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1、(10)申请公布号 CN 103936821 A (43)申请公布日 2014.07.23 CN 103936821 A (21)申请号 201310018191.X (22)申请日 2013.01.18 C07K 5/068(2006.01) C07K 5/078(2006.01) (71)申请人 江苏奥赛康药业股份有限公司 地址 211112 江苏省南京市江宁科学园科建 路 699 号 (72)发明人 赵小伟 李晓昕 张艳阳 (74)专利代理机构 南京君陶专利商标代理有限 公司 32215 代理人 奚胜元 (54) 发明名称 一种光学纯阿加曲班的制备方法 (57) 摘要 本发明属于医药技术。
2、领域， 提供了一种 光学纯的式 A 阿加曲班的制备方法。所提供 的方法为 ： 将式化合物在手性催化剂的存 在 下， 经 转 移 氢 化 反 应 得 到 式 A 阿 加 曲 班 ： 本发明提供 的方法， 反应条件温和， 操作简单， 收率高， 生产成 本低， 适合批量放大生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 103936821 A CN 103936821 A 1/2 页 2 1. 一种光学纯的式 A 阿加曲班的制备方法， 其特征在于 ： 将式化合物在手性。
3、催化剂 和氢源的存在下， 经转移氢化反应得到式 A 的阿加曲班 ： 。 2. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的手性催化剂为式、 、 或 所示的手性催化剂的一种或几种 ： 。 3. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述氢源为甲酸、 甲酸铵、 甲酸钠、 甲 酸钾、 甲酸 - 三乙胺共沸物、 异丙醇或氢气中的一种或几种。 4.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述手性催化剂与式I化合物的用量 摩尔比为 1 ： 1000 5000。 5. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的转移氢化反应的温度为 20 50。 6. 根据权。
4、利要求 5 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的转移氢化反应的温度为 20 权 利 要 求 书 CN 103936821 A 2 2/2 页 3 30。 7. 根据权利要求 1 至 6 任一项所述的制备方法， 其特征在于 ： 包含以下步骤 ： (1) 将式化合物用溶剂溶解， 然后加入手性催化剂和氢源， 氮气保护下反应 ； (2) 反应结束后， 过滤除去催化剂， 所得滤液减压浓缩至干， 得到式 A 的阿加曲班。 8. 根据权利要求 7 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的溶剂选自四氢呋喃、 N， N- 二 甲基甲酰胺、 二甲基亚砜或甲醇中的一种或几种。 9. 根据权利要求 7 所述的制备。
5、方法， 其特征在于 ： 还包括步骤 (3) ： (3) 将步骤 (2) 得到的粗品用乙醇和水重结晶， 得到式 A 的阿加曲班。 权 利 要 求 书 CN 103936821 A 3 1/6 页 4 一种光学纯阿加曲班的制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 涉及的是一种光学纯阿加曲班的制备方法。 背景技术 0002 阿加曲班(Argatroban)是由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所最早研制合成的 抗血栓药， 首先被应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病， 然后开始将其用于治疗急性脑血 栓形成， 以及心肌梗死溶栓的辅助治疗， 并用于在抗凝血酶 (AT) 缺乏患者进行血透时的。
6、抗 凝处理。FDA 在 2000 年批准了史克必成 (SmithKline Beecham) 和得克萨斯生物技术公司 (Texas Bitechnology) 的可注射抗血栓小分子药物阿加曲班 (Novastan) 应用于治疗和预 防血栓形成及肝素诱导的免疫性疾病血小板减少症 (HIT)， 以及用于对需要进行经皮冠 脉介入术 (PCI) 病人的治疗。2003 年 3 月 5 日在美国中风学会第 28 届国际中风大会上公 布的多中心二期临床试验结果表明， 阿加曲班在急性缺血性中风治疗中的疗效显著、 安全 性高。 0003 阿加曲班， 化学名称为 ： (2R, 4R)-4- 甲基 -1-N-(R,。
7、 S)-3- 甲基 -1, 2, 3 ,4- 四氢 -8- 喹啉磺酰基 )-L- 精氨酰基 -2- 哌啶羧酸， 化学结构式为 ： 。 0004 阿加曲班为 21(S) 和 21(R) 的混合物， 其中式 A 的 21(S)- 阿加曲班的比例约为 30% 40%。 0005 中国专利申请 CN101032485A 中， 宋洪海等报道了 21(S) 和 21(R) 阿加曲班注射 液对正常犬凝血指标的影响实验， 实验结果表明 ： 单一成分的 21(S)- 阿加曲班对延长正常 犬全血凝固时间 (CT) 作用显著， 其作用效果是 21(R) 阿加曲班的两倍 ； 21(S)- 阿加曲班 对延长正常犬复钙时。
8、间 (RT) 作用显著， 其作用效果是 21(R) 阿加曲班的三倍 ； 21(S)- 阿 加曲班对延长正常犬凝血酶原时间 (PT) 作用显著， 其作用效果是 21(R) 阿加曲班的两倍 ； 21(S)- 阿加曲班对延长正常犬白陶土部分凝血活酶时间 (APTT) 作用显著， 其作用效果是 说 明 书 CN 103936821 A 4 2/6 页 5 21(R) 阿加曲班的两倍 ； 21(S)- 阿加曲班对延长正常犬凝血酶时间 (TT) 作用显著， 其作用 效果比 21(R) 阿加曲班略强 ； 21(S)- 阿加曲班对延长正常犬血小板粘附率和血小板聚集率 有降低作用。试验结果表明， 21(S)- 。
9、阿加曲班与 21(R) 阿加曲班比较， 有显著的抗凝血作 用， 单一成分 21(S)- 阿加曲班作为抗凝血酶药物将提高效果或降低用量。 0006 21(S) 和 21(R) 阿加曲班的化学性质相似， 分离过程复杂， 要得到单一成分的 21(S) 或 21(R) 阿加曲班显得尤为困难。中国专利申请 CN1951936A 中报道了 21(S)- 阿加 曲班的分离方法 ： 以 21(S) 与 21(R) 阿加曲班为原料， 在甲醇与水的混合物为溶剂加热回 流 5-10 小时， 冷却， 静置， 过滤， 重复上述步骤 2 6 次， 即得到纯度较高的 21(S)- 阿加曲 班。 中国专利CN10136274。
10、6B中报道了另一种21(S)-阿加曲班的分离方法 ： 将阿加曲班在甲 醇中溶剂， 然后向该溶液中加入阿加曲班不溶或微溶的溶剂再放置结晶， 得到富集了 21(S) -阿加曲班的混合物， 重复该步骤， 即可得到高纯度的21(S)-阿加曲班。 以上两种方法的缺 点在于操作繁琐， 步骤和时间长， 收率极低， 不适合批量生产。 0007 中国专利申请 CN101914133A 中报道了一种 21(S)- 阿加曲班的定向合成方 法 ： 以 (2R， 4R)-1-NG- 硝基 -L- 精氨酰基 -4- 甲基 -2- 哌啶甲酸乙酯盐酸盐为原料， 与 (3S)-1,2,3,4- 四氢 -3- 甲基 -8- 喹啉。
11、磺酰氯反应得到中间体 (2R， 4R)-1-NG- 硝 基 -N2-(3S)-1,2,3,4- 四氢 -3- 甲基 -8- 喹啉磺酰基 -L- 精氨酰基 -4- 甲基 -2- 哌啶 甲酸酯， 然后在氢氧化钠水溶液中水解， 酸化， 最后经钯炭催化氢化， 得到单一非对映异构 体 21(S)- 阿加曲班。该方法的缺点在于原料 (3S)-1,2,3,4- 四氢 -3- 甲基 -8- 喹啉磺酰 氯价格昂贵， 难以获得， 并且用钯炭催化氢化反应需要在高压条件下进行， 操作危险性高， 不利于生产安全和劳动保护。 发明内容 0008 本发明目的在于针对上述不足之处提供一种光学纯阿加曲班的制备方法， 是一种 反。
12、应条件温和， 操作简单， 收率高， 生产成本低的光学纯的式 A 阿加曲班的制备方法。 0009 进一步地， 本发明的目的在于提供一种由式 I 化合物经转移氢化反应制备光学纯 的式 A 阿加曲班的方法。 0010 一种光学纯阿加曲班的制备方法是采取以下技术方案实现 ： 一种光学纯的式 A 阿加曲班的制备方法， 其特征在于， 将式化合物在手性催化剂和 氢源的存在下， 经转移氢化反应得到式 A 的阿加曲班 ： 在实验过程中， 发明人发现在几种手性催化剂的作用下， 所述转移氢化反应可以高效 地进行。所述手性催化剂包括 ： 说 明 书 CN 103936821 A 5 3/6 页 6 。 0011 本发。
13、明提供的光学纯的式 A 阿加曲班的制备方法， 包括将式化合物在手性催化 剂和氢源的存在下， 经转移氢化反应得到式 A 的阿加曲班。 0012 所述的手性催化剂为上述的式、 、 或所示手性催化剂的一种或几种。 所述 手性催化剂与式 I 化合物的用量摩尔比优选为 1 ： 1000 5000。 0013 所述的氢源优选为甲酸、 甲酸铵、 甲酸钠、 甲酸钾、 甲酸 - 三乙胺共沸物、 异丙醇或 氢气的一种或几种。 0014 所述的转移氢化反应的反应温度为 20 50， 优选地， 为 20 30。 0015 进一步地， 所述的制备方法优选通过以下技术方案实现 ： 一种光学纯的式 A 阿加曲班的制备方法，。
14、 包含以下步骤 ： (1) 将式化合物用溶剂溶解， 然后加入手性催化剂和氢源， 氮气保护下反应 ； (2) 反应结束后， 过滤除去催化剂， 所得滤液减压浓缩至干， 得到式 A 的阿加曲班。 0016 优选地， 所述的溶剂选自四氢呋喃、 N， N- 二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜或甲醇中的一 种或几种。 0017 更进一步地， 上述步骤 （2） 的得到的式 A 阿加曲班可以经过步骤 （3） 做进一步的精 制处理 ： (3) 将步骤 (2) 得到的粗品用乙醇和水重结晶， 得到式 A 阿加曲班。 0018 本发明通过对手性催化剂和氢源的筛选以及反应条件的摸索， 克服了目前制备式 A 阿加曲班方法中操作繁。
15、琐， 步骤长， 收率低， 成本高， 操作危险性高等不利因素， 提供了一 说 明 书 CN 103936821 A 6 4/6 页 7 种制备光学纯的式 A 阿加曲班的新方法， 达到了以下技术效果 ： (1) 反应温和， 操作简单， 不需要高压， 高温等苛刻反应条件， 后处理过程不需要多次 结晶等步骤 ； (2) 收率高， 生产成本低， 本发明不需要昂贵的起始原料， 且由于是转移氢化直接得到 式 A 阿加曲班， 避免了多次重复结晶造成的收率损失 ； (3) 采用本发明得到的产品外观好， ee 值高， 手性纯度达 99% 以上， 适合批量放大生 产。 具体实施方式 0019 下面结合具体实施例对本。
16、发明作进一步说明。 下述各实施例仅用于说明本发明而 并非对本发明的限制。 0020 所述的式化合物采用 CAS 号为 74874-10-5， 名称为 (2R,4R)-1-(2S)-5- 亚 氨基 ( 硝基氨基 ) 甲基 氨基 -2-(3- 甲基 -8- 喹啉基 ) 磺酰基 氨基 -1- 氧代戊 基 -4- 甲基 -2- 哌啶甲酸的式 I 化合物， 该化合物可以通过市场购买得到或参照已有文献 制备得到。 0021 所使用手性催化剂可由杭州泽泉生物医药有限公司提供。 0022 各实施例中所使用的手性纯度检测方法 ： 色谱柱 ： Chiral Daicel- AGP 柱 (250mm6mm ， 5m。
17、) ； 流动相 ： 乙腈 - 水 (60 :40 ) ； 检测波长 ： 254 nm ； 流速 ： 1.5ml/ min ； 柱温 ： 25 ； 进样量 ： 10l 。 0023 实施例 1 式 A 阿加曲班的制备 向250mL三口烧瓶中加入式化合物27.5g(0.05mol)和甲醇150mL， 搅拌溶清， 加入式 所示的手性催化剂 38.6mg(0.05mmol) 和甲酸 25mL， 氮气保护， 20反应 3 5h， TLC 监 控反应。反应结束后， 过滤除去催化剂， 滤饼用适量甲醇洗涤， 合并滤液， 减压浓缩至干， 得 黄色固体约 23.7g。 0024 将所得固体加入到 250mL 三口。
18、瓶中， 加入 30mL 乙醇和 100mL 纯化水， 加热回流 溶清， 然后加入 0.2g 活性炭， 继续回流 30min， 趁热过滤除去活性炭， 滤液自然冷却析晶， 过滤， 洗涤， 80真空干燥 5h， 得到类白色固体式 A 阿加曲班 22.6g， 收率 86.1%， 手性纯度 99.4%。 0025 实施例 2 式 A 阿加曲班的制备 向250mL三口烧瓶中加入式化合物27.5g(0.05mol)和甲醇150mL， 搅拌溶清， 加入式 所示的手性催化剂 19.3mg(0.025mmol) 和甲酸 25mL， 氮气保护， 30反应 3 5h， TLC 监 控反应。反应结束后， 过滤除去催化剂。
19、， 滤饼用适量甲醇洗涤， 合并滤液， 减压浓缩至干， 得 黄色固体约 23.0g。 0026 将所得固体加入到 250mL 三口瓶中， 加入 30mL 乙醇和 100mL 纯化水， 加热回流 溶清， 然后加入 0.2g 活性炭， 继续回流 30min， 趁热过滤除去活性炭， 滤液自然冷却析晶， 过滤， 洗涤， 80真空干燥 5h， 得到白色固体式 A 阿加曲班 21.6g， 收率 82.1%， 手性纯度 99.2%。 0027 实施例 3 式 A 阿加曲班的制备 说 明 书 CN 103936821 A 7 5/6 页 8 向250mL三口烧瓶中加入式化合物27.5g(0.05mol)和甲醇1。
20、50mL， 搅拌溶清， 加入式 所示的手性催化剂 45.2mg(0.05mmol) 和甲酸铵 2.5g， 氮气保护， 30反应 3 5h， TLC 监控反应。反应结束后， 过滤除去催化剂， 滤饼用适量甲醇洗涤， 合并滤液， 减压浓缩至干， 得黄色固体约 22.8g。 0028 将所得固体加入到 250mL 三口瓶中， 加入 35mL 乙醇和 100mL 纯化水， 加热回流 溶清， 然后加入 0.2g 活性炭， 继续回流 30min， 趁热过滤除去活性炭， 滤液自然冷却析晶， 过滤， 洗涤， 80真空干燥 5h， 得到类白色固体式 A 阿加曲班 20.9g， 收率 79.5%， 手性纯度 99.。
21、6%。 0029 实施例 4 式 A 阿加曲班的制备 向250mL三口烧瓶中加入式化合物27.5g(0.05mol)和甲醇150mL， 搅拌溶清， 加入式 所示的手性催化剂 9.04mg(0.01mmol) 和甲酸铵 2.5g， 氮气保护， 20反应 3 5h， TLC 监控反应。反应结束后， 过滤除去催化剂， 滤饼用适量甲醇洗涤， 合并滤液， 减压浓缩至干， 得黄色固体约 23.5g。 0030 将所得固体加入到 250mL 三口瓶中， 加入 35mL 乙醇和 100mL 纯化水， 加热回流 溶清， 然后加入 0.2g 活性炭， 继续回流 30min， 趁热过滤除去活性炭， 滤液自然冷却析晶。
22、， 过滤， 洗涤， 80真空干燥 5h， 得到类白色固体式 A 阿加曲班 21.3g， 收率 80.9%， 手性纯度 99.5%。 0031 实施例 5 式 A 阿加曲班的制备 向250mL三口烧瓶中加入式化合物27.5g(0.05mol)和四氢呋喃120mL， 搅拌溶清， 加 入式所示的手性催化剂 45.2mg(0.05mmol) 和甲酸钠 2.3g， 氮气保护， 50反应 3 5h， TLC 监控反应。反应结束后， 过滤除去催化剂， 滤饼用适量甲醇洗涤， 合并滤液， 减压浓缩至 干， 得黄色固体约 23.1g。 0032 将所得固体加入到 250mL 三口瓶中， 加入 35mL 乙醇和 1。
23、00mL 纯化水， 加热回流 溶清， 然后加入 0.2g 活性炭， 继续回流 30min， 趁热过滤除去活性炭， 滤液自然冷却析晶， 过滤， 洗涤， 80真空干燥 5h， 得到类白色固体式 A 阿加曲班 21.1g， 收率 80.2%， 手性纯度 99.5%。 0033 实施例 6 式 A 阿加曲班的制备 向250mL三口烧瓶中加入式化合物27.5g(0.05mol)和四氢呋喃120mL， 搅拌溶清， 加 入式所示的手性催化剂 41.9mg(0.05mmol) 和甲酸钾 2.7g， 氮气保护， 30反应 3 5h， TLC 监控反应。反应结束后， 过滤除去催化剂， 滤饼用适量甲醇洗涤， 合并滤。
24、液， 减压浓缩至 干， 得棕黄色固体约 23.0g。 0034 将所得固体加入到 250mL 三口瓶中， 加入 30mL 乙醇和 100mL 纯化水， 加热回流 溶清， 然后加入 0.2g 活性炭， 继续回流 30min， 趁热过滤除去活性炭， 滤液自然冷却析晶， 过滤， 洗涤， 80真空干燥 5h， 得到类白色固体式 A 阿加曲班 21.0g， 收率 79.8%， 手性纯度 99.2%。 0035 实施例 7 式 A 阿加曲班的制备 向 250mL 三口烧瓶中加入式化合物 27.5g(0.05mol) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 100mL， 搅拌溶清， 加入式所示的手性催化剂 41.9m。
25、g(0.05mmol)和甲酸-三乙胺共沸物30mL， 氮 气保护， 20反应 3 5h， TLC 监控反应。反应结束后， 过滤除去催化剂， 滤饼用适量甲醇洗 说 明 书 CN 103936821 A 8 6/6 页 9 涤， 合并滤液， 减压浓缩至干， 得浅黄色固体约 23.5g。 0036 将所得固体加入到 250mL 三口瓶中， 加入 35mL 乙醇和 120mL 纯化水， 加热回流 溶清， 然后加入 0.2g 活性炭， 继续回流 30min， 趁热过滤除去活性炭， 滤液自然冷却析晶， 过滤， 洗涤， 80真空干燥 5h， 得到白色固体式 A 阿加曲班 21.8g， 收率 82.9%， 手。
26、性纯度 99.5%。 0037 实施例 8 式 A 阿加曲班的制备 向250mL三口烧瓶中加入式化合物27.5g(0.05mol)和N， N-二甲基甲酰胺100mL， 搅 拌溶清， 加入式所示的手性催化剂 40.9mg(0.05mmol) 和异丙醇 30mL， 氮气保护， 30反 应 3 5h， TLC 监控反应。反应结束后， 过滤除去催化剂， 滤饼用适量甲醇洗涤， 合并滤液， 减压浓缩至干， 得浅黄色固体约 21.8g。 0038 将所得固体加入到 250mL 三口瓶中， 加入 35mL 乙醇和 110mL 纯化水， 加热回流 溶清， 然后加入 0.2g 活性炭， 继续回流 30min， 趁。
27、热过滤除去活性炭， 滤液自然冷却析晶， 过滤， 洗涤， 80真空干燥 5h， 得到类白色固体式 A 阿加曲班 18.7g， 收率 71.1%， 手性纯度 99.2%。 0039 实施例 9 式 A 阿加曲班的制备 向 250mL 三口烧瓶中加入式化合物 27.5g(0.05mol) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 100mL， 搅拌溶清， 加入所示的手性催化剂40.9mg(0.05mmol)氮气置换3次， 然后通入氢气， 并在 氢气氛围下常压反应35h， 反应温度20， TLC监控反应。 反应结束后， 过滤除去催化剂， 滤饼用适量甲醇洗涤， 合并滤液， 减压浓缩至干， 得浅黄色固体约 22g。 0040 将所得固体加入到 250mL 三口瓶中， 加入 35mL 乙醇和 100mL 纯化水， 加热回流 溶清， 然后加入 0.2g 活性炭， 继续回流 30min， 趁热过滤除去活性炭， 滤液自然冷却析晶， 过滤， 洗涤， 80真空干燥 5h， 得到类白色固体式 A 阿加曲班 19.2g， 收率 73.0%， 手性纯度 99.4%。 说 明 书 CN 103936821 A 9 。