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1、(10)申请公布号 CN 102863371 A (43)申请公布日 2013.01.09 CN 102863371 A *CN102863371A* (21)申请号 201110187547.3 (22)申请日 2011.07.06 C07D 207/48(2006.01) C07D 207/34(2006.01) (71)申请人 中国科学院上海有机化学研究所 地址 200032 上海市徐汇区枫林路 354 号 (72)发明人 刘国生 徐涛 (74)专利代理机构 上海新天专利代理有限公司 31213 代理人 邬震中 (54) 发明名称 氟代二氢吡咯或氟代吡咯 (57) 摘要 本发明涉及一种氟。
2、代二氢吡咯或氟代吡咯 化合物及其制备方法， 具体地说是一种 4- 氟 -2， 5- 二氢吡咯和 4- 氟吡咯化合物及其从简单的含 氮的联烯出发的制备新方法。该反应是在金属催 化下， 利用 N- 氟代双苯磺酰胺 (NFSI) 为氧化剂， 同时作为氟源， 通过联烯的氟胺化反应， 高选择性 的得到 4- 氟 -2， 5- 二氢吡咯化合物， 对该产物进 行芳构化， 可得到相应的 4- 氟吡咯化合物。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 8 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 8 页 1/2 页 2 1. 一种氟代二氢吡咯或氟代吡咯。
3、化合物， 具有如下的结构式 ： 其中 R1为芳基或者氢， R2为 C1-C10 的烷基， COOR 酯基或者芳基 ； R3为氢， 烷基或者芳 基， R4为磺酰类保护基 ； 所述的芳基为苯基或萘基， 有取代基团的苯基或其他基团 ； 所述的 烷基为C1-C10的烷基 ； 所述的R为C1-C10的烷基或者苄基 ； 所述的磺酰类保护基为对甲基 苯磺酰基、 对硝基苯磺酰基或甲烷磺酰基。 2. 根据权利要求 1 所述的氟代二氢吡咯或氟代吡咯化合物， 其特征是所述的氟代二氢 吡咯化合物具有如下的结构式 ： 所述的氟代吡咯化合物具有如下的结构式 ： 其中 Ts 表示对甲基苯磺酰基， 对硝基苯磺酰基或甲烷磺酰基。
4、。 3. 一种合成如权利要求 1 所述的氟代二氢吡咯或氟代吡咯的方法， 其特征是包括步骤 (1)、 (2) 或步骤 (1)-(2) ： (1) 在有机溶剂中和 10-50下， 金属银盐， NFSI， 无机碱和消旋或者光学活性的联 烯底物反应 5-30 小时合成消旋或光学活性的氟代二氢吡咯化合物 ； 所述的 NFSI 为 N- 氟 代双苯磺酰胺氧化剂 ； 所述的金属银盐用量为所述的联烯底物的 1-300摩尔当量 ； 所 述无机碱用量为所述的联烯底物的 100-500摩尔当量 ； NFSI 用量为所述的联烯底物的 100-500摩尔当量 ； (2) 在有机溶剂中， 氟代二氢吡咯化合物和有机碱在 1。
5、0-60的条件下反应 0.2-10 小 时或者氟代二氢吡咯化合物在 60-150先发生氧化反应 0.2-48 小时然后在 10-50下与 有机碱发生芳构化反应 0.2-10 小时 ； 所述的氧化反应的氧化剂的用量为氟代二氢吡咯化 合物的 100-1000摩尔当量 ； 有机碱的用量为氟代二氢吡咯化合物的 100-1000摩尔当 量 ； 所述的联烯底物、 消旋或光学活性的氟代二氢吡咯和氟代吡咯的结构式分别为 ： 权 利 要 求 书 CN 102863371 A 2 2/2 页 3 其中 R1为芳基或者氢， R2为 C1-C10 的烷基， COOR 酯基或者芳基 ； R3为氢， 烷基或者芳 基， R。
6、4为磺酰类保护基 ； 所述的芳基为苯基或萘基， 有取代基团的苯基或其他基团 ； 所述的 烷基为C1-C10的烷基 ； 所述的R为C1-C10的烷基或者苄基 ； 所述的磺酰类保护基为对甲基 苯磺酰基、 对硝基苯磺酰基或甲烷磺酰基。 4.根据权利要求3所述的方法， 其特征是步骤(1)反应结束后过滤除去不溶物， 经洗涤 浓缩后， 再柱层析分离。 5. 根据权利要求 3 所述的方法， 其特征是所述的金属银盐为硝酸银、 亚硝酸银， 三氟甲 烷磺酸银， 四氟硼酸银， 醋酸银， 氟化银或单质银 ； 所述的无机碱为碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢 钾， 碳酸氢钠或碳酸铯 ； 所述的有机碱为 C1-4 醇的钾盐或钠盐。
7、。 6.根据权利要求3所述的方法， 其特征是所述的氧化剂为2， 3-二氯-5， 6-二氰基对二 苯醌。 7.根据权利要求3所述的方法， 其特征是步骤(1)所述的有机溶剂为包括乙醚、 二氧六 环乙二醇二甲醚或苯甲醚在内的醚类溶剂、 丙酮、 苯、 甲苯或二甲苯 ； 步骤 (2) 所述的有机 溶剂为二甲亚砜、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺、 苯、 甲苯、 乙醇或甲醇。 权 利 要 求 书 CN 102863371 A 3 1/8 页 4 氟代二氢吡咯或氟代吡咯 技术领域 0001 本发明涉及一种氟代二氢吡咯或氟代吡咯及其从联烯制备的新方法。 背景技术 0002 含氮杂环(如二。
8、氢吡咯和吡咯等)广泛的用于医药、 农药等领域， 通过将氟离子的 引入到这些含氮杂环分子中， 可以极大地提高药物的活性， 提高药效。通过文献检索， 发现 大量专利中描述的药物及其先导化合物中含有氟代二氢吡咯或氟代吡咯结构。然而， 目前 合成这样的氟代吡咯方法不多， 而且存在着路线繁琐， 底物兼容性不好， 条件苛刻等诸多问 题。 发明内容 0003 本发明要解决的问题是提供一种氟代二氢吡咯或氟代吡咯。 0004 本发明要解决的另外一个问题是提供一种利用比较温和的氟化试剂， 通过对联烯 的双官能化在直接构建杂环分子的同时引入氟原子， 高效、 高选择性的合成上述的氟代二 氢吡咯， 或者再进一步的合成上。
9、述的氟代吡咯化合物。 0005 本发明的一种氟代二氢吡咯或氟代吡咯化合物， 具有如下的结构式 ： 0006 0007 其中 R1为芳基或者氢， R2为 C1-C10 的烷基， COOR 酯基或者芳基 ； R3为氢， 烷基或 者芳基， R4为磺酰类保护基 ； 所述的芳基为苯基或萘基， 有取代基团的苯基或其他基团 ； 所 述的烷基为C1-C10的烷基 ； 所述的R为C1-C10的烷基或者苄基 ； 所述的磺酰类保护基为对 甲基苯磺酰基、 对硝基苯磺酰基或甲烷磺酰基。 0008 所述的氟代二氢吡咯化合物可以具有如下的结构式 ： 0009 0010 所述的氟代吡咯化合物具有如下的结构式 ： 说 明 书 。
10、CN 102863371 A 4 2/8 页 5 0011 其中 Ts 表示对甲基苯磺酰基， 对硝基苯磺酰基或甲 烷磺酰基。 0012 本发明在反应中使用比较温和的氟化试剂如 N- 氟代双苯磺酰胺等， 使得该反应 可以在常温下进行， 条件简单， 后处理容易。反应的原料也比较容易合成。 0013 本发明的反应是以氟化试剂如 N- 氟代双苯磺酰胺为氟源， 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸 氢钾等无机碳酸盐作为碱， 通过加入催化量的金属银盐如硝酸银， 实现联烯的氟胺化反应 来合成氟代二氢吡咯。 0014 该氟代二氢吡咯产物在碱如叔丁醇钾作用下或者先氧化再在碱如乙醇钠作用下 进行芳构化可得到氟代吡咯化合物。氧。
11、化反应可使用 2， 3- 二氯 -5， 6- 二氰基对二苯醌 (DDQ) 等氧化剂。 0015 具体包括步骤 (1)、 (2) 或步骤 (1)-(2) ： 0016 (1) 在有机溶剂中， 用金属银盐， NFSI(N- 氟代双苯磺酰胺 )， 无机碱和消旋或光学 活性的联烯底物反应合成消旋或光学活性的氟代二氢吡咯化合物 ； 0017 (2) 在有机溶剂中， 氟代二氢吡咯化合物在有机碱的作用下或者在苯类溶剂中先 经过氧化再通过有机碱的作用进行芳构化反应得到氟代吡咯化合物。 0018 所述的氟代二氢吡咯化合物为如前所述的4-氟-2， 5-二氢吡咯类化合物， 所述的 氟代吡咯化合物为 4- 氟吡咯类化。
12、合物。 0019 所述的 4- 氟 -2， 5- 二氢吡咯类化合物示例为 ： 0020 0021 所述的 4- 氟吡咯类化合物示例为 ： 0022 0023 所述的联烯底物、 消旋或光学活性的氟代二氢吡咯、 氟代吡咯的结构式分别为 ： 0024 说 明 书 CN 102863371 A 5 3/8 页 6 0025 其中 R1为芳基或者氢， R2为烷基， 酯基或者芳基 ； R3为氢， 烷基或者芳基， R4为磺 酰类保护基。 0026 优选 ： 所述的芳基为苯基， 有取代基团的苯基或其他基团 ； 所述的烷基为 C1-C10 的烷基 ； 所述的酯基为 C00R， R 为 C1-C10 的烷基或者苄。
13、基 ； 所述的磺酰类保护基为对甲基 苯磺酰基， 对硝基苯磺酰基或甲烷磺酰基。 0027 步骤 (1) 反应优选在 10-50下反应 5-30 小时。有机溶剂为步骤 (1) 所述的有 机溶剂为包括乙醚、 二氧六环乙二醇二甲醚或苯甲醚在内的醚类溶剂、 丙酮、 苯、 甲苯或二 甲苯等， 优选乙醚、 二氧六环或甲苯， 优选经过钠干燥处理的醚类溶剂。步骤 (1) 反应结束 后可以过滤除去不溶物， 经洗涤浓缩后， 再柱层析分离。步骤 (1) 所述无机碱例如碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钾、 碳酸氢钠或碳酸铯等， 用量优选为所述联烯底物的 (100-500)摩尔当 量 ； NFSI 用量优选为所述联烯底物的 (。
14、100-500)摩尔当量 ； 所述的金属银盐为催化剂， 例 如硝酸银、 亚硝酸银、 三氟甲烷磺酸银、 四氟硼酸银、 醋酸银、 氟化银或单质银等各类银化合 物 ； 用量优选为所述联烯底物的 1-300摩尔当量。 0028 步骤(2)反应优选氟代二氢吡咯化合物和有机碱在10-60的条件下反应0.2-10 小时或者氟代二氢吡咯化合物在 60-150发生氧化反应 0.2-48 小时然后在 10-50下与 有机碱发生芳构化反应 0.2-10 小时。所述的有机溶剂为二甲亚砜， N， N- 二甲基乙酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺、 苯、 甲苯， 乙醇或甲醇等。步骤 (2) 的有机碱为 C1-4 的醇钠或醇。
15、钾， 例如 叔丁醇或乙醇钠等， 用量优选为氟代二氢吡咯化合物的 (100-1000)摩尔当量。发生氧化 反应的氧化剂例如2， 3-二氯-5， 6-二氰基对二苯醌， 氧化剂的用量优选为氟代二氢吡咯化 合物的 (100-1000)摩尔当量。 0029 本发明的反应用典型反应式表示例如 ： 0030 0031 本发明的底物可以有下面方法得到 ： ( 参见文献 Guiling Zhao， Min Shi ； J.Org. Chem.2005， 70， 9975 ； Henning Hopf， Helmut Lipka ； Chemische Berichte 1991， 124， 2075) 0032。
16、 说 明 书 CN 102863371 A 6 4/8 页 7 0033 进一步优选的条件例如 ： 20mol AgNO3， 200mol K2CO3， 150mol NFSI(N- 氟代 双苯磺酰胺 )， 0.1mmol 底物烯烃， 1.5ml 的乙醚作为溶剂， 在 30下搅拌 8-24 小时即可得 到产物。反应完毕后， 过滤， 固体用乙酸乙酯淋洗， 合并滤液， 浓缩后用硅胶柱层析， 得到产 品。芳构化反应的优选条件 ： 300mol KOtBu， 1.0ml DMSO( 二甲基亚砜 )， 0.5mmol 氟代二 氢吡咯化合物， 在50下搅拌1-2小时即可得到氟代吡咯产物 ； 或者300mo。
17、lDDQ(2， 3-二 氯 -5， 6- 二氰基对二苯醌 )， 0.05mmol 氟代二氢吡咯化合物， 0.5ml 苯， 在 110下封管中搅 拌 5-8 小时后柱层析所得粗产物后在 500mol乙醇钠， 0.3ml 乙醇 30下搅拌 1-2 小时即 可得到氟代吡咯产物。 0034 本发明在反应中使用比较温和的氟化试剂如 N- 氟代双苯磺酰胺等， 采用本方法， 可以用较易合成的底物， 在温和 ( 室温 ) 的条件下， 通过简单的操作， 实现氟代二氢吡咯和 氟代吡咯的合成， 步骤简单， 选择性好， 产率高。 具体实施方式 0035 通过下述实例将有助于本发明， 但并不限制本发明的内容。 0036。
18、 实例 1 ：的合成 0037 将 3.4mg(0.02mmol) 的 AgNO3， 27.6mg(0.4mmol) 的 K2CO3， 47.5mg(0.3mmol) 的 NFSI， 37.1mg(0.1mmol) 联烯加入反应管中， 抽换氮气后加入 1.5ml 无水乙 醚， 在30下搅拌8小时。 然后过滤， 固体用乙酸乙酯洗， 合并滤液， 浓缩， 柱层析， 用乙酸乙 酯和石油醚梯度淋洗法得到 33.5mg 产物收率为 86。 0038 1H NMR(400MHz， CDCl3)7.40(d， J 8.0Hz， 2H)， 7.29-7.22(m， 5H)， 7.16(d， J 8.0Hz， 2。
19、H)， 5.70(dt， J 5.6， 2.0Hz， 1H)， 4.48(dt， J 15.6， 2.4Hz， 1H)， 4.36(dt， J 15.6， 5.2Hz， 1H)， 4.12-3.95(m， 2H)， 2.38(s， 3H)， 1.10(t， J 7.2Hz， 3H) ； 13C NMR(100MHz， CDCl3)160.5(d， J298.2Hz)， 160.0(d， J3.7Hz)， 143.7， 138.9(d， J1.5Hz)， 134.9， 129.6， 128.3， 128.3， 127.7， 127.1， 110.3， 66.7(d， J2.3Hz)， 60.8，。
20、 50.5(d， J28.2Hz)， 21.4， 13.8 ； 19F NMR(376MHz， CDCl 3)-107.4(dt， J 5.2， 2.0Hz) ； HRMS ： m/z(EI) 计算值 M+： 389.1097， 实测值 ： 389.1091. 0039 实例 2 ：的合成 0040 将 3.4mg(0.02mmol) 的 AgNO3， 27.6mg(0.4mmol) 的 K2CO3， 47.5mg(0.3mmol) 的 说 明 书 CN 102863371 A 7 5/8 页 8 NFSI， 44.7mg(0.1mmol) 联烯加入反应管中， 抽换氮气后加入 1.5ml 无水。
21、乙醚， 在 30下搅拌 10 小时。然后过滤， 固体用乙酸乙酯洗， 合并滤液， 浓缩， 柱层 析， 用乙酸乙酯和石油醚梯度淋洗法得到 19.3mg 产物和 19.3mg 产物 总收率为 83。 0041 trans-4i 0042 反式 -4i 0043 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.45-7.35(m， 4H)， 7.35-7.27(m， 6H)， 7.12(d，J 8.4Hz， 2H)， 6.98(d， J 8.4Hz， 2H)， 5.91(dd， J 6.4， 1.6Hz， 1H)， 5.74(s， 1H)， 4.15-3.95(m， 2H)， 2.30(s， 3H)， 1。
22、.07(t， J7.6Hz， 3H) ； 13C NMR(100MHz， CDCl 3)161.1(d， J 298.9Hz)， 160.3， 143.5， 128.8， 135.8， 135.3， 129.2， 128.9， 128.6(d， J 6.7Hz)， 128.4， 128.3， 128.0， 127.3， 125.5(d， J6.7Hz)， 108.8， 65.7， 65.6(d， J24.5Hz)， 60.9， 21.4， 13.8 ； 19F NMR(376MHz， CDCl 3)-107.1(d， J 4.5Hz) ； HRMS ： m/z(EI) 计算值 M + ： 46。
23、4.1410， 实测值 ： 465.1411. 0044 cis-4i 0045 顺式 -4i 0046 1H NMR(400MHz， CDCl3)7.35(s， 5H)， 7.30-7.18(m， 5H)， 6.94-6.88(m， 4H)， 5.90(t， J 5.2Hz， 1H)， 5.66(dd， J 6.4， 3.6Hz， 1H)， 4.13-3.94(m， 2H)， 2.31(s， 3H)， 1.08(t， J 7.2Hz， 3H) ； 13C NMR(100MHz， CDCl 3)161.8(d， J 297.2Hz)， 160.1(d， J 2.7Hz)， 142.6， 138。
24、.0(d， J 2.3Hz)， 136.9， 135.7(d， J 2.3Hz)， 129.1， 128.9， 128.7， 128.3， 128.3， 128.2， 128.1， 126.7， 110.2， 67.2(d， J2.4Hz)， 66.8(d， J26.3Hz)， 60.9， 21.4， 13.8 ； 19F NMR(376MHz， CDCl 3)-108.9(dd， J 4.5， 4.1Hz) ； HRMS ： m/z(EI) 计算值 M+： 465.1410， 实测值 ： 465.1409. 0047 实例 3 ：的合成 0048 将 3.4mg(0.02mmol) 的 Ag。
25、NO3， 27.6mg(0.4mmol) 的 K2CO3， 47.5mg(0.3mmol) 的 NFSI， 29.9mg(0.1mmol)联烯加入反应管中， 抽换氮气后加入1.5ml无水乙醚， 在 30下搅拌 24 小时。然后过滤， 固体用乙酸乙酯洗， 合并滤液， 浓缩， 柱层析， 用乙酸乙酯和 说 明 书 CN 102863371 A 8 6/8 页 9 石油醚梯度淋洗法得到 20.6mg 产物收率为 65。 0049 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.77(d，J 8.4Hz， 2H)， 7.37-7.32(m， 6H)， 7.31-7.24(m， 1H)， 4.43(dt， J。
26、 4.4， 4.0Hz， 2H)， 4.29(dt， J 4.4， 4.0Hz， 2H)， 2.42(s， 3H) ； 13C NMR(100MHz， CDCl 3)148.9(d， J 278.9Hz)， 144.0， 133.3， 130.0， 129.6(d， J 4.7Hz)， 128.6， 128.1(d， J 2.0Hz)， 127.5， 126.3(d， J 6.3Hz)， 110.1(d， J 2.8Hz)， 52.5(d， J 5.1Hz)， 50.8(d， J 31.6Hz)， 21.5 ； 19F NMR(376MHz， CDCl 3)-126.0(tt， J 4.8， 。
27、4.1Hz) ； HRMS ： m/z(EI) 计算值 M+： 317.0886， 实测值 ： 317.0885. 0050 实例 4 ：的合成 0051 将 3.4mg(0.02mmol) 的 AgNO3， 27.6mg(0.4mmol) 的 K2CO3， 47.5mg(0.3mmol) 的 NFSI， 35.5mg(0.1mmol) 联烯加入反应管中， 抽换氮气后加入 1.5ml 无水乙 醚， 在 30下搅拌 24 小时。然后过滤， 固体用乙酸乙酯洗， 合并滤液， 浓缩， 柱层析， 用乙酸 乙酯和石油醚梯度淋洗法得到 17.2mg 产物收率为 46。 0052 1H NMR(400MHz，。
28、CDCl3)7.75(d，J 8.0Hz， 2H)， 7.41-7.23(m， 7H)， 4.55-4.29(m， 3H)， 2.40(s， 3H)， 2.08-1.73(m， 3H)， 1.01(d， J 6.4Hz， 3H)， 0.98(d， J 6.0Hz， 3H) ； 13C NMR(100MHz， CDCl 3)152.7(d， J 281.9Hz)， 143.9， 133.6， 129.9， 129.8(d， J 5.2Hz)， 128.6， 128.0， 127.5， 126.3(d， J 6.7Hz)， 109.0(d， J 3.0Hz)， 61.4(d， J 27.5Hz)，。
29、 50.1(d， J 5.9Hz)， 42.7(d， J 3.7Hz)， 23.9， 23.5， 22.8， 21.5 ； 19F NMR(376MHz， CDCl 3)-125.6(s) ； HRMS ： m/z(EI) 计 算 值 M + ： 373.1512，实 测 值 ： 373.1514. 0053 实例 5 ：的合成 0054 将 3.4mg(0.02mmol) 的 AgNO3， 27.6mg(0.4mmol) 的 K2CO3， 47.5mg(0.3mmol) 的 NFSI， 25.1mg(0.1mmol) 联烯加入反应管中， 抽换氮气后加入 1.5ml 无水乙醚， 在 30下搅拌。
30、 24 小时。然后过滤， 固体用乙酸乙酯洗， 合并滤液， 浓缩， 柱层析， 用乙酸乙酯和 说 明 书 CN 102863371 A 9 7/8 页 10 石油醚梯度淋洗法得到 7.5mg 产物收率为 28。 0055 1H NMR(400MHz， CDCl3)7.72(d， J 8.4Hz， 2H)， 7.35(d， J 8.4Hz， 2H)， 4.11-4.03(m， 2H)， 4.01-3.95(m， 2H)， 2.45(s， 3H)， 2.05(q， J 7.6Hz， 2H)， 0.97(t， J 7.6Hz， 3H) ； 13C NMR(100MHz， CDCl 3)147.0(d， 。
31、J 267.0Hz)， 143.8， 133.6， 129.9， 127.4， 112.6(d， J 8.4Hz)， 52.9(d， J 6.1Hz)， 49.9(d， J 31.9Hz)， 21.5， 16.8， 11.7(d， J 2.3Hz) ； 19F NMR(376MHz， CDCl 3)-137.2(t， J 4.5Hz) ； HRMS ： m/z(EI) 计算值 M + ： 269.0886， 实测值 ： 269.0884. 0056 实例 6 ：的合成 0057 方法 A ： 0058 将 16.8mg(0.15mmol) 的 KOtBu， 19.5mg(0.05mmol) 二。
32、氢吡咯加入反 应管中， 加入 1.0ml 无水 DMSO， 在 50下搅拌 2 小时。然后加水， 用乙醚萃取， 合并萃取液， 浓缩， 柱层析， 用乙酸乙酯和石油醚梯度淋洗法得到 7.0mg 产物收率为 60 0059 方法 B ： 0060 将 34.0mg(0.15mmol) 的 DDQ， 19.5mg(0.05mmol) 氟 代 二 氢 吡 咯 化 合 物 加入反应管中， 加入 0.5ml 无水苯， 在 110下封管里搅拌 5 小时。然后柱层 析， 回收部分原料 ( 40 )， 将所得原料再投入上述反应条件进行反应。合并收集所得粗 产物加入到含有17.1mg乙醇钠的0.3ml无水乙醇中， 。
33、在30下搅拌1小时后， 旋去溶剂， 柱 层析， 用乙酸乙酯和石油醚梯度淋洗法得到 10.3mg 产物总收率为 88。 0061 1H NMR(400MHz， CDCl3)8.10(bs， 1H)， 7.56-7.47(m， 2H)， 7.43-7.34(m， 3H)， 6.55(dd， J 3.2， 2.8Hz， 1H)， 4.22(q， J 7.2Hz， 2H)， 1.24(t， J 7.2Hz， 3H) ； 13C NMR(100MHz， CDCl3)163.3， 151.7(d， J 249.6Hz)， 134.2， 131.9， 129.3， 128.9， 128.6， 128.2， 。
34、101.9(d， J 28.3Hz)， 59.9， 14.1 ； 19F NMR(376MHz， CDCl 3)-160.1(dd， J 2.8， 2.6Hz) ； HRMS ： m/z(EI) 计算值 M+： 233.0852， 实测值 ： 233.0856. 说 明 书 CN 102863371 A 10 8/8 页 11 0062 实例 7 ：的合成 0063 将 16.8mg(0.15mmol) 的 KOtBu， 15.8mg(0.05mmol) 氟 代 二 氢 吡 咯 化 合 物 加入反应管中， 加入 1.0ml 无水 DMSO， 在 50下搅拌 2 小时。然后加水， 用 乙醚萃取，。
35、 合并萃取液， 浓缩， 柱层析， 用乙酸乙酯和石油醚梯度淋洗法得到 6.4mg 产物 收率为 80。 0064 1H NMR(400MHz， CDCl3)7.75(bs， 1H)， 7.58(d， J 7.6Hz， 2H)， 7.36(d， J 7.6Hz， 2H)， 7.21(tt， J 7.6， 1.2Hz， 1H)， 6.81(ddd， J 3.2， 2.8， 2.8Hz， 1H)， 6.61(ddd， J 3.2， 2.8， 2.8Hz， 1H) ； 13C NMR(100MHz， CDCl 3)150.1(d， J 240.2Hz)， 132.8， 128.6， 126.0， 125.9， 112.9， 112.6(d， J10.4Hz)， 102.5(d， J29.0Hz) ； 19F NMR(376MHz， CDCl 3) -169.3(s) ； HRMS ： m/z(EI) 计算值 M+： 161.0641， 实测值 ： 161.0642. 说 明 书 CN 102863371 A 11 。