多孔植入物颗粒或粒料 【发明领域】
本发明涉及处于至少一种颗粒或粒料形式的、具有抗炎或抗菌作用或二者兼备的植入物，该植入物旨在用于植入人或动物体内。
【发明背景】
已知体内的手术和伤口经常引起炎症和/或感染，这种情况也与植入有关，尤其与骨组织有关，例如髋关节以及牙科应用。
当钛暴露在空气或水中时，自发地形成一个氧化物层。这种自发形成的氧化物层是4-10nm厚，并且主要地包括TiO2、Ti(IV)，其中有较小量的Ti(III)以及Ti(II)存在于氧化物中(见参考文献1、3以及4)。
钛的抗炎以及抗菌作用是基于在其表面的TiO2的化学特性，并且能以几种不同的方式起作用，这些方式均与所暴露的表面积有关。如先前所示(参考文献2)，TiO2具有直接清除ROS(活性氧类)的能力。一个可能的机理是经过了一组催化氧化还原反应，这些反应已经被提出是用于二钛氧化物表面上的过氧化氢、超氧化物以及过氧化亚硝酸盐的断裂(参考文献2以及5)：
2TiO2+2O2-+2H+→Ti2O3+2O2+H2O (1a)
2TiO2+H2O2→Ti2O3+O2+H2O (1b)
Ti2O3+OONO-→2TiO2+NO2- (2a)
Ti2O3+H2O2→2TiO2+H2O (2b)
关于钛的抗菌作用的特别引起兴趣的是TiO2也可以直接与H2O2反应并且在该氧化物表面形成一种Ti-过氧基凝胶(TiOOH(H2O)n)的可能性。ESR(电子自旋共振)测量法也已经表明超氧化物基存在于Ti-过氧基凝胶内，这指示超氧化物在该凝胶内的截留或在Ti-过氧基凝胶内超氧化物和Ti(IV)之间的直接反应(参考文献5-7)。类似于Ti-过氧基凝胶的络合物还可以在TiO2和过氧亚硝酸盐之间形成。近来表明，过氧亚硝酸(过氧亚硝酸盐的质子化的形式)(pKa＝6.8)与Ti(IV)在酸性条件下形成类似于Ti-过氧基凝胶的一种络合物(参考文献8)。此外，有时在钛植入物周围的组织内发现的蓝色调表明了Ti(IV)与ROS反应并且形成稳定的Ti(III)络合物(见参考文献9)。还已经表明，在植入物上的钛氧化物层的厚度随着在活体内的时间而增加(参考文献10)，这表明Ti金属可能起用于氧类的消除物的作用。所有的这些反应可能与发生在TiO2表面的ROS的直接断裂以及相关的抗炎作用有关。
已经报告了钛(即具有一个钛氧化物表面层的钛金属)用来减轻炎症(Overgaard，Danielsen et al.1998)并且也报告了是比其他材料对感染是更不易感的(Johansson，Lindgren et al.1999)。还有一些描述钛的独特性质的报告，这些特性归因于钛与活性氧类(ROS)的化学相互作用。钛的催化特性已经证明是与表面上的钛氧化物在仅由钛氧化物构成的表面上存在有关的(Sahlin 2006 et al)。例如描述在Bjursten等人的美国专利申请号2005074602中描述了这种催化性质，并且这还描述在具有抗炎的(Larsson，Persson et al.2004)以及杀菌特性(Tengvall，Homsten et al.1990)的钛的过氧化物的生成中(Tengvall，Elwing et al.1989；Tengvall，Lundstrom et al.1989)。因此，钛的以上有益特性似乎是和它与活组织环境的化学相互作用相关的。
就其中可以使用钛的这些植入物的参考文献而言，US 5,015,256(Bruce等人)披露了用于将一个伸长的假体(例如一个股骨假体的柄)固定至活组织上的手段以及方法，该活组织限定了一个空腔，其中用一个空隙容纳一段假体达到该空腔的边界。实质上整个空隙填充了一种生物相容性材料的疏松的、但是填满的颗粒，所述颗粒是互锁的。作为粒状材料的一个例子，提到了钛，并且指出这些颗粒是不规则地、基本上是无弹性的并且优选是多孔的，后者的特性被认为是促进已经从骨壁生长出的骨组织的生长。颗粒互锁已经通过将柄振入放置在所述空腔内的颗粒床并且通过对该柄最后一击而得以实现。
WO00/64504(Bruce等人)披露了一种生物相容的、可塑的或基本上无弹性的多孔体(例如一种颗粒)，该多孔体具有连续的孔隙率、将它们互连的这些空腔的开口以及将通道具有对于骨组织而言大于约50μm的一个宽度。术语“连续的”应认为是指允许骨组织穿过该多孔体而生长的一个孔隙率。该多孔体可以是钛的多孔体。
根据US 5,015,256以及WO00/64504的这些发明的一个缺点是根据这些发明的颗粒对于抗炎和/或抗菌作用而言是不乐观的这一事实。事实上，US 5,015,256以及WO00/64504并没有披露关于任何可能的抗炎和/或抗菌作用的任何内容。
本发明针对通过提供具有增强的抗炎和/或抗菌作用的改性的颗粒或粒料来解决这一问题。
发明概述
因此，本发明的一个目的是提供一种植入物，例如一种颗粒或粒料，该植入物具有相对根据现有技术的钛颗粒和钛体而言非常高的比表面积以及因此增强的抗菌抗炎作用。
该目的是通过具有抗炎或抗菌作用、或二者兼备的植入物而实现的，该植入物旨在用于植入一个人或动物的体内，该植入物包括至少一种多孔颗粒或粒料，其中，该至少一种多孔颗粒或粒料：
-包括钛、一种或多种钛的氧化物或钛合金并且在其表面上具有一个钛氧化物层；
-具有从一侧至对侧的、穿过一个几何中心的、高达5mm的平均长度；
-具有根据BET法至少0.15m2/g的平均比表面积。
下文将更详细地说明BET法，但首先将说明用于更简单地计算比表面积的另一种方法，该方法也实验中应用。
用于估算平均孔体积、平均孔径以及比表面的方法
压汞孔隙率测定法
一种不润湿的液体(像汞(Hg))不能自发地填充一个样品的孔，因为该样品/不润湿的液体表面自由能大于该样品/气体表面自由能。然而，施用压力可以将一种不润湿的液体压进一个样品的孔，将一种不润湿的液体压进一个孔所需要的压差是通过以下给出的
P＝-4γcosθ/D，其中
P＝压差
γ＝不润湿液体的表面张力
θ＝不润湿液体与样品的接触角
D＝孔径。
当在填充的针入度上的压力增加时，汞被压入该样品的孔，从直径最大的那些孔开始。这要求汞从该毛细管茎移入杯中，导致在该茎内部目前更低的汞柱和包覆在该茎的外表面的金属之间的下降的容量。
对固体以及粉末样品而言，针入度计均是可用的。杯和茎的体积都可以宽泛地选择。以此方式，有可能使分析的输出结果最佳。
根据本发明，已经对根据本发明的不同颗粒在孔体积和孔径分布上进行了测量(见实例1以及表1和2)。在使用汞测孔仪(MicromeriticsAutoPore III 9410)的情况下，测量结果是在150μm≥孔尺寸直径≥0.003μm(30)的范围内。汞的表面张力被设定为485mN/m并且接触角θ设定为130°。在以上本发明的概述中以及在下文中，该方法被称为Hg法。
气体吸附法的表面积
气体吸附法测得的表面积是以平方米每克的形式报告的对材料的暴露表面的量度。对评定表面积而言，最常用的模型被称为BET(Brunauer、Emmet以及Teller)表面积或简单地称为BET数。获得一种可靠的、可重复的表面积结果的关键是适当地制备样品。通过应用热、真空和/或流动气体的一些组合来制备样品或对其进行除气。这从该表面并且从这些孔中除去了先前吸附的污染物。未有效除去这些组分会导致错误的数据。然后将该样品冷却至深冷温度，并且在控制的增量下允许向取样管中通入一种吸附气体(典型地N2)。在每次施用之后，允许保持压力平衡，并且对所吸附的气体的量进行计算。在各压力下所吸附的气体的容积限定了一条吸附等温线。在该固体的表面上形成一个单层所需的气体的量是由该等温线决定的。外表面积或BET表面积可以由已知的每种吸附气体分子所覆盖的面积以及已知的单层容量来确定。
首先，在样品表面上的孤立的位点开始吸附气体分子。第二，当气体压力增加时，气体分子的覆盖度增加以形成一个单层。用BET方程来计算在该第二阶段的表面积。第三，增加气体压力引起多层覆盖。较小的孔首先填充。然后还要更高的压力引起样品的完全覆盖并且填充所有的孔。孔的直径、体积、以及分布的计算可以通过使用用于表面计算的BJH(Barrett、Joyner、Halenda)法进行。
在多点式设备中，第二阶段以及最终阶段均被用于确定孔径分布。
Gemini原理以及仪器装备
Gemini使用适当比率的、静态体积测定法的操作。它是第一种气体吸附法，它采用了为达到平衡而供应气体时所要求的比率。Gemini具有两个气体储罐，它们是用相等体积的所希望的吸附物(通常是氮气)进行填充的。从这些储罐中将气体送入该样品和平衡管中。在样品侧面上的传感器监测目标压力。由于样品吸附了气体，若不是有一个第一传感器引起一个快速响应伺服阀来保持压力恒定，则在取样管中的压力就会趋于下降。位于样品和平衡管之间的第二传感器检测两个管之间的任何压差并且致使另一个伺服机构阀平衡在这两个管中的压力。第三压力传感器监测在两个储罐之间的压力以测定吸附在样品上的气体的量。这种对气体吸收体积定量和补偿的方法使Gemini能够在最少的时间内产生高度精确的、高度可重现的结果。
根据本发明，已经根据BET法通过使用多点测定(MicromeriticsGemini 2360)(参见实例1以及表1和2)对根据本发明的不同颗粒测量了比表面积。
根据该方法比表面积的测定是在以上概述中的以及在下文描述成根据BET法的测定。
为何使用两种不同方法测定比表面积的原因是出于比较的原因。这两种方法彼此并不完全相关，但是BET法应认为是在比表面积的绝对值上更精确的一种。这些方法的差别的原因描述于以下实例1中。
附图简要说明
在附图1中，图A1和A2分别示出了累积侵入对比(vs)孔径以及差值侵入对比孔径。图A1是对于根据本发明的颗粒样品A而言的累积孔体积(cm3/g)和平均孔径(埃)之间的关系的曲线图。图A2是对于根据本发明的颗粒样品A的孔体积之差(cm3/g)和平均孔径(埃)之间的关系的曲线图。
在附图2中，图B1和B2分别示出了累积侵入对比孔径以及差值侵入对比孔径。图B1是对于根据本发明的颗粒样品B而言的累积孔体积(cm3/g)和平均孔径(埃)之间的关系的曲线图。图B2是对于根据本发明的颗粒样品B的孔体积之差(cm3/g)和平均孔径(埃)之间的关系的曲线图。
附图3至6以及8至10的图C1至I1以及C2至I2也示出了按照与附图1和2相同的方式的对于不同样品而言的累积侵入对比孔径以及差异侵入对比孔径。除样品G(附图8，图G1和G2)之外，所有都是根据本发明的颗粒样品，样品G是可商购的并且在下文中也称作起始材料2的颗粒的一个样品。
图F3(附图7)示出了对于颗粒样品F而言的增量侵入对比孔径。图F3是对于根据本发明的颗粒样品F而言的增量孔体积(cm3/g)和平均孔径(埃)之间的关系的曲线图。
发明详细描述
如以上所提及的，已知钛具有与减轻炎症相关的有益特性。然而，如何提供具有增强的抗炎和/或抗菌作用的颗粒或粒料是未知的。
对于获得具有增强的抗炎和/或抗菌作用的颗粒或粒料而言，存在几个重要的因素。这些因素或参数中的一个是这些颗粒或粒料的高的比表面积。首先，该颗粒或粒料的尺寸或直径影响比表面积，其中对一个理想球体而言比表面积会随直径的增加而成比例地减小，即最初直径增大10倍则比表面积减小至最初比表面积的1/10。这意味着较小的颗粒或粒料具有比较大的颗粒更高的表面积。然而，孔隙率对更高的比表面积是非常重要的，并且真正小的颗粒(即微粒)不可能是多孔的。将尽可能多的空腔或孔包括在一种粒料或海绵体中以获得最高可能的比表面积。就两种尺寸相同的颗粒而言，它们中具有许多小孔的一种具有更大的比表面积但与具有更大的孔的另一种相比则具有更小的总孔体积。
第三，不规则度是重要的。一种不规则体具有比一个光滑体更高的比表面积。这样，并且在两种极其相反的情况下，具有与一个完美的光滑球体相同的重量的一种不规则絮片具有比该球体远远更高的比表面积。因此，根据本发明的这些颗粒或粒料优选是不规则的，在这些颗粒或粒料的表面以及这些颗粒或粒料的孔表面上均是如此。
如所提及的，焦点集中存在于颗粒或粒料的表面上，这是由于许多化学反应是取决于表面上的特性这一事实。
当将根据本发明的植入物指明为至少一种颗粒或粒料时，重要的是理解根据本发明的植入物和根据现有技术的“全身植入物”之间的区别。这些“全身植入物”例如是钛螺钉或牙齿，并且根本不是颗粒或粒料，并且对于所有这些“全身植入物”常见的是它们具有至少一个紧固或固定元件，而根据本发明的颗粒或粒料则不是这种情况。
在尽可能利用钛的有益特性的优点以及生产具有极其高的表面积的颗粒或粒料而做的努力中，诸位发明人关于(例如)它们的孔隙率调查了来自不同供应商的粗制海绵状钛。这些调查表明，通过众所周知的亨特法或克罗尔法生产的粗制钛海绵体潜在的是作为用于形成植入体(颗粒或粒料)的粗制材料的一个良好的候选者，该植入体具有此类目标特性，即，当置于活组织内允许组织生长或向内生长(骨骼；骨骼再生)的特性以及具有杀菌以及抗炎作用的特性。
其他现存的适合于当生产粗制钛/钛合金材料(即作为海绵体或块状物)时使用的技术是例如一种直接发泡技术如凝胶灌制，或其他湿法处理法如复制技术以及快速成型技术。
根据本发明的一种或多种钛的氧化物、钛或钛合金的颗粒或粒料的比表面积的值已经证明是钛或钛合金颗粒或粒料的抗炎或抗菌作用的直接的指征。
诸位发明人发现钛海绵体的主体具有比非多孔钛的主体好得多的抗菌以及抗炎作用，这使他们理解到就钛植入物的良好的抗菌和抗炎效果而言钛体的有效表面积是非常重要的决定因素。
根据本发明的一种海绵体和小微粒都可以具有抗菌和抗炎作用。这证明对于这些作用而言孔隙率不是唯一的决定因素，而尺寸以及不规则度同样是重要的。如所提及的，所有这三个参数均决定比表面积，该比表面积是与根据本发明的植入物的抗菌和抗炎作用直接相关的一个衡量值。换言之，对表征根据本发明的植入物而言该衡量值是非常重要的特征。
然而，结果是通过将一种钛植入物分裂(破碎)成更小的碎片来增加它的表面积并非始终带来一个改进的抗菌/抗炎作用。
更进一步地，诸位发明人已经出人意料地发现不仅钛或钛合金体的尺寸和比表面积决定抗菌和抗炎作用而且以下呈现的其他因素和条件也有很大关系。例如，这些作用可以通过将具有特殊性质的其他物质结合或附接至根据本发明的植入物上而得以增强。
概括而言，根据本发明的植入物具有增强的抗菌和抗炎作用，这些抗菌和抗炎效果是与其在尺寸、不规则度以及孔隙率方面的特殊特征相关的，所有这些特殊特征都决定了植入物的比表面积的值。
为了实现这些有益的作用，根据本发明提供了具有抗炎或抗菌作用、或二者兼备的一种植入物，该植入物是旨在用于植入一个人或动物的体内，该植入物包括至少一种多孔颗粒或粒料，其中，该至少一种多孔颗粒或粒料
-包括钛、一种或多种钛的氧化物或钛合金并且在其表面上具有一个钛氧化物层；
-具有从一侧至对侧的、穿过一个几何中心的、高达5mm的平均长度；
-具有根据BET方法至少0.15m2/g的平均比表面积。
在该应用中，表述“植入物”具有一种单一片体的形式，包括一种颗粒或粒料或微粒和/或颗粒(结合或不结合在一起)的附聚物。对植入物而言贯穿说明书使用了不同的表述。意味着相同事物的例子是表述“粒料”以及“颗粒”。
诸位发明人已经发现，为了实现有效的抗菌和抗炎作用，植入物必须具有从一侧至对侧的、穿过一个几何中心的(在某些情况下称为直径)、最大高达5mm、优选从200μm以及高达2mm的平均长度。因此，根据本发明的一个优选实施方案，该植入物的至少一种多孔颗粒或粒料具有至少200μm以及高达2mm的平均“直径”。这也适用于多于一种颗粒或粒料的附聚物，其中这些颗粒结合或不结合在一起的。
然而，本发明的这些植入物具有一种不规则的形状，并且其中直径是指在植入物截面上的两个相对点的最长轴线长度。重要的是理解这些颗粒或粒料并非必须具有球体的形状。事实上，这些植入物的不规则度是一个重要的特征，并且优选的是更不规则的形状，例如像絮片、尖刺、小片、或类似物、或它们的组合。
诸位发明人已经发现，为了增加抗炎/抗菌作用将植入物的直径减小至5μm以下毫无意义，而当在这一直径以下时，钛植入物即被吞噬，即由巨噬细胞“吃下”，从而毁坏了钛植入物的抗炎/抗菌作用。此外，＞5mm的植入物用在根据本发明的应用(即用于植入一个人/动物体，例如像牙科应用)中是不现实的。这也是具有从至少200μm以及高达2mm的尺寸或直径的植入物是最适用的原因。
存在可能的方式在不规则度、提高的孔隙率以及比表面积方面来增强该粒料的所希望的结构。这有可能通过蚀刻或粗化进行，其中这两种方法有时结合使用。区别植入物的一个特征是如所提及的不规则形状，并且因此，粗化可以帮助形成或提高植入物的不规则形状。
存在不同类型的、可以用于蚀刻的化学品。它们中的一些除增强抗炎和/或抗菌作用之外还具有另外的有益作用。一个例子是过氧化物，例如过氧化氢溶液。
在国际专利公布WO89/06548(Bjursten等)中，披露了将过氧化氢和金属钛的反应产物(即一种钛的过氧基凝胶)作为抗炎氧化剂。WO89/06548披露了作为在由钛制成的植入物上的涂层的反应凝胶产物或带有一个钛涂层的产物，但这些植入物不以任何方式与根据本发明的植入物相似。然而，根据WO89/06548的植入物不是如本发明的情况下的颗粒或粒料，而是用于特殊功能的固体植入物，例如像钛螺钉。换言之，根据WO89/06548的植入物可以分类为一种“全身假体”。
根据本发明的植入物的表面(包括孔表面)可以在该植入物被植入之前如以上所提及的暴露于过氧化物中，由此增强了植入物抗菌作用。
存在其他可以用于相似目的(即蚀刻以及增强抗炎和/或抗菌作用)的化学品。
因此，根据本发明的一个实施方案，提供了一种植入物，其中，该至少一种多孔颗粒或粒料是用至少一种含氟化合物、盐酸、硫酸、亚磷酸，选自下组的一种过氧化物进行处理的，该组的构成为：过氧化氢(H2O2)以及有机过氧化物类、或草酸、或它们的一种组合，或用多种氟化的或氯化的气体进行干法蚀刻。该处理是用来提高该至少一种多孔颗粒或粒料的比表面积和/或以氧化该至少一种多孔颗粒或粒料。
根据本发明的一个特别的实施方案，在该处理中所使用的含氟化合物是任何类型的氟酸、与硝酸结合的氢氟酸、氟化铵、氟化氢铵(也与硝酸结合)、或氟化氢(HF)。
处理条件在浓度、时间以及温度方面不同，还取决于所使用的具体的化学品，并且有许多不同的可能使用的组合。在以下实例1中提供了具体的例子，但这些应诠释为是一些实例而不是对本发明的范围的一种限制。
根据一个特别的实施方案，在以上处理中所使用的化学品的浓度对氟化物酸类而言是从0.05％至1.0％，对过氧化氢类而言是从0.5％至30.0％，并且对草酸类而言是从0.2％至20.0％。根据一个特别的实例，对氟化物酸类而言该浓度是大约0.2％，对过氧化氢类而言浓度是大约30％，并且对草酸类而言该浓度是大约10％。
氧化也是用于改变颗粒的化学性质的有效方法。氧化可以用于不同的目的，例如用于增加颗粒的比表面积、用于提高钛氧化物的量以及由此可能的抗菌和/或抗炎作用、或用于改变颗粒的外观、或它们的组合。
根据本发明的一个实施方案，该至少一种多孔颗粒或粒料是通过在氧化气氛中在20℃和1000℃之间的温度下的热处理和/或通过电化学操作进行氧化的。
根据另一个特别的实施方案，该至少一种多孔颗粒或粒料已经使用火花蚀刻进行阳极性氧化以增加表面积。
还根据本发明的另一个实施方案，该至少一种多孔颗粒或粒料已经根据一种火花蚀刻方法进行生产，其中该至少一种多孔颗粒或粒料已经使用一个柔性网或多孔海绵状结构与一个阳极进行接触。
例如在Journal of Applied Biomaterials AND Biomechanics 2003；1：91-107中R.Chiesa等人的“Osteointegration of titanium and its alloys byanodic spark deposition and other electrochemical techniques：A review”描述了钛或钛合金植入物的阳极火花沉积。根据以上文献的沉积是通过具有在-1500mV至-1300mV(相对SCE)范围内的电位的阴极的恒电位极化获得的。在该文献中描述的植入物是具有通过火花沉积改性的表面的同质的植入物并且因此基本上不同于根据本发明的颗粒或粒料。
根据本发明的一个特别的实施方案，该至少一种多孔颗粒或粒料是通过在其表面上进行一个包括阳极氧化的预处理而配备了钛氧化物的纳米管。包括阳极氧化的预处理例如可以根据Cai、Paulose等人在″The effectof electrolyte composition on the fabrication of self-organized titaniumoxide nanotube arrays by anodic oxidation″，J Mater Res 2005 20；1：230-6中的进行、或根据Macak、Tsuchiya等人在″Smooth Anodic TiO2Nanotubes″，Angewandte Chemie：a journal of the Gesellschaft DeutscherChemiker，Int.ed.44；2005；7463-65中的进行，这两者通过引用全文结合在此。
在根据本发明的至少一种多孔颗粒或粒料的表面上提供钛氧化物的纳米管对于获得一个超高的比表面积以及因此高度骨诱导的表面可能是重要的。此外，钛氧化物的纳米管的施加有可能在固体颗粒或粒料上进行，以使得能够获得根据本发明的多孔颗粒或粒料，这些多孔颗粒或粒料包括钛、一种或多种钛氧化物、或钛合金并且具有根据BET法至少0.15m2/g的平均比表面积。该大的比表面积可以在固体颗粒或粒料上或者通过表面处理(例如所描述的使用过氧化氢)或者通过在其表面上提供纳米管获得，这两种方法都使颗粒或粒料在其表面上是多孔的。这暗示了根据本发明的孔隙率并非必须是连续的(即延伸通过这些颗粒或粒料的孔)，但是另外还能仅在根据本发明的颗粒或粒料表面上提供这些孔。
按照以上参考文献中所提及的，有可能使用在这些参考文献中披露的特殊条件来生产具有高达7μm长度的纳米管。因此，通过使用一些改性法，应该有可能生产具有高达大约10μm的单个长度的纳米管。在任何情况下，具有1-5μm的长度的纳米管是可能实现的，而无确切的最佳值，并且因此有可能通过阳极氧化而在根据本发明的颗粒或粒料的表面上提供。具有高达大约1μm的长度的纳米管具有良好的机械特性，因此该长度相对于本发明的这一实施方案而言是完全足够的。
阳极氧化是在某种电解质中进行的。氢氟酸(HF)是经常包括在电解质中的一种组分。然而，若生产的纳米管的长度非常重要的话，则例如包含氟化钾、氟化钠、甘油、(NH4)2SO4、或(NH4)F的电解质溶液可以适当地用于生产更长的钛氧化物纳米管。因此，根据本发明的一个特别的实施方案，该至少一种多孔颗粒或粒料是通过在一种电解质溶液中的包括阳极氧化的一个预处理而在其表面上配备了钛氧化物的纳米管，该电解质溶液包括氢氟酸(HF)、氟化钾(KF)、氟化钠(NaF)、甘油、(NH4)2SO4、或(NH4)F、或它们的一个组合。这些电解质溶液当然同样也可以包含其他化学品并且可以为了不同的原因而将其加入。例如，电解质溶液的pH调整可以通过加入(除其他之外)例如硫酸、氢氧化钠、硫酸氢钠、柠檬酸而进行。
根据本发明，如以上提及的，有可能通过氧化作用改变根据本发明的颗粒或粒料的外观。根据本发明的一个特别的实施方案，该至少一种多孔颗粒或粒料是在惰性气氛或真空中在500℃或以上、但在钛、一种或多种钛的氧化物或钛合金的熔点以下的温度下进行热处理的。这些颗粒的正常色是淡灰色的，但在某些情况下，像牙科应用中，可能是有利的是改变该颜色并且获得带更加淡黄和/或泛白的外观。因此，这是通过一个氧化作用实现的，在氧化中形成的钛氧化物层的厚度是非常重要的。该厚度实质上应是至少500nm，这必须使用光波长来进行，在光波长中可见光具有400-700nm的波长。根据本发明的一个特别的实施方案，具有至少一种淡黄和/或泛白的多孔颗粒或粒料的这种植入物至少部分地配备了具有在30-500nm范围的厚度的钛或钛合金的外层。后者有时优选向该植入物提供钛或钛合金的化学特性而同时仍保持淡黄色和/或泛白的外观。这种薄的金属外层有可能通过CVD(化学气相沉积)提供而没有冒险填充这些孔并且因此降低孔隙率。
先前已经发现，在该专利申请以上所描述的催化反应中，作为钛的抗炎以及杀菌特性的来源，钛氧化物的多种结晶亚型(锐钛矿以及金红石)要比非晶相的钛氧化物更有效。因此，通过使用定量光子计算显微术，诸位发明人能够从MCLA(2-甲基-6-[p-甲氧苯基]-3，7-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-酮)测量化学发光信号，该信号是由用PMA(佛波醇-12-肉豆蔻酸-13-乙酸酯)刺激的J774A.1小鼠巨噬细胞生产的超氧化物诱导的，并且发现晶相显著减少。
为了提高多孔钛粒料的效力，可以通过在惰性气氛或真空中的热处理来将它们转化成结晶亚型。已知这种转化发生在900℃以上的温度下(参考文献11)，但远低于钛的熔点(1668℃)并且在某些情况下低至500℃。
因此，根据本发明的一个实施方案，该至少一种多孔颗粒或粒料是在惰性气氛或真空中在500℃或以上、但在钛、一种或多种钛的氧化物或钛合金的熔点以下的温度下进行热处理的。
如之前所提及的，就抗炎和/或抗菌作用而言，根据本发明的颗粒的比表面积的值是非常重要的，并且可以被视为这些作用的强度的一个直接指征。然而，如以上所讨论的，就这些作用而言同样存在有其他重要的因素。如在以下实例中所披露的，通过对根据本发明的这些颗粒或粒料的不同处理可获得不同等级的比表面积。
根据本发明的一个实施方案，该至少一种多孔颗粒或粒料是用HF或H2O2进行处理的并且具有根据BET法至少0.25m2/g的平均比表面积。
根据本发明的另一个特别的实施方案，该至少一种多孔颗粒或粒料是用HF进行处理的并且具有根据BET法至少0.40m2/g的平均比表面积。
还有根据本发明的另一个特别的实施方案，该至少一种多孔颗粒或粒料是被氧化的并且具有根据BET法至少0.40m2/g的平均比表面积。
本发明的另一个目的还在于通过用其他可能有益的物质来处理根据本发明的植入物以增强该植入物的抗菌和抗炎作用来改进它的性质。
额外的有利作用可以通过加入影响生物学环境的物质而获得。这可以通过将此类物质或它们的组合填充或掺入多孔体(即根据本发明的颗粒)或通过改性这些颗粒的表面或外表面或这些颗粒的孔来实现。例如，这可以通过将至少一种物质结合或附接至这些颗粒的表面或至这些颗粒的孔的表面或内部来实现。通过其他改性，包括结合生物学活性物质，该植入物增强了组织愈合、改型、或向内生长。
因此，根据本发明的一个实施方案，至少一种物质(该物质是生物学活性的)被填入该至少一种多孔颗粒或粒料的孔中和/或被结合至该至少一种多孔颗粒或粒料的表面上。
这些另外的物质例如可以是促进组织生长或再生的因子，或可以是抗生素。因此，根据本发明的一个实施方案，该至少一种物质是选自下组，其构成为：抗生素、促进组织生长或再生的因子、抗炎氧化剂、或它们的组合。此类物质或因子的例子是骨形态发生因子、丙酸睾酮、α-酮戊二酸、辛伐他汀、(见以下)、庆大霉素、以及合成I型胶原(像PepGen P-15)。另一个例子是过氧化物类，例如已经提及的过氧化氢溶液。
如专利US 2005/0214231 A1(其全部内容通过引用结合在此)中披露的釉质基、釉质基衍生物、或釉质基蛋白(以下共同称为“活性釉质物质”)能够在牙髓中诱导牙质形成。这些活性釉质物质或它们的药物组合物中的一些也是适合于填充、附接或结合至根据本发明的植入物的物质和组合物。这在一些牙科应用中进行以实现加强的抗炎和/或抗菌作用并且实现该植入物本身以及该釉质物质或它们的组合本身的良好特性的协同作用。在某些情况下，还有通过结合植入物和一种活性釉质物质或它们的药用组合物而实现的其他积极的效果，例如，就人或动物组织而言环绕空腔(其中固定了钛螺钉)的一个更强和更稳定的固定，例如钛螺钉。换言之，这对牙科应用而言可以是有益，其中，使用了根据本发明的这些“填充的活性釉质物质”颗粒植入物来填充空腔。
釉质基是一个待上釉的前体并且可以从任何相关的天然来源(即牙齿发育不全的哺乳动物)来获得。一个适合的来源是来自屠宰的动物(例如像小牛、猪、或羔羊)的发育牙。另一个来源是例如鱼鳞癣。
在本发明的背景下，釉质基衍生物是釉质基的衍生物，这些衍生物包括一种或几种釉质基蛋白或一部分此类蛋白，此类蛋白是通过交替剪接或处理、或通过天然长度的蛋白质的酶的或化学的裂解、或通过在体外或在活体内的多肽类的合成(重组DNA法或培养二倍体细胞)而自然生成的。釉质基蛋白衍生物还包括与釉质基相关的多肽类或蛋白质类。多肽类或蛋白质类可以结合至一种适合的生物可降解的载体分子上，例如聚氨基酸类或多糖类、或它们的组合。此外，术语釉质基衍生物还包括合成的类似物质。
根据本发明的一个实施方案，填入该至少一种多孔颗粒或粒料的孔的和/或结合至该至少一种多孔颗粒或粒料表面的至少一种物质是至少一种活性釉质物质，该活性釉质物质是釉质基、釉质基衍生物、或釉质基蛋白质、或它们的组合。
釉质基蛋白类是通常存在于釉质基(即用于上釉的前体)中的蛋白类(Ten Gate：Oral Histology，1994；Robinson：Eur.J.Oral Science，January 1998，106 Suppl.1：282-91)、或是可以通过此类蛋白的裂解获得的蛋白类。总体上此类蛋白质具有120000道尔顿以下的分子量并且包括牙釉蛋白类、非牙釉蛋白类、脯氨酸富集的牙釉蛋白类、釉蛋白类(成釉蛋白类、鞘蛋白)、釉丛蛋白类、牙本质涎蛋白(DSP)、牙本质涎磷蛋白(DSPP)。蛋白类的例子是牙釉蛋白类、脯氨酸富集的非牙釉蛋白类、釉丛蛋白、丛蛋白质、血清蛋白类、唾液蛋白质类、釉蛋白类、成釉蛋白类、鞘蛋白、以及它们的衍生物、以及它们的混合物。用于根据本发明的用途的、包含一种活性釉质物质的制品也可以包括上述蛋白质的物质中的至少两种。
根据本发明的一个实施方案，该至少一种活性釉质物质是选自下组，其构成为：釉质素、牙釉蛋白类、非牙釉蛋白类、脯氨酸富集的非牙釉蛋白类、釉蛋白类(成釉蛋白类、鞘蛋白)、釉丛蛋白类、丛蛋白类、唾液蛋白类、DSP、DSPP、以及它们的衍生物、以及它们的组合和混合物。
以上提及的是包括牙釉蛋白类的商业产品。是由Biora AB推向市场的并且在海藻酸丙二醇酯(PGA)中它包括大约30mg/ml的活性釉质物质。在一种可能的药物组合物中，这就掺入、填充、附接或结合至根据本发明的植入物而言是一个优选的量。
因此，根据本发明的一个实施方案，该至少一种物质是与海藻酸丙二醇酯(PGA)混合的一种活性釉质物质。
包括根据本发明的颗粒或粒料的植入物还可能与流体运载体进行混合。因此，根据本发明的一个实施方案，该植入物另外与至少一种流体运载体进行混合，该流体运载体是例如：NaCl(水性)、透明质酸、PEG、海藻酸丙二醇酯(PGA)、钛过氧基凝胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、葡聚糖、一种高粘性聚合物凝胶、或一种蛋白质溶液、或它们的一种组合。
根据本发明的另一个实施方案，该至少一种流体运载体包括在一种凝胶中，该凝胶具有环境温度以上并且37℃(体温)以下的一个熔融温度，该凝胶可任选地包括NaCl(水性)、透明质酸、PEG、海藻酸丙二醇酯(PGA)、过氧化钛凝胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、葡聚糖、一种高粘性聚合物凝胶、或一种蛋白质溶液中的至少一种。鉴于以下事实，该凝胶可以是特别有用的，即，当该凝胶在环境温度下是处于一种凝胶固态但它同时在正常体温下变成液体从而使它可容易并迅速地再吸收时，该凝胶以及其包含的颗粒或粒料以及可任选地更小的微粒将易于例如注射入一个人或动物体内。具有这一范围的熔融温度的此类凝胶的例子可以例如包括适当浓度的透明质酸，以便使该凝胶在被注射入一个人或动物的体内时溶解。
存在不同的方法将这些物质结合至颗粒、或根据本发明改性的颗粒。物理的和化学的表面改性方法可以分为三种不同的类型：非共价性涂覆、共价性附接的涂覆、以及原始表面的改性。
用于非共价性涂覆的方法优选是溶剂涂覆、表面活性添加剂或碳和金属的蒸镀，其中，后者中可能会发生某种共价反应。
用于共价性附接涂覆的优选的方法是RFGD等离子体沉积，在这种情况下在低压电离气体环境中典型地大约在环境温度下；其他等离子气体法；气相沉积(如化学气相沉积(CVD))；化学接枝以及生物改性(活质分子固定化)。
用于原始表面的改性的方法优选是进行离子交换、通过化学反应(像非特异性氧化)、以及转化涂覆。
应该注意的是根据本发明的植入物可能包括(互相附接或不附接的)几种颗粒或粒料。因此，根据本发明的一个实施方案，该至少一种多孔颗粒或粒料在类似颗粒或粒料的聚集体中是一种个体。
还可以加入提高这些粒料至相互之间的以及至外围组织的初始粘附力的额外的因子。这些优选应该是可再吸收的，其中的一个例子是纤维蛋白。其他可能的情况是使用合成粘合剂，像氰基丙烯酸酯。
还应该注意的是，根据本发明的植入物的一个较小部分可以是除钛、一种或多种钛的氧化物或钛合金之外的其他材料，例如同种异体的骨骼、陶瓷类、聚合物类、粘合剂类。
本发明的目的还在于提供用于处理包括存在于一个人或动物体内的炎症或/和感染的病症的方法。
根据本发明的一个实施方案，在此提供了用于处理包括存在于一个人或动物体内的炎症或/和感染的病症的一种方法，其中使根据本发明的植入物与在人或动物体内的发炎的/感染的部位进行接触。有可能的不同的病症是例如牙周炎、种植体周围炎、以及骨炎。根据本发明的这些植入物也可以由于不同原因对注射入或插入一个人或动物体的无炎性的和/或无感染的部位是有意义的，例如在体内或体外进入一个人或动物体的特定的部分或器官。这样的部分或器官例如可以是肠、肝、脾脏、胰、或例如肾。这些颗粒或粒料的用途的一个例子是作为用于人或动物体的特定部分的药物的载体，其中这些颗粒或粒料或者仅作为一种载体或者在预定接触的部位与其他药物结合作为一种活性药物起作用。
根据本发明的另一个实施方案，在此提供了用于处理根据上述所述的病症的方法，其中对根据本发明的植入物在活体内通过具有200-500nm的波长λ的紫外线辐射另外进行处理。由于以下事实这有时是所希望的，该事实为：因为紫外线辐射产生自由基，因此有可能增强抗炎和/或抗菌作用。紫外线辐射的适合的波长范围的一个特别的例子是250-350nm。
可能存在对如上述病症的处理方法而言其他有意义的因素，在该方法中使根据本发明的植入物与在人或动物体内的发炎/感染部位进行了接触。在某些情况下，一种该因素可以是在特定空腔(例如，一个牙腔，当该空腔因为其感染而进行处理时)中的植入物的固定性和稳定性的重要性。待处理的感染和炎性过程经常位于自然形成的空腔内或是疾病过程的结果。该空腔也可能通过除去一部分发炎/感染的组织而产生。在这些情况下，可能重要的是将该植入物固定在所描述的空腔中。这可能通过不同的方法来完成，例如将植入物设计成在一个片中的单一体，该片设计为以紧密的配合来填塞空腔，或者通过使用非炎性的和非细菌性的粘合剂、优选抗炎的和抗菌的物质。
然而，在体内可能存在多个被感染的位置，在这些位置中提供了植入物而丝毫没有产生空腔。一个例子是如果在肠中存在有感染或炎症时。在此种情况下，当然同样重要的是使该植入物与例如肠的感染部位进行接触。
根据本发明，在此还提供了根据本发明的作为一种药物使用的植入物。这种药物对于用来处理包括存在于一个人或动物体内的炎症或/和感染的病症而言是有效的。此外，根据本发明，这种药物可以包括该植入物的按照原样的至少一种颗粒或粒料、几种颗粒或粒料的附聚物、或该一种或多种颗粒或附聚物连同根据以上所描述的一种物质的一个试剂盒。在这样一个试剂盒中，其他可能的物质可以是例如：NaCl(水性)、细胞营养素、生长因子或其他蛋白类、肽类或盐类的无菌溶液。
根据本发明的植入物还可用于生产一种药物，例如一个试剂盒，用来处理包括存在于人或动物体内的炎症或/和感染的病症。病症的例子是牙周炎、种植体周围炎、以及骨炎。
最后，利用本发明，在此提供了用于从一块粗制钛或钛合金海绵体来生产根据本发明的植入物的方法，该方法包括以下步骤：
-选择并且除去该块粗制钛或钛合金海绵体的一个多孔外周的、但不是最外面的部分；
-针对潜在的多种杂质对该部分就其化学组成进行分析；
-若是纯的，将该部分破碎，并且；
-最后通过筛分以及分批分析来选择这些植入物，该分批分析是通过扫描电子显微镜术(SEM)、或通过利用氮气的气体吸收法、Hg法和/或BET法进行的。
根据本发明，术语“粗制的”钛或钛合金的是指例如通过亨特法或克罗尔法生产的起始材料，根据本发明的这些植入物是从该起始或粗制材料生产的。适合于制造根据本发明的植入物的粗制钛海绵体在市场上为“AlfaAesar”(Johnson Matthey)，美国，产品号042459。
实例以及附图详细说明
实例1.测定根据本发明的一种植入物颗粒或粒料的比表面积
诸位发明人测量了根据本发明的一种植入物的比表面积，当处理根据本发明的植入物时比表面积可能的增加值，并且将结果与起始材料和一种可商购的颗粒的比表面积进行了对比。
所使用的测量法是以上在“用于计算平均孔体积、平均孔径、以及比表面的方法”的部分中所披露的Hg法和BET法。出于比较的原因，这两种方法都有使用。
所使用的颗粒或粒料的直径是在0.7-1.4mm的范围内。
颗粒样品A至I的孔体积和孔尺寸(直径)分布通过汞测孔仪(Micromeritics Auto-Pore III 9410)被确定在150μm≥孔尺寸直径≥0.003μm(30)的范围内。将汞的表面张力设定在485mN/m并且将接触角θ设定成130°。在高压下对部分样品架的进行了压缩校正(见图1至10中的空白校正)。对颗粒样品H和I未进行该校正，这是由于以下事实，即：这些是使用未在高压下压缩的样品架进行分析的。
已经根据BET法、多点测定法(Micromeritics Gemini 2360)对颗粒样品A、D至I的比表面积进行了测量。然而，没有对样品B和C进行这些测量，但由于样品D与样品B和C一样也进行了蚀刻的事实，样品D给出了根据BET法样品B以及C的比表面积的可能值的指征。
Hg法还给出了比表面积的计算值。在表1和2中示出了根据本发明的所有颗粒样品的这些值。如在表1和2中可见，在根据BET法测量的比表面积的值和根据Hg法计算的值之间存在差别。这些差别可能由以下事实引起的：
-根据Hg法的计算是基于圆柱形的并且尺寸均匀的孔；
-在表1和2中示出的结果表明在不同样品中孔的形式可以不同；
-用于校正的基本数据来源于对每个样品架单独进行的Hg分析，并且在不同的测试中压缩可能稍有不同；
-Hg法记录了孔开口的尺寸；
-这些微粒的外部面积最低程度地影响该值，正如对具有1mm的直径的、无孔的球形钛微粒的比表面积计算给出了0.001m2/g的值。
使用了两种不同颗粒的起始材料，即一种粗制钛海绵体，例如通过亨特法或克罗尔法生产的，以及还有一种可商购的多孔颗粒。在下文中，该粗制钛海绵体被称为起始材料1并且该可商购的多孔颗粒被称为起始材料2。
为了获得根据本发明的一种第一多孔植入物颗粒，选择了起始材料1(即粗制钛海绵体)的一块多孔外周的、但不是最外侧的部分，将其移除并且对潜在的杂质进行了化学组成的分析。然后将该部分粉碎并且最后通过筛分以及分批分析选出了根据本发明的第一多孔植入物，其中该分析是通过利用氮气的气体吸收进行的。也进行了扫描电子显微镜法(SEM)，这给出了对分析有价值的其他几条信息。
从起始材料1获得的根据本发明的第一颗粒在下表1中被称为样品A。
然后根据本发明以不同的方法对如上所述生产的颗粒(即像样品A的一种颗粒)进行处理。进行了以下各项：
样品B：在3％的H2O2中蚀刻10分钟
样品C：在30％的H2O2中蚀刻10分钟
样品D：在30％的H2O2中蚀刻1小时
样品E：在0.2％的HF中蚀刻5分钟
样品F：在空气中在900℃下氧化2小时。
这些结果概述于以下表1中，并且曲线图在附图1至7中示出。
表1.根据本发明的颗粒的平均孔体积、平均孔径以及比表面积
注释1.总孔体积的非常小的部分
例如，样品A的平均孔体积可以从图A1中得知为累积孔体积的最终值，即0.32cm3/g。同样的情况当然可适用于样品B至F。
对不同样品而言，取自x轴的平均孔体积原则上对应于样品A至F在附图2中的曲线图的孔体积之差的最高值。样品A在图A2的曲线图的孔体积之差的最高值对应于大约150,000埃，即15μm，如在表1中所指出。同样的情况当然适合于样品B至F的曲线图。
此外，样品A至F在附图2中的曲线图之下的面积给出了比表面积的测量值。这些值可以参考表1相互比较。
可以从这些结果中看出，对于增加颗粒的比表面积而言，用H2O2的蚀刻不像HF一样有效。当将HF用于蚀刻时，比表面积从0.17m2/g增加至0.42m2/g。同样地，当使用30％的H2O2蚀刻1小时时，与样品A相比(对比样品A和D的测量的BET值)，比表面积也有增加。此外，用HF的蚀刻给出了平均孔径的两个不同值(见表1)，这应解释为是由于除较大孔(15μm)的部分之外还形成了这种颗粒的一个新的相当部分的较小孔(0.15μm)。
通过在空气中在900℃下氧化2小时，比表面积显著增加，并且平均孔体积稍有减小。这是由于现在存在具有更小但更多孔的另一种分布，相比之下这导致了一个增加的比表面积。在该种情况下，还使用HF蚀刻，获得了两个不同的平均孔径。附图10，图F3中对于平均孔径的增加的侵入非常清楚地表明了这一事实，其中，存在增加的孔体积的两个不同的最高值，即它是双峰分布，一个是大约700,000埃(70μm)并且一个是大约5,000埃(0.5μm)。
起始材料2是由一种可商购的颗粒组成的。在下文中该颗粒被称为样品G并且该颗粒当然不是本发明的范围中的一部分。这还有可能当根据Hg法和BET法对这种颗粒进行测量时的不同值看出。该可商购的颗粒(样品G)具有0.06cm3/g的平均孔体积、10μm的平均孔径、以及根据Hg法0.02m2/g的和根据BET法0.12m2/g的比表面积。换言之，该可商购的颗粒的比表面积的值对于根据BET法的比表面积的值而言恰好是在本发明的范围之外。若关于Hg法进行对比，则亦为如此。
然后对根据本发明对样品G(可商购的颗粒)进行处理以增加比表面积，并且相应地增强抗炎和/或抗菌作用。由一种可商购的颗粒(像样品G)进行以下各项：
样品H：在0.2％的HF中蚀刻5分钟
样品I：在空气中在900℃下氧化2小时
结果在下表2中给出。
表2.根据本发明的颗粒的平均孔体积、平均孔径以及比表面积
注释1：总孔体积的非常小的部分
样品H和I(根据本发明的颗粒)和样品G(起始材料2)的平均孔体积可以按相同的方式如其他样品一样在附图8-10中看出。对样品G至I而言，取自x轴的平均孔体积亦为如此。
此外，样品G至I在附图2中的曲线图之下的面积给出了比表面积的测量值。这些值可以参考表2相互比较。
从这些结果中可以看出，用HF进行蚀刻以及在空气中在900℃下氧化2小时分别使比表面积从0.02m2/g(样品G中)增加至0.05m2/g(颗粒样品H中)和0.44m2/g(颗粒样品I中)。根据BET法，样品H和I的比表面积的值恰好是在本发明的范围之内。对于可商购的颗粒样品G(起始材料2)而言，当然不是这样。
用HF处理的颗粒样品H具有两个不同的平均孔径值并且氧化的颗粒样品I是双峰的，正如对于对比颗粒样品E和F而言的情况。
与根据本发明的未处理的颗粒(颗粒样品A)相比，起始材料2(颗粒样品G)是完全不同的一种颗粒。例如，这可以通过对比颗粒样品G和A的平均孔体积值而得知，其中样品G的值是0.06cm3/g并且样品A是0.32cm3/g。样品G的更低的值也是根据本发明被处理的颗粒样品H和I的值比根据本发明的颗粒样品A至F具有更低的平均孔体积的原因。然而，与颗粒样品G相比，对于根据本发明的所有颗粒样品A至F以及H和I，本发明真正重要的值(即比表面积)均较高。
实例2.用于确定根据本发明的未处理的颗粒的抗炎和/或抗菌作用的对比试验
在对兔进行的预试验中，对根据本发明的未处理的多孔钛粒料的局部杀菌作用与基于脱钙骨基质的可商购的骨骼代替物进行了比较。在麻醉下，将腿剃净并且在胫骨双侧做小切口。在胫骨和胫骨前肌肌肉之间钝性地分出一个小空穴。用金黄色葡萄球菌的稀释的悬浮液浸泡这两种测试材料并且在每只兔中各置入0.2ml。在两周之后，使这些动物安乐死并且对局部感染进行临床评估。在7个例子中有2个在放置了根据本发明的多孔钛粒料之处存在临床感染，然而具有脱钙骨基质的7个部位中有6个被感染，表明了在两种材料之间在杀菌潜力(即抗炎和抗菌作用)上的明显区别(p＝0.05，Fisher的精确测试)。
实例3.用于确定根据本发明的H2O2处理的颗粒的抗炎和/或抗菌作用的对比试验
在对5只兔进行的预试验中，将根据本发明的处理后的多孔钛粒料的局部杀菌作用与根据本发明的未处理的多孔钛微粒的作用进行了比较。在麻醉下，将这些兔的腿剃净并且在胫骨双侧做小切口。在胫骨和胫骨前肌肌肉之间钝性地分出一个小空穴。用金黄色葡萄球菌的稀释的悬浮液浸泡这两种测试材料并且在每只兔中各置入0.2ml。将根据本发明的未处理的粒料置入这些兔的右腿中并且将用H2O2处理的置入左腿中。8天之后，使这些动物安乐死并且对局部感染进行临床评估。临床结果在下表3中示出。
表3.关于根据本发明的未处理的粒料对比H2O2处理的粒料的效果的对比试验的临床结果
兔编号 未处理的粒料，右腿 H2O2处理的粒料，左 腿 1 0(2) 0 2 感染 0 3 感染 0 4 感染 0 5 感染 轻微感染
注释2：0值表示没有感染
从这些结果可注意到，与根据本发明的未处理的粒料相比，根据本发明的用H2O2处理的微粒的抗炎和抗菌作用被增强。
钛的抗菌作用取决于氧自由基的存在。在体内，此类自由基是由白细胞产生的，尤其是通过所谓的多形核中性粒细胞产生的。这些产生了一系列的不同自由基来作为对细菌的响应，并且这对于通过宿主杀死细菌而言是一种基本机理。诸位发明人已经如所提及的通过将不同的钛粒料与少且受控量的金色葡萄球菌一起引入兔的组织而对这些粒料的抗菌作用进行了调查。在一周之后，将这些粒料连同外围组织一起进行采集和分解并放置在琼脂平板上。对样品进行集落形成单位(CFU)的评估，集落形成单位是细菌在样品中的数目的量度。与没有处理的粒料相比，诸位发明人发现了对于用过氧化氢处理的多孔钛粒料(即根据本发明的)而言CFU从106-107到最大值100的一致的下降。因此，该实验证实，更大的表面积伴随更强的自由基捕获特性。
实例4.使用冷光来评估实验体系中的自由基捕获
冷光是不仅仅由高温所产生的光。它不同于白炽光，即它通常在低温下发生并且因此是一种冷体辐射形式。它可以由例如化学反应、电能、亚原子运动、或晶体上的应力引起。它表示一种检测活性氧自由基的非常灵敏的方法。确切地说，当在一种酶(像过氧化物酶)的存在下与过氧化氢反应时，鲁米诺发出光。在以正确的方式设定时，所发出的光是与过氧化氢的浓度成比例的。通过用具有不同的、改性的生物材料表面的样品预培养过氧化氢溶液，可以对自由基清除特性进行测量。因此，与具有相同直径的机械加工的钛表面相比，通过用喷砂处理的表面和用5％的过氧化物预处理的表面(即根据本发明)的预培养，发出的光被减少至大约20％。
结论
令诸位发明人大为出乎意料的是，他们发现，当根据本发明将钛、一种或多种钛的氧化物、钛合金颗粒或粒料用作植入物时，不仅形成炎症/感染的风险实质性地减小了，而且当在此类部位植入时，这些植入物本身具有消除已经发炎/感染的部位的能力(见实例2和3)。换言之，根据本发明的钛、一种或多种钛的氧化物、或钛合金的植入物能应用于发炎的部位，例如在其他钛植入物的附近，以处理炎症和感染并且避免细菌侵袭。根据本发明的植入物例如可以用于控制风湿性的关节炎、牙周炎、或用于矫形处理，例如骨感染(骨髓炎)的处理。
根据本发明的植入物还可以成功地用于牙槽填充以及根尖肉芽肿中而根除感染并带有显著少的炎性反应。此外，根据本发明的植入物总体来说能应用于处理在一个人或动物体内的局部炎症或感染，然而尤其是骨感染的处理。根据本发明的这些植入物适用于引入一个人或动物体的一些部位，在这些部位有发生感染或炎症的潜在风险。一个例子是其中引入了其他医疗器械，例如导管以及其他皮肤或粘膜渗透的植入物的身体中的部位。有待接受治疗的可能病症的具体例子是(如所提及的)牙周炎、种植体周围炎、以及骨炎。
从这些结果可以注意到，根据本发明的植入物(即包括至少一种颗粒或粒料)在抗炎和抗菌作用方面是有效的。当与另一种植入材料相比时，对本发明的未处理的颗粒或粒料而言这是有依据的(参见实例2)，但是当根据本发明对这些颗粒或粒料进行处理时效果得到了增强(参见实例3)。
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