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1、(10)申请公布号 CN 104327044 A (43)申请公布日 2015.02.04 CN 104327044 A (21)申请号 201410522194.1 (22)申请日 2014.09.30 C07D 401/04(2006.01) A61K 31/473(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 广西中医药大学 地址 530213 广西壮族自治区南宁市青秀区 五合大道 13 号 (72)发明人 霍丽妮 陈睿 李培源 苏炜 (74)专利代理机构 北京远大卓悦知识产权代理 事务所 ( 普通合伙 ) 11369 代理人 靳浩 (54) 发明名称 一种吖。
2、啶巯基四唑类化合物及其制备方法和 用途 (57) 摘要 本 发 明 公 开 了 一 种 吖 啶 疏 基 四 唑 类 化 合 物 及 其 制 备 方 法 和 用 途， 其 具 有 结 构 式 :本发明巧妙地在吖啶 环的 9 位上连接同样具有抗癌活性的四唑活性结 构， 得到具有双重抗肿瘤活性的吖啶衍生物。 本发 明的吖啶巯基四唑类化合物对胃癌 MGC-803 细胞 株具有良好的抑制活性， 可用于制备抗肿瘤药物。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 1043270。
3、44 A CN 104327044 A 1/1 页 2 1. 一种吖啶巯基四唑类化合物， 其特征在于， 其具有结构式 (VI) ： 2. 权利要求 1 所述的吖啶巯基四唑类化合物， 其特征在于， 所述吖啶巯基四唑类化合 物的合成路线如下 ： 具体制备方法如下 ： 步骤一 ： 将 5-6 重量份的邻溴苯甲酸 (I)、 4-5 重量份的甲氧基苯胺 (II)、 7-8 重量 份的碳酸钾和 0.1-0.5 重量份的铜粉混合， 再加入 20-30 重量份的异戊醇作为溶剂， 在 130-150下回流搅拌 1.5-2.5h ； 反应结束后， 减压蒸除溶剂， 所得残留物加 500-700 重量 份水， 75-。
4、85下反应 15-25min， 趁热过滤， 洗涤滤饼， 合并水层， 水层用浓盐酸酸化至 PH 2， 析出大量淡绿色沉淀， 抽滤， 所得固体用氯仿重结晶， 得到化合物 N-( 对甲氧基苯基 ) 邻 氨基苯甲酸 (III) ； 步骤二 ： 将 4-5 重量份的 N-( 对甲氧基苯基 ) 邻氨基苯甲酸 (III) 及 20-25 重量份三 氯氧磷混合， 于10-20min内油浴上将反应物加热至85-90。 当发生剧烈反应时， 立即撤去 热浴。若反应过于猛烈， 可用冷水冷却烧瓶， 待沸腾趋缓， 油浴温度升高至 135-140， 反应 1.5-2.5h。反应结束后， 减压蒸除过量三氯氧磷， 剩余物在冷却。
5、后倾入充分搅拌的浓氨水、 碎冰和氯仿的混合物中， 用氯仿和氨水混合物洗涤烧瓶， 分离出氯仿层， 水层继续用氯仿萃 取， 合并氯仿提取液， 无水氯化钙干燥过夜， 过滤， 蒸除溶剂， 得到化合物2-甲氧基-9-氯吖 啶 (IV) ； 步骤三 ： 将 1-1.5 重量份的 2- 甲氧基 -9- 氯吖啶 (IV) 与 35-45 重量份的丙酮， 回流溶 解后加入 0.5-1 重量份的硫氰化钠和 0.1-0.2 重量份的四丁基溴化铵， 反应 0.8-1.5h 后， 有亮黄色针状晶体析出， 抽滤， 水洗涤后得到化合物 2- 甲氧基 -9- 吖啶异硫氰酸酯 (V) ； 步骤四 ： 将 0.1-0.15 重量。
6、份的 NaN3溶于 15-25 重量份的二甲基甲酰胺中， 20-40 分钟 内在 60-80油浴下， 分批加入 0.2-0.8 重量份的 2- 甲氧基 -9- 吖啶异硫氰酸酯 (V)， 继续 反应 1-2h。反应结束后以浓盐酸调节 pH 3， 有大量橙黄色固体析出， 抽滤， 无水乙醇重结 晶得目标产物 2- 甲氧基 -9- 吖啶巯基四唑 (VI)。 3. 权利要求 2 所述的吖啶巯基四唑类化合物的用途， 其特征在于， 用于制备抗肿瘤的 药物。 权 利 要 求 书 CN 104327044 A 2 1/6 页 3 一种吖啶巯基四唑类化合物及其制备方法和用途 技术领域 0001 本发明涉及医药技术。
7、领域， 特别涉及抗肿瘤药物技术领域， 具体是一种吖啶巯基 四唑类化合物及其制备方法和用途。 背景技术 0002 癌症已上升为仅次于心血管疾病的人类第二大 “杀手” 疾病。癌症和心血管疾病 已经成为死亡的首要原因。癌症的防治与研究具有十分重要的意义。 0003 吖啶化合物是一类重要的有机合成中间体， 其衍生物表现出重要的生物活性， 对 癌细胞具有良好的抑制作用， 人们已从天然产物中提取或采用化学合成的方法获得了大量 的吖啶类化合物， 研究了它们的药理活性和作用机理。为了改进它对 DNA 的亲和性能、 多 种酶的抑制性能和细胞毒性等， 对其结构改造进行了不断的探索与改进。四唑类化合物的 pKa 与。
8、羧基近似， 药理学活性的化合物中， 经常作为 COOH 的生物等价替代物， 表现出各种各 样的生物活性， 包括抗菌、 抗病毒、 抗癌、 治疗心脏疾病及神经退化疾病等。 发明内容 0004 本发明的目的在于根据现有吖啶和四唑类化合物的研究， 提供一种吖啶巯基四唑 类化合物及其制备方法和用途。 0005 本发明提供的技术方案为 ： 0006 一种吖啶巯基四唑类化合物， 其具有结构式 (VI) ： 0007 0008 理化性质 ： 橙黄色固体， m.p.181-185 ； 0009 FAB-MS ： m/z ： 310(M+H+) ； 0010 1H NMR(DMSO-d 6， 400MHz) ： 。
9、： 14.61(s， 1H， -SH)， 8.23(dd， J 11.4， 9.2Hz， 2H， ArH)， 7.93 7.76(m， 1H， ArH)， 7.73 7.60(m， 2H， ArH)， 7.55(d， J 8.6Hz， 1H， ArH)， 7.25(d， J 8.6Hz， 2H， ArH)， 7.17(d， J 8.6Hz， 2H， ArH)， 6.85(d， J 2.6Hz， 1H， ArH)， 3.86(s， 3H， -OCH3)。 0011 本发明的另一个目的是提供所述吖啶巯基四唑类化合物的制备方法， 所述的吖啶 巯基四唑类化合物的合成路线如下 ： 0012 说 明 书 。
10、CN 104327044 A 3 2/6 页 4 0013 具体步骤如下 ： 0014 步骤一 ： 将 5-6 重量份的邻溴苯甲酸 (I)、 4-5 重量份的甲氧基苯胺 (II)、 7-8 重 量份的碳酸钾和 0.1-0.5 重量份的铜粉混合， 再加入 20-30 重量份的异戊醇作为溶剂， 在 130-150下回流搅拌 1.5-2.5h ； 反应结束后， 减压蒸除溶剂， 所得残留物加 500-700 重量 份水， 75-85下反应 15-25min， 趁热过滤， 洗涤滤饼， 合并水层， 水层用浓盐酸酸化至 PH 2， 析出大量淡绿色沉淀， 抽滤， 所得固体用氯仿重结晶， 得到化合物 N-( 对。
11、甲氧基苯基 ) 邻 氨基苯甲酸 (III) ； 0015 步骤二 ： 将 4-5 重量份的 N-( 对甲氧基苯基 ) 邻氨基苯甲酸 (III) 及 20-25 重量 份三氯氧磷混合， 于10-20min内油浴上将反应物加热至85-90。 当发生剧烈反应时， 立即 撤去热浴。若反应过于猛烈， 可用冷水冷却烧瓶， 待沸腾趋缓， 油浴温度升高至 135-140， 反应 1.5-2.5h ； 反应结束后， 减压蒸除过量三氯氧磷， 剩余物在冷却后倾入充分搅拌的浓 氨水、 碎冰和氯仿的混合物中， 用氯仿和氨水混合物洗涤烧瓶， 分离出氯仿层， 水层继续用 氯仿萃取， 合并氯仿提取液， 无水氯化钙干燥过夜， 。
12、过滤， 蒸除溶剂， 得到化合物 2- 甲氧 基 -9- 氯吖啶 (IV) ； 0016 步骤三 ： 将 1-1.5 重量份的 2- 甲氧基 -9- 氯吖啶 (IV) 与 35-45 重量份的丙酮， 回 流溶解后加入 0.5-1 重量份的硫氰化钠和 0.1-0.2 重量份的四丁基溴化铵， 反应 0.8-1.5h 后， 有亮黄色针状晶体析出， 抽滤， 水洗涤后得到化合物 2- 甲氧基 -9- 吖啶异硫氰酸酯 (V) ； 0017 步骤四 ： 将 0.1-0.15 重量份的 NaN3溶于 15-25 重量份的二甲基甲酰胺中， 20-40 分钟内在 60-80油浴下， 分批加入 0.2-0.8 重量份。
13、的 2- 甲氧基 -9- 吖啶异硫氰酸酯 (V)， 继续反应 1-2h ； 反应结束后以浓盐酸调节 pH 3， 有大量橙黄色固体析出， 抽滤， 无水乙醇 重结晶得目标产物 2- 甲氧基 -9- 吖啶巯基四唑 (VI)。 0018 本发明的另一个目的是提供一种所述吖啶巯基四唑类化合物的用途， 用于制备抗 肿瘤的药物。 0019 本发明的有益效果是 ： (1) 吖啶化合物是一类重要的有机合成中间体， 对癌细胞 具有良好的抑制作用， 四唑类化合物也具有各种各样的生物活性， 包括抗菌、 抗病毒、 抗癌、 治疗心脏疾病及神经退化疾病等 ； 本发明巧妙地在吖啶环的 9 位上连接四唑活性结构， 得 到具有双。
14、重抗肿瘤活性的吖啶衍生物。(2) 本发明的吖啶巯基四唑类化合物可以制成药学 上的常见剂型， 包括制成注射剂、 片剂、 丸剂、 胶囊、 悬浮剂或乳剂。 (3)本发明的吖啶巯基四 唑类化合物制备方法简单， 原料易得。 说 明 书 CN 104327044 A 4 3/6 页 5 具体实施方式 0020 实施例 1 0021 一种吖啶巯基四唑类化合物， 其具有结构式 (VI) ： 0022 0023 所述的吖啶巯基四唑类化合物， 所述吖啶巯基四唑类化合物的合成路线如下 ： 0024 0025 具体制备方法如下 ： 0026 步骤一 ： 将 5g 的邻溴苯甲酸 (I)、 4g 的甲氧基苯胺 (II)、。
15、 7g 的碳酸钾和 0.1g 的铜 粉混合， 再加入20g的异戊醇作为溶剂， 在130下回流搅拌1.5h ； 反应结束后， 减压蒸除溶 剂， 所得残留物加 500g 水， 75下反应 15min， 趁热过滤， 洗涤滤饼， 合并水层， 水层用浓盐 酸酸化至PH2， 析出大量淡绿色沉淀， 抽滤， 所得固体用氯仿重结晶， 得到化合物N-(对甲 氧基苯基 ) 邻氨基苯甲酸 (III) ； 0027 步骤二 ： 将 4g 的 N-( 对甲氧基苯基 ) 邻氨基苯甲酸 (III) 及 20g 三氯氧磷混合， 于 10min 内油浴上将反应物加热至 85； 当发生剧烈反应时， 立即撤去热浴 ； 若反应过于猛 。
16、烈， 可用冷水冷却烧瓶， 待沸腾趋缓， 油浴温度升高至 135， 反应 1.5h ； 反应结束后， 减压 蒸除过量三氯氧磷， 剩余物在冷却后倾入充分搅拌的浓氨水、 碎冰和氯仿的混合物中， 用氯 仿和氨水混合物洗涤烧瓶， 分离出氯仿层， 水层继续用氯仿萃取， 合并氯仿提取液， 无水氯 化钙干燥过夜， 过滤， 蒸除溶剂， 得到化合物 2- 甲氧基 -9- 氯吖啶 (IV) ； 0028 步骤三 ： 将 1g 的 2- 甲氧基 -9- 氯吖啶 (IV) 与 35g 的丙酮， 回流溶解后加入 0.5g 的硫氰化钠和0.1g的四丁基溴化铵， 反应0.8h后， 有亮黄色针状晶体析出， 抽滤， 水洗涤后 得。
17、到化合物 2- 甲氧基 -9- 吖啶异硫氰酸酯 (V) ； 0029 步骤四 ： 将 0.1g 的 NaN3溶于 15g 的二甲基甲酰胺中， 20 分钟内在 60油浴下， 分 批加入 0.2g 的 2- 甲氧基 -9- 吖啶异硫氰酸酯 (V)， 继续反应 1-2h ； 反应结束后以浓盐酸调 节pH3， 有大量橙黄色固体析出， 抽滤， 无水乙醇重结晶得目标产物2-甲氧基-9-吖啶巯 基四唑 (VI)。 0030 实施例 2 0031 一种吖啶巯基四唑类化合物， 其具有结构式 (VI) ： 说 明 书 CN 104327044 A 5 4/6 页 6 0032 0033 所述的吖啶巯基四唑类化合物。
18、， 所述吖啶巯基四唑类化合物的合成路线如下 ： 0034 0035 具体制备方法如下 ： 0036 步骤一 ： 将 6g 的邻溴苯甲酸 (I)、 5g 的甲氧基苯胺 (II)、 8g 的碳酸钾和 0.5g 的铜 粉混合， 再加入 30g 的异戊醇作为溶剂， 在 150下回流搅拌 2.5h ； 反应结束后， 减压蒸除 溶剂， 所得残留物加 700 重量份水， 85下反应 25min， 趁热过滤， 洗涤滤饼， 合并水层， 水层 用浓盐酸酸化至 PH 2， 析出大量淡绿色沉淀， 抽滤， 所得固体用氯仿重结晶， 得到化合物 N-( 对甲氧基苯基 ) 邻氨基苯甲酸 (III) ； 0037 步骤二 ： 。
19、将 5g 的 N-( 对甲氧基苯基 ) 邻氨基苯甲酸 (III) 及 25g 的三氯氧磷混 合， 于 20min 内油浴上将反应物加热至 90； 当发生剧烈反应时， 立即撤去热浴。若反应过 于猛烈， 可用冷水冷却烧瓶， 待沸腾趋缓， 油浴温度升高至 140， 反应 2.5h ； 反应结束后， 减压蒸除过量三氯氧磷， 剩余物在冷却后倾入充分搅拌的浓氨水、 碎冰和氯仿的混合物中， 用氯仿和氨水混合物洗涤烧瓶， 分离出氯仿层， 水层继续用氯仿萃取， 合并氯仿提取液， 无 水氯化钙干燥过夜， 过滤， 蒸除溶剂， 得到化合物 2- 甲氧基 -9- 氯吖啶 (IV) ； 0038 步骤三 ： 将 1.5g。
20、 的 2- 甲氧基 -9- 氯吖啶 (IV) 与 45g 的丙酮， 回流溶解后加入 1g 的硫氰化钠和0.2g的四丁基溴化铵， 反应1.5h后， 有亮黄色针状晶体析出， 抽滤， 水洗涤后 得到化合物 2- 甲氧基 -9- 吖啶异硫氰酸酯 (V) ； 0039 步骤四 ： 将 0.15g 的 NaN3溶于 25g 的二甲基甲酰胺中， 40 分钟内在 80油浴下， 分批加入 0.8g 的 2- 甲氧基 -9- 吖啶异硫氰酸酯 (V)， 继续反应 2h ； 反应结束后以浓盐酸调 节pH3， 有大量橙黄色固体析出， 抽滤， 无水乙醇重结晶得目标产物2-甲氧基-9-吖啶巯 基四唑 (VI)。 0040 。
21、实施例 3 0041 一种吖啶巯基四唑类化合物， 其具有结构式 (VI) ： 0042 说 明 书 CN 104327044 A 6 5/6 页 7 0043 所述的吖啶巯基四唑类化合物， 所述吖啶巯基四唑类化合物的合成路线如下 ： 0044 0045 具体制备方法如下 ： 0046 步骤一 ： 将 5.2g 的邻溴苯甲酸 (I)、 4.2g 的甲氧基苯胺 (II)、 7.5g 的碳酸钾和 0.3g 的铜粉混合， 再加入 24.3g 的异戊醇作为溶剂， 在 140下回流搅拌 2h ； 反应结束后， 减压蒸除溶剂， 所得残留物加 600g 水， 80下反应 20min， 趁热过滤， 洗涤滤饼， 。
22、合并水层， 水层用浓盐酸酸化至 PH 2， 析出大量淡绿色沉淀， 抽滤， 所得固体用氯仿重结晶， 得到化 合物 N-( 对甲氧基苯基 ) 邻氨基苯甲酸 (III) ； 0047 步骤二 ： 将 4.4g 的 N-( 对甲氧基苯基 ) 邻氨基苯甲酸 (III) 及 24g 的三氯氧磷混 合， 于 15min 内油浴上将反应物加热至 88 ； 当发生剧烈反应时， 立即撤去热浴 ； 若反应过 于猛烈， 可用冷水冷却烧瓶， 待沸腾趋缓， 油浴温度升高至 138， 反应 2h ； 反应结束后， 减 压蒸除过量三氯氧磷， 剩余物在冷却后倾入充分搅拌的浓氨水、 碎冰和氯仿的混合物中， 用 氯仿和氨水混合物洗。
23、涤烧瓶， 分离出氯仿层， 水层继续用氯仿萃取， 合并氯仿提取液， 无水 氯化钙干燥过夜， 过滤， 蒸除溶剂， 得到化合物 2- 甲氧基 -9- 氯吖啶 (IV) ； 0048 步骤三 ： 将 1.2g 的 2- 甲氧基 -9- 氯吖啶 (IV) 与 39.4g 的丙酮， 回流溶解后加入 0.81 的硫氰化钠和 0.15g 的四丁基溴化铵， 反应 1h 后， 有亮黄色针状晶体析出， 抽滤， 水洗 涤后得到化合物 2- 甲氧基 -9- 吖啶异硫氰酸酯 (V) ； 0049 步骤四 ： 将 0.14g 的 NaN3溶于 19g 的二甲基甲酰胺中， 30 分钟内在 60-80油 浴下， 分批加入 0.。
24、53g 的 2- 甲氧基 -9- 吖啶异硫氰酸酯 (V)， 继续反应 1.5h ； 反应结束后 以浓盐酸调节 pH 3， 有大量橙黄色固体析出， 抽滤， 无水乙醇重结晶得目标产物 2- 甲氧 基 -9- 吖啶巯基四唑 (VI)。 0050 下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性及其应用。 0051 采用 MTT 方法， 进行体外细胞毒性测定， 将得到的 2- 甲氧基 -9- 吖啶巯基四唑与 胃癌 MGC-803 细胞株作用时间 24 小时， 结果如表 1 所示。 0052 表 1 2- 甲氧基 -9- 吖啶巯基四唑对肿瘤细胞株的半数有效浓度 (IC50) 0053 说 明 书 CN 104327044 A 7 6/6 页 8 细胞株MGC-803 IC50(ug/mL)11.331.97 0054 从 表 1 可 以 看 出， 所 述 胃 癌 MGC-803 细 胞 株 的 IC50( 半 数 有 效 浓 度 ) 达 11.331.97， 表明 2- 甲氧基 -9- 吖啶巯基四唑具有强的抗肿瘤活性。 说 明 书 CN 104327044 A 8 。