一种用于治疗肝癌高载药量纳米粒的制备方法.pdf

本发明公开了一种用于治疗肝癌高载药量纳米粒的制备方法，所述的用于治疗肝癌高载药量纳米粒的制备方法是，先将治疗肝癌药物分子制备成前驱纳米悬浮液，再将该前驱纳米悬浮液加入药用辅料制备成纳米药物，再将此纳米药物添加到含有聚合物的有机溶剂中进行交换制备成纳米药物混悬液，然后再将双亲性表面活性剂水溶液加入所述纳米药物悬乳液中，使用超声处理可得到外面包覆双亲性表面活性剂的纳米粒。本发明技术方案制备的纳米粒，制备方法简单易行，具有生物利用度高、载药量高的特点。

权利要求书
1.  一种用于治疗肝癌高载药量纳米粒的制备方法，其特征在于，所述的纳米粒通过如下 方法制备，先将治疗肝癌药物分子制备成前驱纳米悬浮液，再将该前驱纳米悬浮液加入药用 辅料制备成纳米药物，再将此纳米药物添加到含有聚合物的有机溶剂中进行交换制备成纳米 药物混悬液，然后再将双亲性表面活性剂水溶液加入所述纳米药物混悬液中，使用超声处理 可得到外面包覆双亲性表面活性剂的纳米粒。

2.  根据权利要求1所述的用于治疗肝癌高载药量纳米粒的制备方法，其特征在于，包括 以下步骤：
(1)将治疗肝癌药物溶解在有机溶液中，并提取治疗肝癌药物分子备用；
(2)将步骤(1)制备的治疗肝癌药物分子添加到有机溶液中制得前驱纳米悬浮乳液；
(3)将步骤(2)制备的前驱纳米悬浮乳液中加入药用辅料，制得纳米药物；
(4)将步骤(3)制备的纳米药物按照1：1-1：5的重量比分散在重量百分比浓度为 2.5％-5.0％聚合物的有机溶剂混合液中进行乳化制得纳米药物混悬液；
(5)将步骤(4)制备的纳米药物混悬液中加入双亲性表面活性剂水溶液；
(6)将步骤(5)制备的纳米溶液，使用超声处理可得到外面包覆双亲性表面活性剂的 纳米粒。

3.  根据权利要求1、2所述的用于治疗肝癌高载药量纳米粒的制备方法，其特征在于， 步骤(1)中所述的有机溶液可选用，环己烷、环己酮、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、乙 醇或异丙醇中的一种或者几种。

4.  根据权利要求1、2所述的用于治疗肝癌高载药量纳米粒的制备方法，其特征在于， 步骤(2)中所述的有机溶液可选用，环己烷、环己酮、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、乙 醇或异丙醇中的一种或者几种。

5.  根据权利要求1、2所述的用于治疗肝癌高载药量纳米粒的制备方法，其特征在于， 步骤(2)中所述的药用辅料为注射用药辅料，用药辅料可选小糖类、多羟基类化合物、多糖 类化合物、氨基酸化合物或无机盐类物质中的一种或几种。

6.  根据权利要求1、2所述的用于治疗肝癌高载药量纳米粒的制备方法，其特征在于， 步骤(3)中所述的聚合物选已内酯、聚乳酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚乳酸-羟基乙酸、羟基乙 酸-聚乳酸-聚乙二醇或聚乙二醇-聚已内酯中的一种或几种。

7.  根据权利要求1、2所述的用于治疗肝癌高载药量纳米粒的制备方法，其特征在于， 步骤(3)中所述的聚合物有机溶液中还应添加有重量百分比为1％-5％的聚乙二醇或泊洛沙 姆。

8.  根据权利要求1、2所述的用于治疗肝癌高载药量纳米粒的制备方法，其特征在于， 双亲性表面活性剂水溶液的浓度为0.3-1.5mg/ml，优选为0.8-2.0mg/ml。

9.  根据权利要求1、2所述的用于治疗肝癌高载药量纳米粒的制备方法，其特征在于， 使用超声分散的时间为10-40min，更优选为15-25min。

说明书一种用于治疗肝癌高载药量纳米粒的制备方法
【技术领域】
本发明涉及纳米药物颗粒，具体来说是一种用于治疗肝癌高载药量纳米粒的制备方法， 属于制药技术领域。
【技术背景】
肝癌是目前世界上最难以治愈的顽症之一，其发病原理可能与病毒肝炎和肝硬化有关。 肝癌起病比较隐匿，多在肝病随访中或体检普查中应用AFP及B型超检查偶然发现肝癌。此 时病人既无症状，体格检查亦缺乏肿瘤本身的体征，此期称之为亚临床期，肝癌一旦出现症 状，而来就诊者其病程大多已进入中晚期。我国在治疗肝癌方面主要依赖于手术、放疗、化 疗等方法，手术只能切除局部肿瘤，扩散在血液中的癌细胞无法切除，放疗、化疗虽能杀死 癌细胞，但对正常组织也同时杀伤、毒副作用大，给患者造成极大的痛苦。
【发明内容】
为克服现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种用于治疗肝癌高载药量纳米粒的 制备方法，该方法具备操作简易，使用范围广，普适性强，采用此方法制备的纳米粒载药量 高、稳定性强等特点，大大减轻了肝癌患者治疗痛苦。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现：
一种用于治疗肝癌高载药量纳米粒的制备方法，本发明提供以下技术方案：
1)将治疗肝癌药物溶解在有机溶液中，并提取出治疗肝癌药物分子备用；
2)将步骤(1)提取的治疗肝癌药物分子添加到有机溶液中制得前驱纳米悬浮乳液；
3)将步骤(2)制备的前驱纳米悬浮乳液中加入药用辅料，制得纳米药物；
4)将步骤(3)制备的纳米药物按照1：1-1：5的重量比分散在重量百分比浓度为2.5％-5.0％ 聚合物的有机溶剂混合液中进行乳化制得纳米药物混悬液；
5)将步骤(4)制备的纳米药物混悬液中加入双亲性表面活性剂水溶液；
6)将步骤(5)制备的纳米溶液，使用超声处理可得到外面包覆双亲性表面活性剂的纳 米粒。
本发明采用以上技术方案的过程中，要注意以下几点：
a、步骤(1)中所述的有机溶液可选用，环己烷、环己酮、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸 丙酯、乙醇或异丙醇中的一种或者几种；
b、步骤(2)中所述的药用辅料为注射用药辅料，用药辅料可选小糖类(如蔗糖、海藻 糖、葡萄糖、麦芽糖或乳糖等)、多羟基类化合物(如葡聚糖、海藻酸钠、壳聚糖、淀粉、纤 维素或环糊精等)、氨基酸化合物(如赖氨酸、精氨酸、谷氨酸或组氨酸等)或无机盐类物质 (如铜盐、钙盐、镁盐、钼盐等)中的一种或任意组合；
c、步骤(3)中所述的聚合物选已内酯、聚乳酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚乳酸-羟基乙酸、 羟基乙酸-聚乳酸-聚乙二醇或聚乙二醇-聚已内酯中的一种或几种；
d、步骤(3)中所述的聚合物有机溶液中还应添加有重量百分比为1％-5％的聚乙二醇或 泊洛沙姆；
e、步骤(4)中所述的双亲性表面活性剂水溶液的浓度为0.3-1.5mg/ml，优选为 0.8-2.0mg/ml；
f、步骤(4)中使用超声分散的时间为10-40min，更优选为15-25min。
本发明采用以上技术方案制备，方法简单易行，具有生物利用度高、载药量高的特点。
【具体实施方式】
下面结合具体实施例对本发明作详细说明，但是应该理解，这些实施例仅用于说明本发 明，而不用于限定本发明的保护范围。在实际应用中本领域技术人员根据本发明做出的改进 和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
用于治疗肝癌高载药量纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
1)将10mg治疗肝癌药物溶解在2.5mg/ml有机溶液中，选取环己烷作为此次实施例的 有机溶剂，并提取出治疗肝癌药物分子备用；
2)将步骤(1)提取的治疗肝癌药物分子添加到3.0mg/ml有机溶液中制得前驱纳米悬浮 乳液；
3)将步骤(2)制备的前驱纳米悬浮乳液中加入药用辅料——小糖类(如蔗糖、海藻糖、 葡萄糖、麦芽糖或乳糖等)，选取蔗糖作为此次实施例的药用辅料，然后把上述溶液转移到 3.0mg/ml浓度为3％的聚乙二醇(PEG8000)水溶液中，充分混匀，然后在-80℃冰箱预冻10 小时，再用冻干机冻干，然后用二氯甲浣溶解PEG并离心除去PEG得到治疗肝癌纳米药物；
4)将步骤(3)制备的治疗肝癌纳米药物按照1：2的重量比分散在重量百分比浓度为 2.5％聚合物的有机溶剂混合液中进行乳化制得纳米药物混悬液；
5)将步骤(4)制备的纳米药物混悬液中加入0.8mg/ml双亲性表面活性剂水溶液，选取 二硬脂酰乙醇胺-聚乙二醇、聚乙二醇作为双亲性表面活性剂水溶液；
6)将步骤(5)中得到的纳米粒悬乳液后，再使用超声分散的时间为15min，处理可得 到外面包覆双亲性表面活性剂的用于治疗肝癌纳米粒。
实施例2
用于治疗肝癌高载药量纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
1)将12mg治疗肝癌药物溶解在3.0mg/ml有机溶液中，选取环己烷作为此次实施例的 有机溶剂，并提取出有机治疗肝癌药物分子备用；
2)将步骤(1)提取的治疗肝癌药物分子添加到3.5mg/ml有机溶液中制得前驱纳米悬浮 乳液；
3)将步骤(2)制备的前驱纳米悬浮乳液中加入药用辅料——小糖类(如蔗糖、海藻糖、 葡萄糖、麦芽糖或乳糖等)，选取麦芽糖作为此次实施例的药用辅料，然后把上述溶液转移到 3.2mg/ml浓度为3.5％的聚乙二醇(PEG8000)水溶液中，充分混匀，然后在-80℃冰箱预冻 10小时，再用冻干机冻干，然后用二氯甲浣溶解PEG并离心除去PEG得到治疗肝癌纳米药 物；
4)将步骤(3)制备的治疗肝癌纳米药物按照1：3的重量比分散在重量百分比浓度为 3.5％聚合物的有机溶剂混合液中进行乳化制得纳米药物混悬液，；
5)将步骤(4)制备的纳米药物混悬液中加入1.0mg/ml双亲性表面活性剂水溶液，选取 聚乳酸-聚乙二醇和聚乙二醇作为双亲性表面活性剂水溶液；
6)将步骤(5)中得到的纳米粒悬乳液后，再使用超声分散的时间为20min，处理可得 到外面包覆双亲性表面活性剂的用于治疗肝癌纳米粒。
实施例3
用于治疗肝癌高载药量纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
1)将14mg治疗肝癌药物溶解在3.5mg/ml有机溶液中，选取环己烷作为此次实施例的 有机溶剂，并提取出有机治疗肝癌药物分子备用；
2)将步骤(1)提取的治疗肝癌药物分子添加到4.0mg/ml有机溶液中制得前驱纳米悬浮 乳液；
3)将步骤(2)制备的前驱纳米悬浮乳液中加入药用辅料——多羟基类化合物(如葡聚 糖、海藻酸钠、壳聚糖、淀粉、纤维素或环糊精等)，选取海藻酸钠作为此次实施例的药用辅 料，然后把上述溶液转移到3.5mg/ml浓度为3％的聚乙二醇(PEG8000)水溶液中，充分混 匀，然后在-80℃冰箱预冻10小时，再用冻干机冻干，然后用二氯甲浣溶解PEG并离心除去 PEG得到治疗肝癌纳米药物；
4)将步骤(3)制备的治疗肝癌纳米药物按照1：4的重量比分散在重量百分比浓度为 4.5％聚合物的有机溶剂混合液中进行乳化制得纳米药物混悬液；
5)将步骤(4)制备的纳米药物混悬液中加入1.2mg/ml双亲性表面活性剂水溶液，选取 二硬脂酰乙醇胺-聚乙二醇、聚乙二醇作为双亲性表面活性剂水溶液；
6)将步骤(5)中得到的纳米粒悬乳液后，再使用超声分散的时间为25min，处理可得 到外面包覆双亲性表面活性剂的用于治疗肝癌纳米粒。
实施例4
用于治疗肝癌高载药量纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
1)将16mg治疗肝癌药物溶解在4.0mg/ml有机溶液中，选取环己烷作为此次实施例的有 机溶剂，并提取出有机治疗肝癌药物分子备用；
2)将步骤(1)提取的治疗肝癌药物分子添加到4.1mg/ml有机溶液中制得前驱纳米悬浮 乳液；
3)将步骤(2)制备的前驱纳米悬浮乳液中加入药用辅料——多羟基类化合物(如葡聚 糖、海藻酸钠、壳聚糖、淀粉、纤维素或环糊精等)，选取纤维素和环糊精作为此次实施例的 药用辅料，然后把上述溶液转移到3.7mg/ml浓度为3％的聚乙二醇(PEG8000)水溶液中， 充分混匀，然后在-80℃冰箱预冻10小时，再用冻干机冻干，然后用二氯甲浣溶解PEG并离 心除去PEG得到治疗肝癌纳米药物；
4)将步骤(3)制备的治疗肝癌纳米药物按照1：5的重量比分散在重量百分比浓度为 4.0％聚合物的有机溶剂混合液中进行乳化制得纳米药物混悬液；
5)将步骤(4)制备的纳米药物混悬液中加入1.4mg/ml双亲性表面活性剂水溶液，选取 二硬脂酰乙醇胺-聚乙二醇和泊洛沙姆作为双亲性表面活性剂水溶液；
6)将步骤(5)中得到的纳米粒悬乳液后，再使用超声分散的时间为30min，处理可得 到外面包覆双亲性表面活性剂的用于治疗肝癌纳米粒。
实施例5
用于治疗肝癌高载药量纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
1)将18mg治疗肝癌药物溶解在4.5mg/ml有机溶液中，选取环己烷作为此次实施例的有 机溶剂，并提取出有机治疗肝癌药物分子备用；
2)将步骤(1)提取的治疗肝癌药物分子添加到4.5mg/ml有机溶液中制得前驱纳米悬浮 乳液；
3)将步骤(2)制备的前驱纳米悬浮乳液中加入药用辅料——氨基酸化合物(如赖氨酸、 精氨酸、谷氨酸或组氨酸等)，选取谷氨酸作为此次实施例的药用辅料，然后把上述溶液转移 到4.0mg/ml浓度为3％的聚乙二醇(PEG8000)水溶液中，充分混匀，然后在-80℃冰箱预冻 10小时，再用冻干机冻干，然后用二氯甲浣溶解PEG并离心除去PEG得到治疗肝癌纳米药 物；
4)将步骤(3)制备的治疗肝癌纳米药物按照1：4的重量比分散在重量百分比浓度为 4.5％聚合物的有机溶剂混合液中进行乳化制得纳米药物混悬液；
5)将步骤(4)制备的纳米药物混悬液中加入1.6mg/ml双亲性表面活性剂水溶液，选取 二硬脂酰乙醇胺-聚乙二醇和泊洛沙姆作为双亲性表面活性剂水溶液；
6)将步骤(5)中得到的纳米粒悬乳液后，再使用超声分散的时间为40min，处理可得 到外面包覆双亲性表面活性剂的用于治疗肝癌纳米粒。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在 不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明 的保护范围。