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1、10申请公布号CN102000069A43申请公布日20110406CN102000069ACN102000069A21申请号201010521105322申请日20101014A61K31/404200601A61K31/135200601A61K31/137200601A61K31/222200601A61P25/24200601A61P25/00200601A61P25/32200601A61P25/30200601A61P25/34200601A61P11/06200601A61P11/00200601A61P17/0620060171申请人陆志雷地址276826山东省日照市高科园11。
2、栋72发明人陆志雷54发明名称含有松叶菊生物碱和相关化合物的药物组合物57摘要本发明公开了通过各种提取方法得到的来源于松叶菊属植物的药用化合物的结构，这些化合物可以作为5羟色胺摄取抑制剂和磷酸二酯酶4抑制剂，用于治疗抑郁症和与之相关的心理和神经系统疾病，酒精，药物依赖症，香烟和各类毒品成瘾症，以及哮喘，慢性阻碍性肺病，牛皮癣，银屑病。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书6页附图5页CN102000079A1/2页21式1和式2中的化合物，作为5羟色胺摄取抑制剂和磷酸二酯酶4抑制剂，用于治疗抑郁症和与之相关的心理和神经系统疾病，酒精，药物依赖症，香烟。
3、和各类毒品成瘾症，以及哮喘，慢性阻碍性肺病，牛皮癣，银屑病的用途式1式2R1和R2可以为H、OH、OCH3、OCH2NCH3，N为整数16R3可以为H、CH3、CH2NCH3、CHO，N为整数16Q可以为CH2、CO、CHOH、COCOCH3。2根据权利要求1的用途，其中，当主结构为式1中式I时，R1和R2为OCH3，R3为CH3，Q为CO。3根据权利要求1的用途，其中，当主结构为式1中式I时，R1和R2为OCH3，R3为CH3，Q为CHOH。4根据权利要求1的用途，其中，当主结构为式1中式I时，R1和R2为OCH3，R3为CH3，Q为CH2。5根据权利要求1的用途，其中，当主结构为式1中式I。
4、时，R1为OH、R2为OCH3，R3为CH3，Q为CHOH。6根据权利要求1的用途，其中，当主结构为式1中式I时，R1和R2为OCH3，R3为H，Q为CH2。7根据权利要求1的用途，其中，当主结构为式1中式II时，R1和R2为OCH3，R3为CH3，Q为CO。权利要求书CN102000069ACN102000079A2/2页38根据权利要求1的用途，其中，当主结构为式1中式II时，R1和R2为OCH3，R3为CH3，Q为CHOH。9根据权利要求1的用途，其中，当主结构为式1中式II时，R1为OH，R2为OCH3，R3为CH3，Q为CHOH。10根据权利要求1的用途，其中，当主结构为式1中式II。
5、时，R1为OH，R2为H，R3为CH3，Q为CO。11根据权利要求1的用途，其中，当主结构为式1中式II时，R1为OH，R2为H，R3为CH3，Q为CO。12根据权利要求1的用途，其中，当主结构为式1中式III时，R1和R2为OCH3，R3为CH3，Q为CO。13根据权利要求1的用途，其中，当主结构为式2中式I时，R1为OH，R2为H，Q为CO。14根据权利要求1的用途，其中，当主结构为式2中式I时，R1为OCH3，R2为H，Q为CO。15根据权利要求1的用途，其中，当主结构为式2中式II时，R1为OH，R2为H，Q为CO。16根据权利要求1的用途，其中，当主结构为式2中式III时，R1和R2。
6、为OCH3，Q为CHOH。17根据权利要求1的用途，其中，当主结构为式2中式IV时，R1为OH，R2为H，Q为CO。18根据权利要求1的用途，其中，当主结构为式2中式IV时，R1为OCH3，R2为H，Q为CO。19根据权利要求118任何一项的用途，具有该结构的化合物可用于治疗如下疾病轻度到中度抑郁症，强迫症，伴随性焦虑相关的心理或神经疾病，药物和酒精依赖症，香烟和各类毒品成瘾症，神经性食欲旺盛，其单次剂量为20微克到20毫克。20根据权利要求118任何一项的用途，具有该结构的化合物可用于治疗如下疾病哮喘，慢性阻碍性肺病，牛皮癣，抑郁症。用于治疗哮喘，慢性阻碍性肺病，牛皮癣，银屑病，其单次剂量为。
7、20微克到60毫克。21一种药物组合物，其活性成分为提取自松叶菊属植物，包含一种或几种权利要求118所表明的结构的物质。22一种药物组合物，为口服制剂、皮肤贴剂、气雾剂、注射剂、栓剂，包含一种或几种权利要求118所表明的结构的物质。权利要求书CN102000069ACN102000079A1/6页4含有松叶菊生物碱和相关化合物的药物组合物技术领域0001本发明涉及一种药物组合物，更具体的说，本发明涉及一系列来源于松叶菊属植物的松叶菊生物碱的结构和相关化合物，这些化合物可以作为5羟色胺摄取抑制剂和磷酸二酯酶4抑制剂，同时，本发明还涉及还有这些化合物的药物组合物的用途。背景技术0002松叶菊属植物。
8、主要生长分布在南非，肯尼亚等非洲国家。作为可以提高神经兴奋度和镇静剂的植物，已经被当地居民长期而广泛地使用。现代研究和实验更明确了其所含的生物碱，主要作用于中枢神经系统，可以作为5羟色胺摄取抑制剂，用于治疗抑郁症和与之相关的心理和神经系统疾病以及酒精和药物依赖症。0003NGERICKEANDAMVILJOENSCELETIUMAREVIEW，UPDATE，植物药理学杂志，1192008，653663对松叶菊属植物SCELETIUM的应用和研究作出了全面的论述和总结。最近我们的研究更证明了，来源于此种植物的生物碱中对5羟色胺和磷酸二酯酶4PHOSPHODIESTERASE4PDE4摄取抑制起作。
9、用的生物碱的结构，这些生物碱作用于中枢神经系统的5羟色胺和磷酸二酯酶4PHOSPHODIESTERASE4PDE4受体。0004本发明阐述了一系列来源于松叶菊属植物SCELETIUM的松叶菊生物碱的结构和相关化合物，他们可以用于治疗作为5羟色胺摄取抑制剂和磷酸二酯酶4PHOSPHODIESTERASE4PDE4抑制剂，用于治疗抑郁症和与之相关的心理和神经系统疾病，酒精，药物依赖症，香烟和各类毒品成瘾症，神经性食欲旺盛以及哮喘，慢性阻碍性肺病，牛皮癣，银屑病。本发明还为含有所述生物碱的药物制剂提出大致的处方，分析检验方法，等定性定量方法。发明内容0005式I和式II化合物作为5羟色胺和磷酸二酯酶。
10、4摄取抑制剂，用于治疗抑郁症和与之相关的心理和神经系统疾病，酒精，药物依赖症，香烟和各类毒品成瘾症，神经性食欲旺盛以及哮喘，慢性阻碍性肺病，牛皮癣，银屑病0006说明书CN102000069ACN102000079A2/6页50007式100080009式20010R1和R2可以为H、OH、OCH3、OCH2NCH3，N为整数160011R3可以为H、CH3、CH2NCH3、CHO，N为整数160012Q可以为CH2、CO、CHOH、COCOCH3。0013当以上所述生物碱用于作为5羟色胺和磷酸二酯酶4PHOSPHODIESTERASE4PDE4摄取抑制剂时，具有该结构的化合物可用于治疗如下疾。
11、病轻度到中度抑郁症，强迫症，伴随性焦虑相关的心理或神经疾病，抑郁症发作，药物和酒精依赖症，香烟和各类毒品成瘾症，神经性食欲旺盛，治疗哮喘，慢性阻碍性肺病，牛皮癣，银屑病。0014本发明提出了若干种药物组合物，含有来源于松叶菊属植物的松叶菊生物碱，其中具有式3中结构的四种生物碱为标示的可定量主药，其他生物碱为可检出生物碱。0015一种提取来源于松叶菊属植物的生物碱，可以用来作为5羟色胺摄取抑制剂。根据文献和发明人在试验中所得到的结果，虽然可以明确式3中所示的生物碱为主要有效成分，但是，单纯的一种生物碱结构，无论是那一种都不会在实际的应用在产生期望的疗效。总之，在本发明中，我们可以确定来源于松叶菊。
12、属植物的生物碱在特定的剂量下，可用于治疗如下疾病轻度到中度抑郁症，强迫症，伴随性焦虑相关的心理或神经疾病，抑郁症发作，药物和酒精依赖症，香烟和各类毒品成瘾症，神经性食欲旺盛。0016一种药物组合物，其活性成分为提取自松叶菊属植物，含有式中所示的生物碱，可以为一种或多种，作为5羟色胺摄取抑制剂。其单次剂量为20微克到20毫克，最佳剂量为含有生物碱100400微克，并且其他多种生物碱为可检出。给药剂型方式为片剂，胶囊剂，皮肤贴近，鼻部喷雾剂，酊剂，栓剂。0017一种药物组合物，其活性成分为提取自松叶菊属植物，含有式中所示的生物碱，可以为一种或多种，作为磷酸二酯酶4摄取抑制剂，用于治疗哮喘，慢性阻碍。
13、性肺病，牛皮癣，银屑病，抑郁症。其单次剂量为20微克到60毫克，标示测定化合物为MESEMBRINE。最佳剂量为含有生物碱100800微克，标示测定化合物为MESEMBRINE，并且其他多种生物碱为可检出。给药剂型方式为片剂，胶囊剂，皮肤贴近，鼻部喷雾剂，酊剂，栓剂。0018本发明认为提取松叶菊生物碱的最佳植物为松叶菊属植物SCELETIUM，而其中更说明书CN102000069ACN102000079A3/6页6以SCELETIUMTORTUOSUML为佳。00190020式30021提取方法0022生物碱的提取可选取松叶菊属植物SCELETIUMTORTUOSUM植物叶部或全株包括叶，干和。
14、根部。将植物叶部或全株于常温下干燥后，切碎，用研钵细磨成粉末。将粉末加入到005M的硫酸中比例为每公斤植物粉末用20升稀硫酸溶液，充分搅拌混合20分钟后，过滤。植物残渣再次加入10升005M的硫酸中充分搅拌混合20分钟后，过滤。合并2次提取得到的稀硫酸溶液。稀硫酸溶液加入装有硅藻土的分离柱中，用氨液中和稀硫酸与氨液比例为51。使用有机溶媒如甲醇，乙醇，乙腈，氯仿，二氯甲烷洗脱生物碱，最后，使用减压干燥法除去有机溶媒，得到浅棕色生物碱混合物。使用这种方法得到的生物碱的收率为1030克/公斤植物粉末。0023分析方法00241薄层色谱法0025薄层色谱法采用厚度为025毫米的硅胶板。有机溶媒为混合。
15、溶媒，比例甲苯乙醚175M醋酸111。对照物为桉树脑溶媒为01氯仿。在硅胶板上点样后，在100摄氏度下干燥3分钟，然后用碘代铂酸盐喷雾，查看硅胶板上的混合物斑点，可见具有以下RF值斑点051紫色；057紫色；066紫色；080淡绿；087淡绿0026对照品089蓝紫色。00272气相色谱法0028气相色谱法GC/MS包括一台VARIANSATURN2000离子井气相光度仪和3800色谱服务器及VA5MS柱30MX025MM，025。检测器是70EV的EI模式检测器。进样前的起始柱温为175，然后每分钟内增加3到。注射器的温度为270，检测器的温度为280，分析柱的温度控制在271。样品注入量为。
16、3微升，样品浓度为2毫克/毫升。空白为3微升甲醇。如下保留时间为松叶菊属植物SCELETIUMTORTUOSUM植物中所含主要生物碱的特征保留时间和质量碎片分布0029MESEMBRINE155分钟；155M/Z28940，M，28872，M1，27415，218100，20452，1605，9645，7017。0030MESEMBREONE16分钟；M/Z287100，M，23034，21933，20416，11519，7092。0031MESEMBRENOL179分钟；M/Z28918，M，28843，26230，说明书CN102000069ACN102000079A4/6页726137，。
17、246100，23037，21830，20423，16450，7731，6047。0032MESEMBRANOL183分钟，M/Z2913，M，29010，234100，2042，16346。00333高效液相法0034高效液相色谱法系统包括一台WATERS2690分离仪和WATERS996光电分析检测器。色谱柱使用碳18柱规格250MMX46MM；5M，PHENOMENEX，USA，加装前处理保护柱。数据的收集和分析使用EMPOWERSOFTWARE软件。0035色谱分析的流动相包括A1三乙醇胺，B甲醇。流速为10毫升/分钟。使用梯度洗脱法，开始时的的流动相比例为60A40B，在5分钟后比例。
18、50A50B，保持这一比例8分钟，然后在1分钟内回到起始比例，保持这一比例4分钟。检测波长为280NM。进样量为20微升。总运行时间为18分钟。0036如下保留时间为松叶菊属植物SCELETIUMTORTUOSUM植物中所含主要生物碱的特征保留时间MESEMBREONE10823分钟；MESEMBRENOL12637分钟；MESEMBRINE13834分钟；MESEMBRANOL14535分钟。00374质谱法和1HNMR光谱法00381HNMR光谱法使用BRUKERDAX300MHZ光谱仪，光谱的测定温度为25。溶媒为氯仿。对于松叶菊属植物SCELETIUMTORTUOSUM植物中所含主要生。
19、物碱MESEMBRINE，有以下特征峰三个质子信号分别在389，387和231。显示有2个甲氧基团和一个N甲基基团。0039临床试验案例0040IC50和安全性试验0041根据发明人的试验结果MESEMBRINEHCI对于磷酸二酯酶4PHOSPHODIESTERASE4PDE4抑制作用的IC50为2786毫摩尔。以MESEMBRNOL为表示成分的药物制剂作为5羟色胺摄取抑制剂的IC50为4652毫摩尔。0042动物试验的结果表明松叶菊属植物SCELETIUMTORTUOSUM粉末其中含有MESEMBRINE为23的安全剂量至少在100MG/KG。0043服药感觉开始是快逾兴奋感，然后安静镇定，。
20、停药后没有后遗症。0044人体临床试验00451选取健康成人志愿者10人，同时服用含有05毫克松叶菊属植物SCELETIUMTORTUOSUM粉末的口服舌下片。0046起效时间所用志愿者，服药后1015分钟0047服药后感觉所用志愿者开始时产生快逾兴奋感，然后安静镇定，抗抑郁效果明显作用时间所用志愿者，58小时。00482选取成人志愿者5人，均为轻，中度毒品成瘾者。同时口服普通片剂，其中含有总松叶菊生物碱05毫克0049起效时间所用志愿者，服药后1525分钟0050服药后感觉所用志愿者开始时产生快逾兴奋感，然后安静镇定，毒品渴望度下降，戒断可以控制。说明书CN102000069ACN10200。
21、0079A5/6页80051作用时间所用志愿者，912小时。00523选取健康成人志愿者10人，同时服用含有02毫克纯MESEMBRNOL松叶菊生物碱口服片。0053起效时间所用志愿者，服药后1520分钟0054服药后感觉所用志愿者开始时产生快逾兴奋感，然后安静镇定，抗抑郁效果明显作用时间所用志愿者，58小时。00554选取成人轻度哮喘病人志愿者2人，哮喘发作时服用含有02毫克纯盐酸盐0056MESEMBRINE松叶菊生物碱口服舌下片0057起效时间所用志愿者，服药后1015分钟0058服药后感觉哮喘感觉明显降低0059作用时间所用志愿者，58小时。00605选取成人轻度哮喘病人志愿者2人，哮。
22、喘发作时服用含有05毫克松叶菊属植物SCELETIUMTORTUOSUM粉末的口服舌下片0061起效时间所用志愿者，服药后1015分钟0062服药后感觉哮喘感觉明显降低0063作用时间所用志愿者，58小时。附图说明0064图1代号A含有松叶菊碱药物制剂对各种单胺类受体的选择性结合率比较，显示含有代号A松叶菊碱药物制剂对5羟色胺高度的选择性，对多巴胺DA、去甲肾上泉素影响较小0065图2代号C含有松叶菊碱药物制剂对各种单胺类受体的选择性结合率比较显示含有代号C松叶菊碱药物制剂对5羟色胺高度的选择性，对多巴胺DA、去甲肾上腺素影响较小。0066图3代号A含有松叶菊碱药物制剂与已知的5羟色胺摄取抑制。
23、剂盐酸氟西汀和氢溴酸西酞普兰进行受体的选择性结合率的比较。0067图4代号C含有松叶菊碱药物制剂与已知的5羟色胺摄取抑制剂盐酸氟西汀和氢溴酸西酞普兰进行受体的选择性结合率的比较。0068图5松叶菊属植物所含有的主要生物碱的薄层色谱图。0069图6松叶菊属植物所含有的主要生物碱的气相色谱图。0070图7松叶菊属植物所含有的主要生物碱的高效液相色谱图。0071图8松叶菊属植物所含有的主要生物碱MESEMBRINE的氢质谱图。具体实施方式0072通过下面给出的本发明的具体应用实施例可以进一步清楚地了解本发明。但它们不是对本发明的限定。0073实施例10074药物片剂，每片含有总松叶菊生物碱03毫克，。
24、标示生物碱为02毫克MESEMBRINE。每日口服1次，每次1片。用于治疗轻度到中度抑郁症，强迫症，伴随性焦虑说明书CN102000069ACN102000079A6/6页9相关的心理或神经疾病，抑郁症发作。0075实施例20076药物片剂，每片含有总松叶菊生物碱05毫克，标示生物碱为03毫克MESEMBRINE。每日口服2次，每次1片。用于治疗药物和酒精依赖症，香烟和各类毒品成瘾症，神经性食欲旺盛。0077实施例30078药物片剂，每片含有纯松叶菊生物碱MESEMBRINE盐酸盐02毫克。每日口服1次，每次1片。用于治疗哮喘，慢性阻碍性肺病。0079例40080药物舌下片剂，每片含有纯松叶菊生物碱MESEMBRINE盐酸盐02毫克。哮喘发作时使用，每次1片。用于治疗哮喘发作，慢性阻碍性肺病。说明书CN102000069ACN102000079A1/5页10图1图2说明书附图CN102000069ACN102000079A2/5页11图3图4说明书附图CN102000069ACN102000079A3/5页12图5说明书附图CN102000069ACN102000079A4/5页13图6说明书附图CN102000069ACN102000079A5/5页14图7图8说明书附图CN102000069A。