利福昔明肠溶制剂组合物及其制备方法 【技术领域】
本发明属于医药技术领域，涉及到一组利福昔明肠溶制剂组合物及其制备方法。
背景技术
肠道器官会受到许多炎性疾病的影响，通常为炎性肠病。特别是，克隆病是严重的慢性炎性疾病，该疾病影响消化道(从口至肛门)的多种水平，特别是在小肠的后部分、回肠、结肠或回肠和结肠均能观察到该疾病的存在并且有时在结肠的粘膜和肛门区域也能观察到该疾病的存在。在关注的肠部分，炎症、肿胀和溃疡会出现在整个肠壁，导致狭窄、出血性溃疡和疼痛，而未受影响的部分呈现正常。克隆病出现不同严重程度的炎性症状的交替周期，所述的症状例如：腹泻、腹痛、体重减轻，经常伴有皲裂或直肠周围的瘘。患有克隆病的2/3至3/4的患者在其一生的某个时刻需要手术。手术用于减轻对医学治疗没有响应的症状或消除并发症，所述的并发症例如肠梗阻、肠穿孔、肠脓肿或肠出血。
对于用于治疗炎性肠病(例如胃肠道病理学)的药物制剂，一般多用抗生素，其具有一种或多种下列特征：肠水平活性、低吸收、肠腔细菌水平控制、抗微生物(例如肠革兰氏阳性、革兰氏阴性、需氧和厌氧组分)的广谱作用、无副作用的长期治疗的可能性、减少施用以促进顺应性(即使对潜在的高剂量的需要，例如长期剂量和/或每天多剂量)。
利福昔明作为非氨基糖甙类肠道抗生素，具有这些特征中的多个特征。它抑制细菌RNA的合成，而且作用强，抗菌谱广。它对革兰氏阳性需氧菌中的金黄色酿脓葡萄球菌、表皮葡萄球菌及粪链球菌；对革兰氏阴性需氧菌中的沙门氏菌属、大肠杆菌、志贺氏菌属、小肠结肠炎耶尔森氏菌、球菌及革兰氏阴性厌氧菌中的拟杆菌属均有高度活性，临床主要用于革兰氏阳性及阴性、需氧及厌氧菌所致急、慢性肠道感染，腹泻综合症，肠道菌群改变所致腹泻，术前及术后肠道预防用药，血氨过多、门静脉系统脑炎、肝昏迷；用于皮肤感染；还可以用于细菌性阴道病。
利福昔明口服给药实际上不吸收，仅作用于胃肠道局部，在肠道内有极高浓度，不存在于其他器官中，比其他抗生素更安全。
目前现有的利福昔明口服制剂只有普通片剂、胶囊剂和干混悬剂。现有的口服制剂在施用后在胃和肠之间释放和扩散。因此，当利福昔明最终到达肠道时，其浓度太低而需要增加剂量。而且利福昔明在胃里释放和扩散，对胃部的刺激较大，可出现畏食、恶心、腹胀等胃肠道症状等不良反应，特别对有胃不适疾病的病人有使用上的不足。即现有的普通口服制剂剂型不能完全满足医患双方的更合理安全的使用要求，有比较一定的使用局限性。
我们经过反复探索，开发研制了一组利福昔明肠溶制剂组合物，这种肠溶剂型的优点在于：在胃介质环境中稳定，药物在胃中并不释放和溶解，不会对胃造成刺激从而引发一系列的不良反应，对有胃不适疾病的病人特别适用；而且由于活性成分只在肠道释放和扩散，能使得活性成分利福昔明与肠粘液的接触最大化。
经相关专利和现有技术文献检索结果显示，均未见利福昔明肠溶制剂组合物的相关报道。
【发明内容】
为了克服利福昔明对胃的刺激而引起的不良反应，并使利福昔明在治疗肠病中的治疗效果最大化，本发明提供了利福昔明新的药物制剂-利福昔明肠溶制剂。利福昔明肠溶制剂只在肠道内释放、溶解，不会出现畏食、恶心、腹胀等胃肠道症状等不良反应，对有胃不适疾病的病人特别适用；而且使得活性成分利福昔明与肠粘液的接触最大化。
本发明的目的在于提供一组利福昔明肠溶制剂组合物及其制备方法。
本发明的技术方案为：一组利福昔明肠溶制剂组合物及其制备方法，其特征在于：该组合物由利福昔明原料药和一种或一种以上药学上可接受的药用载体和/或辅料，按重量份计为1∶0.1～50组成；规格为1～3000mg；该利福昔明肠溶制剂组合物制备方法是在成型的素片或素颗粒上包上肠溶高分子聚合物制成肠溶片剂和肠溶颗粒剂，将成型颗粒装入肠溶软、硬胶囊制成肠溶软、硬胶囊。
所述的利福昔明原料药包含一种或多种多晶型形式的利福昔明或原形；其中利福昔明多晶型形式选自形式α、形式β、形式γ或形式δ。
所述的聚合物选自丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸与丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物以及醋酞纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯一种或多种。
所述的利福昔明肠溶制剂组合物，还可进一步含有制药工业上常用的载体和/或辅料，例如粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、助流剂、抗氧化剂等。
粘合剂选自以下物质中的一种或多种：淀粉、明胶、糖如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖、合成胶、海藻酸钠、羟甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素、水、蜡、醇。
填充剂可以选自以下物质中的一种或多种：磷酸二钙、硫酸钙、纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉。
崩解剂可以选用低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、淀粉及其衍生物，还包括各种制剂书上提到的有崩解作用地崩解剂。崩解剂可同时使用1种或1种以上。
润滑剂可以选自以下物质中的一种或多种：滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇。
片剂和颗粒剂可按干法或湿法制粒工艺制备，制粒后按常规方法干燥、整粒成颗粒或进一步压片，再包衣制成肠溶片剂和肠溶颗粒剂，肠溶软硬胶囊剂可将组合物制成的适当混合颗粒填入到软、硬肠溶胶囊中制备完成。
本发明研制的“利福昔明肠溶制剂组合物”是在已有的“利福昔明普通口服制剂”基础上改变剂，在保证前者在满足溶出度的要求下，疗效和安全性更好。改剂后的本品与原剂型相比，质量可控性、稳定性好，而且疗效更好，安全性得到很大提高。
【具体实施方式】
实施例1(A1)
肠溶片
处方：
利福昔明 200.0g
蔗糖粉 15.0g
羧甲基淀粉钠 12.0g
淀粉 50.0g
十二烷基硫酸钠 0.5g
5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液 适量
硬脂酸镁 2.5g
制成 1000片
制备工艺：
将利福昔明、蔗糖粉、羧甲基淀粉钠、淀粉、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁分别过80目筛后备用，按处方量称取蔗糖粉、羧甲基淀粉钠、淀粉、十二烷基硫酸钠置混合机中混匀后再与利福昔明等量递增法混匀，加入5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量，制粒、整粒，50℃干燥30min，干颗粒加入处方量的硬脂酸镁混匀，用摇摆式颗粒机过16目筛网整粒，对颗粒进行含量测定，并确定片重范围，压片，然后用65％乙醇配置聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯聚合物包衣液，包衣，干燥。
实施例2(A2)
肠溶软胶囊
处方：
利福昔明 50.0g
微晶纤维素 50.0g
20％乙醇溶液 适量
制成 1000粒
制备工艺：
将利福昔明、维晶纤维素分别过80目筛，按处方量称取利福昔明，维晶纤维素，置混合机中混合10～15分钟，加20％乙醇溶液适量制软材，于颗粒机中制粒。将上述制得的颗粒于45℃干燥30min。再通过摇摆式颗粒机，用20目筛网整粒。对混合颗粒进行含量测定，并确定肠溶软胶囊壳容量范围填充。检查合格后，包装。
实施例3(A3)
肠溶硬胶囊
处方：
利福昔明 100.0g
乳糖 25g
糊精 15g
5％淀粉浆 适量
制成 1000g粒
制备工艺：
将利福昔明、糊精、乳糖分别过80目筛，按处方量称取利福昔明、糊精、乳糖，置混合机中混合10～15分钟，加5％淀粉浆适量制软材，于颗粒机中制粒，将颗粒于50℃干燥30min，再通过摇摆式颗粒机，用20目筛网整粒。对混合颗粒进行含量测定，并确定肠溶硬胶囊壳容量范围填充。检查合格后，包装。
实施例4(A4)
肠溶颗粒剂
处方：
利福昔明 500.0g
乳糖 150.0g
微晶纤维素 350.0g
15％PVP水溶液 适量
制成 1000g(1.0g/袋)
制备工艺：
将利福昔明、乳糖、微晶纤维素，分别过100目筛，按处方量称取利福昔明、乳糖、微晶纤维素于混合器内充分混合，加入适量的15％PVP水溶液制成软材，于颗粒机中制粒。再将制得的颗粒于50℃干燥30min，通过摇摆式颗粒机过16目筛网整粒，对混合颗粒进行含量测定，然后用80％乙醇配置羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯聚合物包衣液包衣，干燥。
利福昔明肠溶制剂组合物溶出度验证实验：
1、方法
1.1 仪器与试药
仪器：TU-1800SPC紫外可见分光光度计(北京普析通用仪器有限责任公司)；
RCZ-6B1型药物溶出仪(上海黄海药检仪器厂)；
BS110S型分析天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司)。
试药：利福昔明对照品(中国药品生物制品检定所)；
施例1-实施例4提供的利福昔明肠溶制剂；
其它试剂均为分析纯。
1.2 对照品溶液的制备
取经105℃干燥至恒重的利福昔明对照品适量，加磷酸盐缓冲液(pH6.8)稀释制成每1ml中含20μg的溶液。
1.3 溶出度方法
照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)试验，先以0.1mol/l盐酸(含0.2％十二烷基硫酸钠)900ml为溶剂，温度37℃，转速为100r·min-1，依法操作，经2小时时，供试片不得有变色、裂缝、或崩解现象；供试品的囊壳不得有裂缝或崩解现象；肠溶颗粒与释放介质均不得有明显变色；弃去上述各溶出杯中酸液，立即加入磷酸盐缓冲液(pH6.8)(含0.2％十二烷基硫酸钠)900ml，转速不变，继续依法操作，经45分钟，取续滤液25ml滤过，精密量取续滤液20ml，作为供试品溶液。
分别取对照品和供试品两种溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在416nm波长处测定吸收度；计算出被测利福昔明肠溶制剂的溶出量。
本品含利福昔明量应为标示量的90.0～110.0％。
2、结果：
以上四个实施例的实验结果列入下表1中。
表1 利福昔明肠溶制剂组合物溶出度测定结果
样品 溶出度 A1 97.2％ A2 97.9％ A3 98.8％ A4 97.4％
结论：利福昔明肠溶制剂组合物溶出度符合规定。