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1、(10)申请公布号 CN 103025696 A (43)申请公布日 2013.04.03 CN 103025696 A *CN103025696A* (21)申请号 201180034580.0 (22)申请日 2011.07.01 61/364599 2010.07.15 US C07C 45/64(2006.01) C07C 45/81(2006.01) C07C 47/575(2006.01) C07C 47/55(2006.01) C07C 45/00(2006.01) C07C 45/45(2006.01) (71)申请人 阿尔比马尔公司 地址 美国路易斯安那州 (72)发明人 T。
2、.J. 贾德 V.L. 马特雷尔 C. 杜尔沃瓦 (74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 林毅斌 杨思捷 (54) 发明名称 用于制备 4- 溴代 -2- 甲氧基苯甲醛的方法 (57) 摘要 报道了从 1， 4 二溴代 2- 氟苯进行的 4- 溴 代-2-甲氧基苯甲醛的新合成。 首先， 经由金属卤 素交换并用甲酰基源在0下甲酰化来制备2-氟 代-4-溴苯甲醛。 在结晶后， 将这种中间体与甲醇 在碳酸钾的存在下反应。随后， 使 4- 溴代 -2- 甲 氧基苯甲醛结晶。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2013.01.14 (86)PCT申请。
3、的申请数据 PCT/US2011/042738 2011.07.01 (87)PCT申请的公布数据 WO2012/009173 EN 2012.01.19 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 4 页 1/1 页 2 1. 一种方法， 其包括 (i) 至少合并 1,4- 二溴代 -2- 氟苯、 异丙基氯化镁、 THF 和第一溶剂以便形成第一组 合 ； (ii) 至少合并所述第一组合、 甲酰基源和第二溶剂以便形成第二组合 ； (iii) 使用结晶剂从所述第二组合结晶第一固体中间体 ； (。
4、iv) 至少合并所述固体中间体、 包含甲醇的第三溶剂和碳酸盐以便形成第三组合 ； (v) 从所述第三组合蒸馏基本上所有的所述第三溶剂 ； (vi) 合并所述蒸馏的第三组合和异丙醇、 或包含庚烷的一种或多种烷烃以便形成第 四组合 ； 以及 (vii) 从所述第四组合产生 4- 溴代 -2- 甲氧基苯甲醛。 2. 如权利要求1所述的方法， 其中(i)的所述第一溶剂包含甲苯、 甲基叔丁基醚、 2-甲 基、 庚烷、 甲基环己烷或己烷。 3. 如权利要求 1 所述的方法， 其中 (i) 的所述合并是在约 0至约 5之间进行。 4. 如权利要求 1 所述的方法， 其中 (ii) 的所述第二溶剂包含甲苯、 。
5、甲基叔丁基醚、 2- 甲基、 庚烷、 甲基环己烷或己烷。 5. 如权利要求 1 所述的方法， 其中 (ii) 的所述合并是在约 0至约 5之间进行。 6. 如权利要求 1 所述的方法， 其中 (ii) 的所述甲酰基源包含二甲基甲酰胺或 N- 甲酰 基仲胺。 7. 如权利要求 1 所述的方法， 其中 (iii) 的所述结晶剂包含庚烷、 环己烷、 甲基环己 烷、 辛烷、 戊烷或己烷。 8. 如权利要求 1 所述的方法， 其中 (iv) 的所述碳酸盐包含碳酸钾、 碳酸钠或碳酸铯。 权 利 要 求 书 CN 103025696 A 2 1/4 页 3 用于制备 4- 溴代 -2- 甲氧基苯甲醛的方法 。
6、0001 背景 0002 4- 溴代 -2- 甲氧基苯甲醛在化学工业中适于用作中间体。 0003 在文献中对用来制备 4- 溴代 -2- 甲氧基苯甲醛的合成有所描述。例如， 4- 溴 代 -2- 甲氧基苯甲醛已经由间溴代苯甲醚的甲酰化来合成， 然而选择性较低 (J.Org. Chem.2007， 72， 9786&European Journal ofMedicinal Chemistry， 1986， 21(5)， 397-402)。 还描述了经由下列来合成 ： 在低温条件下 ( 即 -78 )， 在乙醚中， 1， 4- 二溴代 2- 甲氧基苯 与丁基锂之间的金属卤素交换， 其中乙醚不是用于。
7、大规模的合适溶剂 (Tetrahedron 2005， 61， 6590-6595)。 另一方面， Iida等报道了通过下列方式合成中间体2-氟代-4-溴苯甲醛 ： 1， 4二溴代-2-氟苯与三丁基镁酸根(ate)络合物(需要从丁基氯化镁和丁基锂制备)之间 的金属卤素交换， 接着使用DMF进行甲酰化， 得到92的收率(Tetrahedron Letters2001， 42， 4841)。Luo Zhiyong 等描述了在甲醇钠存在下经由 SNAr 反应从 2- 氟代 -4- 溴苯甲醛 制备 4- 溴代 -2- 甲氧基苯甲醛， 得到 38的中等收率。 0004 对制药行业有益的是 ： 获得用于制。
8、备 4- 溴代 -2- 甲氧基苯甲醛的方法， 所述方法 具有良好的选择性并且不需要使用低温条件。 0005 本发明 0006 本发明通过提供用于从 1， 4 二溴代 2- 氟苯合成 4- 溴代 -2- 甲氧基苯甲醛的方法 来满足上述需要。 0007 本发明的方法包括 ： (i) 至少合并 1， 4- 二溴代 -2- 氟苯、 异丙基氯化镁、 THF 和第 一溶剂以便形成第一组合 ； (ii) 至少合并所述第一组合、 甲酰基源和第二溶剂以便形成第 二组合 ； (iii) 使用结晶剂从所述第二组合结晶第一固体中间体 ； (iv) 至少合并所述固体 中间体、 包含甲醇的第三溶剂和碳酸盐以便形成第三组合。
9、 ； (v) 从所述第三组合蒸馏基本 上所有的所述第三溶剂 ； (vi) 合并所述蒸馏的第三组合和异丙醇或包含庚烷的一种或多 种烷烃以便形成第四组合 ； 以及 (vii) 从所述第四组合产生 4- 溴代 -2- 甲氧基苯甲醛。在 本发明的方法中， (i) 的所述第一溶剂可包含甲苯、 甲基叔丁基醚、 2- 甲基， 或一种或多种 烷烃， 如庚烷、 甲基环己烷或己烷 ； (i) 的所述合并可在约 0至约 5之间进行 ； (ii) 的所 述第二溶剂可包含甲苯、 甲基叔丁基醚、 2- 甲基， 或一种或多种烷烃， 如庚烷、 甲基环己烷或 己烷 ； (ii) 的所述合并可在约 0至约 5之间进行 ； (ii。
10、) 的所述甲酰基源可包含二甲基 甲酰胺或 N- 甲酰基仲胺 ； (iii) 的所述结晶剂可包含一种或多种烷烃， 如庚烷、 环己烷、 甲 基环己烷、 辛烷、 戊烷或己烷 ； 和 / 或 (iv) 的所述碳酸盐可包含碳酸钾、 碳酸钠或碳酸铯。 0008 例如， 在根据本发明的方法中， 2- 氟代 -4- 溴苯甲醛可经由金属卤素交换并且使 用二甲基甲酰胺 ( DMF ) 在 0下甲酰化来制备。在从庚烷结晶后， 可将这种中间体与 甲醇在碳酸钾的存在下反应。随后， 可使 4- 溴代 -2- 甲氧基苯甲醛从庚烷结晶， 并且最后 获得 57的总收率。 0009 本发明提供从 1， 4 二溴代 -2- 氟苯产。
11、生 4- 溴代 -2- 甲氧基苯甲醛的最佳化两步 法。 0010 首先， 1， 4- 二溴代 -2- 氟苯与异丙基氯化镁之间的金属卤素交换可在 0下非常 说 明 书 CN 103025696 A 3 2/4 页 4 具有选择性并且甲酰化非常高效。 在处理后， 可使中间体4-溴代-2-氟苯甲醛从庚烷结晶， 并且最后获得 74的收率。随后， 为了最小化任何坎尼查罗反应 (Cannizzaro reaction) (即如由LuoZhiyong等所述， 主要在使用甲醇钠时观察到的反应)， 可在50下， 在甲醇中， 在碳酸钾的存在下进行 SNAr 反应。最后， 在处理后， 可在庚烷中纯化 4- 溴代 -。
12、2- 甲氧基苯 甲醛并且获得 57的总收率。 0011 根据本发明的方法的合成方案展示如下 ： 0012 实施例 0013 以下实施例是本发明的原理的说明。应理解， 本发明不限于在本文中例举的任何 一个特定的实施方案， 无论是在实施例中还是在本专利申请的其余部分中。 0014 实施例 1 0015 (i) 在环境温度下， 将在 THF(86ml) 中的 2M 异丙基氯化镁装入烧瓶中 ； 0016 (ii) 将反应混合物冷却降温至 0 ； 0017 (iii) 在 0 与 5 之 间， 在 30min 内 将 1， 4- 二 溴 代 -2- 氟 苯 (36.50g) 和 THF(59.6ml) 。
13、的混合物加入反应混合物 ； 0018 (iv) 将反应混合物搅拌 1 小时 ； 0019 (v) 在 0与 5之间， 将 DMF(12.63g) 和甲苯 (12.63ml) 的混合物加入反应混合 物 ； 0020 (vi) 将反应混合物搅拌 4 小时 ； 0021 (vii) 制备乙酸 (10.38g) 和水 (37ml) 的混合物并冷却至 0 ； 0022 (viii) 将反应混合物加入所制备的乙酸 / 水混合物， 同时保持温度 10 C ； 0023 (ix) 将甲苯 (182.5ml) 加入反应混合物 ； 0024 (x) 进行相切 (phase cut)( 有机相向上 ) ； 0025。
14、 (xi) 将有机层用在水 (15ml) 中稀释的乙酸 (1.73g) 洗涤 ； 0026 (xii) 进行相切 ( 有机相向上 ) ； 0027 (xiii) 将有机层用水 (15ml) 洗涤， 并且进行相切 ； 0028 (xiv) 蒸发掉溶剂并且加入庚烷 (78ml) ； 0029 (xv) 将反应混合物加热至 50， 然后冷却降温至环境温度 ； 0030 (xvi) 将反应混合物冷却至 0并且过滤掉固体 ； 0031 (xvii) 将固体用庚烷 (10ml) 漂洗 ； 0032 (xviii) 将固体在 40下减压干燥 ( 第 1 批次 ) ； 0033 (xix) 将母液浓缩并且加入。
15、庚烷 (13ml) ； 0034 (xx) 将混合物加热升温至 50， 然后冷却降温至 0 ； 说 明 书 CN 103025696 A 4 3/4 页 5 0035 (xxi) 过滤掉固体并用庚烷 (7ml) 漂洗 ( 第 2 批次 ) ； 0036 (xxii) 将固体在 40下减压干燥 ； 0037 (xxiii) 将 2-F-4- 溴 苯 甲 醛 ( 批 次 1+ 批 次 2) 装 入 烧 瓶 中 并 且 加 入 甲 醇 (105.9ml) ； 0038 (xxiv) 将 2-F-4- 溴苯甲醛 / 甲醇混合物加热至 50 ； 0039 (xxv) 每 45min(4) 将 2.87g。
16、 的碳酸钾加入混合物 ； 0040 (xxvi) 将碳酸钾 (3.58g) 加入混合物 ； 0041 (xxvii) 将混合物搅拌过夜 ； 0042 (xxviii) 将溶剂从混合物中蒸馏掉， 然后加入甲基叔丁基醚 (150ml) ； 0043 (xxix) 加入水 (80ml) 并且进行相切 ( 有机相向上 ) ； 0044 (xxx) 加入水 (80ml) 并且进行相切 ( 有机相向上 ) ； 0045 (xxxi) 蒸馏掉溶剂 ； 0046 (xxxii) 加入庚烷 (61ml) ； 0047 (xxxiii) 将混合物加热升温至 50然后冷却降温至 0 ； 0048 (xxxiv) 过。
17、滤掉固体并用庚烷 (20ml) 漂洗 ； 以及 0049 (xxxv) 将固体在 40下减压干燥。 0050 本发明的方法优于当前的方法。例如与在 Tetrahedron 2005， 61， 6590-6595 中所 述的使用在乙醚中的丁基锂方法所要求的 -78相比， 最低温度要求为约 0。此外， 本发 明的方法能够直接使用 4- 溴代 -2- 氟苯进行 SNAr， 因此避免醛部分的保护 / 脱保护步序。 0051 0052 关于 2- 氟代 -4- 溴苯甲醛的合成， Iida 等报道了 1， 4 二溴代 -2- 氟苯与三 说 明 书 CN 103025696 A 5 4/4 页 6 丁基镁酸。
18、根络合物之间的金属卤素交换， 接着使用 DMF 进行甲酰化， 得到 92的收率 (Tetrahedron Letters 2001， 42， 4841)。 在本发明的方法中使用异丙基氯化镁来用于金属 卤素交换明显优于使用三丁基镁酸根络合物， 因为使用丁基氯化镁要求两当量的丁基锂。 另外， 本发明的方法不需要制备将进行金属卤素交换的试剂， 因为只是使用了异丙基氯化 镁。避免操作丁基锂 ( 它是极具反应性的试剂 ) 也是有利的。 0053 应理解， 在本说明书或其权利要求书中的任何地方由化学名称或化学式提及的反 应物和组分， 无论是以单数还是以复数形式提及， 都被认定为与它们在与另一物质合并或 发。
19、生接触之前所存在的状态相同， 另一物质也是由化学名称或化学类别提及 ( 例如另一种 反应物、 溶剂等 )。在所得组合或溶液或反应介质中发生什么样的化学变化、 转变和 / 或反 应 ( 如果有的话 ) 并不重要， 因为这样的变化、 转变和 / 或反应是在依照本公开所要求的反 应条件下使特定的反应物和 / 或组分混合在一起的自然结果。因此， 反应物和组分被认定 为与进行所需的化学反应有关的， 或者在形成进行所需反应中使用的组合中， 要被混合在 一起的成分。因此， 即使后文的权利要求书可能以现在时态 (“包括” ，“是” 等 ) 来提及物 质、 组分和 / 或成分， 但是所提及的物质、 组分或者成分。
20、将如同它们在与根据本公开的一种 或者多种其它物质、 组分和 / 或成分第一次接触、 合并、 掺混或混合之前所存在的一样。无 论在一种反应进行时现场发生什么样的转变 ( 如果有的话 )， 这些转变都是权利要求意图 涵盖的内容。因此， 在接触、 合并、 掺混或混合操作 ( 如果根据本公开并根据常识的运用和 化学家的一般技能来进行 ) 过程中， 物质、 组分或成分可能经由化学反应或转变而丧失其 原始特性， 这种情况对于准确了解和领会本公开和其权利要求书的真正内涵和木质来说是 完全不重要的。如本领域技术人员所熟悉的， 如本文中使用的术语 “合并的” 、“合并” 等意 思是将 “合并的” 或正在 “合并的” 组分彼此一起放入容器中。同样， 组分的 “组合” 意思是 组分已经被一起放入容器中。 0054 尽管就一个或多个优选实施方案来描述了本发明， 但是应理解的是， 在不脱离以 下权利要求书中阐述的本发明的范围的情况下， 可以进行其它修改。 说 明 书 CN 103025696 A 6 。