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一种岩白菜素渗透泵片及其制备方法
    【技术领域】
     本发明涉及一种岩白菜素渗透泵片， 属药物领域。背景技术 岩白菜素 (bergenin)， 又称岩白菜内酯、 矮茶素、 虎耳草素、 岩白菜宁、 佛手配质、 鬼灯檠素等， 白色疏松针状结晶或结晶性粉末， 遇光和热变色， 在甲醇中溶解， 在水或乙醇 中微溶。岩白菜素早在 1880 年就分离出， 但直到 1958 年才完成结构测定。其生理活性显 著， 《中华人民共和国药典》 2005 版一部收为镇咳祛痰药， 用于慢性支气管炎的治疗， 目前已 制成片剂用于临床。近年来国内外学者对其进行了广泛的研究， 从植物来源、 提取工艺、 含 量测定、 药理作用、 剂型及其衍生物等方面进行研究， 因其微溶于水， 故广泛运用一直受到 限制。
     目前报道的岩白菜素的制剂较多， 如专利申请号 ： 200410078846.3， 发明名称 ： 含 有岩白菜素的软胶囊剂及其制备方法， 本发明涉及医药用的含有岩白菜素的软胶囊剂及其
     制备方法， 其特点是提高了岩白菜素的稳定性， 提高了岩白菜素的溶出度和生物利用度， 加 入活性成分岩白菜素、 马来酸氯苯那敏、 溶解剂、 稀释剂、 乳化增溶剂、 氧化稳定剂 ； 其中含 有岩白菜素的软胶囊剂。申请号 ： 200410079549.0， 发明名称 ： 岩白菜素口含片及其制备 工艺， 岩白菜素口含片及其制备工艺， 涉及一种治疗慢性支气管炎疾病的新剂型的药物以 及这种药物的制备方法。所述的复方岩白菜素口含片由岩白菜素、 扑尔敏和柠檬酸、 阿斯 巴甜、 甜菊糖甙、 硬脂酸镁、 滑石粉、 淀粉等辅料组成， 其份数为 ： 岩白菜素 100-150， 扑尔敏 1.8-2.2， 柠檬酸 2-4， 阿斯巴甜 70-120， 甜菊糖甙 20-45， 硬脂酸镁 2-5， 滑石粉 5-20， 淀粉 10-35。该复方岩白菜素口含片使药物在使用时含在口腔内溶化， 能较快发挥局部消炎， 抗 菌， 止咳， 祛痰的功效， 对咳嗽中枢有选择性抑制作用， 不良反应小， 且连续作用不产生耐药 性， 由于大大改善了复方岩白菜素片的苦味， 口感较好， 易被患者接受。 而且加入的矫味剂， 食用后不被吸收， 不产生热能， 适宜糖尿病， 肥胖病患者。申请号 ： 200410079652.5， 发明名 称： 复方岩白菜素滴丸及制备方法， 涉及一种治疗慢性支气管炎及感冒咳嗽的药物新剂型 及其制备方法。所述的复方岩白菜素滴丸由药物活性成分和药用辅料组成， 所述的药物活 性成分为岩白菜素和扑尔敏， 其重量百分比为 ： 岩白菜素 8-42％、 扑尔敏 0.001-0.01％、 余 量为药用辅料。 该申请系通过改变剂型、 组成和工艺过程等方法来改变药物的分散状态， 提 高药物溶出度， 从而达到提高生物利用度的目的。申请号 ： 200510043482.X， 发明名称 ： 一 种复方岩白菜素分散片及其制备方法， 组分含量为 ： 82.0-90.0wt％岩白菜素， 1.0-2.0wt％ 马来酸氯苯那敏， 5.0-10.0wt％羧甲基淀粉钠， 0.5-2.0wt％硬脂酸镁， 0.5-1.5wt％微粉硅 胶， 0.1-0.5wt％十二烷基硫酸钠， 1.0-3.0wt％聚乙烯吡咯烷酮和 0.1-0.5wt％阿斯巴甜。 将各组份作微粉化处理后依次混匀， 用 5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液 ( 内含 1％十二烷基硫酸 钠 ) 湿法制成崩解微粒， 压片制得分散片。该分散片能快速崩解， 其崩解时限小于 2 分钟。 药物溶出速度快， 5 分钟岩白菜素和马来酸氯苯那敏的平均溶出度分别比普通片在 5 分钟 时的溶出度分别提高了 28.0％和 40.0％以上。目前报道的岩白菜素制剂尚存在以下缺陷 ： 1. 患者用药次数较多， 一日需用药 3 次； 2. 无法避免普通口服制剂应用造成的血药浓度波动较大的现象 ； 3. 尚未有效解决该药 体内代谢快、 疗效较差的问题。
     渗透泵制剂 (Osmotic Pump Tablet， OPT) 是一种理想的口服控释制剂， 其释药速 率与药物的溶解度密切相关， 目前开发的渗透泵制剂以水溶性药物为主， 而难溶性药物渗 透泵片的研制存在许多问题， 主要是药物释放不完全、 达不到预期的零级释放速率等。甘 勇， 等， 难溶性药物渗透泵型控释制剂的研究进展， 《世界科学技术 ： 中药现代化》 ， 2002 年 4 卷 2 期， 从膜厚度， 膜的机械穿透系数， 包衣膜内外的渗透压差和药物溶解度四个方面， 将 难溶性药物制备渗透泵型控释制剂的研究进行了归纳总结。文献指出 ： 渗透泵型控释制剂 作为缓控释制剂的典型代表， 是以渗透压作为释药动力， 以零级释放动力学为特征的一种 制剂技术。由于渗透泵控释制剂具有零级释药特征明显， 释药行为不受介质环境 pH 值、 胃 肠蠕动和食物等因素的影响以及体内外释药相关性较好等特点， 已成为目前国内外研究开 发的热点。大多数水溶性药物 ( 溶解度为 5 ～ 30g/100ml)， 可通过将药物与渗透活性物质 制成片芯后， 用醋酸纤维素等不溶性高分子材料对片芯进行包衣， 形成半透性的刚性外膜， 然后用激光或机械方式在该膜上制成孔径适宜的释药小孔制得初级渗透泵 (EOP)。当使用 时， 环境介质中的水分经半透性衣膜渗透进入片芯内， 使片芯中的渗透活性物质和药物溶 解， 从而在片芯内形成渗透压很高 ( 达 40-50 大气压 ) 的饱和溶液 ； 但由于包衣膜为刚性 结构 ( 在一定的压力范围内不会发生弹性变形， 即体积不可变 )， 作为释药动力的片芯内外 的渗透压差维持水分进一步进入片芯内， 导致片芯内静水压力的形成， 从而引起药物和促 渗剂的饱和， 水溶液从释药小孔中释出， 达到恒速释药的良好效果。 但是， 对于难溶性药物， 因为其溶解度 (Cs) 较低， 在片芯的微环境内难以形成较高的浓度和渗透压来维持有效的 释药速度， 或者要维持持久恒定的渗透压需要大量的渗透压促进剂 ( 超过了正常的片重范 围 )， 所以难溶性药物通常不能象水溶性药物一样制成单室初级渗透泵 (EOP)， 而要采取双 层渗透泵 ( 或称为推拉型渗透泵 ) 制剂技术， 使药物与含药层高分子以混悬液形式被助推 层高分子推出释药孔， 达到恒速释药的目的。双层渗透泵制剂技术是目前难溶性药物制成 渗透泵型制剂最为成熟、 最适宜工业化生产的方法。但是， 与初级促进剂相比， 双层渗透泵 制剂的制备工艺则显得较为繁琐。 发明内容
     本发明的技术方案提供了一种岩白菜素渗透泵片， 它是由岩白菜素制备的单室渗 透泵片 ； 本发明的另一技术方案是提供了该岩白菜素渗透泵片的制备方法。
     本发明提供了一种岩白菜素渗透泵片， 它是由岩白菜素、 促渗剂及辅料压制剂片 芯， 包上控释膜、 再打孔而成， 其中促渗剂为聚氧乙烯 PEO、 甘露醇， 片芯中含有岩白菜素、 聚 氧乙烯 PEO、 甘露醇的重量百分含量为 ：
     岩白菜素 8.3-37.5％、 聚氧乙烯 PEO 3.5％ -45％、 甘露醇 20％ -45％。
     其 中， 所 述 的 聚 氧 乙 烯 PEO 的 平 均 分 子 量 为 ： 350-550 万。 每 片 含 岩 白 菜 素 37.5mg-187.5mg。
     其中， 所述的片芯是由如下方法制备而成 ：
     a、 取岩白菜素与 β- 环糊精， 投料摩尔比为 1 ∶ 1， 用饱和水溶液法制备白菜素β- 环糊精包合物， 将其过 80 目筛 ； 片芯中含岩白菜素 37.5mg/ 片 ；
     b、 加入平均分子量为 550 万的 PEO、 甘露醇混合均匀， PEO 和甘露醇占片芯的重量 百分含量为 ： PEO 3.5-45％和甘露醇 20-45％ ；
     c、 以 95％乙醇溶液为粘合剂， 制软材， 制粒， 干燥， 整粒， 压片， 得片芯。
     其中， b 步骤中 PEO 和甘露醇占片芯的重量百分含量为 ： PEO 8％和甘露醇 45％ ；
     其中， 所述的片芯是由如下方法制备而成 ：
     a、 取岩白菜素和 PEG6000， 重量配比为 1 ∶ 4， 制备成岩白菜素固体分散体 ； 片芯中 含岩白菜素 62.5mg/ 片 ；
     b、 取 a 步骤的岩白菜素固体分散体过筛， 加入平均分子量为 350 万的 PEO、 甘露醇 混合均匀， PEO 和甘露醇占片芯的重量百分含量为 ： PEO 3.5％和甘露醇 20％ ；
     c、 制软材， 制粒， 干燥， 整粒， 压片得片芯。
     其中， 所述的片芯是由如下方法制备而成 ：
     a、 取岩白菜素及甘露醇、 平均分子量 550 万的 PEO， PVPk30 混合均匀， 以 95 ％ 乙醇溶液为粘合剂， 制软材， 过筛制粒， 干燥， 整粒， 压片得片芯， 其中， 片芯中含岩白菜素 187.5mg/ 片 ； 岩白菜素及甘露醇、 平均分子量 550 万的 PEO， PVPk30 的重量百分含量为 ： 岩白菜素 37.5％、 甘露醇 30％、 平均分子量 550 万的 PEO 45％， PVPk3018％。
     其中， 所述的包衣液是由下述方法制备 ： 取醋酸纤维素、 PEG1500， 溶解于丙酮 ： 乙 醇体积比为 95 ∶ 5 的溶液中， 其中， 醋酸纤维素与 PEG1500 的含量为每升中含醋酸纤维 素 15-45g、 PEG150015-45g。进一步优选地， 醋酸纤维素与 PEG1500 的含量为 ： 醋酸纤维素 -1 -1 30g·L 、 PEG150030g·L 。
     其中， 所述的打孔孔径在 0.5 到 1mm。
     本发明还提供了一种制备所述的岩白菜素渗透泵片的方法， 它包括如下步骤 ：
     a、 取岩白菜素、 促渗剂及辅料压制剂片芯 ；
     b、 将片芯包上控释膜， 所述的包衣温度为 40 ～ 50℃， 转速为 30r· min-1， 包衣增重 为 8％， 室温下放置 8h 固化， 再放入 40℃烘箱中 12h 使残余有机溶剂挥发， 双侧打孔， 即得。
     以岩白菜素为原料制成片剂用于临床， 但其溶解度小， 生物利用度低， 在一定程度 上限制了其临床应用。本发明岩白菜素渗透泵片利用 β- 环糊精包合技术提高难溶性药物 岩白菜素的溶解度， 进而将其制备成单层渗透泵型控释片， 以减慢药物释放速度， 减少用药 次数， 提高生物利用度， 并大大简化了工艺 ； 制备的岩白菜素固体分散体渗透泵片与普通岩 白菜素片剂相比溶解度明显增大， 且药物按照零级释放速度释放， 血药浓度更加平缓稳定， 提高生物利用度， 从而提高其临床疗效， 且减少了给药次数， 增加了患者的服药顺从性， 使 岩白菜素在医药中得到更加广泛的应用。
     显然， 根据本发明的上述内容， 按照本领域的普通技术知识和惯用手段， 在不脱离 本发明上述基本技术思想前提下， 还可以做出其它多种形式的修改、 替换或变更。
     以下通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容再作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。
     附图说明
     图 1 岩白菜素、 物理混合物及包合物溶出曲线比较 图 2 不同用量甘露醇对释药曲线的影响 图 3 不同用量的 PEO 对释药曲线的影响 图 4 包衣增重对释药曲线的影响 图 5 最佳处方的平均体外释放曲线 图 6 岩白菜素、 机械混合物及固体分散体溶出曲线比较 图 7 不同剂量的甘露醇对药物释放的影响 图 8 不同规格的 PEO 对药物释放的影响 图 9 不同用量的 PEO 对药物释放的影响 图 10 不同用量的增塑剂对药物释放的影响 图 11 不同的包衣增重对药物释放的影响 图 12 不同孔径对药物释放的影响 图 13 最佳处方的平均体外释放曲线 图 14 不同用量甘露醇对药物释放的影响 图 15 不同规格的 PEO 对药物释放的影响 图 16 不同规格的 PEO 对药物释放的影响 图 17 不同用量的 PEO 对药物释放的影响 图 18 不同用量的增塑剂对药物释放的影响 图 19 不同包衣增重对药物释放的影响 图 20 不同孔径对药物释放的影响 图 21 最佳处方的平均体外释放曲线 图 22 岩白菜素、 固体分散体、 包合物渗透泵片验证处方的累积释放曲线具体实施方式
     实施例 1 本发明岩白菜素渗透泵片的制备
     1、 岩白菜素渗透泵片制备工艺
     称取岩白菜素 (187.5mg/ 片 ) 及渗透活性物质甘露醇 (150mg/ 片 )、 PEO( 平均分子 量 550 万， 其用量为片芯重量的 45％ )、 PVPk30(90mg/ 片 ) 并混合均匀， 以 95％乙醇溶液为粘 合剂， 制软材， 过 20 目筛制粒， 40℃干燥 4h， 20 目筛整粒， 加入 0.5％硬脂酸镁作润滑剂， 用单 冲压片机压制片芯 ( 每片含岩白菜素 187.5mg)。以二乙酸纤维素及 PEG1500 的丙酮∶乙醇 (95 ∶ 5) 溶液为包衣液， 包衣温度为 40 ～ 50℃， 转速为 30r· min-1， 包衣增重为 10％， 自然放 置固化， 再放入 40℃烘箱中干燥 12h， 除去残余有机溶剂。双侧打孔 (0.6 ～ 0.9mm)。
     2、 岩白菜素固体分散体渗透泵片制备工艺
     称取岩白菜素 ( 按 62.5mg/ 片进行折算 ) 与 PEG6000( 按岩白菜素∶ PEG6000 重 量比为 1 ∶ 4 称量 ) 于蒸发皿中， 混匀， 置于 80℃水浴锅中， 待混合物基本融化后， 用玻璃棒 不断搅拌至蜂蜜状， 在不断搅拌下快速将其平铺在预先冷冻好的瓷盘中， 冰箱 (-26℃ ) 中 固化 3 小时后置于硅胶干燥器中干燥 12h， 粉碎过 80 目筛。按处方量称取各主药、 辅料， 混 匀， 加入 95％的乙醇制软材， 20 目筛制粒， 干燥约 40℃， 18 目筛整粒， 加入 1％硬脂酸镁， 混合均匀后压片， 制得每片含岩白菜素 65mg 的片芯。以二醋酸纤维素、 PEG-1500、 丙酮和无水 乙醇配制包衣溶液， 将片芯置于包衣锅内， 吹入热空气， 待片芯温度到达约 40℃， 进行包衣， -1 包衣温度为 40 ～ 50℃， 转速为 30r·min ， 至片芯外包衣膜增重达到预定标准时为止， 继 续吹入热空气 0.5h， 包衣后室温下固化 8h， 再放入 40℃烘箱中干燥 12h， 使残余有机溶剂挥 发。取上述干燥完毕的包衣片， 用人工打孔方法在包衣片双侧侧打成孔径约 0.6mm 的小孔， 即得岩白菜素固体分散体渗透泵控释片。
     3、 岩白菜素包合物渗透泵片制备
     称取岩白菜素与 β- 环糊精， 摩尔比为 1 ∶ 1( 岩白菜素 5.187g， β- 环糊精 18g)， 分别装在 250ml 锥形瓶中， 加入 99ml 甲醇于岩白菜素的锥形瓶中， 129ml 蒸馏水于 β- 环糊 精的锥形瓶中， 将两锥形瓶置于 80℃水浴锅中， 用搅拌器搅拌至全部溶解。将 β- 环糊精 的水溶液倒入盛放岩白菜素的锥形瓶中， 继续搅拌 1h， 取出冷却后， 放入 4℃的冰箱中冷藏 22h 后抽滤， 测定吸光度。 将滤饼放入 40℃烘箱中干燥 20h， 称重， 计算包合率及得率 ( 包合 率 90％左右 )。按处方量称取岩白菜素 ( 按 37.5mg/ 片进行折算 )、 PEO( 平均分子量 550 万， 其用量为片芯重量的 8％ )、 渗透活性物质甘露醇 ( 其用量为片芯重量的 45％ )， 混匀， 加入 95％的乙醇制软材， 20 目筛制粒， 干燥约 40℃， 18 目筛整粒， 加入 1％硬脂酸镁， 混合均 匀后压片， 制得每片含岩白菜素 35mg 的片芯。以二醋酸纤维素、 PEG-1500、 丙酮和无水乙醇 配制包衣溶液， 将片芯置于包衣锅内， 吹入热空气， 待片芯温度约为 40℃时， 进行包衣， 包衣 -1 温度为 40 ～ 50℃， 转速为 30r· min ， 至片芯外包衣膜增重达到预定标准时为止， 继续吹入 热空气 0.5h， 包衣后室温下固化 8h， 再放入 40℃烘箱中干燥 12h， 使残余有机溶剂挥发。取 上述干燥完毕的包衣片， 用人工打孔方法在包衣片双侧打成孔径约 0.6mm 的小孔， 即得岩 白菜素固体分散体渗透泵控释片。
     实施例 2 岩白菜素包合物渗透泵片成型工艺
     1 实验仪器与试药
     1.1 仪器
     RCZ-5A 智能药物释放度仪 ( 天津大学精密仪器厂 ) ； UV-1102 紫外可见分光光度 仪 ( 上海天美科学仪器有限公司 ) ； BY300A 小型包衣机 ( 上海黄海药检仪器厂 ) ； TDP 单 冲打片机 ( 上海第一制药机械厂 ) ； 电子天平 (F1004， 上海金科天平 ) ； 数显恒温水浴锅 (HH-2， 国华电器有限公司 ) ； 搅拌器 (JJ-11 增力电动搅拌器， 金坛市医疗仪器厂 )。
     1.2 试药
     岩白菜素对照品 ( 批号 ： 111532-200202， 中国药品生物制品检定所 ) ； 岩白菜素原 料药 ( 批号 ： 20070311， 含量 99.1％， 西昌杰象药物原料有限公司 ) ； β- 环糊精 ( 分析纯， 成都科龙化工试剂厂 ) ； 甘露醇 ( 分析纯， 成都市联合化工试剂研究所 ) ； 聚氧乙烯 ( 分子量 550 万、 450 万， 上海联胜化工有限公司 ) ； 硬脂酸镁 ( 药用， 成都市科龙化工试剂厂 )。
     2 方法与结果
     渗透泵型控释片释药过程受片芯处方因素影响， 采用单因素法， 考察片芯处方组 成和工艺过程以及包衣增重对渗透泵释药的影响， 用正交试验设计优选出最佳片芯处方。
     2.1 溶解性和溶出性质的测定
     2.1.1 溶出性质的测定
     分别称取 50mg 岩白菜素及含等量岩白菜素的物理混合物和其包合物， 分别置于透析袋中， 以 100ml 蒸馏水为溶出介质， 恒速磁力搅拌， 维持温度 37±1℃， 分别在 1、 5、 10、 15、 20、 30、 40、 50、 60min 取样 5ml， 同时补加 5ml 等温溶出介质， 经 0.45μm 微孔滤膜过滤， 取续滤液并适当稀释， 在 271nm 波长处分别测吸光度， 绘制溶出曲线。溶出曲线见图 1。
     将岩白菜素及含等量岩白菜素的物理混合物和其包合物用威布尔公式拟合 lnln(1/1-Fx) ＝ mln(t-a)-lnβ 回归计算 Td 值， 见表 1， 用 t 检验法评价三种样品体外溶 出参数 Td 值之间的差异， 见表 2。
     表 1 三种样品体外溶出参数 Td 值 (min)(n ＝ 4)
     表 2 三种样品 Td 值的 t 检验 t0.01(6) ＝ 3.71注： A- 岩白菜素 ； B- 机械混合物 ； C- 岩白菜素 β- 环糊精包合物 ； ＊ - 显著性差 异； 所述的机械混合物或物理混合物在本实施例中是指仅采用研磨或搅拌等方法将岩白菜 素与 β- 环糊精混合均匀， 而未发生包合反应， 没有形成包合物。
     结果表明岩白菜素 β- 环糊精包合物与岩白菜素及物理混合物的的溶出速率 有显著差异。岩白菜素原料 60min 的溶出度为 55.45 ％， 物理混合物 60min 的溶出度为 65.95％， 而岩白菜素 β- 环糊精包物 60min 的溶出度为 90.83％， 溶出速率较原药及物理混 合物有显著提高。
     2.1.2 溶解度的测定
     分别称取 0.5g 岩白菜素及含等量岩白菜素的物理混合物和其包合物， 分别置于 圆底烧瓶中， 并各加入 8ml 蒸馏水， 配成饱和溶液， 维持温度 37±1℃， 磁力搅拌 12h 后再将 各个样品移至离心试管中， 以 3000r/min 离心 30min， 再取上清液 5ml， 经 0.45μm 微孔滤膜 过滤， 取续滤液并适当稀释， 在 271nm 处分别测出各样品的吸光度， 代入标准曲线方程， 计 算药物在各种溶液中的溶解度。结果见表 3。三种样品溶解度 t 检验的结果见表 4。
     表 3 三种样品的溶解度 (mg/100ml)(n ＝ 3)
     表 4 三种样品溶解度 t 检验 t0.01(4) ＝ 4.60注： A- 岩白菜素 ； B- 机械混合物 ； C- 岩白菜素 β- 环糊精包合物 ； ＊ - 显著性差异
     结果 ： 37℃时岩白菜素的溶解度为 457.9035mg/100ml， 岩白菜素与 β- 环糊精物 理混合物的溶解度为 595.0859mg/100ml， 则溶解度提高 1.335 倍， 而岩白菜素 β- 环糊精包 合物的溶解度为 1123.99mg/ml， 则比岩白菜素的溶解度提高 2.454 倍。
     2.2 岩白菜素包合物渗透泵片的制备
     岩白菜素与 β- 环糊精投料摩尔比为 1 ∶ 1， 用饱和水溶液法制备白菜素 β- 环糊 精包合物， 将其过 80 目筛， 加入 PEO、 渗透活性物及其他辅料并混合均匀， 以 95％乙醇溶液 为粘合剂， 制软材， 过 20 目筛制粒， 40℃干燥 4h， 20 目筛整粒， 加入 1％硬脂酸镁作润滑剂， 用单冲压片机压制片芯 ( 每片约含岩白菜素 37mg)。以醋酸纤维素， PEG1500， 丙酮∶无水 -1 乙醇 (95 ∶ 5) 配制成包衣液， 包衣温度为 40 ～ 50℃， 转速为 30r·min ， 包衣增重为 8％， 室温下放置 8h 固化， 再放入 40℃烘箱中 12h 使残余有机溶剂挥发， 双侧打孔。
     2.3 标准曲线的制备
     取经减压干燥至恒重的岩白菜素对照品约 8mg， 精密称定， 置 100ml 烧杯中， 加 37℃的蒸馏水约 50ml， 再放入 37℃的水浴锅中搅拌， 随之转入 100ml 容量瓶中， 加入蒸馏 水稀释至刻度， 混匀， 即得浓度为 80μg/ml 的岩白菜素标准溶液， 备用。分别从上述溶 液中精密量取 1.5、 2.0、 2.5、 3.0、 3.5、 4.0ml 于 10ml 容量瓶中， 用蒸馏水稀释至刻度， 摇 匀， 制成系列质量浓度， 在波长 271nm 处测定吸收度， 以浓度对吸光度进行线性回归 ： y＝ 21.593+0.0205， r ＝ 0.9999。
     2.4 体外释放度的测定
     取岩白菜素包合物渗透泵片， 照 《中国药典》 2005 年版释放度测定法第一法， 采用 溶出度测定法第 2 法的装置， 以蒸馏水 600ml 为溶出介质， 温度为 37℃， 转速 100r·min-1， 分别在 0.5， 1， 2， 4， 6， 8， 10， 12h 取样 6ml( 及时补加同温介质 6ml) 过滤， 取续滤液， 以蒸馏 水为空白， 在 270nm 处测定吸光度， 根据标准曲线计算累积释放度。
     2.5 各种因素对释药速率的影响
     2.5.1 甘露醇用量对释药的影响
     其他片芯辅料用量不变的情况下， 考察甘露醇用量对释药的影响。在处方中分别 加入 30％， 40％， 50％的甘露醇， 结果见图 2。
     可见， 不同剂量甘露醇对药物释放有一定影响， 甘露醇用量为 40％时释药较完全， 且释药速度较平缓。
     2.5.2PEO 的用量对释药的影响
     聚环氧乙烷 (PEO) 在本实验体系中用作片芯的悬浮膨胀剂， 通过改变 PEO 的用量 可以改变释药速率。本实验考察了不同 PEO 含量的片剂的体外累积释放度， 结果如图 3。
     结果表明 PEO 用量对药物释放有一定影响， 当 PEO 用量为 8％时， 药物释放完全， 且 释药速度较为平缓。
     2.5.3 包衣增重对渗透泵释药的影响
     其他条件相同， 包衣增重分别为片芯重量的 3％、 6％、 8％时， 对岩白菜素渗透泵片 进行释放度试验， 衣膜增重为 3％时， 由于渗透泵内的静压力太高， 溶出过程出现衣膜破裂 现象， 而片芯中促渗透聚合物 (PEO) 的用量较大， 当衣膜破裂后大面积遇水而迅速膨胀， 产 生较强的粘性并将药物包裹， 而导致药物释放速率减慢， 结果见图 4。
     结果表明不同包衣增重对药物释放有影响， 但影响不明显。
     2.6 正交设计优选片芯处方
     在以上单因素试验基础上， 选定片芯辅料中甘露醇量、 PEO 规格、 PEO 用量为主要 4 影响因素。根据所考察的因素， 选择三水平进行实验， 因此按 L9(3 ) 交表进行处方优化 ( 表 5)。以 0.5、 1、 2、 4、 6、 8、 10、 12h 的释放度和时间一释放度线性回归所得直线的相关系数为 评价指标， 采用加权评分法将上述 3 个评价指标转化为单一指标进行考察。考察药物 2h 的 释放度 (L1) 有无时滞、 6h(L2) 的释放特征、 12h(L3) 时是否释放完全 ( 权重系数均为 l) ； r(L4) 考察药物是否以零级释放， ( 权重系数为 2)。即 L ＝ |L1-17％ |×100×l+|L2-50％ |×100×l+|L3-90％ |×100×l+|L4-1|×100×2。L 越小， 释药效果越好， 对试验进行方差 分析的结果见表 6、 表 7。经直观和方差分析， 甘露醇用量和 PEO 规格对释放有影响， 最佳片 芯处方为 ： 甘露醇量为 45％、 PEO 规格为 PEO550， 用量为 8％。
     表 5 因素 - 水平设计表
     表 6 实验结果
     表 7 方差分析结果F0.05(2， 2) ＝ 19.0， F0.1(2， 2) ＝ 9.00 ； *effect
     按照最佳片芯处方制备岩白菜素渗透泵控释片 3 批， 测定体外释放度， 平均释放 曲线见图 5。0 ～ 12h 的药物累计释放度达 93.19％。
     2.7 释药模型拟合
     按优选的片芯处方制备渗透泵片。各释放时间点的实测数据分别以零级释药模 型、 一级释药模型 ( 即单指数模型 )、 Higuchi 方程对释放度和时间进行拟合， 并将拟合所得 2 方程的计算值进行比较。根据各个模型拟合的拟合度 (r )、 AIC、 残差平方和 (Re)、 计算值 与实测值的绝对误差和相对误差来确定制剂的最佳拟合模型。 AIC ＝ NlnRe+2P(N 为实验数
     据的个数 ； P 为拟合设定的参数个数 ； Re 为残差平方和， 系数 )。拟合度 (r2) 按下式计算 ：Wi 为权重
     ( 式中 Si 为释放度实测值， 为根据拟和方程计算的理论值型的拟合 )， 如表 8。 表 8 体外释放模型拟合结果由表 8 可知， 岩白菜素渗透泵片的释药曲线以零级释药方程拟合时， 其最大绝对 误差、 最大相对误差、 Re、 AIC 均最小， 且拟合度 r 最大， 拟合最佳。因此， 零级释药模型为岩 白菜素渗透泵片释放的最佳拟合模型。
     3、 讨论
     渗透泵类制剂产品， 可溶性药物的渗透泵体系的研究已经比较成熟， 但对难溶性 药物首先需要以适当方法改善其溶解性质， 提高泵内渗透压与膨胀压或将其制成工艺过程 较复杂的双层或三层渗透泵片， 但双层片存在打孔过程的双面辨识难等问题， 而三层渗透 泵片至今尚无产品问世。本发明从简化工艺以及工业生产考虑出发， 以难溶性药物岩白菜 素为模型药物， 从解决溶解度及渗透压两方面进行片芯处方优化， 利用 β- 环糊精包合技 术将难溶性药物岩白菜素制备成岩白菜素包合物增加其溶解度， 再将岩白菜素包合物制成 单室单层渗透泵片。至于制备包合物对药物释放行为各方面的具体影响， 则有待进一步的
     试验研究。
     本研究的渗透泵片以甘露醇作为渗透压活性物质提供释药动力。并以具有特定 性质的高分子材料 (PEO) 作为促渗活性物质， 利用高分子材料吸水后形成的渗透压和溶胀 压将岩白菜素包合物与高分子材料以混悬液的形式从释药中推出。聚氧乙烯 (PEO) 分子 质量为 300,000 时释药最快， 随着分子质量的增加， PEO 粘度也随之增加， 悬浮能力也增强 ； 但是， 其溶胀和溶解速度减慢。分子质量为 4,500,000 时， PEO 迅速溶胀并溶解， 但是悬浮 液粘度较低， 不能很好地维持岩白菜素的悬浮稳定性， 从而减少了药物释放。 在分子质量为 4,500,000 时， 虽然 PEO 能够生成高粘度悬浮液并维持岩白菜素的悬浮稳定性， 但是， 溶胀 和溶解缓慢， 导致药物释放减慢。分子质量为 5,500,000 时， 制备的岩白菜素透泵制剂释药 完全， 零级释放特征显著。
     实施例 3 岩白菜素固体分散体渗透泵片成型工艺
     1 实验仪器与试药
     1.1 仪器
     RCZ-5A 智能药物溶出仪 ( 天津大学精密仪器厂 )， UV-1102 紫外可见分光光度仪 ( 上海天美科学仪器有限公司 )， BY-300A 型小型包衣机 ( 上海黄海药检仪器有限公司 )， TDP 单冲打片机 ( 上海第一制药机械厂 )， 电子天平 (F1004， 上海金科天平 )， HH-S 恒温水 浴锅 ( 江苏国胜实验仪器厂 )， 超声波清洗器 ( 天津奥特赛恩斯仪器有限公司 )， JJ-11 增 力电动搅拌器 ( 金坛市医疗仪器厂 )。
     1.2 试药
     岩白菜素原料药 ( 含量 99.1％， 西昌杰象药物原料有限公司， 批号 ： 20070311)， 岩 白菜素对照品 ( 供含量测定用， 中国药品生物制品检定所， 批号 ： 111532-200202)， 甘露醇、 PVPK30、 聚氧化乙烯 ( 上海联胜化工有限公司 )， 十二烷基硫酸钠， 无水乙醇， 95％乙醇， 聚乙 二醇 (PEG1500 及 PEG6000)， 甲醇， 丙酮， 二醋酸纤维素， 以上药品均为分析纯， 硬脂酸镁 ( 药 用 )。
     2 方法与结果
     2.1 溶解性和溶出性质的测定
     2.1.1 岩白菜素溶出速率的测定
     采用转浆法测定。分别取约 0.1g 岩白菜素及含等量岩白菜素的机械混合物及其 固体分散体， 精密称定， 分别置于溶出杯中， 以 600ml 超声除气泡蒸馏水为溶出介质， 维持 -1 温度 37±0.5 ℃， 转速 100r·min ， 分别在 1、 5、 10、 15、 20、 30、 40、 50、 60min 取样 6ml， 同时 补加 6ml 等温溶出介质， 经 0.45μm 微孔滤膜过滤， 取续滤液并适当稀释， 在 271nm 波长处 分别测定吸光度， 绘制溶出曲线 ( 见图 6)。
     将各溶出曲线用威布尔公式拟合， 提取溶出度参数 Td( 见表 9) 并进行统计学检 验。
     表 9 三种样品体外溶出度参数 Td 值 (min， n ＝ 3)
     对 Td 进行 t 检验， 表明岩白菜素与机械混合物间存在显著性差异 (P ＜ 0.05)， 岩白菜素与固体分散体间存在差异 (P ＜ 0.10)， 但机械混合物与固体分散体间无显著性差异 (P ＞ 0.05)， 这可能与测定时岩白菜素固体分散体 15 分钟累积溶出率即达到 100％以上导 致数据处理产生误差有关。
     2.1.2 岩白菜素溶解度的测定
     分别精密称取含主药量相当的岩白菜素、 岩白菜素与 PEG6000 的机械混合物及 其固体分散体各 4 份置于锥形瓶中， 并各加入 150ml 蒸馏水， 配成过饱和溶液， 保持恒温 (37±0.5℃ )， 持续搅拌 6h。 取上述溶液稀释， 经 0.45μm 微孔滤膜过滤， 取续滤液在 270nm 处分别测出各样品的吸光度， 代入标准曲线方程， 计算药物在各种介质中的溶解度。 结果见 表 10。
     表 10 三种样品的溶解度 (37℃， n ＝ 4)
     对三份样品溶解度进行 t 检验， 表明岩白菜素与机械混合物、 固体分散体的溶解 度两两间均存在显著性差异 (P ＜ 0.01)。
     2.2 岩白菜素固体分散体渗透泵片的制备
     2.2.1 岩白菜素固体分散体的制备
     取处方量的岩白菜素和 PEG6000(1 ∶ 4)， 混合均匀后置于 80℃的水浴锅中搅拌至 熔融状态。再将此共熔物迅速转移到冰箱中固化 3 小时后取出， 置于硅胶干燥器中干燥 12 小时。
     2.2.2 岩白菜素固体分散体渗透泵片的制备
     取处方量粉碎过 18 目筛的岩白菜素固体分散体及其他辅料 ( 甘露醇、 PEO) 并混 合均匀， 以 95％乙醇溶液为粘合剂， 制软材， 过 14 目筛制粒， 40℃干燥 4h， 18 目筛整粒， 加入 1％硬脂酸镁作润滑剂， 混匀后用单冲压片机压制片芯 ( 每片含岩白菜素约 65mg)。以二醋 酸纤维素 (CA) 及 PEG1500 溶解于丙酮∶乙醇 (95 ∶ 5) 混合溶媒中， 超声处理， 即得包衣液。 将片芯置于包衣锅内， 吹入热空气， 待温度为 50℃后， 进行包衣。包衣液输入速度为 16ml/ s， 包衣锅内温度为 40℃， 直至片芯外包衣膜的厚度达到预定标准时为止， 继续吹入热空气 0.5h， 然后将包衣片在烘箱中 40℃下干燥 12h。取上述干燥完毕的包衣片双侧打孔， 即得岩 白菜素固体分散体渗透泵片。
     2.3 标准曲线的制备
     精密称取减压干燥至恒重的岩白菜素对照品约 8mg， 置 100ml 烧杯中， 加 37℃蒸馏 水超声溶解 15min。将上述液体转移到 100ml 容量瓶定容， 即得 80μg/ml 的岩白菜素标准 溶液， 备用。精密吸取岩白菜素标准溶液 1.5、 2.0、 2.5、 3.0、 3.5、 4.0ml 于 10ml 量瓶中， 用 蒸馏水稀释至刻度， 摇匀， 制成系列浓度溶液， 以蒸馏水为空白对照在波长 272nm 处测定吸 光度， 以浓度对吸光度进行线性回归， 得到标准曲线 ： y ＝ 21.593x+0.0205(R2 ＝ 0.9998)。
     2.4 体外释放度的测定
     取岩白菜素固体分散体渗透泵片， 照 《中国药典》 2005 年版释放度测定法第一法， 采用溶出度测定法第 2 法的装置， 以蒸馏水 600ml 为溶出介质， 温度为 37±0.5 ℃， 转速 -1 100r· min ， 分别在 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9， 10h 取样 6ml( 及时补加同温介质 6ml) 过滤， 取续
     滤液， 以蒸馏水为空白， 在 270nm 处测定吸光度， 根据标准曲线计算累积释放度。
     2.5 各种因素对药物释放的影响
     2.5.1 渗透活性物质用量对释药的影响
     其他辅料用量不变， 考察甘露醇用量对释药的影响。在处方中分别加入 9.7 ％、 15.6％、 20.7％量的甘露醇制备渗透泵片， 测定释放度， 结果见图 7。用相似因子 (f2) 对释 放曲线进行评价， 结果见表 11。
     表 11 用相似因子 (f2) 评价不同剂量甘露醇对药物释放的影响
     注： + 表示相似， - 表示差异。
     相似因子为 50-100 之间时表示无显著性差异。其值越小说明差异性越大， 说明不 同剂量甘露醇对药物累积释放率有影响， 但不显著。其用量为 20.7％时， 药物控释效果较 好， 且累积释放度高。
     2.5.2 促渗剂种类和用量对释药的影响
     2.5.2.1 促渗剂种类对药物释放的影响
     其他辅料保持不变， 选用相对分子质量为 350 万和 550 万的 PEO( 其用量为片芯重 量的 3.5％ ) 制备渗透泵片， 测定释放度， 结果见图 8。用 f2 对释放曲线进行评价， 结果见 表 12。
     表 12 用相似因子 (f2) 评价不同分子量的 PEO 对药物释放的影响
     由表 12 可见， 不同分子量的 PEO 对药物释放度曲线有影响， 但不显著。PEO550 所 产生的渗透压较大， 药物释放很快。 PEO350 所产生的渗透压适中， 释药控释性较好且累积释 放度高。
     2.5.2.2 促渗剂用量对药物释放的影响
     其他辅料量保持不变， 选取相对分子质量为 550 万的 PEO 制备渗透泵片， 测定释放 度， 结果见图 9。用 f2 对释放曲线进行评价， 结果见表 13。
     表 13 用相似因子 (f2) 评价加入不同用量的 PEO 对药物释放的影响
     由图 10、 表 13 可知， PEO 的用量对药物的释放有显著影响。PEO 用量为 1.5％时，药物释放过快， 控释效果不好。当为 2.5％时， 释放较平缓， 控释效果较好。当为 0.5％时， 前 5 小时控释效果很好， 后面因为释药动力不足导致药物释放缓慢， 累积释放度偏低。
     2.5.3 衣膜中增塑剂用量及包衣增重对释药的影响
     2.5.3.1 衣膜中增塑剂对释药的影响
     增塑剂的量控制在 1％～ 10％之间， 均可形成韧性较好的衣膜。在此范围内将增 塑剂用量定在 1％、 1.5％、 3％三个水平制备渗透泵片， 测定释放度， 结果见图 10。用 f2 对 释放曲线进行评价， 结果见表 14。
     表 14 用相似因子 (f2) 评价不同用量的增塑剂对药物释放的影响
     由图 11、 表 14 可知， 增塑剂用量的改变对药物的释放影响十分明显， 随着增塑剂 用量增加， 药物释放也在增加， 这是衣膜亲水性能增强以及 PEG 的致孔作用加强所致。
     2.5.3.2 衣膜厚度对释药的影响
     其他条件相同， 包衣增重分别为片芯重量的 6％， 8％， 10％打上相同大小的孔， 测 定其释放度， 结果见图 11。用 f2 对释放曲线进行评价， 结果见表 15。
     表 15 用相似因子 (f2) 评价不同包衣增重对药物释放的影响
     由图 12、 表 15 可以看出， 包衣膜在 6％～ 10％增重范围内对药物释放无显著影响。
     2.5.4 释药孔径对药物释放的影响
     在同一批芯片剂双面中心分别打孔， 孔径依次为 0.5mm、 0.7mm、 1mm， 测定释放度， 结果见图 12。用 f2 对释放曲线进行评价， 结果见表 16。
     表 16 用相似因子 (f2) 评价不同孔径对药物释放的影响
     由图 13、 表 16 可知， 在 0.5mm-1mm 范围内， 渗透泵片孔径的大小对药物释放有一定 影响， 但不显著。
     2.6 正交设计优选片芯及包衣处方
     在以上单因素试验基础上， 选定片芯辅料中甘露醇用量、 PEO 规格、 PEO 用量及包 衣增重为考察因素。根据以上 4 个因素， 选择 3 个水平进行实验， 因此按下列正交表进行处 方优化 ( 表 17)。 以 0.5、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 8、 10、 12h 的累积释放度和时间一释放度线性回归所 得直线的相关系数为评价指标， 采用加权评分法 [3] 将上述 4 个评价指标转化为单一指标进
     行考察。 考察药物 2h 的释放度 (L1) 有无时滞、 6h(L2) 的释放特征、 12h(L3) 时是否释放完全 ( 以上 3 指标权重系数均为 l) ； r(L4) 考察药物是否以零级释放 ( 权重系数为 2)。即 L ＝ |L1-17％ |×100×l+|L2-50％ |×100×l+|L3-90％ |×100×l+|L4-1|×100×2。 L 越小， 释 药效果越好， 对试验进行方差分析的结果见表 18、 表 19。经直观和方差分析并结合单因素 考察结果， 包衣膜中增塑剂的用量对药物释放有影响， 最佳处方为 ： 片芯中选择平均分子量 为 350 万的 PEO， 其用量为片芯重量的 3.5％， 衣膜中增塑剂用量为 1％， 衣膜增重为 9％。
     表 17 因素 - 水平设计表
     表 18 实验结果
     表 19 方差分析结果F0.05(2， 2) ＝ 19.0， F0.1(2， 2) ＝ 9.00 ； *effect， -no effect
     由表 19 可知， 包衣膜中增塑剂的用量对药物释放有影响。
     按照最佳处方制备岩白菜素渗透泵控释片 3 批， 测定体外释放度， 平均释放曲线 见图 13。0 ～ 12h 的药物累计释放度为 85.80％。
     2.7 释药模型拟合
     按优选处方制备岩白菜素固体分散体渗透泵片。各释放时间点的实测数据分别 与零级释药模型、 一级释药模型 ( 即单指数模型 )、 Higuchi 方程对释放度和时间进行拟 合， 并将拟合所得方程的计算值进行比较。根据各个模型拟合的拟合度 (r2)、 AIC、 残差平 方和 (Re)、 计算值与实测值的绝对误差和相对误差来确定制剂的最佳拟合模型。AIC ＝ NlnRe+2P[N 为实验数据的个数 ； P 为拟合设定的参数个数 ； Re 为残差平方和， Wi 为权重系 数 ]。结果见表 20、 表 21。
     表 20 体外 0 ～ 8h 释放模型拟合结果
     表 21 体外 0 ～ 12h 释放模型拟合结果由表 20、 表 21 可知， 在 0 ～ 8 小时内岩白菜素固体分散体渗透泵片的释药曲线以 零级方程拟合时， 其最大相对误差、 Re、 AIC 均最小， 最大绝对误差较小， 而拟合度 r2 最大， 拟合最佳。因此， 0 ～ 8h 内， 零级方程为岩白菜素渗透泵片释放的最佳拟合模型。8 小时以 后， 因渗透活性物质含量减少， 渗透压力减小， 药物释放动力不足， 因此释放减慢。
     0 ～ 12h 内， 岩白菜素渗透泵片的释药曲线以一级方程拟合时， 其 Re、 AIC 均最小， 2 最大绝对误差较小， 最大相对误差最大， 而拟合度 r 最大， 拟合最佳。因此， 0 ～ 12h 内， 一 级方程为岩白菜素渗透泵片释放的最佳拟合模型。
     3 讨论
     3.1 岩白菜素微溶于水， 以 PEG6000 为载体材料， 采用固体分散技术制成共熔物， 与其机械混合物的溶解度和溶出速率参数均有明显差异。说明 PEG6000 共熔物能改善岩白 菜素体外溶出行为。
     3.2 实验结果表明， 促渗剂 PEO 是影响岩白菜素渗透泵片释放的另一主要因素。 药 物释放时， 水在膜内外渗透压差作用下进入渗透泵片， 在 PEO 的助悬作用下片芯溶解形成 悬浮液， PEO 浓度越高， 形成的混悬液越稳定， 渗透压越大。PEO 分子量越高， 溶解和膨胀越 慢药物释放越慢， 而助悬能力越强。 PEO 分子量较小， 溶解和膨胀速度较快， 但助悬能力较差 使药物易沉积于片内， 使累积释放度变小。
     3.3 衣膜的组成及其性质是影响岩白菜素固体分散体渗透泵片零级释药的主要因 素。有足够量的水分通过包衣膜透入片芯， 是本制剂释药的前提条件。包衣膜的组成不同， 对水分的通透性也不同。本实验对衣膜增塑剂 PEG1500 的用量进行了优化， 筛选出了最佳
     剂量。此外， 包衣膜的厚度、 均匀度以及韧性、 抗张强度等性质对于控制药物释放以及保证 用药的安全性均具有重要意义。
     3.4 由实验结果可知， 不同释药孔径 (0.5 ～ 1mm) 对同一制剂的药物释放曲线几乎 相似。比较任意两个孔径的释药曲线的相似因子 f2 都大于 60。这种特性使制剂在大规模 生产中无需对释药孔孔径进行精确控制， 可降低对设备的要求。 但是， 已有研究表明孔径不 能太小， 此时孔径一是可影响衣膜内的静压力进而影响制剂释药特性， 二是可能会造成药 物堵塞孔径， 影响药物释放 ； 孔径也不能太大， 此时在释药孔处的扩散释药也会影响制剂的 零级释药性能。
     实施例 4 岩白菜素渗透泵片成型工艺
     本实验用压制普通片再包衣打孔的方法制备渗透泵片， 大大简化了工艺。
     1 仪器与试药
     RCZ-5A 智能药物溶出仪 ( 天津大学精密仪器厂 )， UV-1102 紫外可见分光光度仪 ( 上海天美科学仪器有限公司 )， BY-300A 型小型包衣机 ( 上海黄海药检仪器有限公司 )， TDP 单冲打片机 ( 上海第一制药机械厂 )， 电子天平 (F1004， 上海金科天平 )， HH-S 恒温水 浴锅 ( 江苏国胜实验仪器厂 )， 超声波清洗器 ( 天津奥特赛恩斯仪器有限公司 )， JJ-11 增 力电动搅拌器 ( 金坛市医疗仪器厂 )。
     岩白菜素原料药 ( 西昌杰象药物原料有限公司， 批号 ： 20070311， 含量 ： 99.1％ )， 岩 白 菜 素 对 照 品 ( 中 国 药 品 生 物 制 品 检 定 所， 批号 ： 111532-200202)， 甘 露 醇、 PVPK30、 聚氧乙烯 ( 上海联胜化工有限公司 )， 十二烷基硫酸钠， 无水乙醇， 95 ％乙醇， 聚乙二醇 (PEG1500)， 甲醇， 丙酮， 二醋酸纤维素， 盐酸， 氢氧化钠， 磷酸二氢钠， 以上药品均为分析纯， 硬脂酸镁 ( 药用 )。
     2 方法与结果
     渗透泵型控释片释药过程受处方因素与包衣工艺的影响， 作者采用单因素考察与 正交设计， 考察片芯处方及包衣处方和工艺过程对渗透泵释药的影响。
     2.1 岩白菜素溶解度的测定
     采用过饱和法测定岩白菜素在几种溶剂中的溶解度 [2]。取水、 0.1mol·L-1 盐酸、 pH6.8 的磷酸盐缓冲液 (PBS)、 0.1mol·L-1 盐酸溶液 ( 分别含 1、 2mg·L-1SDS( 即十二烷基 硫酸钠 )) 溶液适量， 分别加入过量的岩白菜素， 37℃下搅拌 12h， 整个过程保持药物结晶存 在。37℃下过滤， 取续滤液适量， 稀释后， 以所选溶剂为空白， 于波长 272nm 处测定吸收度。 制备各种溶剂的标准曲线方程， 将吸收度值代入标准曲线方程， 计算药物在各种溶剂中的 溶解度。结果见表 22。
     表 22 岩白菜素在不同溶剂中的溶解度
     由表 22 可知， 岩白菜素在 0.1mol·L-1HCl( 含 2mg·L-1SDS) 溶剂中溶解度最高， 所以在后期的释放度测定中选择其作为释放介质。
     2.2 岩白菜素渗透泵片的制备
     称取岩白菜素 (187.5mg/ 片 )、 渗透活性物质甘露醇 (150mg/ 片 )、 PEO( 平均分子 量 550 万， 其用量为片芯重量的 45％ )、 PVPk30(90mg/ 片 )， 并混合均匀， 以 95％乙醇溶液为 粘合剂， 制软材， 过 20 目筛制粒， 40℃干燥 4h， 20 目筛整粒， 加入 0.5％硬脂酸镁作润滑剂， 用单冲压片机压制片芯 ( 每片含岩白菜素 187.5mg)。以二乙酸纤维素及 P E G 1500 的丙 酮∶乙醇 (95 ∶ 5) 溶液为包衣液， 包衣温度为 40 ～ 50℃， 转速为 30r·min-1， 包衣增重为 8％， 室温下放置 8h 固化， 再放入 40℃烘箱中 12h 使残余有机溶剂挥发， 双侧打孔。
     2.3 标准曲线的制备
     取岩白菜素对照品约 20mg， 精密称定， 置 100ml 量瓶中， 加甲醇溶解并稀释至 -1 刻 度， 再 从 中 量 取 10ml， 置 于 25ml 量 瓶 中， 加 0.1mol·L HCl( 含 2mg·L-1SDS) 摇 匀 并 稀 释 至 刻 度。 从 中 分 别 精 密 量 取 1.0、 1.5、 2.0、 2.5、 3.0、 3.5、 4.0ml 于 10ml 量 瓶 中， 用 -1 -1 0.1mol·L HCl( 含 2mg·L SDS) 稀释至刻度， 摇匀， 制成系列质量浓度， 在波长 272nm 处测 定吸光度， 以浓度对吸光度进行线性回归 ： y ＝ 22.271x-0.0129(r ＝ 0.9995)。
     2.4 体外释放度的测定
     取岩白菜素渗透泵片， 照 《中国药典》 2005 年版释放度测定法第一法， 采用溶出 -1 -1 度测定法第 2 法的装置， 以 0.1mol·L HCl( 含 2mg·L SDS)600ml 为溶出介质， 温度为 -1 37±0.5℃， 转速 100r· min ， 分别在 0.5， 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 11， 12h 取样 6ml( 及时补 加同温介质 6ml) 过滤， 取续滤液， 在 272nm 处测定吸光度， 根据标准曲线计算累积释放度。
     2.5 各种因素对药物释放的影响
     2.5.1 渗透活性物质用量对释药的影响
     其他辅料相同， 考察甘露醇用量对释药的影响。在处方中分别加入 150、 160mg 甘 露醇， 制备渗透泵片， 测定释放度， 结果见图 14。
     用相似因子 (f2) 对释放曲线进行评价， 结果见表 23。
     表 23 用相似因子评价不同用量甘露醇对药物释放的影响
     注： + 表示相似， - 表示差异。
     相似因子为 50-100 之间时表示无显著性差异。其值越小说明差异性越大。表明 不同剂量甘露醇对药物释放度曲线有影响， 但不显著。
     2.5.2PEO 种类和用量对释药的影响
     其他辅料相同， 选用相对分子质量为 450 万和 550 万的 PEO( 其用量为 40mg/ 片 ) 制备渗透泵片， 测定释放度， 结果见图 15。不同分子量的 PEO 对药物释放有一定影响， PEO(Mr550 万 ) 释药时滞较之 PEO(Mr450 万 ) 更为明显， 但累计释放度要比 PEO(Mr450 万 ) 高 8 个百分点左右。
     用相似因子 (f2) 对释放曲线进行评价， 结果见表 24。
     表 24 用相似因子评价不同分子量的 PEO 对药物释放的影响
     由表 24 可见， 不同分子量的 PEO 对药物释放有影响， 但不显著。
     其他辅料相同， 选用相对分子质量为 550 万和 550 万∶ 450 万＝ 3 ∶ 1 的 PEO( 其 用量为 40mg/ 片 ) 制备渗透泵片， 测定释放度， 结果见图 16。采用不同分子量的 PEO 复配， 对药物释放有一定影响， 其释药曲线更加平缓。
     用相似因子 (f2) 对释放曲线进行评价， 结果见表 25。
     表 25 用相似因子评价不同分子量的 PEO 对药物释放的影响
     由表 25 可见， 不同分子量的 PEO 对药物释放有影响， 但不显著。
     其他辅料相同， 选取不同用量、 相对分子质量均为 550 万的 PEO 制备渗透泵片， 测 定释放度， 结果见图 17。可见不同用量的 PEO 释药均比较平缓， 但当处方中 PEO 的用量为 45mg/ 片时， 其累积释放度仅为 60 ～ 70％， 而用量为 65mg/ 片时累积释放度可超过 80％。
     用相似因子 (f2) 对释放曲线进行评价， 结果见表 26。 表 26 用相似因子评价不同用量的 PEO 对药物释放的影响
     由表 26 可见， 不同用量的 PEO 对药物释放有影响， 但不显著。
     2.5.3 增塑剂用量及包衣增重对释药的影响
     增塑剂的量控制在 3％～ 10％之间， 均可形成韧性较好的衣膜。其他辅料相同， 改 变增塑剂的用量， 制备渗透泵片， 测定释放度， 结果见图 18。 随着增塑剂用量增加， 药物释放 随之增加， 这是由于 PEG 用量增加导致其致孔作用增强所致。
     用相似因子 (f2) 对释放曲线进行评价， 结果见表 27。
     表 27 用相似因子评价不同用量的增塑剂对药物释放的影响
     由表 27 可见， 增塑剂的用量不同对药物释放有影响， 虽无显著性差异， 但其 f2 值 非常接近临界值， 表明增塑剂对药物释放尤其对是否为零级释放的影响不容忽视。
     将同一批片芯， 用含 3％增塑剂的包衣液包衣至分别增重为 6％， 8％， 10％时止。 打上相同大小的释药孔， 测定释放度， 结果见图 19。随衣膜增重的增加， 药物零级释放特征
     更加突出， 但同时引起累积释放度降低。
     用相似因子 (f2) 对释放曲线进行评价， 结果见表 28。
     表 28 用相似因子评价不同包衣增重对药物释放的影响
     由表 28 可见， 不同包衣增重对药物释放有显著性影响 (10％ /6％ )， 包衣增重为 8％～ 10％时释药速度适宜且累积释放度已达到 80％左右， 所以衣膜增重应控制在 8％～ 10％。
     2.5.4 释药孔径对药物释放的影响
     在片剂双面中心分别不打孔、 打 0.4mm 及 0.9mm 的释药孔， 测定释放度， 结果见图 20。
     用相似因子 (f2) 对释放曲线进行评价， 结果见表 29。
     表 29 用相似因子评价不同孔径对药物释放的影响
     由图 20 及表 29 可见， 孔径在 0.6 ～ 0.9mm 内处方释药曲线的相似因子值高达 91.27， 所以两者无明显差异， 不打孔片的衣膜前 2h 的释放极低， 衣膜破裂后水分快速进入 片芯产生突释， 因此与 0.6mm、 0.9mm 的释药曲线有显著性差异。
     2.6 正交设计筛选片芯及包衣处方
     在以上单因素试验基础上， 选定片芯辅料中 PEO 用量及包衣增重、 释药孔径为考 4 察因素。根据以上 3 个因素， 选择 3 个水平进行实验， 因此按 L9(3 ) 正交表进行处方优化 ( 表 30)。以 0.5、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12h 的累积释放度和时间 - 释放度线性回归 所得直线的相关系数为评价指标， 采用加权评分法 [3] 将 4 个评价指标转化为单一指标进行 考察。 即考察药物 2h 的释放度 (L1) 有无时滞、 6h(L2) 的释放特征、 12h(L3) 时是否释放完全 ( 以上 3 指标权重系数均为 l) ； r(L4) 考察药物是否以零级释放 ( 权重系数为 2)。即 L ＝ |L1-17％ |×100×1+|L2-50％ |×100×l+|L3-90％ |×100×l+|L4-1|×100×2。 L 越小， 释 药效果越好， 对试验进行方差分析的结果见表 31、 表 32。经直观和方差分析， 包衣增重对药 物释放有影响， 结合单因素考察结果， 最佳处方为 ： 衣膜增重为 10％， 片芯中选择平均分子 量为 550 万的 PEO， 其用量为片芯重量的 45％， 释药孔径为 0.6mm。
     表 30 因素 - 水平设计表
     表 31 实验结果
     表 32 方差分析结果
     F0.05(2， 2) ＝ 19， F0.1(2， 2) ＝ 9.00 ； *effect， -no effect 由表 32 可知， 包衣增重对药物释放有影响， PEO 用量及释药孔径对药物释放没有影响。 按照最佳片芯处方制备岩白菜素渗透泵控释片 3 批， 测定体外释放度， 平均释放 曲线见图 21。0 ～ 12h 的药物累计释放度达 95.025％。
     2.7 释药模型拟合
     按优选的片芯处方制备渗透泵片。各释放时间点的实测数据分别以零级释药模 型、 一级释药模型 ( 即单指数模型 )、 Higuchi 方程对释放度和时间进行拟合， 并将拟合所得 2 方程的计算值进行比较。根据各个模型拟合的拟合度 (r )、 AIC、 残差平方和 (Re)、 计算值 与实测值的绝对误差和相对误差来确定制剂的最佳拟合模型。 AIC ＝ NlnRe+2P(N 为实验数
     据的个数 ； P 为拟合设定的参数个数 ； Re 为残差平方和， 系数 )。拟合度 (r2) 按下式计算 ：Wi 为权重
     (Si 为释放度实测值， 为根据拟和方程计算的理论值的拟合 )， 如表 33。 表 33 体外释放模型拟合结果由表 33 可知， 岩白菜素渗透泵片的释药曲线以 Higuchi 方程拟合时， 其最大绝对 误差、 最大相对误差、 Re、 AIC 均最小， 且拟合度 r2 最大， 拟合最佳。因此， Higuchi 方程释药 模型为岩白菜素渗透泵片释放的最佳拟合模型。零级释药模型次之， 但其拟合度同样能达 到 0.99 以上。
     3 讨论
     难溶性药物由于不能生成均一的溶液， 因此不能简单地用单室渗透泵的原理制备 恒速释药的渗透泵片。本实验制备的单室单层渗透泵片， 其释药原理为胃肠道的水分通过 半透膜进入片芯， 使片芯的促渗透聚合物和促渗透剂溶解并溶胀。促渗透聚合物溶解后有 较高的黏度， 所以片芯中的难溶性药物粉末易形成均匀的混悬液。在促渗透聚合物溶解时 所产生的溶胀压和渗透压， 以及渗透活性物质溶解后产生的渗透压的作用下， 难溶性药物 从释药小孔以混悬液形式释放出来。但往往出现药物释放不完全的情况。同时， 该类渗透 泵片需要大量促渗剂等等辅料， 导致渗透泵片载药量下降。 为解决这些难题， 本发明选择的 高分子化合物作促渗透聚合物， 其必须具备能迅速溶解、 体积不会过分膨胀、 黏度适当的特 性。PEO(Mr550 万 )， 膨胀和溶解迅速， 但溶液黏度太高， 容易聚合成团堵塞释药孔， 使药物 溶出受阻， 影响释药的规律性， 实验中曾尝试加入乳糖等提高药物累积释放量， 但效果不理 想， 通过对实验数据的分析， 作者发现较好的办法是采用两种不同分子量的 PEO， 因为不同 分子量的 PEO 黏性及渗透活性不同， 可相互补充各自的缺陷 ； 或选用不同类型的促渗剂， 这 两种组合都同时具备 “粗调” 和 “精调” 溶解速率、 渗透压和膨胀率的作用， 更易得到恒速释 药的渗透泵片。
     实施例 5 本发明三种渗透泵片的对比
     1 岩白菜素、 固体分散体与包合物渗透泵片验证释放曲线比较
     通过正交试验筛选最佳处方和制备工艺， 按最佳处方各制备 3 批渗透泵片， 每批 各选 6 片测定岩白菜素在 12h 内的累积释放度， 绘制 3 批片剂平均累积释放曲线， 可知岩白 菜素渗透泵片 12h 药物累积释放为 95.0％， 岩白菜素固体分散体渗透泵片 12h 药物累积释 放为 85.8％， 而岩白菜素包合物渗透泵片 12h 累积释放度为 93.2％。结果见图 22。
     表 34 用相似因子 (f2) 评价岩白菜素固体分散体、 包合物渗透泵片药物释放曲线 的影响
     注： “+” 表示相似， “-” 表示有差异
     相似因子为 50-100 之间时表示无显著性差异。其值越小说明差异性越大， 三种渗 透泵片药物零级释放及累积释放无显著性差异。
     2、 岩白菜素、 固体分散体和包合物渗透泵片综合比较
     表 35 岩白菜素、 固体分散体和包合物渗透泵片系统比较表
     3 结论
     岩白菜素、 固体分散体和岩白菜素包合物渗透泵片是单室单层渗透泵制剂， 到目 前为止， 国内外还没有对岩白菜素渗透泵片进行研究。通过对上述三种渗透泵片的制备工 艺和释药机理比较 ： 三条工艺药物释放基本都能达到零级释放， 尤其是岩白菜素包合物渗 透泵片， 由于制备中间体过程中， β- 环糊精对岩白菜素是一个包合过程， 对药物释放有一 定的阻滞作用， 零级释药特征非常明显 ； 岩白菜素固体分散体渗透泵片药物累积释放都达 到 85％以上， 岩白菜素以及包合物渗透片药物累积释放均大于 90％； 从制备工艺方面看， 岩 白菜素渗透泵片的制备最为简单， 所用辅料价廉易得， 质量稳定及测定方法简便、 准确， 只 要成功控制好片芯均匀性， 则极具大生产价值。