氧氟沙星漂浮控释片及其制备方法.pdf

本发明公开了一种氧氟沙星漂浮控释片及其制备方法，属医药技术领域。该制剂是由一个含有氧氟沙星、亲水凝胶材料和润滑剂的片芯，及含有氧氟沙星、亲水凝胶材料、崩解抑制剂、产气剂和润滑剂的壳层通过压制包衣技术制成的片剂。本发明所制备的氧氟沙星漂浮控释片可在0.1M HCl溶液中实现1min内起漂，且持漂时间达8h以上，并能够恒定地释药，且4h的释放量不大于标示量的50％。该制剂与普通制剂相比，在体外的释放速率更加稳定，同时可以延长片剂在胃肠道内的滞留时间，有利于提高药物的口服生物利用度，且制备工艺相对简单。

权利要求书
1.  一种氧氟沙星漂浮控释片，其特征在于包括含有氧氟沙星和亲水凝胶材料的片芯以及含有氧氟沙星、 亲水凝胶材料、崩解抑制剂和产气剂的壳层，通过压制包衣技术制成片剂。

2.  根据权利要求1所述的氧氟沙星漂浮控释片，其特征在于：亲水凝胶材料选自纤维素类的羟基低级 烷基醚，如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或其任意组合，优选为羟丙基纤维素；崩解抑制剂 选自海藻酸钠、聚丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸甲酯中的一种或其任意组合，优选为海藻酸钠；产气剂选自 碳酸盐、碳酸氢盐中的一种或其任意组合，优选为碳酸氢钠；润滑剂选自硬脂酸镁、硬质酸钠、滑石粉中 的一种或其任意组合，优选为硬质酸镁。

3.  根据权利要求1所述的氧氟沙星漂浮控释片，其特征在于：所述的氧氟沙星控释片其片芯含有2～20％ 重量的亲水凝胶材料，壳层含有30～50％重量的亲水凝胶材料、2～10％重量的崩解抑制剂和10～30％重量的 产气剂。

4.  根据权利要求1所述的氧氟沙星漂浮控释片的制备方法，其特征在于：将处方量的氧氟沙星、亲水 凝胶材料、崩解抑制剂、产气剂和润滑剂采用湿法制粒工艺，通过压制包衣技术，制得片芯和漂浮控释片。

5.  根据权利要求1和4所述的氧氟沙星漂浮控释片，其特征在于：片芯直径为7mm，漂浮控释片直径 为11mm，外形是向外的圆凸型。

6.  根据权利要求1和4所述的氧氟沙星漂浮控释片，其特征在于：制备的氧氟沙星漂浮控释片在0.1M HCl溶液中可1min内起漂，持漂时间大于8h。

7.  根据权利要求1和4所述的氧氟沙星漂浮控释片，其特征在于：制备的氧氟沙星漂浮控释片在0.1M HCl溶液中4h的释放量不大于标示量的50％。

说明书氧氟沙星漂浮控释片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种氧氟沙星压制包衣漂浮控释片，采用胃漂浮和压制包衣技术制备氧氟沙星漂浮控释 片，延长片剂的胃肠道滞留时间的同时，可实现在12h内平稳而持久的释药，减少服药次数，属于医药技 术领域。
背景技术
口服缓控释给药系统的主要目的是为了调剂制剂的释药速度，解决血药浓度波动带来的不良反应，以 便减少给药次数，提高患者的顺应性，旨在提高药物的安全性和有效性。然而，由于大多数药物在人体胃 肠道不同部位的吸收是不同的，制成缓控释制剂后，药物的生物利用度往往会受到药物在主要吸收部位滞 留时间长短的影响，如极性药物和依靠主动转运的药物一般在胃肠道上端的吸收较好，在大肠(或结肠) 部位的吸收很差，该类药物制成缓控释制剂后普遍存在着在吸收部位滞留时间短，口服生物利用度降低等 问题。从理论上讲，将给药系统置于吸收部位以上，并使药物以合适的速度释放是改善药物吸收的有效方 法，鉴于大多数药物的吸收部位位于小肠，因此口服胃滞留给药系统可以有效改善药物吸收，显著提高药 物的生物利用度。
口服胃滞留给药系统是指一类能够滞留于胃中，延长药物在消化道内的释放时间，改善药物吸收，有 利于提高药物生物利用度的给药系统。适宜制成此类制剂的药物主要包括：1)在上胃肠道有较窄吸收窗 药物；2)用于治疗胃部疾病的药物；3)在胃部酸性条件下溶解度较高，而在肠道pH值下溶解度低的药 物；4)在碱性环境中不稳定、易降解的药物等。胃漂浮制剂是胃滞留制剂的一种，口服给药后可维持自 身密度小于胃内容物密度而在胃中呈漂浮状态，可在胃中滞留长达7～8h，同时从制剂中释放出药物，能 够延长药物在胃肠道的滞留释放时间，使药物最大量地到达吸收部位，促进药物在胃与十二指肠的吸收， 增强药物在胃局部的治疗作用，提高生物利用度，降低毒性及不良反应。
氧氟沙星(Ofloxacin)，又名氟嗪酸，商品名泰利必妥，是1982年由日本第一制药株式会社与群马 大学联合研制成功的，属于第三代氟喹诺酮类药物，具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点，现已在国际上广 泛应用于临床，主要用于呼吸系统、胃肠道、泌尿道、口腔科及妇科等领域的感染症状。有研究表明，氧 氟沙星属于仅在胃肠道上中部吸收的中短吸收的药物。为此，当把氧氟沙星设计成缓控释制剂时，最好设 法提高制剂在胃肠道上部的滞留时间，从而保证氧氟沙星在体内得到充分吸收，避免生物利用度的下降。 除此之外，氧氟沙星属于BCS II类药物，药物的吸收主要受溶出过程的限制。氧氟沙星的溶解度呈明显的 pH依赖性，在酸性条件下溶解度大，随着pH升高，溶解度有逐渐下降的趋势，在碱性条件下微溶。延长 氧氟沙星制剂在胃内的滞留时间，能够使其以溶液状态最大量地到达吸收部位。综上，本发明将其制成胃 漂浮控释制剂将有利于药物的溶出，增加药物的吸收，提高生物利用度。
不同于目前国内临床上普遍使用的氧氟沙星普通制剂，本发明提供了一种氧氟沙星漂浮控释制剂，可 以有效延长氧氟沙星在胃内的滞留时间，并在此基础上，采用压制包衣技术，延长药物持续释放的时间， 增加药物的疗效，减少服药次数，提高患者顺应性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氧氟沙星漂浮控释片及其制备方法，包含氧氟沙星、亲水凝胶材料、崩解 抑制剂、产气剂和润滑剂，其特征在于将上述材料通过压制包衣技术，最终制得漂浮控释片。
本发明具体技术方案如下：
本发明的片剂是由一个包括氧氟沙星、亲水凝胶材料和润滑剂的片芯，一层包括氧氟沙星、亲水凝胶 材料、崩解抑制剂、产气剂和润滑剂的壳层组成的压制包衣片。片剂与胃液接触后，胃液渗入亲水凝胶材 料内部，亲水凝胶材料发生水化，通过使用不同种类、不同粘度的亲水凝胶材料，调节崩解抑制剂用量， 可以控制水化作用的速度，进而改变片芯和壳层的释药速率，实现片剂整体控释释药；与此同时，胃液与 壳层中的产气剂接触后发生反应，产生的气体被包裹于亲水凝胶层，使片剂的密度减小，以实现片剂的稳 定漂浮。
本发明的片芯包括以下成分，以占片剂总重量的百分比计：
氧氟沙星：15～30％；
亲水凝胶材料：2～20％；
润滑剂：0.5～3％；
本发明的壳层包括以下成分，以占片剂总重量的百分比计：
氧氟沙星：15～30％；
亲水凝胶材料：30～50％；
崩解抑制剂：2～10％；
产气剂：10～30％；
润滑剂：0.5～3％。
本发明中的亲水凝胶材料包括纤维素类的羟基低级烷基醚，如羟丙基甲基纤维素 (Hydroxyproylmethylcellulose，HPMC)、羟丙基纤维素(Hydroxyprolcellulose，HPC)中的一种或其任意 组合，优选为羟丙基纤维素。HPC具有很多种粘度，可供选择的为HPC-SL(3～5.9cP)，HPC-L(6～10cP)， HPC-M(150～400cP)，HPC-H(1000～4000cP)，其粘度值是在20℃的2％的HPC水溶液中测定的。
崩解抑制剂是一种可药用的、具有药理惰性的高分子材料，其可以与亲水凝胶材料在酸性条件下共同 形成凝胶基质，崩解抑制剂的存在能够增强壳层的强度和韧性，控制药物释放的速度，使片剂稳定地扩散 溶蚀释药。崩解抑制剂选自海藻酸钠、聚丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸甲酯中的一种或其任意组合，优选使 用海藻酸钠，壳层所含的崩解抑制剂的量占片剂总重量的2～20％，优选5～10％。
产气剂选自碳酸盐、碳酸氢盐中的一种或其任意组合，优选为碳酸氢钠，为使所制备的漂浮控释片获 得合适的起漂时间和持续漂浮时间，调剂碳酸氢钠的用量使片剂在1min以内起漂，持漂时间在8h以上。 壳层所含的产气剂的量占片剂总重量的10～30％，优选10～20％。
其他辅料包括片剂中要用到的粘合剂、润滑剂，以及溶解粘合剂的溶剂等。所用的粘合剂可选用乙醇 水溶液、无水乙醇、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或其任意 组合；润滑剂可选用硬脂酸镁、滑石粉、微分硅胶中的一种或其任意组合，优选硬脂酸镁。
所述的氧氟沙星漂浮控释片的制备方法，它包括以下步骤：
(1)按片芯处方称取各组分，并将称取的氧氟沙星过100目筛，亲水凝胶材料过80目筛，过筛后 将各个组分混合均匀，湿法制粒，干燥整粒后，加入处方量的润滑剂，混合均匀；
(2)在(1)制得的辅料进行压片，压片压力为40～50N，制得5～7mm的片芯；
(3)按壳层处方称取各组分，并将称取的氧氟沙星过100目筛，亲水凝胶材料、崩解抑制剂、产 气剂过80目筛，过筛后将各个组分混合均匀，湿法制粒，干燥整粒后，加入处方量的润滑剂，混合均匀；
(4)把(3)制得的一半重量的辅料填入冲模中，预压，将(2)制得的片芯放入冲模正中间，预 压，使一半片芯陷入填料中，再加入另一半的壳层辅料，压片，压片压力为65～75N，制得9～11mm的漂 浮控释片。
本发明主要采用胃漂浮技术和压制包衣技术联合使用，由氧氟沙星、亲水凝胶材料、崩解抑制剂与产 气剂构成。通过优化亲水凝胶材料、崩解抑制剂、产气剂的种类和比例，以及片芯和壳层的含药比例，最 终制备的氧氟沙星漂浮控释片在0.1M HCl溶液中可在1min内起漂并且持漂时间大于8h，在体外释放8h 后骨架仍然基本保持完整，结果表明该片剂具有良好的体外漂浮性能；本发明制备的氧氟沙星漂浮控释片 在0.1M HCl溶液中4h的释放量不大于标示量的50％，结果表明该片剂具有良好的体外控释性能。
本发明成功制备了氧氟沙星漂浮控制片，与目前临床普遍使用的氧氟沙星普通制剂相比，该制剂在显 著延长药物胃部滞留时间的同时，能够控制药物的释放速度，与普通制剂相比在体外能够达到更平稳的释 放，提高药物的口服生物利用度，且制备工艺相对简单。
附图说明
图为实施例1～3的体外溶出释放曲线。
具体实施方式
下面结合实例对本发明更详细地进行解释和说明，所给出的实施例只是举例说明性的，其不以任何方 式对本发明的范围构成任何限制，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明 所保护的技术方案之内。
实施例1制备1000片氧氟沙星胃漂浮控释片
片芯：

将上述原料(除硬脂酸镁)混合均匀，24目筛制粒后60℃干燥2h，并过筛整粒后加入硬脂酸镁混 合均匀。在40N压力下用单冲压片机压片，形成每片重90.5mg的片芯，直径7mm。
壳层：

将上述原料(除硬脂酸镁)混合均匀，24目筛制粒后60℃干燥2h，并过筛整粒后加入硬脂酸镁混 合均匀。在70N压力下用单冲压片机压片，使壳层和预先制备的片芯组合，形成每片重472mg的片剂， 直径11mm。
实施例2制备1000片氧氟沙星胃漂浮控释片
片芯：

将上述原料(除硬脂酸镁)混合均匀，24目筛制粒后60℃干燥2h，并过筛整粒后加入硬脂酸镁混 合均匀。在40N压力下用单冲压片机压片，形成每片重90.5mg的片芯，直径7mm。
壳层：


将上述原料(除硬脂酸镁)混合均匀，24目筛制粒后60℃干燥2h，并过筛整粒后加入硬脂酸镁混 合均匀。在70N压力下用单冲压片机压片，使壳层和预先制备的片芯组合，形成每片重472mg的片剂， 直径11mm。
实施例3制备1000片氧氟沙星胃漂浮控释片
片芯：

将上述原料(除硬脂酸镁)混合均匀，24目筛制粒后60℃干燥2h，并过筛整粒后加入硬脂酸镁混 合均匀。在40N压力下用单冲压片机压片，形成每片重90.5mg的片芯，直径7mm。
壳层：

将上述原料(除硬脂酸镁)混合均匀，24目筛制粒后60℃干燥2h，并过筛整粒后加入硬脂酸镁混 合均匀。在70N压力下用单冲压片机压片，使壳层和预先制备的片芯组合，形成每片重502mg的片剂， 直径11mm。
试验实施例：
根据《中国药典》2010版二部附录XD溶出度测定法第二法对本发明制剂与普通片的体外释放度进行 考察对比，溶出试验是在37℃，以900mL的0.1M HCl溶液为溶剂，转速为100rpm，此法操作，在0， 0.5，1，2，4，6，8，10，12h分别取溶液10ml，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液，并即时在操作容 器中补充0.1M HCl溶液10ml，对取出的溶液稀释后用紫外分光光度法进行检测。普通片剂在30min内 溶出达到90％以上，本发明的释放度参数见下表1(下面提及的百分数是重量百分数)：
表1氧氟沙星从片剂中的累计释放百分量(％)

制备的氧氟沙星漂浮控释片在0.1M HCl溶液中可在1min内起漂且持漂时间大于8h。
结果表明，本发明制备的氧氟沙星漂浮控释片外观光滑完整，可在1min内起漂，持漂时间大于8h， 具有较好的漂浮与控释性能，与普通制剂相比在体外能够达到更加平稳的释放，有利于提高药物的口服生 物利用度，且制备工艺相对简单。