一种自微乳组合物、 一种微乳， 及它们的制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种自微乳组合物和一种微乳， 以及它们的制备方法。背景技术 齐墩果酸在临床上用于急、 慢性肝炎的辅助治疗。 对肝损伤有一定的保护作用， 可 使升高的血清丙氨酸氨基转移酶下降， 促进肝细胞再生， 加速坏死组织的修复。 现代药理研 究表明， 齐墩果酸除了保肝外， 尚有降脂、 降糖、 抗肿瘤、 免疫双向调节等作用。 目前， 齐墩果 酸的除保肝之外的开发利用尚不多见， 其临床制剂主要有片剂和胶囊两种。
理化性质方面， 齐墩果酸为烷型五环三萜类化合物， 其粉末为白色结晶， 无臭， 无 味， 不溶于水。按生物药剂分类系统的分类， 该化合物属于低溶解度 - 高渗透性药物， 即 BCS-II 类药物。齐墩果酸的主要问题为水溶性差， 其在水中溶解度大致在 0.002mg/mL， 由 于水溶性差， 口服齐墩果酸几乎不可被吸收 ( 生物利用度不到 1％ )。另外， 通过处方研究 表明， 齐墩果酸容易生成水化物和甲醇、 乙醇、 异丙醇的溶剂化物。
提高药物溶解度有很多方法， 如通过结构修饰， 药剂学方法等。 为了改变其生物利 用度， 目前主要采用的是通过制剂手段来提高其溶解度。 在中国专利的检索中， 有将齐墩果 酸制成口腔崩解片 (200410044331.1 ； 200710068005.8)， 磷脂复合物 (200510081273.4)， 滴 丸 (200510013611.0 ； 200510032562.5 ； 03157672.9)， 脂 质 体 (200610106918.X)， 分散 片 (200810302500.5)， 乳糖缀合物 (02135748.X)， 纳米粉针 (200410060955.2)， 脂肪乳剂 (03125480.2) 等等。
在专利 03125480.2 中公开了一种齐墩果酸的乳剂， 其含有 0.08 ～ 2 克 / 升齐墩 果酸， 5 ～ 30 克 / 升注射用磷脂， 50 ～ 200 克 / 升注射用大豆油， 22 ～ 25 克 / 升甘油， 以及 注射用水。其制备方法为将齐墩果酸与豆油混匀， 成为油相 ； 将磷脂、 甘油和注射用水混合 搅拌， 成为水相 ； 在搅拌下， 将油相加入水相中， 调节 pH 至 6.5 ～ 7.0， 再加注射用水， 得初 乳； 初乳用高压均质机匀化得乳剂。该专利采用传统的油相与水相混合均质的方法制备乳 剂， 将普通的磷脂溶解为水相， 从而制成齐墩果酸的注射剂。所制得的乳剂粒径较大， 约为 1um 左右。且制备过程中需要分步骤混合， 搅拌， 高压匀质等等， 工艺复杂。
另外， 在化学上尚可通过盐型筛选提高齐墩果酸的溶解度， 申请号为 99113945.3 的中国专利描述了齐墩果酸钠的合成。然而， 经研究证实齐墩果酸钠盐在相对湿度 5％以 上， 迅速生成水化物， 在 5-95％相对湿度范围内持续吸湿。因此， 虽然制成齐墩果酸钠可以 很好的解决溶解度问题， 可是无法解决其吸湿性和物理稳定性的问题。 因此， 齐墩果酸钠在 生产上是不可接受的。目前， 在生产上和临床上， 齐墩果酸钠并未用作原料药使用。
发明内容 本发明所要解决的技术问题在于克服了齐墩果酸在水中溶解度极低， 其口服制剂 生物利用度差的缺陷， 提供了一种自微乳组合物， 其能很好地溶解齐墩果酸或其水难溶性 或水不溶性衍生物， 并且该自微乳组合物能与水任意比例混合， 自发形成透明或半透明的
微乳， 从而大大提高了齐墩果酸在水中的溶解性和分散性 ； 同时微乳的粒径为纳米级， 比传 统乳剂 ( 微米级 ) 粒径小很多， 从而具有更高的生物利用度和更好的热力学稳定性， 可增加 齐墩果酸的半衰期和血液循环时间， 提高药物的疗效， 降低毒性。 另外本发明的自微乳组合 物和微乳的制备方法简单， 成本低， 易于工业化生产。
本发明通过下述方法解决上述技术问题 ：
本发明提供了一种自微乳组合物， 其含有齐墩果酸、 水不溶性和水难溶性齐墩果 酸衍生物中的一种或多种， 其还含有油相、 表面活性剂和助表面活性剂， 所述的自微乳组合 物不含水。
其中， 齐墩果酸、 水不溶性和水难溶性齐墩果酸衍生物中的一种或多种的含量为 0.4-20mg/ml。
其中， 所述的油相为药学上可接受的各种油相， 选自下列中的一种或多种 ： 豆油、 肉豆蔻酸异丙酯、 棕榈酸异丙酯、 月桂酸乙酯、 肉豆蔻酸乙酯、 油酸甘油酯、 亚油酸甘油酯 (Maisinc 35-1)、 玉米油、 芝麻油、 橄榄油、 辛酸癸酸甘油脂 (Capmul MCM)、 聚氧乙烯油酸甘 油酯 (Labrafil 1944CS) 和聚氧乙烯亚油酸甘油酯 (Labrafil 2125CS) ； 所述的辛酸癸酸 甘油脂较佳的为辛酸癸酸三甘油脂 ； 所述的油相的含量为 30-56％。
其中， 所述的表面活性剂为聚氧乙烯修饰的非离子表面活性剂 ； 所述的聚氧乙烯 修饰的非离子表面活性剂指含有聚氧乙烯 ( 即聚乙二醇 ) 链段的非离子表面活性剂， 较佳 地选自下列中的一种或多种 ： 吐温 80， 聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor EL)， 聚氧乙烯氢化蓖 麻油 (Cremophor RH) 和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 (Labrasol) ； 所述的表面活性剂的含量 为 20-50％。
所述的助表面活性剂用于溶解齐墩果酸 ； 所述的助表面活性剂选自下列中的一种 或多种 ： 甘油、 聚乙二醇、 丙二醇、 乙二醇单乙基醚 (Transcutol P)、 无水乙醇、 二甲基乙酰 胺和 N- 甲基吡咯烷酮 ； 其中， 聚乙二醇的数均分子量较佳的为 100-400 ； 所述的助表面活性 剂的含量为 10-40％， 更佳的为 20-30％。
较佳的， 本发明的自微乳组合物为下述配方中的任一种 ：
I. 齐墩果酸 ； 油相为 ： 辛酸癸酸甘油脂， 以及下述中的任一种 ： 亚油酸甘油酯、 聚 氧乙烯油酸甘油酯和聚氧乙烯亚油酸甘油酯 ； 表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油和辛酸癸酸聚 乙二醇甘油酯 ； 助表面活性剂为 ： N- 甲基吡咯烷酮， 以及聚乙二醇和 / 或乙醇 ；
II. 齐墩果酸 ； 油相为肉豆蔻酸异丙酯 ； 表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油 ； 助表面活 性剂为聚乙二醇或丙二醇 ；
III. 齐墩果酸 ； 油相为辛酸癸酸甘油脂和亚油酸甘油酯 ； 表面活性剂为吐温 -80 和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 ； 助表面活性剂为甘油或乙二醇单乙基醚 ；
IV. 齐墩果酸 ； 油相为豆油， 以及下述成分中的任一种 ： 辛酸癸酸甘油脂和月桂酸 乙酯 ； 表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 ； 助表面活性剂为聚乙二 醇、 乙二醇单乙基醚或二甲基乙酰胺 ；
V. 齐墩果酸 ； 油相为辛酸癸酸甘油脂和亚油酸甘油酯 ； 表面活性剂为聚氧乙烯氢 化蓖麻油 ； 助表面活性剂为乙二醇单乙基醚 ； 以及
VI. 齐墩果酸 ； 油相为月桂酸乙酯和亚油酸甘油酯， 或为辛酸癸酸甘油脂和棕榈 酸异丙酯 ； 表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 ； 助表面活性剂为乙二醇单乙基醚。
上述组合 I 中， 所述的齐墩果酸的含量较佳的为 6.25-20mg/ml ； 所述的油相的含 量较佳的为 30-45％ ； 所述的表面活性剂的含量较佳的为 30-45％ ； 所述的助表面活性剂的 含量较佳的为 25％ ；
上述组合 II ～ VI 中， 所述的齐墩果酸的含量较佳的为 0.4-10mg/ml ； 所述的油相 的含量较佳的为 50-56％ ； 所述的表面活性剂的含量较佳的为 22-25％ ； 所述的助表面活性 剂的含量较佳的为 22-25％。
上述百分比皆为相对于本发明的自微乳组合物的体积百分比。
根据需要， 本发明的自微乳组合物还可包括其他可与齐墩果酸及其水难溶和水不 溶性衍生物相配伍， 且基本不影响本发明自微乳组合物各种特性的活性成分。
本发明还提供了一种所述的自微乳组合物的制备方法， 其包括下述步骤 ： 将齐墩 果酸、 水不溶性和水难溶性齐墩果酸衍生物中的一种或多种溶于助表面活性剂中， 与表面 活性剂和油相混合即可。其中， 所述的齐墩果酸、 水不溶性和水难溶性齐墩果酸衍生物、 助 表面活性剂、 表面活性剂和油相的选择同前述。
本发明的自微乳组合物为一种油性组合物， 根据需要， 可制成各种药学上可接受 的剂型， 如胶囊、 透皮贴片、 散剂等。 更值得一提的， 本发明的自微乳组合物可用任意比例的水稀释， 无需复杂的均质 工艺， 遇水即能够自动形成纳米级的微乳， 且药物不会析出。因此， 本发明还提供了一种微 乳及其制备方法。该微乳由下述方法制得 ： 将本发明的自微乳组合物与水或水溶液任意比 例混合， 即得。 其中， 所述的水溶液为药学上可接受的水溶液， 如磷酸盐缓冲液， 生理盐水或 葡萄糖注射液等。本发明的微乳的粒径约为 10 ～ 100nm， 尤其为 10 ～ 40nm。根据需要， 本 发明的微乳可制成各种药学上可接受的剂型， 如注射剂、 口服液等。
本发明中， 上述优选条件可任意组合， 即得本发明各较佳实例。
本发明中使用的原料和试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于 ：
1、 本发明的自微乳组合物能与水或水溶液任意比例混合， 无需复杂的均质工艺， 自发形成透明或半透明的微乳。
2、 本发明的自微乳组合物可在使用时根据需要加水分散， 减少了贮藏体积， 利于 运输和贮藏 ；
3、 本发明的微乳的粒径为纳米级， 可以解决传统乳剂粒径较大， 热力学稳定性差 的缺陷 ； 显著提高齐墩果酸及其水难溶性和水不溶性衍生物在水中的分散性， 溶解度的提 高可达 1000 倍以上， 从而提高生物利用度， 增加齐墩果酸的半衰期和血液循环时间 ； 并且， 微乳的纳米粒径可使其靶向肿瘤， 提高药物的疗效， 降低药物毒性， 并可过滤除菌， 提高注 射剂的适针性。
4、 本发明的微乳和自微乳组合物制备方法非常简单， 成本低， 易于工业化生产。
附图说明
图 1 ～图 24 为分别将实施例 1 ～ 24 中制得的自微乳组合物用水稀释若干倍后得 到的微乳的粒径分布图。图 25 为将实施例 25 中制得的自微乳组合物用盐酸水溶液稀释 20 倍后得到的微 乳在 0 小时测得的粒径分布图。
图 26 为将实施例 25 中制得的自微乳组合物用盐酸水溶液稀释 20 倍后得到的微 乳在 24 小时测得的粒径分布图。
图 27 和图 28 为对比实施例 1 和 2 制得的乳剂的粒径分布图。
上述所有分布图中的纵坐标为相对于平均粒径粒子数目的百分数， 其中平均粒径 的粒子数为 100％。
图 29 为实施例 25 的微乳的外观图。
图 30 为对比实施例 1 的乳剂的外观图。 具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明， 但本发明并不限制在所述的实施例范围之 中。
下述各实施例中的百分比皆为体积百分比。
下述实施例中使用的聚氧乙烯氢化蓖麻油 (Cremophor RH 40)， 其中 40 表示氢化 蓖麻油与环氧乙烷以 1 ∶ 40 的摩尔比反应生成。 实施例 1
将齐墩果酸 10g(2.2mg/ml) 溶于聚乙二醇 -2001000ml(22.2％ ) 中， 加入聚氧乙烯 蓖麻油 (Cremophor EL)1000ml(22.2％ )， 肉豆蔻酸异丙酯 2500ml(55.6％ )， 混匀即得无色 透明自微乳组合物。
将所得的自微乳组合物用水稀释 2 倍得微乳 ( 淡蓝色乳光液体 )， 用 Nicomp TM 380ZLS 粒度仪测定粒径， 见图 1。微乳的粒径平均值为 21.9nm， 标准差 4.1nm。
实施例 2
将齐墩果酸 2g(0.44mg/ml) 溶于丙二醇 1000ml(22.2％ ) 中， 加入聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor EL)1000ml(22.2％ )， 肉豆蔻酸异丙酯 2500ml(55.6％ )， 混匀即得无色透明自 微乳组合物。
将所得的自微乳组合物用水稀释 5 倍得微乳 ( 淡蓝色乳光液体 )， 用 Nicomp TM 380ZLS 粒度仪测定粒径， 见图 2。微乳的粒径平均值为 18.8nm， 标准差 3.7nm。
实施例 3
将齐墩果酸 2g(0.5mg/ml) 溶于甘油 1000ml(25％ ) 中， 加入辛酸癸酸聚乙二醇甘 油酯 (Labrasol)500ml(12.5％ )， 吐温 -80500ml(12.5)， 辛酸癸酸三甘油脂 1000ml(25％ )， 亚油酸甘油酯 1000ml(25％ )， 混匀即得无色透明自微乳组合物。
将所得的自微乳组合物用水稀释 10 倍得微乳， 用 Nicomp TM 380ZLS 粒度仪测定 粒径， 见图 3。微乳的粒径平均值为 21.2nm， 标准差 4.4nm。
实施例 4
将齐墩果酸 40g(10mg/ml) 溶于乙二醇单乙基醚 (Transcutol P)1000ml(25 ％ ) 中， 加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 (Labrasol)500ml(12.5％ )， 吐温 -80 500ml(12.5％ )， 辛酸癸酸三甘油脂 1000ml(25％ )， 亚油酸甘油酯 1000ml(25％ )， 混匀即得无色透明自微乳 组合物。
将所得的自微乳组合物用水稀释 15 倍得微乳 ( 淡蓝色乳光液体 )， 用 Nicomp TM 380ZLS 粒度仪测定粒径， 见图 4。微乳的粒径平均值为 17.5nm， 标准差 3.1nm。
实施例 5
将齐墩果酸 40g(10mg/ml) 溶于乙二醇单乙基醚 (Transcutol P)1000ml(25 ％ ) 中，加 入 聚 氧 乙 烯 氢 化 蓖 麻 油 (Cremophor RH 40)500ml(12.5 ％ )，吐 温 -80 500ml(12.5％ )， 辛酸癸酸三甘油脂 1000ml(25％ )， 亚油酸甘油酯 1000ml(25％ )， 混匀即得 无色透明自微乳组合物。
将所得的自微乳组合物用水稀释 20 倍得微乳 ( 淡蓝色乳光液体 )， 用 Nicomp TM 380ZLS 粒度仪测定粒径， 见图 5。微乳的粒径平均值为 20.2nm， 标准差 3.5nm。
实施例 6
将齐墩果酸 40g(10mg/ml) 溶于乙二醇单乙基醚 (Transcutol P)1000ml(25 ％ ) 中， 加 入 辛 酸 癸 酸 聚 乙 二 醇 甘 油 酯 (Labrasol)500ml(12.5 ％ )， 聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor EL)500ml(12.5％ )， 辛酸癸酸三甘油脂 1000ml(25％ )， 豆油 1000ml(25％ )， 混 匀即得无色透明自微乳组合物。
将所得的自微乳组合物用水稀释 30 倍得微乳 ( 淡蓝色乳光液体 )， 用 Nicomp TM 380ZLS 粒度仪测定粒径， 见图 6。微乳的粒径平均值为 27.5nm， 标准差 4.7nm。 实施例 7
将 齐 墩 果 酸 20g(5mg/ml) 溶 于 聚 乙 二 醇 -200 1000ml(25 ％ ) 中， 加入辛 酸 癸 酸 聚 乙 二 醇 甘 油 酯 (Labrasol)500ml(12.5 ％ )， 聚 氧 乙 烯 蓖 麻 油 (Cremophor EL)500ml(12.5％ )， 月桂酸乙酯 1000ml(25％ )， 豆油 1000ml(25％ )， 混匀即得无色透明自 微乳组合物。
将所得的自微乳组合物用水稀释 40 倍得微乳 ( 淡蓝色乳光液体 )， 用 Nicomp TM 380ZLS 粒度仪测定粒径， 见图 7。微乳的粒径平均值为 23.8nm， 标准差 4.2nm。
实施例 8
将齐墩果酸 20g(5mg/ml) 溶于二甲基乙酰胺 1000ml(25％ ) 中， 加入辛酸癸酸聚乙 二醇甘油酯 (Labrasol)500ml(12.5％ )， 聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor EL)500ml(12.5％ )， 月桂酸乙酯 1000ml(25％ )， 豆油 1000ml(25％ )， 混匀即得无色透明自微乳组合物。
将所得的自微乳组合物用水稀释 50 倍得微乳 ( 淡蓝色乳光液体 )， 用 Nicomp TM 380ZLS 粒度仪测定粒径， 见图 8。微乳的粒径平均值为 27.5nm， 标准差 4.7nm。
实施例 9
将齐墩果酸 40g(10mg/ml) 溶于乙二醇单乙基醚 (Transcutol P)1000ml(25 ％ ) 中， 加入聚氧乙烯氢化蓖麻油 (Cremophor RH 40)500ml(12.5％ )， 辛酸癸酸聚乙二醇甘油 酯 (Labrasol)500ml(12.5％ )， 月桂酸乙酯 1000ml(25％ )， 亚油酸甘油酯 1000ml(25％ )， 混匀即得混匀即得无色透明自微乳组合物。
将所得的自微乳组合物用水稀释 80 倍得微乳 ( 淡蓝色乳光液体 )， 用 Nicomp TM 380ZLS 粒度仪测定粒径， 见图 9。微乳的粒径平均值为 35.9nm， 标准差 8.497nm。
实施例 10
将齐墩果酸 25g(6.25mg/ml) 溶于乙二醇单乙基醚 (Transcutol P)1000ml(25％ ) 中， 加入聚氧乙烯氢化蓖麻油 (Cremophor RH 40)500ml(12.5 ％ )， 辛酸癸酸聚乙二醇
甘 油 酯 (Labrasol)500ml(12.5 ％ )， 棕 榈 酸 异 丙 酯 1000ml(25 ％ )， 辛酸癸酸三甘油脂 1000ml(25％ )， 混匀即得无色透明自微乳组合物。
将所得的自微乳组合物用水稀释 100 倍得微乳 ( 淡蓝色乳光液体 )， 用 Nicomp TM 380ZLS 粒度仪测定粒径， 见图 10。微乳的粒径平均值为 28.7nm， 标准差 6.797nm。
实施例 11
将 齐 墩 果 酸 25g(6.25mg/ml) 溶 于 N- 甲 基 吡 咯 烷 酮 1000ml(25 ％ ) 中， 加 入 聚 氧 乙 烯 蓖 麻 油 (Cremophor EL)1000ml(25 ％ )， 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 (Labrasol)500ml(12.5 ％ )， 辛酸癸酸三甘油脂 450ml(11.25 ％ )， 聚氧乙烯油酸甘油酯 (Labrafil 1944CS)1050ml(26.25％ )， 混匀即得无色透明自微乳组合物。
将所得的自微乳组合物用水稀释 20 倍得微乳 ( 淡蓝色乳光液体 )， 用 Nicomp TM 380ZLS 粒度仪测定粒径， 见图 11。微乳的粒径平均值为 34.0nm， 标准差 8.064nm。
实施例 12
将 齐 墩 果 酸 25g(6.25mg/ml) 溶 于 N- 甲 基 吡 咯 烷 酮 600ml(15 ％ )、 聚乙二 醇 -400400ml(10％ ) 中， 加入聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor EL)1200ml(30％ )， 辛酸癸酸聚 乙二醇甘油酯 (Labrasol)600ml(15％ )， 辛酸癸酸三甘油酯 360ml(9％ )， 聚氧乙烯油酸甘 油酯 (Labrafil 1944CS)840ml(21％ )， 混匀即得无色透明自微乳组合物。
将所得的自微乳组合物用水稀释 20 倍得微乳 ( 淡蓝色乳光液体 )， 用 Nicomp TM 380ZLS 粒度仪测定粒径， 见图 12。微乳的粒径平均值为 35.0nm， 标准差 13.446nm。
实施例 13
将 齐 墩 果 酸 25g(6.25mg/ml) 溶 于 N- 甲 基 吡 咯 烷 酮 600ml(15 ％ )、 聚乙二 醇 -400400ml(10％ ) 中， 加入聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor EL)1000ml(25％ )， 辛酸癸酸聚 乙二醇甘油酯 (Labrasol)500ml(12.5％ )， 辛酸癸酸三甘油酯 450ml(11.25％ )， 聚氧乙烯 油酸甘油酯 (Labrafil 1944CS)1050ml(26.25％ )， 混匀即得无色透明自微乳组合物。
将所得的自微乳组合物用水稀释 20 倍得微乳 ( 淡蓝色乳光液体 )， 用 Nicomp TM 380ZLS 粒度仪测定粒径， 见图 13。微乳的粒径平均值为 19.5nm， 标准差 7.484nm。
实施例 14
将 齐 墩 果 酸 25g(6.25mg/ml) 溶 于 N- 甲 基 吡 咯 烷 酮 600ml(15 ％ )、 乙醇 400ml(10％ ) 中， 加入聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor EL)800ml(20％ )， 辛酸癸酸聚乙二醇甘 油酯 (Labrasol)400ml(10 ％ )， 辛酸癸酸三甘油酯 540ml(13.5 ％ )， 聚氧乙烯油酸甘油酯 (Labrafil 1944CS)1260ml(31.5％ )， 混匀即得无色透明自微乳组合物。
将所得的自微乳组合物用水稀释 20 倍得微乳 ( 淡蓝色乳光液体 )， 用 Nicomp TM 380ZLS 粒度仪测定粒径， 见图 14。微乳的粒径平均值为 30.5nm， 标准差 11.729nm。
实施例 15
将 齐 墩 果 酸 25g(6.25mg/ml) 溶 于 N- 甲 基 吡 咯 烷 酮 600ml(15 ％ )、 聚乙二 醇 -400400ml(10％ ) 中， 加入聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor EL)934ml(23.35％ )， 辛酸癸酸 聚乙二醇甘油酯 (Labrasol)466ml(11.65％ )， 辛酸癸酸三甘油酯 480ml(12％ )， 聚氧乙烯 油酸甘油酯 (Labrafil 1944CS)1120ml(28％ )， 混匀即得无色透明自微乳组合物。
将所得的自微乳组合物用水稀释 20 倍得微乳 ( 淡蓝色乳光液体 )， 用 Nicomp TM 380ZLS 粒度仪测定粒径， 见图 15。微乳的粒径平均值为 34.5nm， 标准差 7.1nm。实施例 16
将 齐 墩 果 酸 25g(6.25mg/ml) 溶 于 N- 甲 基 吡 咯 烷 酮 1000ml(25 ％ ) 中， 加 入 聚 氧 乙 烯 蓖 麻 油 (Cremophor EL)1000ml(25 ％ )， 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 (Labrasol)500ml(12.5％ )， 辛酸癸酸三甘油酯 450ml(11.25％ )， 亚油酸甘油酯 (Maisinc 35-1)1050ml(26.25％ )， 混匀即得无色透明自微乳组合物。
将所得的自微乳组合物用水稀释 20 倍得微乳 ( 淡蓝色乳光液体 )， 用 Nicomp TM 380ZLS 粒度仪测定粒径， 见图 16。微乳的粒径平均值为 28.8nm， 标准差 6.9nm。
实施例 17
将齐墩果酸 25g(6.25mg/ml) 溶于 N- 甲基吡咯烷酮 600ml(15％ )、 聚乙二醇 -400 400ml(10％ ) 中， 加入聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor EL)1200ml(30％ )， 辛酸癸酸聚乙二醇 甘油酯 (Labrasol)600ml(15％ )， 辛酸癸酸三甘油酯 360ml(9％ )， 亚油酸甘油酯 (Maisinc 35-1)840ml(21％ )， 混匀即得无色透明自微乳组合物。
将所得的自微乳组合物用水稀释 20 倍得微乳 ( 淡蓝色乳光液体 )， 用 Nicomp TM 380ZLS 粒度仪测定粒径， 见图 17。微乳的粒径平均值为 33.4nm， 标准差 7.7nm。
实施例 18 将齐墩果酸 25g(6.25mg/ml) 溶于 N- 甲基吡咯烷酮 600ml(15％ )、 聚乙二醇 -400 400ml(10％ ) 中， 加入聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor EL)1000ml(25％ )， 辛酸癸酸聚乙二醇 甘油酯 (Labrasol)500ml(12.5％ )， 辛酸癸酸三甘油酯 450ml(11.25％ )， 聚氧乙烯亚油酸 甘油酯 (Labrafil 2125CS)1050ml(26.25％ )， 混匀即得无色透明自微乳组合物。
将所得的自微乳组合物用水稀释 20 倍得微乳 ( 淡蓝色乳光液体 )， 用 Nicomp TM 380ZLS 粒度仪测定粒径， 见图 18。微乳的粒径平均值为 24.1nm， 标准差 5.8nm。
实施例 19
将 齐 墩 果 酸 25g(6.25mg/ml) 溶 于 N- 甲 基 吡 咯 烷 酮 600ml(15 ％ )、 乙醇 400ml(10％ ) 中， 加入聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor EL)800ml(20％ )， 辛酸癸酸聚乙二醇甘 油酯 (Labrasol)400ml(10％ )， 辛酸癸酸三甘油酯 540ml(13.5％ )， 聚氧乙烯亚油酸甘油酯 (Labrafil 2125CS)1260ml(31.5％ )， 混匀即得无色透明自微乳组合物。
将所得的自微乳组合物用水稀释 20 倍得微乳 ( 淡蓝色乳光液体 )， 用 Nicomp TM 380ZLS 粒度仪测定粒径， 见图 19。微乳的粒径平均值为 28.6nm， 标准差 5.8nm。
实施例 20
将 齐 墩 果 酸 25g(6.25mg/ml) 溶 于 N- 甲 基 吡 咯 烷 酮 600ml(15 ％ )、 聚乙二 醇 -400400ml(10％ ) 中， 加入聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor EL)934ml(23.35％ )， 辛酸癸酸 聚乙二醇甘油酯 (Labrasol)466ml(11.65％ )， 辛酸癸酸三甘油酯 480ml(12％ )， 聚氧乙烯 亚油酸甘油酯 (Labrafil 2125CS)1120ml(28％ )， 混匀即得无色透明自微乳组合物。
将所得的自微乳组合物用水稀释 20 倍得微乳 ( 淡蓝色乳光液体 )， 用 Nicomp TM 380ZLS 粒度仪测定粒径， 见图 20。微乳的粒径平均值为 28.8nm， 标准差 5.7nm。
实施例 21
将 齐 墩 果 酸 50g(12.5mg/ml) 溶 于 N- 甲 基 吡 咯 烷 酮 1000ml(25 ％ ) 中， 加 入 聚 氧 乙 烯 蓖 麻 油 (Cremophor EL)1200ml(30 ％ )， 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 (Labrasol)600ml(15％ )， 辛酸癸酸三甘油酯 360ml(9％ )， 聚氧乙烯油酸甘油酯 (Labrafil
1944CS)840ml(21％ )， 混匀即得无色透明自微乳组合物。
将所得的自微乳组合物用水稀释 20 倍得微乳 ( 淡蓝色乳光液体 )， 用 Nicomp TM 380ZLS 粒度仪测定粒径， 见图 21。微乳的粒径平均值为 27.9nm， 标准差 4.7nm。
实施例 22
将 齐 墩 果 酸 80g(20mg/ml) 溶 于 N- 甲 基 吡 咯 烷 酮 1000ml(25 ％ ) 中， 加 入 聚 氧 乙 烯 蓖 麻 油 (Cremophor EL)1200ml(30 ％ )， 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 (Labrasol)600ml(15％ )， 辛酸癸酸三甘油酯 360ml(9％ )， 聚氧乙烯油酸甘油酯 (Labrafil 1944CS)840ml(21％ )， 混匀即得无色透明自微乳组合物。
将所得的自微乳组合物用葡萄糖注射液稀释 20 倍得微乳 ( 淡蓝色乳光液体 )， 用 Nicomp TM 380ZLS 粒度仪测定粒径， 见图 22。微乳的粒径平均值为 24.4nm， 标准差 5.6nm。
实施例 23
将齐墩果酸 25g(6.25mg/ml) 溶于 N- 甲基吡咯烷酮 800ml(20％ )， 聚乙二醇 -400 800ml(20％ ) 中加入聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor EL)400ml(10％ )， 辛酸癸酸聚乙二醇甘 油酯 (Labrasol)400ml(10 ％ )， 辛酸癸酸三甘油酯 800ml(20 ％ )， 聚氧乙烯亚油酸甘油酯 (Labrafil 2125CS)800ml(20％ )， 混匀即得无色透明自微乳组合物。 将所得的自微乳组合物用磷酸盐缓冲液 (pH ＝ 7.4) 稀释 20 倍得微乳 ( 淡蓝色乳 光液体 )， 用 Nicomp TM 380ZLS 粒度仪测定粒径， 见图 23。 微乳的粒径平均值为 24.1nm， 标 准差 5.2nm。
实施例 24
将 齐 墩 果 酸 25g(6.25mg/ml) 溶 于 N- 甲 基 吡 咯 烷 酮 400ml(10 ％ )，加 入 聚 氧 乙 烯 蓖 麻 油 (Cremophor EL)1000ml(25 ％ )， 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 (Labrasol)1000ml(25 ％ )， 辛 酸 癸 酸 三 甘 油 酯 800ml(20 ％ )， 聚氧乙烯亚油酸甘油酯 (Labrafil 2125CS)800ml(20％ )， 混匀即得无色透明自微乳组合物。
将所得的自微乳组合物用生理盐水稀释 20 倍得微乳 ( 淡蓝色乳光液体 )， 用 Nicomp TM 380ZLS 粒度仪测定粒径， 见图 24。微乳的粒径平均值为 24.9nm， 标准差 4.7nm。
实施例 25
将齐墩果酸 25g(6.25mg/ml) 溶于 N- 甲基吡咯烷酮 600ml(15％ )、 聚乙二醇 -400 400ml(10％ ) 中， 加入聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor EL)934ml(23.35％ )， 辛酸癸酸聚乙二 醇甘油酯 (Labrasol)466ml(11.65％ )， 辛酸癸酸三甘油酯 480ml(12％ )， 聚氧乙烯油酸甘 油酯 (Labrafil 1944CS)1120ml(28％ )， 混匀即得无色透明自微乳组合物。
用 0.01N 的盐酸水溶液稀释 20 倍， 得微乳 ( 淡蓝色乳光液体 )， 如图 29。 用 Nicomp TM 380ZLS 粒度仪分别于 0h 和 24h 测定粒径， 如图 25 和图 26。0h 测得的粒径的平均值为 27.7nm， 标准差 4.7nm。24h 测得的粒径的平均值为 27.8nm， 标准差为 4.7nm。
对比实施例 1
将 齐 墩 果 酸 25g(6.25mg/ml) 溶 于 N- 甲 基 吡 咯 烷 酮 1000ml(25 ％ ) 中， 加 入 聚 氧 乙 烯 蓖 麻 油 (Cremophor EL)400ml(10 ％ )， 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 (Labrasol)200ml(5 ％ )， 辛 酸 癸 酸 三 甘 油 酯 1200ml(30 ％ )， 聚氧乙烯油酸甘油酯 (Labrafil 1944CS)1200ml(30％ )， 混匀即得无色透明组合物。
用水溶液稀释 20 倍， 得白色乳剂， 如图 30。用 Nicomp TM 380ZLS 粒度仪测定粒
径， 如图 27。粒径的平均值为 14.4nm， 标准差为 2.9nm 的粒子占 2.9 ％ ； 粒径的平均值为 63.8nm， 标准差为 12.6nm 的粒子占 13.8％ ； 粒径的平均值为 355.7nm， 标准差为 77.9nm 的 粒子占 83.3％。
对比实施例 2
将齐墩果酸 10g(2.5mg/ml) 溶于 N- 甲基吡咯烷酮 600ml(15％ )、 聚乙二醇 -400 400ml(10％ ) 中， 加入聚氧乙烯氢化蓖麻油 (Cremophor RH40)400ml(10％ )， 辛酸癸酸聚乙 二醇甘油酯 (Labrasol)200ml(5％ )， 辛酸癸酸三甘油酯 1200ml(30％ )， 聚氧乙烯油酸甘油 酯 (Labrafil 1944CS)1200ml(30％ )， 混匀即得无色透明组合物。
用水溶液稀释 20 倍， 得白色乳剂。 用 Nicomp TM 380ZLS 粒度仪测定粒径， 如图 28。 粒径的平均值为 5.6nm， 标准差为 0.6nm 的粒子占 15.2％ ； 粒径的平均值为 64.8nm， 标准差 为 13.2nm 的粒子占 3.7％ ； 粒径的平均值为 474.2nm， 标准差为 78.5nm 的粒子占 81.1％。
由对比实施例 1 和 2 可见， 当自微乳组合物的配方不在本发明的范围之内时， 加水 稀释后只能得到白色的乳剂， 而无法得到微乳。另外乳剂的粒径在 400nm 左右， 比实施例 1 ～ 25 中的粒径 (10 ～ 40nm) 大很多， 且粒径分布较宽。