一种兽用盐酸多西环素冻干制剂及其制备方法.pdf

本发明公开了一种兽用盐酸多西环素冻干制剂及其制备方法，由活性成分盐酸多西环素和医用辅料组成，医用辅料是赖氨酸、亚硫酸钠和聚乙烯吡咯烷酮，盐酸多西环素与赖氨酸的重量比为1∶0.8-1∶1、与亚硫酸钠的重量比为1∶0.01-1∶0.05和与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1∶0.05-1∶0.1。其步骤是在盐酸多西环素中按重量比加入赖氨酸、亚硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮；将过滤后的溶液置于分装处理过的管制抗生素玻璃瓶中，压半塞，真空冷冻干燥，得到本发明所述兽用盐酸多西环素冻干制剂。本发明的制剂复溶后能够使pH值

1、  一种兽用盐酸多西环素冻干制剂，其特征在于：由活性成分盐酸多西环素和医用辅料组成，医用辅料是赖氨酸、亚硫酸钠和聚乙烯吡咯烷酮，盐酸多西环素与赖氨酸的重量比为1∶0.8-1∶1、盐酸多西环素与亚硫酸钠的重量比为1∶0.01-1∶0.05和盐酸多西环素与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1∶0.05-1∶0.1。

2、  根据权利要求1所述的一种兽用盐酸多西环素冻干制剂，其特征在于：盐酸多西环素与赖氨酸的重量比是1∶0.9。

3、  根据权利要求1或2所述的一种兽用盐酸多西环素冻干制剂，其特征在于：盐酸多西环素与亚硫酸钠的重量比是1∶0.04。

4、  根据权利要求1所述的一种兽用盐酸多西环素冻干制剂，其特征在于：盐酸多西环素与聚乙烯吡咯烷酮的重量比是1∶0.08。

5、  一种兽用盐酸多西环素冻干制剂的制备方法，其特征在于：其步骤如下：
①在盐酸多西环素中按重量比1∶0.8-1∶1加入赖氨酸、按重量比1∶0.01-1∶0.05加入亚硫酸钠、按重量比1∶0.05-1∶0.1加入聚乙烯吡咯烷酮；
②将步骤①中所述赖氨酸、亚硫酸钠及聚乙烯吡咯烷酮置入无菌容器内，加入注射用水至用水总量的85％，在真空或通氮气状态下搅拌使其溶解，得到辅料溶液；
③将步骤①中所述的盐酸多西环素加入到辅料溶液中，在真空或通氮气状态下搅拌至溶解，加入注射用水至用水总量的15％，搅拌均匀；
④取样测定PH值及盐酸多西环素含量，待指标检测合格后，先用0.45μm纤维素滤膜过滤，再用0.22μm纤维素滤膜过滤，除去杂质；
⑤将步骤④中过滤后的溶液置于分装处理过的管制抗生素玻璃瓶中，每瓶装10ml，压半塞，真空冷冻干燥，得到本发明所述兽用盐酸多西环素冻干制剂。

一种兽用盐酸多西环素冻干制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及盐酸多西环素，是一种兽用盐酸多西环素冻干制剂及其制备方法。
背景技术
盐酸多西环素属于四环素类抗生素，具有抗菌性强，耐药株少，半衰期长等特点，兽药临床用于治疗畜禽的支原体病、大肠杆菌病、沙门氏菌病、布氏杆菌病、炭疽、螺旋体病、急性呼吸道感染、马鼻疽、马腺疫和猪支原体肺炎等症，其治疗效果效著。目前，盐酸多西环素兽药制剂以粉剂和片剂应用于临床，但是，这种制剂对药物的吸收较低，显效性较慢，生物利用度较低，因此，本领域技术人员近几年致力于注射液的研究，以提高盐酸多西环素的生物利用度。据已报道的资料可知，这类兽用药剂以复合药物较多，由于复合药物有些需要使用激素类药，对兽类的肉质有较大影响，另外，这类复合药物的副作用大，口服刺激性大，影响畜禽进食。故至今较难推广使用。
另有公开的注射液，其使用的有机溶剂存在毒性，使用的乙二胺四乙酸二钠注入机体后易与血液中钙离子络合，存在导致骨钙流失的危害。同时，研究表明，盐酸多西环素制的注射液，溶液的稳定性较差，易氧化变质。因此，盐酸多西环素的注射液目前尚不能做为药物产品推广使用。
虽然，人用盐酸多西环素的冻干制剂已有公开，但是，由于人的机体与兽类机体有较大差异，导致人用药物与兽用药物之间的启示差别较大，故，兽用盐酸多西环素的冻干制剂是近几年本领域技术人员研究的重要课题之一。
发明内容
本发明的目的是，提供一种兽用盐酸多西环素冻干制剂及其制备方法，使它达到具有较高的稳定性和较好的生物利用度的目的。
本发明为实现上述目的通过以下技术方案实现：一种兽用盐酸多西环素冻干制剂，由活性成分盐酸多西环素和医用辅料组成，医用辅料是赖氨酸、亚硫酸钠和聚乙烯吡咯烷酮，盐酸多西环素与赖氨酸的重量比为1∶0.8-1∶1、盐酸多西环素与亚硫酸钠的重量比为1∶0.01-1∶0.05和盐酸多西环素与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1∶0.05-1∶0.1。
所述的盐酸多西环素与赖氨酸的重量比是1∶0.9。
所述的盐酸多西环素与亚硫酸钠的重量比是1∶0.04。
所述的盐酸多西环素与聚乙烯吡咯烷酮的重量比是1∶0.08。
本发明所述的一种兽用盐酸多西环素冻干制剂的制备方法，其步骤如下：
①在盐酸多西环素中按重量比1∶0.8-1∶1加入赖氨酸、按重量比1∶0.01-1∶0.05加入亚硫酸钠、按重量比1∶0.05-1∶0.1加入聚乙烯吡咯烷酮；
②将步骤①中所述赖氨酸、亚硫酸钠及聚乙烯吡咯烷酮置入无菌容器内，加入注射用水至用水总量的85％，在真空或通氮气状态下搅拌使其溶解，得到辅料溶液；
③将步骤①中所述的盐酸多西环素加入到辅料溶液中，在真空或通氮气状态下搅拌至溶解，加入注射用水至用水总量的15％，搅拌均匀；
④取样测定PH值及盐酸多西环素含量，待指标检测合格后，先用0.45μm纤维素滤膜过滤，再用0.22μm纤维素滤膜过滤，除去杂质；
⑤将步骤④中过滤后的溶液置于分装处理过的管制抗生素玻璃瓶中，每瓶装10ml，压半塞，真空冷冻干燥，得到本发明所述兽用盐酸多西环素冻干制剂。
本发明的制剂复溶后能够使PH值达到8-8.33，从而彻底解决了盐酸多西环素兽用药PH值较低的问题。虽然盐酸多西环素复合药剂PH值能达到较高值，但是，盐酸多西环素本身的PH值非常难调，即使人药的冻干剂复溶后的溶液也只能达到PH值为2.2-2.3，这不符合注射剂的酸碱度要求，较低的酸碱度在肌肉注射时刺激性较大，不能用于兽药，易导致兽类发生狂躁等症。申请人研究发现，选用赖氨酸与盐酸多西环素结合，生成可溶性的盐，从而可增加药物的溶解性，而降低刺激性，赖氨酸还可以活化淋巴细胞和吞噬细胞的酶系统，从而能够杀死细菌，起到抗炎作用。赖氨酸与盐酸多西环素组合，可以大幅降低刺激性，使PH值复溶后达到8-8.33，并可进一步提高盐酸多西环素的抗炎效果及生物利用度。本发明制剂没有毒性，并且有易于运输、储存时间长、不变质、稳定性好、肌肉注射刺激性极小，制造成本低等优点，还具有可增强机体免疫、促进动物生长的优点等。
本发明实验结果如下：
一、药效学实验
1、实验目的
本试验观察注射用盐酸多西环素制剂药效学的影响。
2、实验材料
盐酸多西环素原料，注射用盐酸多西环素冻干粉(批号0906001)，普通营养琼脂培养基，大肠埃希氏菌ATCC25922，金葡ATCC25923，酒精灯，牛津杯，SW-CJ-2FD型超净工作台。
3、实验方法
在超净台中，将18ml左右的琼脂倒平板，再加入5ml混有100μl0.5麦氏比浊标准的菌液(菌液于45-50℃加入琼脂)于辅好的平板上，待琼脂凝固后，把平板平均划分四等份，每个区域中央放一个牛津杯，其中一杯中加入50μl生理盐水对照，其余三杯分别加入盐酸多西环素原料对照和冻干制剂药液50μl(含有效成分30μg)，每个药品做三个平行，将平皿培养基置于37℃温箱中培养24小时后，观察结果。
4、判定标准
1、药敏实验的结果，应按抑菌圈直径大小作为判定敏感度高低的标准。