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1、10申请公布号CN101991716A43申请公布日20110330CN101991716ACN101991716A21申请号200910169299222申请日20090826A61K36/85200601A61K36/8945200601A61K36/8984200601A61K36/899200601A61P19/10200601A23L1/30200601A61K35/36200601A61K35/5620060171申请人王新祥地址100078北京市丰台区方庄芳星园1区6号东方医院实验中心申请人张允岭72发明人王新祥张允岭韩振蕴郑宏刘雪梅闫妍54发明名称益气聪明汤等药物组合物用于防治。
2、骨质疏松症的新用途57摘要本发明涉及医药技术领域，公开了由人参或党参、黄芪、升麻、葛根、蔓荆子、白芍、黄柏和甘草组成的益气聪明汤的药物组合物为主要原料，制备用于预防和治疗骨质疏松症的药物或食品的新用途。另外，本发明也涉及益气聪明汤的加减方或以益气聪明汤组方原则指导下形成的新的药物组合物为主要原料，制备用于预防和治疗骨质疏松症的药物或食品的新用途。各原料药可以单独粉碎成粉末后混合，或混合后再粉碎成粉末，直接加工成可服用的制剂；也可经过对原料药进行单独提取后混合，或对各原料药先进行混合，再进行提取，然后与药学上可接受的辅料制备成任何常用药物剂型，如丸剂、散剂、胶囊剂、片剂、冲剂、口服液等。51IN。
3、TCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页CN101991719A1/1页21益气聪明汤的药物组合物为主要的组成原料用于预防和治疗骨质疏松症的药物或食品的新用途，该药物组合物的原料药组成为人参或党参120重量份、黄芪230重量份、升麻120重量份、葛根230重量份、蔓荆子120重量份、白芍120重量份、黄柏120重量份、甘草0110重量份。2如权利要求1所述的药物组合物，该药物组合物的原料药组成为人参6重量份、黄芪12重量份、升麻6重量份、葛根12重量份、蔓荆子6重量份、白芍6重量份、黄柏2重量份、甘草1重量份。3如权利要求12所述药物组合物为主要的组成原料。
4、，通过熟知的药学方法和常规的制剂工艺，制备预防和治疗骨质疏松症的药物或食品的用途。4益气聪明汤加减方或按益气聪明汤组合原则形成的新的药物组合物，用于预防和治疗骨质疏松症的药物或食品的新用途，其特征在于该组合物由益气健脾、升阳、益阴敛阴和清热泻火四类原料药为主组成。5如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于该组合物中的益气健脾药来源于以下1种到数种原料药人参、党参、西洋参、太子参、黄芪、白术、苍术、山药、扁豆、茯苓、大枣、甘草，各原料药重量比为0130重量份。6如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于该组合物中的升阳药来源于以下1种到数种原料药升麻、葛根、蔓荆子、羌活、独活、防风、防己、藁本、川。
5、芎、白芷、荆芥、淡豆豉、生姜，各原料药重量比为130重量份。7如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于该组合物中的益阴敛阴药来源于以下1种到数种原料药白芍、赤芍、阿胶、何首乌、熟地黄、鳖甲、龟板、女贞子、旱莲草、桑椹、枸杞子、百合、黄精、玉竹、石斛、天门冬、麦门冬、沙参，各原料药重量比为130重量份。8如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于该组合物中的清热泻火药来源于以下1种到数种原料药黄柏、黄连、黄芩、天花粉、玄参、知母、石膏、淡竹叶，各原料药重量比为130重量份。9如权利要求48所述药物组合物为主要的组成原料，通过熟知的药学方法和常规的制剂工艺，制备预防和治疗骨质疏松症的药物或食品的新用。
6、途。权利要求书CN101991716ACN101991719A1/6页3益气聪明汤等药物组合物用于防治骨质疏松症的新用途技术领域0001本发明涉及医药技术领域，涉及由人参或党参、黄芪、升麻、葛根、蔓荆子、白芍、黄柏、甘草组成的称为益气聪明汤的药物组合物为主要原料，制备用于预防和治疗骨质疏松症绝经后骨质疏松症，老年性骨质疏松症的药物或食品的新用途。同时，本发明也涉及益气聪明汤的加减方或以益气聪明汤组方原则指导下形成的新的药物组合物为主要原料，制备用于预防和治疗骨质疏松症的药物或食品的新用途。背景技术0002骨质疏松症是老年人的常见病和多发病，是以骨量减少、骨组织结构退化为特征、导致骨的脆性增高及。
7、骨折的危险性增加的一种全身代谢性骨骼疾病。骨质疏松症的主要临床表现为疼痛、身长短缩、易发骨折等。骨质疏松症引发的脆性骨折，多发于脊椎和髋部，常常导致长期卧床，失去独立生活能力，严重影响老年人的身心健康，且并发症发生后死亡率较高。0003益气聪明汤是李东垣用于“脾胃不足，得内障耳鸣，或多年目昏暗，视物不能”的方剂。益气聪明丸作为益气聪明汤制剂之一的国药准字的中成药，是将组合物中的人参换为党参，应用于用于中气不足，清阳不升，风热上扰，头痛目弦，或耳聋耳鸣，或目生障翳，视物不清之症，相当于现代医学的美尼尔氏症，颈椎病，脑动脉硬化，分泌性中耳炎，神经性耳鸣，落枕，色盲等疾病。本发明的目的在于扩大益气聪。
8、明汤以及益气聪明汤加减方或以益气聪明汤组方原则指导下形成的新的药物组合物为主要原料的制剂在医学领域中的使用范围，用于骨质疏松症的预防和治疗。0004本发明的契机是我们认识到李东垣脾胃论“骨蚀”病与现代骨质疏松症的概念有关。李东垣“骨蚀”的病因病机是以脾虚为本，治则治法为益气升阳，与目前中医学界对骨质疏松症形成的以肾虚为主要病机、以补肾滋肾为治疗总则、以补肾添精为主要用药的普遍认识存在明显不同。益气聪明汤防治骨质疏松症正是基于李东垣“骨蚀”病认识的基础上发现的。00051骨蚀”的病名与病因病机0006有关“骨蚀”的病名，李东垣在脾胃论脾胃胜衰论指出“大抵脾胃虚弱，阳气不能生长，是春夏之令不行，五。
9、脏之气不生。脾病则下流乘肾，土克水，则骨乏无力，是为骨蚀，令人骨髓空虚，足不能履地”。明确指出“骨蚀”的病位在骨，病因病机责之于脾胃虚弱，脾胃阳气不能升发，失去对五脏的濡养致五脏虚损。另外，特别强调脾土对肾水的克制，脾虚导致肾虚，使肾不能主骨生髓，成为“骨髓空虚”的“骨蚀”。“骨蚀”的临床表现为“骨乏无力”和“足不能履地”。0007李东垣对“骨蚀”的病机归结为骨髓空虚，与骨质疏松症的病机完全一致。在临床表现方面，“骨蚀”出现“骨乏无力”与“足不能履地”，与骨质疏松症有时无明显症状、有时出现乏力或疼痛、或发生骨折出现骨痛或运动受限有关。另外，从“骨蚀”的字面含义来看，显示出骨持续性、渐进性被侵蚀。
10、或减少的发病过程，与骨质疏松症退行性、隐袭性骨量减少说明书CN101991716ACN101991719A2/6页4的发病过程或特征也非常吻合。通过以上对“骨蚀”的病位、病机、症状以及发病过程或疾病特征的比较和分析，基本上可以确定“骨蚀”就是骨质疏松症，或非常类似于骨质疏松症的疾病。00082“骨蚀”的治则治法0009有关“骨蚀”的治则治法，李东垣在脾胃论脾胃胜衰论中指出“骨蚀”为“阴气重叠，此阴盛阳虚之证。大法云，汗之则愈，下之则死。若用辛甘之药滋胃，当升当浮，使生长之气旺。言其汗者，非正发汗也，为助阳也”。可见“骨蚀”的证候是“阴气重叠、阴盛阳虚之证”。治疗大法为“汗之”，即使用辛味的发汗。
11、药，并指出使用发汗药目的不是发汗，而是通过扶助脾阳上升以逐阴气；并提出辛味发汗药与甘味补气药同时使用，补充和升发脾之阳气，使脾胃之气旺盛，从而达到治愈“骨蚀”的目的。0010发汗药李东垣也称其为“风药”，现代中药学中将其归为解表药，风药具有辛味，一般用于外感疾患，同时由于风药还具有升发、疏散的特性，故李东垣常用风药扶助脾阳，以保持脾气的升发和旺盛，用于多种内伤杂病，并构成现在中医药理论的重要组成部分。另外，对“骨蚀”提出辛味风药与甘味益气药同时使用，即所谓“用辛甘之药滋胃”的立法，这与李东垣对于内伤杂病以脾虚为本、采用益气升阳法的学术思想非常一致。0011“骨蚀”的病机为肾虚髓亏，在治则治法上。
12、，东垣不直接补肾而从脾胃论治，反映了脾胃在五脏中重要的地位与作用，体现了东垣核心的学术思想。因为脾在五行属土，具有土生万物的特点，为后天之本，气血生化之源，五脏精气的盛衰，依赖于脾胃对水谷精微的化生，肾中精气亦需脾化精微以充养。正如素问上古天真论指出“肾者主水，受五脏六腑之精而藏之，故五脏盛乃能泻”。所以骨质疏松的主要病机虽为肾虚髓亏，但通过补脾而使肾气充足，达到治愈目的。00123益气聪明汤的组成、功能主治以及防治骨质疏松症的新用途0013根据李东垣对“骨蚀”的病因病机与治则治法的认识，我们发现益气聪明汤是非常符合“用辛甘之药滋胃”立法的方剂，体现了李东垣对“骨蚀”的病因病机是以脾虚为本、治。
13、则治法采用益气升阳的认识。0014益气聪明汤出自于东垣试效方眼门，由辛味的升麻7钱半、葛根3钱和蔓荆子1钱半，甘味的黄芪、人参各1钱2分半和炙甘草5分，佐以酸味的芍药和苦味的黄柏各1钱，共8味药组成。功能主要为益气健脾和升阳，佐以益阴敛阴和清热泻火。其中甘味药的黄芪、人参和炙甘草以益气健脾，辛味药的升麻、葛根和蔓荆子以升脾阳，佐以酸味的白芍以益阴敛阴和苦味的黄柏以清热泻火。主治“饮食不节，劳役形体，脾胃不足，得内障耳鸣，或多年目昏暗，视物不能”，并云“久服令精神过倍，元气自益，身轻体健，耳聪目明”。0015组成益气聪明汤的8种原料药的重量份在古代不同文献中报道不尽一致。结合现代临床用药经验和实。
14、验研究结果，该药物组合物可按如下重量份组成人参或党参120重量份、黄芪230重量份、升麻120重量份、葛根230重量份、蔓荆子120重量份、白芍120重量份、黄柏120重量份、甘草0110重量份。0016现代医学认为原发性骨质疏松症与年龄增长、身体机能衰退有关，体内性激素水平发挥着重要的作用。目前对这些疾患的预防和治疗，雌激素替代疗法有一定的疗效，但因副作用较大，并不能很好满足临床的需要。在此情况之下，植物来源的具有弱雌激素作用的说明书CN101991716ACN101991719A3/6页5称为植物雌激素的天然化学成分受到很大关注。植物雌激素在体内雌激素水平不足时可以起到一定的雌激素样作用，。
15、而在体内雌激素水平过高时起到拮抗作用，表现为双向调节，未发现明显的副作用，具有良好的安全性。植物雌激素已在一定程度上能够替代雌激素用于骨质疏松症的防治。0017最近的研究表明葛根、升麻等含有植物雌激素成分，可用于防治骨质疏松症。益气聪明汤含有葛根、升麻之外，还含有其他六种药物的配合，充分考虑到了老年病理生理特点，组方合理，属于中医经方，因此对于防治骨质疏松症，可以期待比单一药物或时方有更好的疗效。另外，本发明也期待益气聪明汤的加减方或以益气聪明汤的益气升阳、敛阴泻火的组方原则为指导而形成的新的药物组合物的中药制剂，也能用于骨质疏松症的防治。发明内容0018本发明以益气聪明汤的组成成分人参或党参。
16、、黄芪、升麻、葛根、蔓荆子、白芍、黄柏、甘草为主要原料，用于制备预防和治疗骨质疏松症的药物或食品的用途。同时，本发明涉及益气聪明汤的加减方或以益气聪明汤组方原则指导下形成的新的药物组合物为主要原料的中药制剂，用于预防和治疗骨质疏松症的药物或食品的新用途。0019益气聪明汤的八种原料药可按如下重量份组成人参或党参120重量份、黄芪230重量份、升麻120重量份、葛根230重量份、蔓荆子120重量份、白芍120重量份、黄柏120重量份、甘草0110重量份。其中甘味药的黄芪、人参和炙甘草以益气健脾，辛味药的升麻、葛根和蔓荆子以升脾阳，佐以酸味的白芍以益阴敛阴和苦味的黄柏以清热泻火。0020根据对益气。
17、聪明汤的组方原则进行分析，可以把其所使用的药物分为益气健脾、升阳、益阴敛阴和清热泻火四类，因此在此组方原则指导下形成的益气聪明汤的加减方或新的药物组合物，也可用于制备预防和治疗骨质疏松症的药物或食品的用途，其特征在于0021益气健脾药来源于以下1种到数种原料药人参、党参、西洋参、太子参、黄芪、白术、山药、扁豆、茯苓、大枣、甘草，各原料药重量比可以为0130重量份。0022升阳药来源于以下1种到数种的原料药升麻、葛根、蔓荆子、羌活、独活、防风、防己、藁本、川芎、白芷、荆芥、淡豆豉、生姜，各原料药重量比可以为130重量份。0023益阴敛阴药来源于以下1种到数种的原料药白芍、赤芍、阿胶、何首乌、熟地。
18、黄、鳖甲、龟板、女贞子、旱莲草、桑椹、枸杞子、百合、黄精、玉竹、石斛、天门冬、麦门冬、沙参，各原料药重量比可以为130重量份。0024清热泻火药来源于以下1种到数种的原料药黄柏、黄连、黄芩、天花粉、玄参、知母、淡竹叶，各原料药重量比可以为130重量份。0025组成益气聪明汤的各原料药，以及益气聪明汤的加减方或按益气聪明汤的组方原则指导下形成的新的药物组合物，可以单独粉碎成粉末后混合，或混合后再粉碎成粉末，直接加工成可服用的制剂；也可经过对原料药进行单独提取后混合，或对各原料药先进行混合，再进行提取，然后与药学上可接受的辅料制备成任何常用药物剂型，如丸剂、散剂、胶囊剂、片剂、冲剂、口服液等。00。
19、26下述实施例及药效实验例可以使本发明所述益气聪明汤及其加减方或按其组方原则形成的药物组合物的新用途得以实现与证实，而不应看作是对本发明的限制。说明书CN101991716ACN101991719A4/6页6具体实施方式0027实施例10028以中药部颁标准益气聪明丸的制备方法中药部颁标准书页号Z4164标准编号WS3B082091作为参考制备益气聪明汤散剂。即党参100G、黄芪100G、升麻60G、葛根60G、黄柏炒20G、白芍20G、蔓荆子30G、甘草炙10G，以上八味，粉碎成细粉，过筛，混匀，即得益气聪明汤散剂。口服，一次618G，一日13次，用于预防和治疗骨质疏松症。0029实施例20。
20、030取各原料药人参60G、黄芪120G、升麻60G、葛根120G、蔓荆子30G、黄柏20G、白芍60G、甘草10G，以上八味进行混合，浸泡于用510倍提取溶剂，回流提取一到多次，得到提取液。提取溶剂可为095乙醇水溶液，优选3095乙醇，回流提取时优选8倍提取溶剂，回流3次，每次2小时。减压回收溶剂，干燥后粉碎成细粉，即得本方浓缩物或提取物的粉末。将所得浓缩物或提取物的粉末与片剂常用辅料混合、压片，即得片剂，也可按常规制成丸剂、膏剂、合剂等不同剂型。口服剂量根据原料药的浓缩比例进行折算。制成片剂后，对原料药的最终浓缩比例为5倍，原料药按每次服用618G计算，则一次应服用浓缩后的片剂的量为12。
21、36G，一日13次，用于预防和治疗骨质疏松症。0031实施例30032取各原料药人参60G、黄芪100G、升麻60G、葛根100G、蔓荆子30G、黄柏20G、白芍60G、甘草10G，分别将其浸泡于用510倍提取溶剂，回流提取一到多次，得提取液。提取溶剂可为095乙醇水溶液，优选3095乙醇，回流提取时优选8倍提取溶剂，回流3次，每次2小时。减压回收溶剂，各药的浓缩物或提取物干燥后粉碎，混合，加入片剂常用辅料，压片，即得片剂，也可按常规制成丸剂、膏剂、合剂等不同剂型。制成片剂后，对原料药的最终浓缩比例为5倍，原料药按每次服用618G计算，则一次应服用浓缩后的片剂的量为1236G，一日13次。用于。
22、预防和治疗骨质疏松症。0033实验例100341材料和方法003511药物0036人参90G、黄芪150G、升麻90G、葛根150G、蔓荆子45G、白芍45G、黄柏15G、甘草15G，以上八味混合后，加水煎煮二次，第一次15小时，第二次1小时，合并煎液。然后药渣加70乙醇水溶液，浸泡2小时，超声30分，提取3次。减压回收乙醇后，合并水煎液与醇提液，98加热浓缩水分，制成含有15G/ML益气聪明汤药物组合物的混悬液，4冷藏，用时摇均。003712动物模型和药物治疗00388周的雌性昆明小鼠24只，随机分为3组假手术组、模型组和益气聪明汤组，每组8只。每只被独立饲养于24CMX15CMX15CM的。
23、鼠笼。12/12H明暗周期，环境温度为221。在1戊巴比妥钠麻醉和无菌操作下，除假手术组未切除卵巢而予以施行假手术外，其它各组均切除小鼠双侧卵巢，制成雌激素缺乏的骨质疏松模型。术后，假手术组与模型组给与生理盐水，每次05ML灌胃，每日二次。益气聪明汤组给与含有15G/ML的益气聪明汤每次05ML灌胃，每日二次。小鼠被允许自由摄食与饮水。实验开始4周后，小鼠被说明书CN101991716ACN101991719A5/6页7麻醉下心脏取血致死亡后，摘出双侧股骨用于骨密度测定。003913骨密度分析0040取出股骨剔净付着肌肉等软组织，置70酒精浸泡，干燥后用双能X线吸收测定装置对骨密度进行测定，用。
24、单位面积上的骨矿含量进行表示。股骨的X线扫描区域被等距离地分为三等份近端、中端和远端，分析骨密度在不同区域所受的影响。004114数据处理0042所有的数据表示为平均值标准误差MEANSSEM。通过单因素方差分析ONEWAYANALYSISOFVARIANCE，ANOVA判定其有无显著性差异。显著性差异的水平定为P00500432结果0044在股骨的近、中和远端的3个区域内，卵巢切除导致模型组股骨远端的骨密度的下降与近端和中段相比，下降尤为显著，这是由于这一部位含有较多的海绵骨表1。在股骨远端，模型组的骨密度与假手术组相比显著下降；益气聪明汤组的骨密度与模型组相比得到提高，统计学上有显著差异P。
25、005。00453结论0046绝经后骨质疏松症主要是由海绵骨髓质骨的减少而引起。益气聪明汤能够显著抑制海绵骨骨密度的下降，因此可以作为预防和治疗骨质疏松症药物或食品，特别是作为女性绝经后骨质疏松症的药物或食品。0047实验例200481材料和方法004911药物0050同实验例1005112动物模型和药物治疗00528周的雄性昆明小鼠24只，随机分为3组假手术组、模型组和益气聪明汤组，每组8只。每只被独立饲养于24CMX15CMX15CM的鼠笼。12/12H明暗周期，环境温度为221。在1戊巴比妥钠麻醉和无菌操作下，除假手术组施与假手术外，其余二组都施行睾丸切除手术，制成雄激素缺乏骨质疏松模型。
26、。术后，假手术组与模型组给与生理盐水，每次05ML灌胃，每日二次。益气聪明汤组给与含有15G/ML的益气聪明汤每次05ML灌胃，每日二次。小鼠被允许自由摄食与饮水。实验开始4周后，小鼠被麻醉下心脏取血致死亡后，摘出双侧股骨用于骨密度测定。005313骨密度分析0054取出股骨剔净付着肌肉等软组织，置70酒精浸泡后，干燥后用双能X线吸收测定装置对骨密度进行测定，用单位面积上的骨矿含量进行表示。股骨的X线扫描区域被等距离地分为三等份近端、中端和远端，分析骨密度在不同区域所受的影响。005514数据处理0056所有的数据表示为平均值标准误差MEANSSEM。通过单因素方差分析ONEWAYANALYS。
27、ISOFVARIANCE，ANOVA判定其有无显著性差异。显著性差异的水平定为P00500572结果说明书CN101991716ACN101991719A6/6页80058在股骨的近、中和远端的3个区域内，睾丸切除导致模型组股骨远端的骨密度的下降与近端和中段相比，下降尤为显著，这是由于这一部位含有较多的海绵骨表2。在股骨远端，模型组的骨密度与假手术组相比显著下降；益气聪明汤组的骨密度与模型组相比得到提高，统计学上有显著差异P005。00593结论0060益气聪明汤能够显著抑制股骨远端骨密度的下降，因此可以作为预防和治疗骨质疏松症药物或食品，特别是作为老年男性骨质疏松症的药物或食品。0061表1益气聪明汤对去卵巢小鼠股骨骨密度的作用MG/CMXCM00620063注与假手术组比较，P005；与模型组比较，P0050064表2益气聪明汤对去睾丸小鼠股骨骨密度的作用MG/CMXCM00650066注与假手术组比较，P005；与模型组比较，P005说明书CN101991716A。