一种酮咯酸氨丁三醇的胶囊剂及其制备方法.pdf

本发明提供一种酮咯酸氨丁三醇的胶囊剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。该胶囊剂是将酮咯酸氨丁三醇制成缓释包衣微丸与普通微丸，然后将两种微丸按比例混合均匀装入胶囊壳制得。该胶囊进入胃肠道后，普通微丸迅速释放药物发挥作用，缓释微丸通过调节包衣膜的厚度和材料持续释放药物，从而避免了普通胶囊的峰谷现象，获得良好的释放曲线和重现性，减少了药物不良反应的发生，并且减少了用药次数，增加了患者的顺应性。该胶囊的制备方法工艺简单、可控性好、适合工业化生产。

1.  一种酮咯酸氨丁三醇的胶囊剂，其特征在于该胶囊是由酮咯酸氨丁三醇普通微丸和包衣微丸按一定比例混合均匀后装入胶囊壳制成，其中普通微丸和缓释微丸的重量份数比为1∶3～1∶5。

2.  根据权利要求1所述的胶囊剂，其特征在于所述的包衣微丸是由普通微丸和包裹在其外的缓释衣层组成，缓释衣层和普通微丸的重量份数比为5～15∶100。

3.  根据权利要求2所述的胶囊剂，其特征在于所述的缓释衣层由成膜材料、增塑剂、致孔剂和抗粘连剂构成，成膜材料选自丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物和乙基纤维素中的一种或多种，增塑剂为丙二醇、甘油单醋酸酯、甘油三醋酸酯、邻苯二甲酸二丁酯和玉米油中的一种或多种，致孔剂为羟丙甲纤维素、聚乙二醇和黄原胶中的一种或多种，抗粘连剂选自硬脂酸镁或滑石粉。

4.  根据权利要求2所述的胶囊剂，其特征在于缓释衣层组成为：60％～90％的成膜材料，5％～15％的增塑剂，2％～15％的致孔剂，3％～10％的抗粘连剂。

5.  根据权利要求2所述的胶囊剂，其特征在于所述的普通微丸是由酮咯酸氨丁三醇、稀释剂和粘合剂组成，其中酮咯酸氨丁三醇占微丸重量的20％～60％，稀释剂占微丸重量的35％～75％，粘合剂占微丸重量的5％～15％。

6.  根据权利要求5所述的胶囊剂，其特征在于所述的稀释剂选自糊精、微晶纤维素、甘露醇、乳糖和预胶化淀粉中的一种或多种。

7.  根据权利要求5所述的胶囊剂，其特征在于所述的粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠和聚维酮中的一种或多种。

8.  一种制备权利要求1所述胶囊剂的方法，包括以下步骤：
(1)制备酮咯酸氨丁三醇普通微丸  称取处方量的酮咯酸氨丁三醇和稀释剂置于流化床系统中混合均匀后，喷入一定浓度的粘合剂一步制得含药丸粒，筛分0.3mm～0.8mm的微丸备用；
(2)制备酮咯酸氨丁三醇包衣微丸  先将包衣材料混合后制成一定浓度的混悬液，然后将步骤(1)制得的微丸采用流化床底喷的包衣方法喷入包衣液进行包衣，设定进风温度为40℃～60℃，喷雾压力为1～3bar，微丸增重5％～15％时停止喷雾，烘干，得到包衣微丸；
(3)将制得的普通微丸和包衣微丸按重量比1∶3混合均匀后装填胶囊外壳，即得酮咯酸氨丁三醇胶囊。

一种酮咯酸氨丁三醇的胶囊剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种酮咯酸氨丁三醇的胶囊剂及其制备方法。
背景技术
酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体类解热镇痛药，通过抑制前列腺素(PG)的合成而达到止痛、抗炎和退热的作用，而非作用于阿片受体或激发体内阿片肽的释放。酮咯酸氨丁三醇在人体内能转化为酮咯酸发挥疗效，酮咯酸能抑制花生四烯酸或胶原诱发的血小板聚集作用，而对ADP诱发的血小板聚集无效，它与其他的非甾体药物作用机制相似，作用位点是PG、花生四烯酸。酮咯酸氨丁三醇可以缓解各种肌肉、软组织和关节的中度疼痛，适用于需要阿片水平镇痛药的急性较严重疼痛的短期治疗，通常用于手术后镇痛，而不适用于轻度或慢性疼痛的治疗，该药无成瘾性。在标准的镇痛活性动物模型中，酮咯酸氨丁三醇的镇痛活性是阿司匹林的800倍，比消炎痛和萘普生强的多，优于保泰松。但该药易溶于水，对胃肠道有强烈的刺激，如造成胃肠道溃疡、出血、穿孔，手术后出血，肾功能衰竭，过敏及过敏样反应和肝功能衰竭等；该药血浆半衰期短，为4-6小时，临床口服剂量10mg/次，4次/天，连续用药不超过5天，频繁给药，患者不宜接受。
发明内容
针对酮咯酸氨丁三醇在理化性质上对胃肠道具有强烈的刺激性，容易引起各种不良反应的特点(如造成胃肠道溃疡、出血和穿孔、手术后出血、肾功能衰竭、过敏及过敏样反应和肝功能衰竭等)，以及现有技术中普通片剂具有的半衰期短，临床口服剂量10mg/次，4次/天，频繁给药，给患者服用带来不便的缺陷。本发明提供一种酮咯酸氨丁三醇胶囊剂，它是将酮咯酸氨丁三醇制成缓释微丸与普通微丸后按比例混合均匀装入胶囊壳制得。该胶囊剂通过调节缓释微丸包衣膜的厚度和材料来调节药物的释放速率，从而避免了普通制剂开始时的高血药浓度，获得良好的释放曲线和重现性，减少了药物不良反应的发生，并且减少了用药次数，增加了患者的顺应性。本发明的另一目的是提供了一种工艺简单、可控性好、适合工业化生产的制备工艺。
本发明提供一种酮咯酸氨丁三醇的胶囊剂，它是将酮咯酸氨丁三醇制成缓释包衣微丸与普通微丸后混合均匀装入胶囊壳制成。其中普通微丸和缓释微丸的重量份数比为1∶3～1∶5。
本发明提供的酮咯酸氨丁三醇胶囊中缓释包衣微丸是由酮咯酸氨丁三醇普通微丸和包裹在其外的缓释衣层组成，缓释衣层和普通微丸的重量份数比为5～15∶100。
本发明提供的酮咯酸氨丁三醇胶囊，其中缓释微丸的缓释衣层由成膜材料、增塑剂、致孔剂和抗粘连剂构成，成膜材料选自优特奇RS-100、优特奇RL-100、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯的共聚物和乙基纤维素中的一种或多种，增塑剂为丙二醇、甘油单醋酸酯、甘油三醋酸酯、邻苯二甲酸二丁酯和玉米油中的一种或多种，致孔剂为羟丙甲纤维素、聚乙二醇和黄原胶中的一种或多种，抗粘连剂选自硬脂酸镁或滑石粉。
本发明提供的酮咯酸氨丁三醇胶囊，其中的缓释衣层组成为：60％～90％的成膜材料，5％～15％的增塑剂，2％～15％的致孔剂，3％～10％的抗粘连剂。
本发明提供的酮咯酸氨丁三醇胶囊，其中的普通微丸是由酮咯酸氨丁三醇、稀释剂和粘合剂组成，其中酮咯酸氨丁三醇占微丸重量的20％～60％，稀释剂占微丸重量的35％～75％，粘合剂占微丸重量的5％～15％。
本发明提供的酮咯酸氨丁三醇胶囊，其中制备普通微丸所用的稀释剂选自糊精、微晶纤维素、甘露醇、乳糖和预胶化淀粉中的一种或多种，粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠和聚维酮中的一种或多种。
本发明提供的酮咯酸氨丁三醇胶囊，其制备方法包括以下步骤：
(1)制备酮咯酸氨丁三醇普通微丸称取处方量的酮咯酸氨丁三醇和稀释剂置于流化床系统中混合均匀后，喷入一定浓度的粘合剂一步制得含药丸粒，筛分0.2mm～0.8mm的微丸备用。
(2)制备酮咯酸氨丁三醇包衣微丸先将包衣材料混合后制成一定浓度的混悬液，然后将步骤(1)制得的微丸采用流化床底喷的包衣方法喷入包衣液进行包衣，设定进风温度为40℃～60℃，喷雾压力为1～3bar，微丸增重5％～15％时停止喷雾，烘干，得到包衣微丸。
(3)将制得的普通微丸和包衣微丸按重量比1∶3混合均匀后装填胶囊外壳，即得酮咯酸氨丁三醇胶囊。
本发明有益效果：
本发明提供的酮咯酸氨丁三醇胶囊，是将酮咯酸氨丁三醇缓释包衣微丸和普通微丸按一定比例混合均匀后制成的胶囊，该胶囊进入胃肠道后，普通微丸中的药物迅速溶出发挥药效，缓释包衣微丸可以通过调节包衣膜的厚度和材料使药物缓慢持续释放，维持血药浓度，从而避免了普通制剂的血药浓度峰谷现象，减少了不良反应的发生。另外酮咯酸氨丁三醇普通片剂需日服4次，病人用药不方便，本发明提供的酮咯酸氨丁三醇胶囊，日服2次，增加了患者顺应性。
下面结合实施例对本发明进行详述。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步描述本发明，但所述的实施例仅用于举例说明本发明而不限制本发明。
实施例1

制备方法：
(1)称取处方量的酮咯酸氨丁三醇、微晶纤维素和乳糖置于流化床系统中混合均匀，以15％羟丙甲纤维素水溶液为粘合剂喷雾制得含药丸粒，干燥，筛分0.3mm～0.8mm微丸备用。
(2)按照包衣处方，将优特奇RS-100和优特奇RL-100用乙醇溶解后加入甘油三醋酸酯和滑石粉，搅拌均匀得到包衣混悬液。将步骤(1)制得的微丸置于流化床系统中，采用底喷的包衣方法进行包衣，设定进风温度为设定进风温度为40℃～60℃，喷雾压力为1.5～3bar，微丸固含物增重10％时停止喷雾，烘干，得到包衣微丸。
(3)将制得的普通微丸和包衣微丸按重量比1∶3混合均匀后装填胶囊外壳，即得酮咯酸氨丁三醇胶囊。
实施例2

制备方法：
(1)称取处方量的酮咯酸氨丁三醇、糊精和甘露醇置于流化床系统中混合均匀，以10％羟丙基纤维素水溶液为粘合剂喷雾制得含药丸粒，干燥，得到酮咯酸氨丁三醇载药微丸，筛分0.3mm～0.8mm微丸备用。
(2)按照包衣处方，将优特奇RS-100和优特奇RL-100用乙醇溶解后加入丙二醇和硬脂酸镁，搅拌均匀得到包衣混悬液。将步骤(1)制得的微丸置于流化床系统中，采用切线喷雾的包衣方法进行包衣，设定进风温度为40℃～60℃，喷雾压力为1.5～3bar，微丸固含物增重12％时停止喷雾，烘干，得到包衣微丸。
(3)将制得的普通微丸和包衣微丸按重量比1∶4混合均匀后装填胶囊外壳，即得酮咯酸氨丁三醇胶囊。
实施例3

制备方法：
(1)称取处方量的酮咯酸氨丁三醇、乳糖和预胶化淀粉置于流化床系统中流化均匀，以15％聚维酮水溶液为粘合剂喷雾制得含药丸粒，干燥，得到酮咯酸氨丁三醇载药微丸，筛分0.3mm～0.8mm微丸备用。
(2)按照包衣处方，将丙烯酸乙酯和羟丙甲纤维素用75％乙醇溶解后加入聚乙二醇6000和滑石粉，搅拌均匀得到包衣混悬液。将步骤(1)制得的微丸置于流化床系统中，采用底喷的包衣方法进行包衣，设定进风温度为40℃～60℃，喷雾压力为1.5～3bar，微丸固含物增重8％时停止喷雾，烘干，得到包衣微丸。
(3)将制得的普通微丸和包衣微丸按重量比1∶5混合均匀后装填胶囊外壳，即得酮咯酸氨丁三醇胶囊。
实施例4

制备方法：
(1)称取处方量的酮咯酸氨丁三醇、甘露醇和预胶化淀粉置于流化床系统中流化均匀，以10％羧甲基纤维素钠水溶液为粘合剂喷雾制得含药丸粒，干燥，得到酮咯酸氨丁三醇载药微丸，筛分0.3mm～0.8mm微丸备用。
(2)按照包衣处方，将乙基纤维素和羟丙甲纤维素用75％乙醇溶解后加入丙二醇和硬脂酸镁，搅拌均匀得到包衣混悬液。将步骤(1)制得的微丸置于流化床系统中，采用底喷的包衣方法进行包衣，设定进风温度为40℃～60℃，喷雾压力为1.5～3bar，微丸固含物增重15％时停止喷雾，烘干，得到包衣微丸。
(3)将制得的普通微丸和包衣微丸按重量比1∶3混合均匀后装填胶囊外壳，即得酮咯酸氨丁三醇胶囊。
实施例5

制备方法：
(1)称取处方量的酮咯酸氨丁三醇、乳糖和预胶化淀粉置于流化床系统中流化均匀，以10％羧甲基纤维素钠水溶液为粘合剂喷雾制得含药丸粒，干燥，得到酮咯酸氨丁三醇载药微丸，筛分0.3mm～0.8mm微丸备用。
(2)按照包衣处方，将甲基丙烯酸甲酯共聚物和羟丙甲纤维素用75％乙醇溶解后加入邻苯二甲酸二丁酯和硬脂酸镁，搅拌均匀得到包衣混悬液。将步骤(1)制得的微丸置于流化床系统中，采用切线喷雾的包衣方法进行包衣，设定进风温度为40℃～60℃，喷雾压力为1.5～3bar，微丸固含物增重10％时停止喷雾，烘干，得到包衣微丸。
(3)将制得的普通微丸和包衣微丸按重量比1∶4混合均匀后装填胶囊外壳，即得酮咯酸氨丁三醇胶囊。
下面通过实验进一步说明本发明的效果
释放度实验
取实施例1、2、3胶囊中的微丸，依照释放度测试方法(2005年版二部附录XD第一法)采用溶出度测定法装置，溶出介质900ml，转数100r/min，依法操作，并在1、2、4、6、8、12小时分别取样测定不同时间的酮咯酸氨丁三醇累积释放度。
酮咯酸氨丁三醇平均累积释放度结果