灭活病毒的方法.pdf

本发明提供一种灭活病毒的方法。所述方法包括向需要处理的区域局部施用抗微生物组合物的步骤，所述组合物包含有机酸；具有选自下组的特征的阴离子表面活性剂混合物：直链烷基链的链长约为C4-C12和首基总尺寸至少约4埃；支链烷基链的链长约为C4-C12；不饱和烷基链的链长约为C4-C12；和它们的组合。

1.  一种灭活病毒的方法，所述方法包括以下步骤：
向需要处理的区域局部施用抗微生物组合物，所述组合物包含：
有机酸；和
具有选自下组的特征的阴离子表面活性剂混合物：
a.直链烷基链的链长约为C₄-C₁₂并且首基总尺寸至少约4埃；
b.支链烷基链的链长约为C₄-C₁₂；
c.不饱和烷基链的链长约为C₄-C₁₂；和
d.它们的组合。

2.  如权利要求1所述的方法，其还包括以下步骤：
等待至少一分钟；和
从所述区域除去所述组合物。

3.  如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述抗微生物组合物在所述表面保持长达8小时的抗病毒效力。

4.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述病毒是有包膜病毒。

5.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述病毒是无包膜病毒。

6.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，有待灭活的所述病毒是杯状病毒。

7.  如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述病毒是诺罗病毒。

8.  一种降低哺乳动物感染病毒的风险和/或治疗哺乳动物病毒性疾病的方法，所述病毒感染和病毒性疾病可由所述哺乳动物与受病毒感染的表面接触而引起，所述方法包括以下步骤：
向可能或已经与所述表面接触的所述哺乳动物的区域局部施用抗微生物组合物，所述组合物包含：
有机酸；和
具有选自下组的特征的阴离子表面活性剂混合物：
a.直链烷基链的链长约为C₄-C₁₂并且首基总尺寸至少约4埃；
b.支链烷基链的链长约为C₄-C₁₂；
c.不饱和烷基链的链长约为C₄-C₁₂；和
d.它们的组合；以及
任选地，在所述施用后除去所述组合物。

9.  一种减轻哺乳动物炎症的方法，所述方法包括以下步骤：
向需要处理的所述哺乳动物的发炎区域局部施用抗微生物组合物，所述组合物包含：
有机酸；和
具有选自下组的特征的阴离子表面活性剂混合物：
a.直链烷基链的链长约为C₄-C₁₂并且首基总尺寸至少约4埃；
b.支链烷基链的链长约为C₄-C₁₂；
c.不饱和烷基链的链长约为C₄-C₁₂；和
d.它们的组合。

10.  如权利要求9所述的方法，其还包括在所述施用后除去所述组合物的步骤。

11.  如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述炎症由选自下组的来源引起：植物、尿布疹、虫咬、变应性炎症反应和它们的组合。

12.  一种降低哺乳动物炎症风险的方法，所述方法包括以下步骤：
向可能或已经接触炎症起因的哺乳动物皮肤区域局部施用抗微生物组合物，所述组合物包含：
有机酸；和
具有选自下组的特征的阴离子表面活性剂混合物：
a.直链烷基链的链长约为C₄-C₁₂并且首基总尺寸至少约4埃；
b.支链烷基链的链长约为C₄-C₁₂；
c.不饱和烷基链的链长约为C₄-C₁₂；和
d.它们的组合。

13.  如权利要求12所述的方法，其还包括以下步骤：
等待至少一分钟；和
从所述区域除去所述组合物。

14.  如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述炎症由选自下组的来源引起：植物、尿布疹、虫咬、变应性炎症反应和它们的组合。

15.  一种对哺乳动物皮肤进行消毒的方法，所述方法包括以下步骤：
向哺乳动物皮肤区域局部施用抗微生物组合物，所述组合物包含：
有机酸；和
具有选自下组的特征的阴离子表面活性剂混合物：
a.直链烷基链的链长约为C₄-C₁₂并且首基总尺寸至少约4埃；
b.支链烷基链的链长约为C₄-C₁₂；
c.不饱和烷基链的链长约为C₄-C₁₂；和
d.它们的组合。

16.  如权利要求15所述的方法，其还包括在所述施用后除去所述组合物的步骤。

17.  如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物皮肤位于人手部。

18.  一种生产抗菌擦的方法，所述方法包括以下步骤：
提供一种基材；和
用抗微生物组合物浸透所述基材，所述组合物包含：
有机酸；和
具有选自下组的特征的阴离子表面活性剂混合物：
a.直链烷基链的链长约为C₄-C₁₂并且首基总尺寸至少约4埃；
b.支链烷基链的链长约为C₄-C₁₂；
c.不饱和烷基链的链长约为C₄-C₁₂；和
d.它们的组合。

19.  如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述基材是纸。

20.  如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述基材是布料。

21.  一种用抗微生物组合物处理目标表面的方法，所述方法包括以下步骤：
使目标表面与权利要求18所述的基材相接触；和
以保证完全湿润所述目标表面的方式用所述基材摩擦所述目标表面。

22.  如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述目标表面是皮肤。

23.  一种生产抗微生物干燥毛巾的方法，所述方法包括以下步骤：
提供一种基材；
用抗微生物组合物浸透所述基材，和
除去所述基材的所有水份；
其中所述抗微生物组合物包含：
有机酸；和
具有选自下组的特征的阴离子表面活性剂混合物：
a.直链烷基链的链长约为C₄-C₁₂并且首基总尺寸至少约4埃；
b.支链烷基链的链长约为C₄-C₁₂；
c.不饱和烷基链的链长约为C₄-C₁₂；和
d.它们的组合。

24.  一种用抗微生物组合物处理目标表面的方法，所述方法包括以下步骤：
向权利要求23所述的基材上施加水；
使目标表面与所述基材相接触；和
以保证完全湿润所述目标表面的方式用所述基材摩擦所述目标表面。

25.  如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述目标表面是皮肤。

26.  一种用抗微生物组合物处理湿润表面的方法，所述方法包括以下步骤：
使湿润表面与权利要求23所述的基材相接触；和
以保证完全湿润所述表面的方式用所述基材摩擦所述表面。

27.  如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述目标表面是皮肤。

28.  一种灭活病毒的方法，所述方法包括以下步骤：
向需要处理的区域局部施用抗微生物组合物，所述组合物包含：
a.约0.2％-70％的有机酸；和
b.约0.1％-40％具有选自下组的特征的阴离子表面活性剂混合物：
i.直链烷基链的链长约为C₄-C₁₂并且头部亲水基团总尺寸至少约4埃；
ii.不饱和烷基链的链长约为C₄-C₁₂；
iii.支链烷基链的链长约为C₄-C₁₂；和
iv.它们的组合；
其中所述组合物的特征是pH约为2.0-4.5。

灭活病毒的方法
发明领域
本发明涉及使用抗微生物组合物灭活病毒的方法。更具体地，本发明涉及使用抗微生物组合物灭活无包膜病毒例如杯状病毒(caliciform virus)，更具体地诺罗病毒(norovirus)的方法。
背景技术
肯定地，人和哺乳动物的健康广泛地受到家庭、学校、工作场所和环境中的微生物实体的传播的影响，的确，病毒和细菌持续造成各种疾病和不安，引起高频率旷课和旷工。紧随大范围的食物中毒之类事件后，公众变得更加关注自身和所有物的清洁卫生。因此，本领域的技术人员将他们的研究集中在鉴定和开发合适的使用水和不使用水的抗微生物组合物上，具体地，能直接杀死微生物和具有残效的组合物。
理解通过实施本发明所能达到的巨大益处需要理解本方法效力所作用的各种病毒。病毒还可以分为两类：有包膜和无包膜的。有包膜病毒或“亲脂”病毒具有包裹衣壳(由壳粒蛋白单独组成)的外部脂基膜，所述衣壳继而保护最内部的病毒遗传物质。这种包膜含有病毒和宿主细胞蛋白，是在病毒复制过程结束时在宿主细胞出芽过程中获得的。有包膜病毒包括呼吸道合胞病毒(RVS)、冠状病毒，以及流感、麻疹和单纯疱疹病毒。
无包膜病毒或“非亲脂”病毒不具有包膜；它们的外表面是蛋白质衣壳。这种病毒包括诺罗病毒、鼻病毒、轮状病毒、腺病毒、杯状病毒和甲型肝炎病毒。无包膜病毒对常规抗微生物剂的敏感性比有包膜病毒更弱。典型的影响细胞膜的抗微生物剂例如醇也可以影响有包膜病毒的外膜，但是可能对衣壳没有或几乎没有作用。
无包膜病毒通常特别难以从环境表面充分地清除。用足够的时间和浓度，强氧化剂如过氧乙酸和漂白剂能灭活所有病毒，但是它们在用于许多表面时也损害了这些表面。基于季铵类化合物(QAC)的传统消毒剂可能对这类病毒没有或几乎没有作用。
有几种减少和/或消除细菌和/或病毒形成的现代组合物和方法。例如，众所周知，用抗微生物剂或不含药的肥皂洗硬的表面、食物(例如水果或蔬菜)和皮肤能有效地对抗病毒或细菌。实际上，病毒和细菌的去除归因于肥皂的表面活性和洗涤过程的机械作用，而不是抗微生物剂的作用。因此，人们被建议频繁地洗手以减少病毒和细菌的传播。然而，许多常规的清洁产品和方法包括洗涤不能解决“在路途上”进行清洁的困难，即消费者无法获得自来水时。本领域的技术人员已经努力通过将抗微生物剂引入消毒洗剂、清洁巾等之中来解决这种困难。这种制品减少了施用本组合物过程中或之后对水的需要。
其它常规的抗微生物清洁产品包括除臭肥皂、硬表面清洁剂和手术消毒剂。这些传统的水洗抗微生物产品配制成在洗涤过程中除去细菌的形式。一些这类产品，包括抗微生物肥皂还显示出对抗革兰阳性菌的残效，但是对抗革兰阴性菌的效力有限。“残效”指抗微生物剂通过防止微生物的生长或在洗涤和/或漂洗处理后某段时间内持续杀死微生物来控制基材上微生物的生长。为了解决对抗革兰阴性菌的残效有限的困难，本领域的技术人员致力于将高水平的醇和/或强表面活性剂掺入现代的抗微生物产品中，但已证明这会引起皮肤组织的干燥和刺激。
而且，许多能够使无包膜病毒灭活的常规抗微生物组合物对皮肤有害，或对诸如诺罗病毒之类的病毒常见处的表面有害。例如，和帕次QuatII，一类四种QAC(季铵类化合物)的混合物，声称十分钟湿润接触时间后在非多孔性表面上仅乙型肝炎和丙型肝炎病毒产生EPA颁布的消毒水平。声称对急型甲型肝炎无效。乙型肝炎和丙型肝炎是有包膜病毒，而甲型肝炎是无包膜病毒。而且，和帕次Quat II和其它QAC基表面消毒剂对用于使用者的皮肤不安全，它们通常携带反对与衣物或皮肤接触的警示标记。通常，如果QAC基消毒剂与皮肤接触，使用者必需将其除去并用水洗涤受侵袭的表面十五分钟，然后拨打毒物控制号码以得到进一步指示。而且，即使广告宣传这些产品“对皮肤安全”，但如果它们与皮肤接触太长的时间或重复施用后仍然能伤害皮肤。
其它能有效对抗所有病毒的消毒剂，例如瑞连昂(RelyOn)^TM，一种由杜邦(DuPont)^TM销售的多用途消毒清洁剂，必须保持与这类病毒接触很长时间。瑞连昂^TM MDC是设计配制为1％水溶液的基于过氧化物的(peroxygen based)粉末。它能有效地对抗各种人病原体，但是它指示使用者允许该溶液与病毒接触十分钟。人们不希望这些溶液与能被氧化的表面诸如木材、油漆或织物接触过长的时间。如果这些溶液保持与这些材料接触，它们能使材料变质，与漂白剂非常类似，实际上，这类组合物在小于十分钟之内能损坏黄铜和铜，在较长的时间后它们甚至能损坏不锈钢。
而且，美国专利公开第2005/0271711、2005/0260243、2004/0001797和2003/0235550号公开了显示直接杀死多种细菌和病毒并具有残效的抗微生物组合物。各公开内容通过引用结合于此。这些专利公开中公开的组合物包括有机酸或有机酸混合物和具有至少一个大的亲水性头部、不饱和结构或支链结构的特殊短链阴离子表面活性剂。它们适合直接施用于人皮肤，不会造成干燥或刺激。而且，它们被设计成与水或不与水一起使用，并且在对抗各种病毒和细菌包括诺罗病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、冠状病毒、革兰阳性和阴性细菌的任一种情况中提供直接效力和残效。然而，人们惊奇地发现这些组合物对杯状病毒诸如诺罗病毒也具有高的对数杀灭率。
诺罗病毒是最难消毒的病毒之一，它是还会作用于其它哺乳动物包括宠物的杯状病毒科的成员。诺罗病毒引起通常称为“游船疾病(cruise-ship disease)”的疾病并且是急性胃肠炎(AGE)的常见病毒性病因，占所有AGE病例的²/₃或每年2300万例病例和所有AGE死亡数的7％。疾病控制中心记录诺罗病毒具有高度感染性和持久性，由于这些特征，诺罗病毒的传播难以通过常规清洁措施来控制。诺罗病毒的实验室模型是FVC或猫科杯状病毒。
需要能够快速杀死所有底物上的这类病毒，但是不会损害某些存留表面的组合物。具有长效残效对于这种组合物也是有利的，以便所述表面在所述组合物施用到该表面后长时间保持无活性病毒。
发明内容
本发明阐述并解决了所有与采用常规抗微生物组合物和产品灭活裸露病毒，具体是诺罗病毒相关的问题。令人惊奇的是，将某些组合物施用到含有诺罗病毒的表面或可能与诺罗病毒接触的表面能以极高的比率灭活诺罗病毒。而且，这些组合物不必与病毒保持接触过长的时间就能使它们灭活，而且对皮肤或多孔表面无害。
因此，根据本发明的第一个方面，提供一种灭活病毒的方法。所述方法包括向需要处理的区域局部施用抗微生物组合物的步骤，所述组合物包含：有机酸；具有选自下组的特征的阴离子表面活性剂混合物：直链烷基链的链长约为C₄-C₁₂并且首基(head group)总尺寸至少约4埃；支链烷基链的链长约为C₄-C₁₂；不饱和烷基链的链长约为C₄-C₁₂；它们的组合。
根据本发明的第二个方面，提供一种降低哺乳动物感染病毒的风险和/或治疗哺乳动物病毒性疾病的方法，所述病毒感染和病毒性疾病可能由所述哺乳动物与受病毒感染的表面接触而引起。所述方法包括以下步骤：向可能或已经与所述表面接触的所述哺乳动物的区域局部施用抗微生物组合物，所述组合物包含：有机酸和具有选自下组的特征的阴离子表面活性剂混合物：直链烷基链的链长约为C₄-C₁₂并且首基总尺寸至少约4埃；支链烷基链的链长约为C₄-C₁₂；不饱和烷基链的链长约为C₄-C₁₂；它们的组合；任选地，在所述施用后除去所述组合物。
根据本发明的第三个方面，提供一种减轻哺乳动物炎症的方法。所述方法包括向需要处理的所述哺乳动物的发炎区域局部施用抗微生物组合物，所述组合物包含：有机酸和具有选自下组的特征的阴离子表面活性剂混合物：直链烷基链的链长约为C₄-C₁₂并且首基总尺寸至少约4埃；支链烷基链的链长约为C₄-C₁₂；不饱和烷基链的链长约为C₄-C₁₂；它们的组合。
根据本发明的第四个方面，提供一种对哺乳动物皮肤进行消毒的方法。所述方法包括向哺乳动物皮肤某区域局部施用抗微生物组合物，所述组合物包含：有机酸和具有选自下组的特征的阴离子表面活性剂混合物：直链烷基链的链长约为C₄-C₁₂并且首基总尺寸至少约4埃；支链烷基链的链长约为C₄-C₁₂；不饱和烷基链的链长约为C₄-C₁₂；它们的组合。
根据本发明的第五个方面，提供一种生产抗菌擦(antimicrobial wipe)的方法。所述方法包括提供一种基材和用抗微生物组合物浸透所述基材的步骤，所述组合物包含：有机酸和具有选自下组的特征的阴离子表面活性剂混合物：直链烷基链的链长约为C₄-C₁₂并且首基总尺寸至少约4埃；支链烷基链的链长约为C₄-C₁₂；不饱和烷基链的链长约为C4-C₁₂；它们的组合。
根据本发明的第六个方面，提供一种生产抗微生物干燥毛巾的方法。所述方法包括提供一种基材、用抗微生物组合物浸透所述基材和除去所述基材的所有水份的步骤，所述组合物包含：有机酸和具有选自下组的特征的阴离子表面活性剂混合物：直链烷基链的链长约为C₄-C₁₂并且首基总尺寸至少约4埃；支链烷基链的链长约为C₄-C₁₂；不饱和烷基链的链长约为C₄-C₁₂；它们的组合。
根据本发明的第七个方面，提供一种灭活病毒的方法。所述方法包括向需要处理的区域局部施用抗微生物组合物的步骤，所述组合物包含：约0.2％-70％有机酸和约0.1％-40％具有选自下组的特征的阴离子表面活性剂混合物：直链烷基链的链长约为C₄-C₁₂并且首基总尺寸至少约4埃；不饱和烷基链的链长约为C₄-C₁₂；支链烷基链的链长约为C₄-C₁₂；和它们的组合；其中所述组合物的特征是pH约为2.0-4.5。
发明详述
抗微生物组合物
根据本发明的方法，提供对抗各种细菌和病毒，包括杯状病毒例如诺罗病毒的直接和残效作出调整的抗微生物组合物。这些组合物包含有机酸或有机酸混合物；链长约为C₄-C₁₂并具有至少一种以下特征的阴离子表面活性剂：不饱和结构、支链结构和/或首基总尺寸(以下定义)约为4-15埃的亲水性首基。所述组合物任选地还包含钙离子消除剂和/或消泡剂。根据抗微生物组合物的具体组分和设计的应用领域，该组合物的特征是pH约为2.0-4.5。在美国专利公开第2005/0271711、2005/0260243、2004/0001797和2003/0235550号中教导和公开抗微生物组合物和制备这些组合物的方法，这些专利文献通过引用结合于此。
有机酸
本发明方法使用的抗微生物组合物包含一定量的有机酸或有机酸混合物。对本公开来说，有机酸定义为质子给体，其在浓缩的组合物中保持至少部分非解离，并且在洗涤和漂洗过程中组合物被稀释时仍保持该状态。不希望受到理论的约束，所述组合物的有机酸用于使细菌磷脂膜上的羧酸官能团质子化并降低所述膜电排斥阴离子表面活性剂的趋势，由此促进该阴离子表面活性剂与所述膜的适当的相互作用。关于病毒，相信所述有机酸能以相同的方式影响脂质包膜和/或衣壳。而且，本文公开的有机酸帮助在基材表面产生低pH缓冲液，由此延长组合物和掺入它们的产品的残留抗微生物活性。
较优地，有机酸以酸性形式直接加入组合物或通过加入所需酸的共轭碱和能由所述碱形成非解离酸的足量其它酸来形成。以所述抗微生物组合物总重计，本发明方法使用的抗微生物组合物含有约0.2％-70％、较优地约0.5％-40％、更优地约1.0％-30％、最优地0.1％-10％有机酸或有机酸混合物。
适用于抗微生物组合物的有机酸包括但肯定不限于：焦谷氨酸、己二酸、葡萄糖酸、葡萄糖酸内酯(glyconolactone acid)、谷氨酸、乙醇酸、戊二酸、酒石酸、抗坏血酸、苯甲酸、水杨酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、乳酸、羧甲基纤维素和它们的混合物。其它适合包含在所述组合物中的有机酸的特征是pKa大于约3.0。不希望受理论的约束，选择性限制本发明有机酸的pKa的基本目的是为了确保在所需的约2.0-4.5的pH条件下至少50％包含在这些组合物中的有机酸保持非解离状态。
任选的钙离子清除剂
本发明方法使用的抗微生物组合物还可以包含钙离子清除剂。不希望受理论的约束，所述钙离子清除剂帮助阴离子表面活性剂通过捕获所述磷脂细胞膜的钙离子破坏细菌的细胞膜。关于病毒，相信所述钙离子清除剂能以相同的方式影响脂质包膜和/或衣壳。不希望受任何理论的约束，相信细胞膜内和其周围存在钙离子，由此经常阻止常规表面活性剂的渗透。合适的本发明的钙离子清除剂包括但不限于：柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、聚丙烯酸、丙烯酸和马来酸共聚物、氧代二琥珀酸(oxydisuccinic acid)、氨基三乙酸(nitrilotriacetic acid)、亚氨基二琥珀酸、酒石酸二琥珀酸(tartrate disuccinic acid)、酒石酸单琥珀酸(tartrate monosuccinic acid)、乙二胺四乙酸、焦磷酸和它们的混合物。以抗微生物组合物总重计，本发明方法使用的抗微生物组合物较优地包含约0.1％-3.0％钙离子清除剂或钙离子清除剂混合物。
在本发明方法所用的所述组合物的另一个方面，所述钙离子清除剂的特征是pKa低于约3.0。而且，在所述组合物的另一个方面，合适的钙离子清除剂的特征是在pH约为3时钙离子结合常数(log P)大于约3.0。
阴离子表面活性剂
本发明方法使用的组合物中的阴离子表面活性剂的链长约为C₄-C₁₂并且具有至少一种以下的特征：大的亲水性首基、不饱和结构和/或支链结构；这些阴离子表面活性剂具有增强的性能优势，同时最大程度地减少哺乳动物皮肤细织的干燥和/或刺激。这些短链阴离子表面活性剂在包含它们的抗微生物组合物的制剂中显示相稳定性、与其中的其它抗微生物剂相容并使包含它们的抗微生物组合物显示残效。不希望受理论的约束，相信短链阴离子表面活性剂与细菌的磷脂细胞膜相互作用，该作用受到所述膜表面处羧酸官能团质子化的促进，能破坏所述膜并使细胞的蛋白质变性，由此提供快速的杀微生物活性。关于病毒，相信所述短链阴离子表面活性剂能以相同的方式影响脂质包膜和/或衣壳。
本发明方法使用的抗微生物组合物含有约0.1％-40％、较优地约0.2％-30％、更优地约0.3％-20％、最优地约0.1％-3.0％的阴离子表面活性剂混合物。在所述组合物的另一个方面，本文公开的短链阴离子表面活性剂以大于25％的水平包含在所述抗微生物组合物中。包含在这些抗微生物组合物中的阴离子表面活性剂包含较短的碳链，优选约C₄-C₁₂、更优地约C₆-C₁₁、最优地约C₆-C₁₀。然而，应该注意，由于一些适合包括在本发明抗微生物组合物中的表面活性剂以混合链长的形式出售，所以所得阴离子表面活性剂混合物的平均链长可能与上述范围不同。
为了重复，本领域的技术人员一般避免将所谓的“短链”阴离子表面活性剂掺入抗微生物组合物中。相信这种倾向部分归因于本领域的传统智慧，即短链阴离子表面活性剂的特征是界面活性降低和与细菌的磷脂膜和有包膜病毒的脂质包膜的相互作用降低，由此杀微生物活性很差。因此，本领域的技术人员通常依赖于在抗微生物组合物中采用链长为C₁₂-C₁₆的阴离子表面活性剂。这种表面活性剂的链长与细菌的磷脂膜和有包膜病毒的脂质包膜中的酰基组分的链长相当，因此被认为能提供最佳的杀微生物活性。而且，链较长的表面活性剂通常被认为皮肤渗透的能力较差，因此造成皮肤干燥和刺激的可能性较低。然而，常规的链较长的阴离子表面活性剂在酸性产品基质中经常显示较差的相稳定性、与阳离子抗微生物剂的不相容、残留抗微生物活性降低。相反，本发明方法使用的组合物的链较短的阴离子表面活性剂显示出的直接杀微生物活性、广泛浓度的酸性水性基质中的相稳定性和与阳离子抗微生物剂的相容性令人惊讶。重要的是，本发明方法使用的组合物的阴离子表面活性剂能防止皮肤干燥和刺激，并且当目标底物之后接种细菌或病毒时，所述阳离子表面活性剂能在所述底物上提供强残留杀微生物活性。
在本发明方法使用的抗微生物化合物的另一个方面，本文公开的短链阴离子表面活性剂具有不饱和结构和/或支链疏水性基团，其总的碳含量约为C₄-C₁₂、较优地C₆-C₁₁、更优地C₆-C₁₀。在所述化合物的另一个方面，本文公开的短链阴离子表面活性剂包含亲水性首基，其首基总尺寸小于约15埃，较优地小于约10埃，更优地约4-7埃。“首基总尺寸”指本发明阴离子表面活性剂的亲水性首基上的每个取代基的尺寸之和。即，本发明阴离子表面活性剂可以在它们的亲水性首基上包含一个以上取代基，相加的亲水性首基总尺寸落在以上所列的范围内。不希望受理论的约束，相信本发明阴离子表面活性剂的不饱和结构和/或支链结构和/或大的亲水性首基能增加它们的水溶性、增加它们与阳离子剂的相容性、增加它们破坏皮肤角质层的立体位阻并保持它们对细菌的磷脂膜和病毒的脂质包膜和/或衣壳的亲和性(substantivity)。
“亲水性首基”定义为阴离子表面活性剂的亲水性部分(它可以含有非烃和烃单元)，由第一个极性原子至与疏水体连接的亲水性部分的末端。例如，烷基甘油磺酸盐R-O-CH₂CH(OH)CH₂-SO₃Na的亲水性首基是-O-CH₂CH(OH)CH₂-SO₃Na。亲水性首基的尺寸由原子的范德华半径和所述表面活性剂分子的结构来估计。尺寸小于约10埃的适合本发明的亲水性首基包括但不限于：甘油醚磺酸盐，对于pH大于3.5的组合物，包括羟乙基磺酸盐、磺基丁二酸盐、酰胺基磺酸盐和乙氧基化磺酸盐。
在所述化合物的另一个方面，阴离子表面活性剂首基的特征是一个或多个取代基的取代。“取代基”指任何与本文以上定义的本发明阴离子表面活性剂的首基连接的亲水性区段。不希望受理论的约束，相信增加本发明阴离子表面活性剂的首基上的取代还会增加所述首基的尺寸和亲水性。适合所述组合物的具有多个取代基的亲水性首基包括但不限于α-磺基脂肪酸，如果本发明抗微生物组合物的pH大于3.5，则包括磺基琥珀酸的单酯。为了重复，本发明阴离子表面活性剂的首基尺寸以埃计算，如以上所述。因此，虽然本发明阴离子表面活性剂的亲水性首基可以包含一个以上取代基，但是亲水性首基的总尺寸不应超过上文所述的以埃计的优选尺寸范围。
因此，满足上文所述的所有标准的适用于所述组合物的阴离子表面活性剂包括但肯定不限于：直链或支链烷基甘油磺酸盐、烷基α-磺基脂肪酸、α-烯烃磺酸盐、支链烷基磺酸盐、支链烷基苯磺酸盐、支链烷基磷酸盐，如果抗微生物组合物的pH大于约3.5，则包括仲烷基硫酸盐(secondary alkyl sulfate)、烷基羟乙基磺酸盐、烷基磺基琥珀酸的单酯、烷基氨基磺酸盐、烷基乙氧基化磺酸盐和它们的组合。上述的列表仅仅意在作为抗微生物组合物配方设计师的指南。其它链长为C₄-C₁₂并包含至少一种以下特征的阴离子表面活性剂适合本文的用途：不饱和结构、支链结构和/或亲水性首基，如上所述。适用于抗微生物组合物的阴离子表面活性剂的选择取决于配方设计师的需要和/或能力。抗微生物组合物还包括其它表面活性剂，许多能在市场上买到。例如，在以下所述的实验中，所述阴离子表面活性剂是C8AGS[CAS 51946-14-6]和C8-10MES(甲酯磺酸盐)。虽然所述表面活性剂取决于所需抗微生物组合物的准确形式，但是它们包括但肯定不限于：石蜡磺酸盐(paraffin sulfonate)、水解的甲酯磺酸盐、烷基磺基琥珀酸盐、烷基甘油磺酸盐、α-烯烃磺酸盐、烷基羟乙基磺酸盐、仲烷基硫酸盐、支链烷基苯磺酸盐、烷基硫酸盐和它们的组合。
应该注意并强调，根据以下几项因素选择适用于抗微生物组合物范畴的阴离子表面活性剂应，包括但不限于：需要使用本文公开的抗微生物组合物的基材的性质和本文所述组合物的配方设计师和/或使用者的需要和/或能力。在本文所述抗微生物组合物对皮肤的温和性不是问题的例子中，亲水性首基尺寸小于约4埃和/或具有直链结构的短链阴离子表面活性剂可能适合用于本发明的范畴。的确，在本文所述组合物对皮肤的温和性不是基本关切的例子中，适用于本发明范畴的阴离子表面活性剂包括但肯定不限于：链长为约C₄-C₁₂、较优地约C₆-C₁₂、更优地C₈-C₁₂的具有直链的磺酸盐和硫酸盐。
消泡剂
本发明方法使用的抗微生物组合物还可以包含消泡剂或泡沫抑制剂。在所述抗微生物组合物包含高起泡性的短链阴离子表面活性剂，诸如烷基甘油磺酸盐和/或大于约1重量％水平的阴离子表面活性剂的应用中特别需要掺入所述试剂。掺入消泡剂或泡沫抑制剂还对需要低起泡的组合物有利，特别是当这种起泡产生降低抗微生物剂输送剂量的影响时。以抗微生物组合物的重量计，抗微生物组合物包含约0.0001％-15％、较优地约0.001％-10％、最优地约0.005％-5.0％水平的消泡剂或泡沫抑制剂。以组合物的总重计，所述消泡剂的含量是至少1ppm。不希望受理论的约束，相信消泡剂或泡沫抑制体系的掺入能达到在生产过程中控制本文所述组合物的泡沫特性和确保在使用过程中递送最佳剂量的本文所述抗微生物剂的基本目标。的确，适合本发明使用的泡沫抑制体系基本上可以包含任何已知的在约2.0-4.5的pH时稳定的消泡化合物，它们包括但不限于选自下组的物质：硅酮消泡化合物、硅酮乳剂、2-烷基和链烷醇消泡化合物、矿物油乳剂、烃油乳剂、聚亚烷基乳剂和它们的组合。
本文使用的硅酮泡沫抑制剂技术和其它消泡剂广泛记载在“消泡、理论和工业应用(Defoaming，Theory and Industrial Applications)”中，编辑：P.R.Garrett，纽约MD出版社(Marcel Dekker，N.Y.)，1973，ISBN 0-8247-8770-6，该文献通过引用结合于此。特别参见“表面活性剂消泡剂”一章(Blease等人)。也参见美国专利第3,933,672和4,136,045号，两篇专利都通过引用结合于此。高度优选的硅酮泡沫抑制剂是已知用于抗微生物组合物的复合类型，包括例如具有三甲基甲硅烷基或交替的末端封闭单元的聚二甲基硅氧烷。这种化合物可以与二氧化硅和/或与表面活性非硅组分混合，例如含有12％硅酮/二氧化硅、18％硬脂醇和70％淀粉的泡沫抑制剂。所述硅酮活性化合物的合适的商业来源是道康宁公司(Dow Corning Corp.)。
任选的非离子型活性剂
本文公开的本发明方法使用的抗微生物组合物还可以包含非离子型活性剂。适用于所述组合物的非离子型活性剂选自下组：烷基多元醇类、烷基醇类、酚类、氯酚类、多酚类和它们的混合物。不希望受任何理论的约束，相信所述组合物的任选非离子型活性剂起到多种作用，包括但肯定不限于增加本发明的有机酸和短链阴离子表面活性剂体系的直接和残留杀菌效力。一些烷基多元醇类诸如1-(2-乙基己基)甘油醚照惯例被认为能抑制细菌，因此传统上用作商业化妆品中的防腐剂。在这些组合物中使用烷基多元醇和烷基醇具有增加它们的直接活性和残留活性的作用。当存在所述非离子型活性剂时，以抗微生物组合物的总重计，它们在所述抗微生物组合物中的含量是约0.1％-10％、较优地约0.1％-5.0％、更优地约0.1％-3.0％。当抗微生物组合物包含非离子型活性剂时，所述活性剂的碳链长是约C₃-C₁₂。适合掺入抗微生物组合物的非离子型活性剂包括但肯定不限于：1-(2-乙基己基)甘油醚、辛基甘油醚、2-(2-乙基己氧基)丙醇(EHOP)、辛氧基丙醇、1-(2-乙基己氧基)乙醇、辛氧基乙醇、1，2-己二醇、1，2-环己基二甲醇、异丙基甘油醚、4-氯-3-二甲苯酚和它们的组合。在所述组合物的另一个方面，所述非离子型活性剂是支链、不饱和或直链的。在所述组合物的另一个方面，所述非离子型活性剂被选自下组的化合物取代：醇类、多元醇类、酚类、氯酚类、多酚类和它们的组合。
任选的辅助成分
在本发明方法使用的组合物的另一个方面，所述组合物可以包含一种或多种辅助成分。所述成分可以用于增加所需组合物的温和性、提高所述组合物的直接和/或残效、改善所述组合物施用到目标基材上之后的湿润特性、作为稀释组合物的溶剂来操作和/或用于改变所述组合物的美学特性。所述组合物可以包含约0％-70％、较优地约0％-62％、更优地约0％-10％的醇溶剂。合适的醇溶剂包括但不限于：乙醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二乙二醇、二丙二醇和它们的混合物。
在本发明方法使用的组合物的另一个方面，所述组合物可以包含约0％-10％、较优地约0％-5％、更优地约0％-1％的阳离子型抗微生物剂。根据配方设计师选择实施本文方法的区域，包含一种或多种阳离子表面活性剂可能必需获得监管部门的批准。适用于所述组合物的阳离子抗微生物剂包括但肯定不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、三氯卡班、三氯生(tricolsan)、氯己定和它们的混合物。
本文公开的组合物包含约0％-5％、较优地约0％-2％的选自下组的重金属盐：银盐、锌盐、铜盐和它们的混合物。掺入所述重金属盐用于增加这些抗微生物组合物的抗微生物活性和粘度。而且，本文所述组合物的其它成分显示与本文公开的重金属盐相容。本文公开的组合物包含约0％-20％、较优地约0％-5％的润肤剂或增湿剂。这种成分用于增加本文所述抗微生物组合物的温和性(见下文)的基本目的，并且，当在护肤品中掺入本文所述抗微生物组合物时特别需要它们(见下文)。
抗微生物组合物的pH
组合物中公开的有机酸的非解离酸以质子化的形式保留在皮肤上是获得本发明方法的益处的基本条件。因此，所述抗微生物组合物的pH必须调整至足够低的水平，以便在需要处理的基材上形成或沉淀基本未解离的酸。“基本未解离的”指在目标基材诸如哺乳动物皮肤上施用本文所述组合物后，在施用操作过去约30分钟后，约30％、较优地约50％、更优地约70％包含在所述组合物中的有机酸保持非解离。应该将本发明组合物的pH调整、较优地用缓冲液处理至达到所需的范围。本文公开的抗微生物组合物的特征是pH约为2.0-4.5、较优地2.5-4.0。的确，抗微生物组合物的pH应取决于包含在组合物中的准确组分。然而，所述组合物的pH通常并且优选大于约2.0，因为一般需要将pH低于2.0的组合物鉴定为有毒的或危险的物质。
抗微生物组合物的温和性
局部施用的产品包括水洗清洁剂和保留消毒剂，它们通常具有刺激皮肤或使皮肤干燥的倾向。然而，本发明方法使用的组合物能直接和持久杀死细菌和病毒，同时其基本特性温和。“温和性”指组合物防止皮肤干燥或刺激的程度。影响局部施用的抗微生物产品的温和性的因素包括但不限于接触所述产品的时间、使用所述产品的频率和接触所述产品后皮肤闭塞(occluded)的程度。
通过几种方法来测定刺激，这些方法包括但不限于在施用抗微生物产品后目视和仪器评估红斑的红色和皮肤的水肿。可以通过使用例如TEWL测定仪测定接触抗微生物产品之前和之后的经表皮水份流失(TEWL)值来确定刺激。的确，造成刺激的产品可能最终危害哺乳动物皮肤的天然屏障功能，导致经表皮水份流失增加。通过几种方法来测定干燥，这些方法包括但不限于在接触抗微生物产品后目视和仪器评估干燥皮肤鳞片(flake)的水平和严重性。干燥可以用检测皮肤含水量的仪器来测量。一种这类仪器是Corneometer，它通过电容测量皮肤含水量。
除了显著的清洁特性和抗微生物特性外，可改进本发明方法所用的化合物以确保施用后对哺乳动物皮肤的温和性提高，特别是与常规的清洁剂诸如固体或液体肥皂和保留消毒剂相比。的确，我们检测和列举了各种使用条件下和方法中这些组合物的效力和温和性。即，在10天的临床前臂(forearm)研究中，与每天以肥皂和水洗涤相同次数的对象和应用常规醇基手消毒剂的对象相比，应用这些组合物的对象的皮肤刺激和干燥显著减轻。上述研究的结果使用目视和仪器方法测量。10天的临床前臂研究旨在反映适当卫生通常建议的洗手和/或消毒使用频率。在另一个研究中，除了正常的洗手，每天保留施用这些组合物四次，不会导致可测量的皮肤刺激或干燥。
掺入抗微生物组合物的产品
个人护理产品
本发明的方法可以以各种方式来实施。例如，本文公开含有所述抗微生物组合物的个人护理产品。这些个人护理产品可以用于对已经或可能接触无包膜病毒例如诺罗病毒的区域进行消毒。合适的个人护理产品包括但不限于：洗手皂、手消毒剂、沐浴液、漱口水、牙膏、沐浴凝胶、洗发水、润肤液、除臭剂、鼻喷雾、足部护理品、阴道护理品和/或洗剂、宠物保健品和它们的组合。本文公开的个人护理产品采用擦拭产品的形式，特别适合擦拭或干燥脸部或手部。在这种情况下，所述抗微生物组合物优选埋入或浸透在所述的擦拭产品中。在本发明的另一个方面，本文公开的个人护理产品采用纸巾或毛巾的形式，也适合擦拭或干燥脸部或手部。这种干燥毛巾可以用于对已经或可能接触无包膜病毒例如诺罗病毒的湿表面进行消毒。本发明方法还可以用急救形式的个人护理产品来实施，这些产品为受刺激的、受伤的或受粉刺影响的皮肤杀菌或在手术前或手术后使用。
家居护理产品
本发明方法还能利用公开的掺入一种或多种家居护理产品中的组合物来实施，真正适合本发明方法使用的家居护理产品包括但不限于：硬表面清洁剂、除臭剂、织物护理组合物、织物清洁组合物、手洗洗洁精、机洗洗洁精、地板护理组合物、厨房清洁剂或消毒剂、浴室清洁剂或消毒剂和它们的组合。所述家居护理产品可以采用适合家居清洁和/或护理的擦拭物或毛巾的形式。本文公开的家居护理产品还可以包含某些附加成分。所述附加成分包括但肯定不限于：去污酶类、增洁剂(builder)、漂白剂、漂白活化剂、过渡金属漂白催化剂、氧传送剂和前体、土壤脱模剂、粘土去除剂和/或抗再沉积剂、高分子分散剂、光亮剂、高分子染料转移抑制剂、螯合剂、消泡剂、烷氧基化聚羧酸酯、织物柔软剂、香料、载体、助水溶物、加工助剂、染料或颜料、用于液体配方的溶剂、固体填料、去污表面活性剂和它们的组合。
商品化消毒产品
本发明方法还能利用已公开的掺入一种或多种商品化消毒产品中的组合物来实施。这种产品用于餐厅、疗养所、游船、公共厕所、办公室等的消毒。真正适合本发明方法使用的商品化消毒产品包括但不限于：硬表面清洁剂、除臭剂、织物护理组合物、织物清洁组合物、手洗洗洁精、机洗洗洁精、地板护理组合物、厨房清洁剂或消毒剂、浴室清洁剂或消毒剂和它们的组合。所述商品化消毒产品可以采用适合商品化清洁和/或消毒的擦拭物或毛巾的形式。本文公开的商品化消毒产品还可以包含某些附加成分。所述附加成分包括但肯定不限于：去污酶类、增洁剂、漂白剂、漂白活化剂、过渡金属漂白催化剂、氧传送剂和前体、土壤脱模剂、粘土去除剂和/或抗再沉积剂、高分子分散剂、光亮剂、高分子染料转移抑制剂、螯合剂、消泡剂、烷氧基化聚羧酸酯、织物柔软剂、香料、载体、助水溶物、加工助剂、染料或颜料、用于液体配方的溶剂、固体填料、去污表面活性剂和它们的组合。
护肤品
本发明方法还能利用公开的掺入一种或多种护肤品中的组合物来实施。所述护肤品可以包含皮肤病学可接受的载体以方便将抗微生物组合物安全转移至所需的皮肤区域。所述护肤品还可以包含某些附加成分。所述附加成分包括但肯定不限于：抗微生物活性剂和抗真菌活性剂，例如对氯间二甲苯酚(parachlorometazylenol，PCMX)或山梨酸钾、表面活性剂、脱皮活性剂、抗粉刺活性剂、抗皱活性剂、抗萎缩活性剂、抗氧化剂、自由基清除剂、螯合剂、黄酮类化合物、消炎剂、抗脂肪团剂、表面麻醉剂、晒黑活性剂、防晒活性剂、调理剂、增稠剂、去粘剂(detackifying agents)、芳香剂、皮肤感知剂(skinsensates)、止汗剂和它们的混合物。的确，在美国专利第6,294,186号中叙述了上述各附加成分的完整说明和例子，该专利转让给美国俄亥俄州辛辛那提市的宝洁公司(The Procter and Gamble Company，Cincinnati，Ohio)，其通过引用结合于此。
制品和套件
本发明的方法还能利用公开的掺入含抗微生物组合物的制品和/或一种或多种上述产品中的组合物来实施。这些制品计划用于个人护理、护肤和家居护理领域。这些制品包含一种或多种上文所述的产品，所述产品可能与一组用户使用说明书一起包装在容器中或分配器中。所述制品通常包含(a)容器或分配器、(b)产品和(c)一组将所述产品施用到合适基材以便获得直接和残留的抗微生物活性的使用说明书。适合本发明制品的容器和/或分配器包括但不限于：PET瓶和管、流体包装袋、泡沫分配器、喷雾分配器和它们的组合。为了重复，实施本发明方法中使用的制品还包含与所述容器相联系的一组使用说明书。“与...相联系”指所述使用说明书直接印刷在所述容器或分配器上或以下述不同的方式呈现，包括但不限于：小册子、广告印刷品、电子广告和/或语音通信，以便将这组使用说明书传达给所述制品的用户。
该组使用说明书通常包含关于使用该产品将所述抗微生物组合物施用到合适的需要处理的基材上的使用说明。该组使用说明书还可以包含允许抗微生物组合物保留在已处理的基材上，不用从所述已处理的基材上冲掉或以其它方式除去该抗微生物组合物的使用说明。然而，包括在所述制品中的准确的使用说明书应取决于抗微生物组合物的准确组分，需要包括使用说明书的产品以及产品预期应用的基材。
使用方法
本发明的方法适合多种用途。真正合适的用途包括但肯定不限于：灭活病毒、灭活无包膜病毒、提供残留抗病毒效力、灭活诺罗病毒、预防由诺罗病毒引起的疾病、硬表面消毒、改善哺乳动物整体健康水平、减少缺勤和它们的组合。
的确，在本发明的一个方面，提供一种灭活病毒的方法。所述方法包括向需要处理的区域局部施用组合物的步骤，所述组合物包含有机酸和具有选自下组的特征的阴离子表面活性剂混合物：
a.直链烷基链的链长约为C₄-C₁₂并且首基总尺寸至少约4埃；
b.支链烷基链的链长约为C₄-C₁₂；
c.不饱和烷基链的链长约为C₄-C₁₂；和
d.它们的组合；
任选地，施用后除去所述组合物和/或产品。为了阐明，术语“局部施用”指将组合物和/或产品施用到有生命或无生命的基材上的多种技术。例如，“局部施用”应包括在表面上摩擦所述化合物、将化合物喷洒在表面上、通过灌注法或灌洗法或任何其它使化合物与微生物接触的技术施用该化合物。
此种灭活病毒的方法可用于灭活有包膜的和无包膜的病毒。所述方法特别地用于快速灭活杯状病毒，如诺罗病毒。而且可推断，利用该方法会在用本发明的方法处理后的表面上提供持久的残效。
为了重复，本发明的各方法包括向需要处理的区域或表面局部施用组合物或包含已公开组合物的产品的步骤。本发明的组合物有效的需要处理的区域和/或表面的例子包括但不限于：手或双手、鼻子、鼻管或鼻孔、衣服、硬表面、多孔表面诸如毛毡或木材，受刺激的、受粉刺影响的或受伤的皮肤、发炎的皮肤、手术前或手术后区域和它们的组合。
抗微生物组合物的准确含量和/或产品的性质取决于本方法配方设计师和使用者的需要和能力。然而，当在使用者的手部实施本发明方法时，施用所述抗微生物组合物或产品的剂量为，例如，每次约0.1mL-5mL，较优地约0.5mL-4mL、最优地约1mL-3mL。施用后，可以在已处理的表面上将所述组合物摩擦一段时间以确保覆盖，所述时间通常是至少5秒、较优地至少10秒、更优地至少20秒和最优地至少30秒。如果需要除去所述组合物，优选使组合物在所述表面上停留至少一分钟，但是不必使组合物在所述表面上停留五分钟以上以获得有效性。
制备实施例
为了测试本发明方法的有效性，实施两组不同的试验。测试三种组合物。组合物1是对照组合物，而组合物2和3是根据本公开制备的组合物。
组合物1是称为的对照组合物。是FDA NDA批准的仅有的两种局部抗菌剂中的一种。组合物是70％异丙醇，加入2％葡糖酸氯己定(CHG)以防止细菌再次生长。所述化合物售作替代碘附的手术区域制剂，碘附是聚合的碘。
组合物2是根据本公开制备的。组合物2包含1.5％C8AGS[CAS51946-14-6]、8.5％PCA钠(焦谷氨酸的钠盐，具体是安珠鲁(Anjidew)NL50[CAS028874-51-3])和0.55％EHOP(乙基己氧基丙醇，具体是舒美(Sensiva)SC50[CAS 70445-33-9])。用磷酸将组合物2滴定至pH 3.0。
组合物3是根据本发明公开制备的。组合物3包含0.4％C8AGS[CAS51946-14-6]、0.6％C8-10甲酯磺酸盐(MES)、3.5％PCA钠、1.5％琥珀酸[CAS111015-6]和0.5％EHOP[CAS 70445-33-9]。组合物3还包含1％山梨酸钾以增加抗真菌活性和0.35％对氯间二甲酚(PCMX)，也称为氯二甲酚(chlorozylenol)。用磷酸将组合物3滴定至pH 3.0。
对病毒的直接效力
这是根据ASTM E 1052进行的测试本发明方法的试剂对抗甲型流感病毒香港菌株、轮状病毒的WA菌株、HIV病毒的HTLV-IIIB毒株、作为诺罗病毒的替代物的猫杯状病毒和禽类甲型流感病毒的效力的标准悬浮试验。该悬浮试验测量所述化合物对病毒的直接效力。表1记述了进行各试验1分钟后病毒活性的对数降低值。
表1
流感病毒A型香港菌株(ATCC VR-544)