， 同时增加能耗。 另外 该路线需要配制氯化氢的甲基环己醇溶液， 工艺上较繁琐。 0005 由此， 在上述文献报道的方法中， 产品含未知单杂较多且不易除去， 脱羧温度高 （160175） ， 增加能耗和生产成本， 不适合工业化生产。需要进行改进以满足规模化生产 的需要。 发明内容 0006 本发明的目的就是针对上述存在的缺陷而提供一种组胺二盐酸盐的合成方法。 通 过催化剂溴化亚酮的加入， 降低了脱羧的温度， 减少了未知杂质的种类和。
9、含量， 提高了原料 的转化率， 提升了最终产品的纯度， 并且降低能耗、 易于工业化。通过通入氯化氢气体制备 盐酸盐的步骤， 省去了制备氯化氢溶液的步骤， 简化操作。 0007 本发明的一种组胺二盐酸盐的合成方法技术方案为， 包括下述步骤 ： 用 L- 组氨酸、 对甲基苯乙酮、 4- 甲基环己醇、 亚铜催化剂加热脱羧合成组胺， 其中 4- 甲基环己醇为反应溶剂， 对甲基苯乙酮、 溴化亚酮为脱羧催化剂 ； 说 明 书 CN 104402825 A 3 2/3 页 4 。 0008 向步骤反应后的溶液中通入氯化氢气体， 得到组胺一盐酸盐固体， 过滤后得 到滤饼， 真空干燥后得到组胺一盐酸盐 ； 。 。
10、0009 将组胺一盐酸盐溶于甲醇溶液中， 通入氯化氢气体， 然后活性炭脱色精制， 过 滤、 冷却析晶后得到组胺二盐酸盐精品 ； 。 0010 步骤中所述的亚铜催化剂为氯化亚铜、 溴化亚酮、 氯化亚汞、 溴化亚汞。 0011 优选的， 步骤中所述的亚铜催化剂为溴化亚酮。 0012 步骤中， 溴化亚酮的用量为组氨酸重量的 510%。 0013 步骤中所述加热脱羧温度为 100110。 0014 步骤中甲醇溶液体积浓度为 80%90%。 0015 优选的， 步骤中甲醇溶液体积浓度为 85%。 0016 步骤中活性炭为 767 针剂活性炭、 白鹭 A 活性炭、 白鹭 Z 活性炭中的一种。 0017 优。
11、选的， 步骤中活性炭为白鹭 Z 活性炭。 0018 与现有技术相比本发明具有如下显著的进步 ： （1） 通过催化剂溴化亚酮的加入， 令脱羧的温度由 160175降低为 100110， 减少 了未知杂质的种类和含量， 提高了原料的转化率， 提升了最终产品的纯度， 并且降低能耗、 易于工业化。 0019 （2） 通过通入氯化氢气体制备盐酸盐的步骤， 省去了制备氯化氢溶液的步骤， 简化 操作。 0020 （3）本发明提供的方法得到的药用级组胺二盐酸盐产品质量提高， 有关物质 0.3%， 单杂 0.07%， 简化了操作、 降低了工艺难度， 利于规模化生产。 0021 具体实施方式 ： 为了更好地理解本。
12、发明， 下面用具体实例来详细说明本发明的技术方案， 但是本发明 并不局限于此。 0022 实施例 1 一种组胺二盐酸盐的合成方法， 具体步骤如下 ： 向装有机械搅拌、 温度计的 200ml 烧瓶中加入 15gL- 组氨酸、 1.5g 溴化亚酮、 4ml 对甲 基苯乙酮以及120ml甲基环己醇， 抽真空后充氮气保护， 避光。 加热至100110反应10小 时。降温至 30以下， 通入氯化氢气体， 采用冰浴控制温度在 30以下， 通入气体时间为 23 小时。将固体过滤并用二氯甲烷洗涤， 滤饼真空干燥 4 小时得到类白色固体。将固体溶 于 85% 的甲醇溶液， 搅拌下二次通入氯化氢气体， 采用冰浴控。
13、制温度在 30以下。反应结 说 明 书 CN 104402825 A 4 3/3 页 5 束后加入白鹭 Z 活性炭脱色， 过滤后滤液降温析晶。将固体抽滤后真空干燥， 得到白色固体 4.11g， 收率 23%。有关物质 0.2， 单一杂质 0.07%。 0023 实施例 2 一种组胺二盐酸盐的合成方法， 具体步骤如下 ： 向装有机械搅拌、 温度计的 200ml 烧瓶中加入 15gL- 组氨酸、 1.0g 溴化亚酮、 4ml 对甲 基苯乙酮以及120ml甲基环己醇， 抽真空后充氮气保护， 避光。 加热至100110反应10小 时。降温至 30以下， 通入氯化氢气体， 采用冰浴控制温度在 30以下，。
14、 通入气体时间为 23 小时。将固体过滤并用二氯甲烷洗涤， 滤饼真空干燥 4 小时得到类白色固体。将固体溶 于 85% 的甲醇溶液， 搅拌下二次通入氯化氢气体， 采用冰浴控制温度在 30以下。反应结 束后加入白鹭 Z 活性炭脱色， 过滤后滤液降温析晶。将固体抽滤后真空干燥， 得到白色固体 4.01g， 收率 22.5%。有关物质 0.3， 单一杂质 0.08%。 0024 实施例 3 一种组胺二盐酸盐的合成方法， 具体步骤如下 ： 向装有机械搅拌、 温度计的 200ml 烧瓶中加入 15gL- 组氨酸、 0.75g 溴化亚酮、 4ml 对甲 基苯乙酮以及120ml甲基环己醇， 抽真空后充氮气保护， 避光。 加热至100110反应10小 时。降温至 30以下， 通入氯化氢气体， 采用冰浴控制温度在 30以下， 通入气体时间为 23 小时。将固体过滤并用二氯甲烷洗涤， 滤饼真空干燥 4 小时得到类白色固体。将固体溶 于 85% 的甲醇溶液， 搅拌下二次通入氯化氢气体， 采用冰浴控制温度在 30以下。反应结 束后加入白鹭 Z 活性炭脱色， 过滤后滤液降温析晶。将固体抽滤后真空干燥， 得到白色固体 4.01g， 收率 22.5%。有关物质 0.39， 单一杂质 0.1%。 说 明 书 CN 104402825 A 5 。