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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201380033724.X (22)申请日 2013.06.28 201210222603.7 2012.07.02 CN 201310117058.X 2013.04.04 CN C07D 207/267(2006.01) C07D 207/263(2006.01) (71)申请人 广东东阳光药业有限公司 地址 523808 广东省东莞市松山湖北部工业 园工业北路 1 号 (72)发明人 何方 张耀斌 寇景平 (54) 发明名称 一种内酰胺化合物的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种制备普瑞巴林及其重要中 间体内酰胺物的方法。 。
2、所述方法不需要使用氢气、 高压设备。 通过选择适当的催化剂和还原剂， 使用 常规设备， 经过简洁的步骤， 就能够制备得到高纯 度的产物。 所述方法简便、 安全、 收率高， 适于工业 化生产。 (66)本国优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2014.12.29 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/CN2013/078258 2013.06.28 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2014/005494 EN 2014.01.09 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 10。
3、4395286 A (43)申请公布日 2015.03.04 CN 104395286 A 1/1 页 2 1. 一种制备 4- 异丁基 -2- 吡咯烷酮的方法， 包括 ： 式 (01) 所示硝基化合物在金属卤 化物存在下发生反应， 制备成 (02) 所示 4- 异丁基 -2- 吡咯烷酮， 其中 ： R 为卤素、 OR1或 NR2R3； R1、 R2和 R3各自独立地为氢、 (C1-C6) 烷基、 (C3-C6) 环烷基、 芳基、 甲磺酰基、 苯磺酰基 或对甲苯磺酰基， 其中所述 (C1-C6) 烷基、 (C3-C6) 环烷基或芳基任选地未被取代或者被一 个或多个取代基所取代， 所述取代基为卤。
4、素、 三氟甲基、 硝基、 氰基、 巯基、 烷基硫基中的一 个或多个。 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中， 所述金属卤化物为镍卤化物或其水合物、 铜卤化 物或其水合物、 锡卤化物或其水合物、 钴卤化物或其水合物、 钯卤化物或其水合物、 或它们 的任意组合 ； 或者所述金属卤化物为NiCl2或其水合物、 SnCl2或其水合物、 或它们的任意组 合。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的方法， 其中， 所述反应在还原剂的存在下进行。 4. 根据权利要求 3 所述的方法， 其中， 所述反应在金属催化剂的存在下进行。 5.根据权利要求3或4所述的方法， 其中， 所述还原剂为甲酸或其盐、 金属。
5、硼氢化物、 金 属氢化物、 或它们的任意组合 ； 或者所述还原剂为甲酸铵、 甲酸钠、 甲酸、 乙酸铵、 硼氢化钾、 硼氢化钠、 四氢铝锂、 氢化钠、 二异丁基氢化铝、 二甲氨基甲硼烷或它们的任意组合。 6. 根据权利要求 4 所述的方法， 其中， 所述金属催化剂为 Pd/C、 Pd(OH)2、 Pt、 Pt/C、 Ni、 或它们的任意组合 ； 或者所述金属催化剂为 Pd/C、 Ni 或它们的组合。 7. 根据权利要求 1-6 任一项所述的方法， 在式 (01) 所示硝基化合物制备成式 (02) 所 示内酰胺化合物的过程中， 反应溶剂为醇类溶剂、 腈类溶剂、 酮类溶剂、 醚类溶剂、 酯类溶剂 或。
6、它们的任意组合 ； 所述醇类溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇或它们的任意组合 ； 所述腈类溶剂 为乙腈 ； 所述酮类溶剂为丙酮 ； 所述醚类溶剂为四氢呋喃、 2- 甲基四氢呋喃、 甲基叔丁基醚 或它们的任意组合 ； 所述酯类溶剂为原甲酸三甲酯、 原甲酸三乙酯或它们的组合。 8. 根据权利要求 7 所述的方法， 其中， 所述反应溶剂为甲醇、 乙醇或它们的组合。 9. 根据权利要求 2-3 任一项所述的方法， 其中， 在 NiCl2、 SnCl2、 或其水合物存在下， 在 溶剂中， 式 (01) 所示硝基化合物与硼氢化钠或硼氢化钾反应制备式 (02) 所示内酰胺化合 物。 10.根据权利要求2-3任一。
7、项所述的方法， 其中， 在NiCl2、 SnCl2、 或其水合物存在下， 在 甲醇或乙醇中， 式 (01) 所示硝基化合物与硼氢化钠或硼氢化钾反应制备式 (02) 所示内酰 胺化合物。 11. 根据权利要求 4-8 任一项所述的方法， 其中， 在溶剂中， 式 (01) 所示硝基化合物先 在 Pd/C 存在下和甲酸铵、 硼氢化钾、 硼氢化钠或其组合物反应， 然后在 NiCl2、 SnCl2、 或其水 合物存在下， 与硼氢化钾或硼氢化钠反应制备式 (02) 所示内酰胺化合物。 权 利 要 求 书 CN 104395286 A 2 1/5 页 3 一种内酰胺化合物的制备方法 技术领域 0001 本发。
8、明涉及制备普瑞巴林及其中间体内酰胺化合物的方法。 背景技术 0002 普瑞巴林 (Pregabalin) 具有镇痛， 抗惊厥和抗焦虑活性， 对癫痫发作有预防作 用。 0003 内酰胺化合物 4- 异丁基 -2- 吡咯烷酮 (02) 为合成普瑞巴林的一个关键中间体， 简便地得到合格的 4- 异丁基 -2- 吡咯烷酮 (02) 对普瑞巴林的合成有重要意义。 0004 现 有 技 术 中 有 多 种 方 法 制 备 4- 异 丁 基 -2- 吡 咯 烷 酮。 例 如， 专 利 申 请 CN200910266661.8 或 WO2006110783 中公开了制备 4- 异丁基 -2- 吡咯烷酮的相关方。
9、法 ； 但这些方法需要用到氢气和 / 或高压设备或者以其它底物经过多步骤才能得到， 反应时间 长， 工艺繁琐和 / 或存在较大不安全因素。因此需要一种对设备要求低， 安全， 操作工艺简 便而收率高的方法， 以适于工业化生产。 发明内容 0005 本发明提供了一种制备普瑞巴林的方法， 包括 ： 将硝基化合物 (01) 转为内酰胺化 合物 4- 异丁基 -2- 吡咯烷酮 (02)， 再将化合物 (02) 水解、 拆分， 得到普瑞巴林 (03)， 0006 其中， R 为卤素、 OR1或 N R2R3； R1、 R2和 R3各自独立地为氢、 (C1-C6) 烷基、 (C3-C6) 环烷基、 芳基、 。
10、甲磺酰基、 苯磺酰基或对甲苯磺酰基 ； 其中， 所述 (C1-C6) 烷基、 (C3-C6) 环烷 基或芳基任选地未被取代或者被一个或多个取代基所取代 ； (C1-C6) 烷基非限制性地包括 甲基、 乙基、 异丙基、 叔丁基等， (C3-C6) 环烷基非限制性地包括环丙基、 环己基 ； 芳基非限 制性地包括苯基、 甲苯基， 卤素是氟、 氯、 溴或碘 ； 前述取代基非限制性地为卤素、 三氟甲基、 硝基、 氰基、 巯基、 烷基硫基中的一个或多个。 0007 本发明提供了一种制备内酰胺化合物(02)的方法， 所述方法不需要使用氢气(H2) 和 / 或高压设备， 通过简洁的反应步骤即可得到内酰胺化合物。
11、 (02)。所述制备方法包括将 式 (01) 所示的硝基化合物在金属卤化物存在下转化为式 (02) 所示的 4- 异丁基 -2- 吡咯 烷酮， 说 明 书 CN 104395286 A 3 2/5 页 4 其中 R 如上述所定义。 0008 硝基化合物(01)可以通过已知的方法制备得到， 例如， 李璟等人2007年在中国药 物化学杂志第 17 卷第 1 期中报道的方法。 0009 在一些实施方案中， 从硝基化合物(01)制备得到内酰胺化合物(02)的方法包括 ： 在金属卤化物存在下， 硝基化合物 (01) 经过中间体 (I-I) 转化为内酰胺化合物 (02)， 或者在一些实施方案中， 硝基化合。
12、物 (01) 经过中间体 (I-II) 转化为内酰胺化合物 (02)， 其中式 (I-II) 中 R 的定义同式 (01)， 0010 在硝基化合物 (01) 转化为内酰胺化合物 (02) 的过程中可以分离中间体 (I-I) 或 (I-II)， 也可以不分离中间体。在一些实施方案中， 不分离中间体。 0011 在一些实施方案中， 硝基化合物 (01) 转化为内酰胺化合物 (02) 的过程中除了有 金属卤化物存在， 还使用了还原剂。 0012 在一些实施方案中， 硝基化合物 (01) 转化为内酰胺化合物 (02) 的过程中除了有 金属卤化物存在， 还可以使用还原剂和金属催化剂。 0013 在一些。
13、实施方案中， 硝基化合物 (01) 在金属卤化物存在下， 经过还原剂作用转化 为内酰胺化合物 (02) ； 或者硝基化合物 (01) 经过金属催化剂和还原剂作用， 然后在金属卤 化物存在下， 经还原剂作用转化为内酰胺化合物 (02)。 0014 在一些实施方案中， 所述金属卤化物为镍卤化物、 铜卤化物、 锡卤化物、 钴卤化 物、 钯卤化物、 或它们的水合物， 或它们的任意组合。在另一些实施方案中， 金属卤化物为 镍卤化物、 锡卤化物、 或它们的水合物、 或它们的任意组合。在一些实施方案中， 所述镍卤 化物为氯化镍 (NiCl2)、 二水合氯化镍 (NiCl22H2O)、 六水合氯化镍 (NiC。
14、l26H2O)、 溴化 镍 (NiBr2)、 三水合溴化镍 (NiBr23H2O)、 或它们的任意组合 ； 所述铜卤化物为碘化亚铜 (CuI)、 溴化亚铜(CuBr)、 或它们的组合 ； 所述锡卤化物为二水合氯化亚锡(SnCl2 2H2O)， 氯 化亚锡 (SnCl2)， 或它们的组合 ； 所述钴卤化物为二氯化钴 (CoCl2) ； 所述钯卤化物为二氯化 钯 (PdCl2)。 0015 在一些实施方案中， 所述还原剂为甲酸或其盐、 金属硼氢化物、 金属氢化物、 或它 们的任意组合。 在一些实施方案中， 所述还原剂为甲酸铵、 甲酸钠、 甲酸、 乙酸铵、 硼氢化钾、 硼氢化钠、 四氢铝锂、 氢化钠。
15、、 二异丁基氢化铝、 二甲氨基甲硼烷、 或它们的任意组合。在一 说 明 书 CN 104395286 A 4 3/5 页 5 些实施方案中， 所述还原剂为甲酸铵、 硼氢化钾、 硼氢化钠、 或它们的任意组合。 在一些实施 方案中， 所述还原剂为硼氢化钾、 硼氢化钠、 或它们的组合。 0016 在一些实施方案中， 所述金属催化剂为钯碳(Pd/C)， 氢氧化钯(Pd(OH)2)， 铂(Pt)， 铂碳 (Pt/C)， 镍 (Ni)， 或它们的任意组合。在另一些实施方案中， 所述金属催化剂为钯碳 (Pd/C)。在一些实施方案中， 所述金属催化剂为镍 (Ni)。 0017 硝基化合物(01)与所述金属卤化。
16、物的摩尔比为1:0.1到1:2.0。 在一些实施方案 中， 所述摩尔比为 1:0.3 到 1:1.0。在一些实施方案中， 所述摩尔比为 1:0.3 到 1:0.8。 0018 硝基化合物 (01) 与所述还原剂的摩尔比为 1:0.5 到 1:6。在一些实施方案中， 所 述摩尔比为 1:1.0 到 1:6。在一些实施方案中， 所述摩尔比为 1:1.1 到 1:4.5。在一些实施 方案中， 所述摩尔比为 1:1.3 到 1:4.5。在一些实施方案中， 所述摩尔比为 1:1.3 到 1:4。 0019 硝基化合物 (01) 与所述金属催化剂的重量比为 1:0.01 到 1:0.2。在一些实施方 案中。
17、， 所述重量比为1:0.01到1:0.1。 在一些实施方案中， 所述重量比为1:0.01到1:0.05。 0020 在一些实施方案中， 在反应结束后可以控制体系的 pH 值低于 6， 或者低于 5， 或者 低于 4.5， 或者低于 4， 以消除过多的反应试剂。在一些实施方案中， 通过盐酸水溶液调节， 控制 pH 2-3。在一些实施方案中， 控制 pH 1-2。 0021 在硝基化合物(01)制备成内酰胺化合物(02)的过程中， 反应溶剂为醇类溶剂、 腈 类溶剂、 酮类溶剂、 醚类溶剂、 酯类溶剂、 或它们的任意组合 ； 所述醇类溶剂为甲醇、 乙醇、 异 丙醇、 或它们的任意组合 ； 所述腈类溶。
18、剂为乙腈 ； 所述酮类溶剂为丙酮 ； 所述醚类溶剂为四 氢呋喃、 2- 甲基四氢呋喃、 甲基叔丁基醚或它们的任意组合 ； 所述酯类溶剂为原甲酸三甲 酯、 原甲酸三乙酯或它们的组合。 在一些实施方案中， 反应溶剂为甲醇、 乙醇、 原甲酸三甲酯 或它们的任意组合。 0022 在硝基化合物 (01) 制备成内酰胺化合物 (02) 的过程中， 反应温度为 -40到 65。在一些实施方案中， 反应温度为 0到 45。所述反应的反应时间为 0.5 小时到 20 小时。 0023 在一些实施方案中， 硝基化合物(01)制备成内酰胺化合物(02)的过程包括 ： 在溶 剂中， 在 NiCl2存在下， 硝基化合物。
19、 (01) 和硼氢化钠反应得到内酰胺化合物 (02)。 0024 在一些实施方案中， 在溶剂中， 在Pd/C存在下， 硝基化合物(01)先与甲酸铵、 硼氢 化钾、 硼氢化钠、 或它们的任意组合反应， 然后在 NiCl2或 SnCl2的存在下， 与硼氢化钾或硼 氢化钠反应制备成内酰胺化合物 (02)。 0025 在本发明的上下文中， 无论是否使用 “大约” 或 “约” 等字眼， 所有在此公开了的 数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现 1， 2， 5， 7， 8， 10， 15或 20等差异。每当公开一个具有 N 值的数字时， 任何具有 N+/-1， N+/-2， N+/-3， N+/-5。
20、， N+/-7， N+/-8， N+/-10， N+/-15或 N+/-20值的数字会被明确地公开， 其 中 “+/-” 是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限， AL， 和一个上限， AU， 时， 任何 处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是， 包含了该范围内的以下数值 ： A AL+k*(AU-AL)， 其中 k 是一个按 1的增量增加的从 1到 100的变量。如 ： 1， 2， 3， 4， 5.50， 51， 52.95， 96， 97， 98， 99或100。 另外， 还特别包 含了在此公开了的上述以两个 A 数字定义的数值范围。 说 明 书 CN 104395286。
21、 A 5 4/5 页 6 具体实施方式 0026 为了进一步理解本发明， 下面结合实施例对本发明进行详细说明。 0027 以下实施例中， R 为乙氧基。若 R 为其它基团， 请参照以下实施例来制备内酰胺化 合物 (02)。 实施例 1 0028 在 600 毫升甲醇中， 加入 50.00 克硝基化合物 (01)， 18.04 克 NiCl26H2O ； 将溶液 降温至 0 -5， 加入硼氢化钠 18.2 克。加毕， 升温至 40 -45搅拌 12 小时。然后将混 合液降温至室温， 滴入盐酸水溶液， 调节 pH 2-3。将反应液减压浓缩至体系无明显甲醇 ( 气相色谱检测 )， 加入乙酸乙酯萃取，。
22、 水洗涤， 有机层干燥后浓缩得内酰胺化合物 (02)， 淡 黄色油状物31.20克， 收率96.0， 纯度99.10。 质谱 ： m/z142M+1， m/z2832M+1 ； 核磁氢谱 ： (CDCl3,400MHz)0.91(m,6H),1.33(m,2H),1.61(m,1H),1.99(m,1H),2.17(m,1H) ,2.44(m,1H),3.01(m,1H),3.50(m,1H),6.71(br,1H)。 实施例 2 0029 50.00 克硝基化合物 (01) 溶于 600 毫升甲醇溶液， 降温至 -15 ； 加入 22.05 克 硼氢化钾， 10.93 克 NiCl26H2O。
23、 ； 加毕， 升温至 45， 搅拌 12 小时。然后将混合液降温至 0 -5， 加入盐酸溶液调节 pH 2-3。将混合液减压浓缩， 乙酸乙酯萃取， 水洗涤， 有机层 干燥后浓缩得内酰胺化合物 (02)， 淡黄色油状物 32.00 克， 收率 98.5， 纯度 96.50 ； 质 谱 ： m/z 142M+1， m/z 2832M+1。 实施例 3 0030 500 毫升的甲醇中， 加入 50.00 克硝基化合物 (01)， 31.35 克 NiBr23H2O ； 降温 至 -5， 加入 27.50 克的氢化钠。加毕， 升温至 40 -45搅拌 10 小时。然后将反应混合 液降温至 0 -5， 。
24、加入盐酸水溶液调节 pH 2-3。将混合液减压浓缩， 加入乙酸乙酯萃 取， 水洗涤， 有机层干燥后浓缩得内酰胺化合物(02)， 淡黄色油状物31.10克， 收率95.7， 纯度 99.11 ； 质谱 ： m/z 142M+1， m/z 2832M+1。 实施例 4 0031 900 毫升甲醇中， 加入 50.00 克硝基化合物 (01)， 24.65 克 NiCl26H2O ； 降温至 0 -5， 加入 18.20 克硼氢化钠。加毕， 升温至 40 -45， 搅拌 10 小时。然后将反应混 合液降温至 5 -25， 加入盐酸水溶液调节 pH 2-3。将反应混合液减压浓缩， 加入乙酸 乙酯萃取，。
25、 水洗涤， 有机层干燥后浓缩得内酰胺化合物 (02)， 淡黄色油状物 31.22 克， 收率 96.0， 纯度 99.10 ； 质谱 ： m/z 142M+1， m/z 2832M+1。 实施例 5 0032 600 毫升甲醇中， 加入 50.00 克硝基化合物 (01)， 5.20 克 SnCl22H2O ； 降温至 0 -5， 加入 18.20 克的硼氢化钠。加毕， 将反应混合液升温至 40 -45， 搅拌 10 小时。 然后将反应混合液降温至5-15， 加入盐酸水溶液调节pH2-3。 然后将反应混合液减 压浓缩， 加入乙酸乙酯萃取， 饱和食盐水洗涤， 有机层干燥后浓缩得内酰胺化合物 (0。
26、2)， 淡 黄色油状物31.30克， 收率96.4， 纯度99.10； 质谱 ： m/z142M+1， m/z2832M+1。 实施例 6 0033 50 毫升乙醇中， 加入 5 克硝基化合物 (01)， 6.50 克甲酸铵和 5的 Pd/C 0.25 克， 室温搅拌 6.5 小时 ； 过滤， 将滤液浓缩， 乙酸乙酯萃取， 有机层水洗涤、 干燥后浓缩得黄色油 说 明 书 CN 104395286 A 6 5/5 页 7 状物 3.30 克。将此黄色油状物溶于 40 毫升甲醇中， 冷却到 -10， 加入 2.51 克硼氢化钾和 1.37 克 NiCl26H2O， 然后升温至 45搅拌 12 小时。
27、。将混合液降温至 -5 -0， 滴入盐酸 水溶液调节 pH 1-2 ； 混合液减压浓缩至气相检测无甲醇， 加入乙酸乙酯萃取， 水洗涤， 有 机层干燥后浓缩得内酰胺化合物 (02)， 淡黄色油状物 2.71 克， 纯度 99.12， 收率 82.6 ； 质谱 ： m/z 142M+1， m/z 2832M+1。 实施例 7 0034 60 毫升甲醇中， 加入 5 克硝基化合物 (01)， 6.50 克甲酸铵和 10的 Pd/C 0.15 克， 室温搅拌 6.5 小时 ； 然后将反应混合液降温至 0， 加入硼氢化钠 1.09 克和 3.01 克 NiCl26H2O， 加完后升温至 45搅拌 12 。
28、小时。然后将反应混合液降温至 0 -5， 滴入盐 酸水溶液调节pH1-2。 然后将反应混合液减压浓缩至无明显甲醇， 加入乙酸乙酯萃取， 饱 和食盐水洗涤， 有机层干燥后浓缩得内酰胺化合物(02)， 淡黄色油状物3.05克 ； 收率94， 纯度 99.10 ； 质谱 ： m/z 142M+1， m/z 2832M+1。 实施例 8 0035 60 毫升甲醇中， 加入 5 克硝基化合物 (01)， 6.50 克甲酸铵和 5的 Pd/C 0.25 克， 室温搅拌 6.5 小时 ； 然后将反应混合液降温至 0， 加入 1.84 克硼氢化钠和 4.93 克 SnCl2 2H2O。 将反应混合液升温至45。
29、， 搅拌12小时。 然后将反应混合液降温至0-5， 加盐酸水溶液调节 pH 1-2。然后将反应混合液减压浓缩至无明显甲醇， 加入乙酸乙酯萃 取， 饱和 NaCl 溶液洗涤， 有机层干燥后浓缩得内酰胺化合物 (02)， 淡黄色油状物 3.04 克 ； 收率 93.6， 纯度 99.20 ； 质谱 ： m/z 142M+1， m/z 2832M+1。 0036 以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出， 对 于本技术领域的普通技术人员来说， 在不脱离本发明原理的前提下， 还可以对本发明进行 若干改进和修饰， 这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。 说 明 书 CN 104395286 A 7 。