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1、(10)申请公布号 CN 102863505 A (43)申请公布日 2013.01.09 CN 102863505 A *CN102863505A* (21)申请号 201210402342.7 (22)申请日 2012.10.22 C07J 71/00(2006.01) (71)申请人 宝鸡康乐生物科技有限公司 地址 722400 陕西省宝鸡市岐山县凤鸣镇孝 陵路口西 (72)发明人 王轶 (74)专利代理机构 西安创知专利事务所 61213 代理人 谭文琰 (54) 发明名称 一种醋酸曲安奈德的合成方法 (57) 摘要 本发明公开了一种醋酸曲安奈德的合成方 法， 该方法为 ： 一、 以醋。
2、酸四烯物为原料， 在甲酸 和高锰酸钾的作用下经氧化反应得到氧化物 ； 二、 以氧化物为原料， 在高氯酸和 N- 溴代丁二酰 亚胺的作用下经缩环反应得到缩环物 ； 三、 以缩 环物为原料， 在氟化氢和二甲基甲酰胺的作用下 进行上氟反应， 得到醋酸曲安奈德粗品 ； 四、 对醋 酸曲安奈德粗品进行纯化， 得到醋酸曲安奈德。 本 发明的方法反应条件温和， 易于控制， 所用辅料毒 性小、 危险性小， 污染小， 适合工业化生产， 采用该 方法合成的醋酸曲安奈德经 HPLC 检测， 纯度可达 99% 以上， 收率较高。 (51)Int.Cl. 权利要求书 3 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知。
3、识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 3 页 说明书 7 页 1/3 页 2 1. 一种醋酸曲安奈德的合成方法， 其特征在于， 该方法包括以下步骤 ： 步骤一、 以醋酸四烯物为原料， 在甲酸和高锰酸钾的作用下经氧化反应得到氧化物 ； 步骤二、 以步骤一中所述氧化物为原料， 在高氯酸和 N- 溴代丁二酰亚胺的作用下经 缩环反应得到缩环物 ； 步骤三、 以步骤二中所述缩环物为原料， 在氟化氢和二甲基甲酰胺的作用下进行上 氟反应， 得到醋酸曲安奈德粗品 ； 步骤四、 对步骤三中所述醋酸曲安奈德粗品进行纯化， 得到醋酸曲安奈德。 2. 根据权利要求 1 所述的一种醋酸曲安奈德的合成方法， 其特征。
4、在于， 步骤一中所述 氧化反应的过程为 ： 101、 向反应器中加入醋酸四烯物和反应溶剂丙酮， 降温至 -3 6， 然后向反应 器中加入甲酸， 搅拌 10min 20min 后向反应器中加入高锰酸钾溶液， 搅拌反应 4min 8min 后再向反应器中加入还原液， 搅拌反应 5min 15min， 将反应器中的反应体系升温至 35 40后过滤， 得到滤饼和滤液 ； 所述高锰酸钾溶液为高锰酸钾、 丙酮和水的混合溶 液， 其中高锰酸钾的浓度为 50g/L 70g/L， 丙酮和水的体积比为 1 12 16 ； 所述还原液 为浓度为 80g/L 120g/L 的亚硫酸钠水溶液 ； 102、 将 101 。
5、中所述滤液减压浓缩至无丙酮味， 然后向减压浓缩后的滤液中加水， 降温 权 利 要 求 书 CN 102863505 A 2 2/3 页 3 至 10以下， 静置 1h 2h 析出晶体， 抽滤后得到滤饼 ； 103、 将 101 中所述滤饼用丙酮淋洗， 然后与 102 中的滤饼一同干燥， 得到氧化物。 3.根据权利要求2所述的一种醋酸曲安奈德的合成方法， 其特征在于， 101中所述甲酸 的用量为醋酸四烯物的 2.8 3.0 倍摩尔当量， 所述高锰酸钾的用量为醋酸四烯物的 1.1 1.2 倍摩尔当量， 所述亚硫酸钠的用量为醋酸四烯物的 1.1 1.9 倍摩尔当量。 4. 根据权利要求 1 所述的一。
6、种醋酸曲安奈德的合成方法， 其特征在于， 步骤二中所述 缩环反应的过程为 ： 201、 向反应器中加入氧化物、 高氯酸和反应溶剂丙酮， 在室温条件下搅拌反应直至 反应体系中氧化物完全消失 ； 然后将反应体系降温至 5 10， 向降温后的反应体系 中加入 N- 溴代丁二酰亚胺， 在温度为 5 10的条件下保温反应 ； 待反应完全后， 向 反应体系中加入还原液， 搅拌 10min 15min 后再向反应体系中加入碱液， 调节反应体系 pH9， 将调节pH值后的反应体系升温至5055， 保温2h3h后降温至2530； 再向反应体系中加入醋酸调节反应体系pH值为7， 将调节pH值后的反应体系减压浓缩至。
7、无 丙酮味， 加水， 降温至 10以下， 静置 1h 2h 析出晶体， 抽滤后将固体烘干 ； 所述还原液为 浓度为 80g/L 120g/L 的亚硫酸钠水溶液 ； 202、 将 201 中烘干后的固体用三氯甲烷溶解， 升温至 35 38后过滤， 向过滤后的 滤液中加入甲醇， 在温度为 35 45的条件下浓缩， 重复加入甲醇和浓缩过程 1 3 次， 得到浓缩物 ； 所述甲醇的单次用量为 ： 每克烘干后的固体用 5mL 7mL 甲醇 ； 203、 将 202 中所述浓缩物降温至 0， 静置析晶 1h 2h， 抽滤， 用甲醇淋洗滤饼， 烘干 得到缩环物。 5. 根据权利要求 4 所述的一种醋酸曲安奈。
8、德的合成方法， 其特征在于， 201 中所述 N- 溴代丁二酰亚胺分四次加入反应体系中， 相邻两次之间间隔 20min 30min。 6.根据权利要求4所述的一种醋酸曲安奈德的合成方法， 其特征在于， 201中所述高氯 酸的用量为氧化物的 1.2 1.3 倍摩尔当量， 所述 N- 溴代丁二酰亚胺的用量为氧化物 的 1.8 1.9 倍摩尔当量， 所述亚硫酸钠的用量为氧化物的 1.5 2.0 倍摩尔当量， 所述 碱液为浓度为 80g/L 120g/L 的氢氧化钾溶液。 7. 根据权利要求 1 所述的一种醋酸曲安奈德的合成方法， 其特征在于， 步骤三中所 述上氟反应的过程为 ： 向反应器中加入二甲基。
9、甲酰胺并通入 HF 气体， 尾气用氨水吸收， 降 温至 -10以下， 向反应器中加入缩环物， 待温度升至 0， 静置过夜， 抽滤， 滤饼用水洗 1h 2h， 烘干后得到醋酸曲安奈德粗品。 8. 根据权利要求 7 所述的一种醋酸曲安奈德的合成方法， 其特征在于， 所述二甲基甲 酰胺的用量为缩环物的 18 24 倍摩尔当量， 所述 HF 气体的通气速率为 20mL/min 30mL/min。 9. 根据权利要求 1 所述的一种醋酸曲安奈德的合成方法， 其特征在于， 步骤四中所述 纯化的方法为 ： 将醋酸曲安奈德粗品用三氯甲烷和甲醇溶解， 然后向溶液中加入活性炭， 升 温至3538， 回流1h2h减。
10、压浓缩， 再加入乙酸乙酯溶解后减压浓缩， 降温至0， 静 置2h后抽滤， 用乙酸乙酯淋洗滤饼， 然后将淋洗后的滤饼在温度为4050的条件下真 空干燥， 得到醋酸曲安奈德。 10. 根据权利要求 9 所述的一种醋酸曲安奈德的合成方法， 其特征在于， 所述三氯甲烷 权 利 要 求 书 CN 102863505 A 3 3/3 页 4 和甲醇的体积比为 10 20 1， 所述活性炭的加入量为醋酸曲安奈德粗品质量的 0.15 0.25 倍。 权 利 要 求 书 CN 102863505 A 4 1/7 页 5 一种醋酸曲安奈德的合成方法 技术领域 0001 本发明属于药物化学合成技术领域， 具体涉及一。
11、种醋酸曲安奈德的合成方法。 背景技术 0002 醋酸曲安奈德是一种常见的皮肤病用药， 其作用与氢化可的松相似， 抗炎强度为 氢化可的松的 5 20 倍， 且抗炎作用和抗过敏作用强、 较持久， 水钠潴留作用较强。醋酸曲 安奈德临床上一般分为注射液和软膏， 适用于各种皮肤病、 过敏性鼻炎、 关节痛、 支气管哮 喘、 肩周炎、 腱鞘炎、 滑膜炎、 急性扭伤、 类风湿性关节炎等。 目前， 国内只有北京曙光药业有 限责任公司、 浙江仙琚制药股份有限公司、 湛江向阳制药厂和江苏金坛市制药厂生产醋酸 曲安奈德原料药， 尚未有醋酸曲安奈德合成工艺的相关文献报道。 发明内容 0003 本发明所要解决的技术问题在。
12、于针对上述现有技术的不足， 提供一种醋酸曲安奈 德的合成方法。该方法反应条件温和， 易于控制， 所用辅料毒性小、 危险性小， 污染小， 适合 工业化生产。 0004 为解决上述技术问题， 本发明采用的技术方案是 ： 一种醋酸曲安奈德的合成方法， 其特征在于， 该方法包括以下步骤 ： 0005 步骤一、 以醋酸四烯物为原料， 在甲酸和高锰酸钾的作用下经氧化反应得到氧 化物 ； 0006 0007 步骤二、 以步骤一中所述氧化物为原料， 在高氯酸和 N- 溴代丁二酰亚胺的作用 下经缩环反应得到缩环物 ； 0008 说 明 书 CN 102863505 A 5 2/7 页 6 0009 步骤三、 以。
13、步骤二中所述缩环物为原料， 在氟化氢和二甲基甲酰胺的作用下进 行上氟反应， 得到醋酸曲安奈德粗品 ； 0010 0011 步骤四、 对步骤三中所述醋酸曲安奈德粗品进行纯化， 得到醋酸曲安奈德。 0012 上述的一种醋酸曲安奈德的合成方法， 步骤一中所述氧化反应的过程为 ： 0013 101、 向反应器中加入醋酸四烯物和反应溶剂丙酮， 降温至 -3 6， 然后 向反应器中加入甲酸， 搅拌 10min 20min 后向反应器中加入高锰酸钾溶液， 搅拌反应 4min 8min 后再向反应器中加入还原液， 搅拌反应 5min 15min， 将反应器中的反应体系 升温至 35 40后过滤， 得到滤饼和滤。
14、液 ； 所述高锰酸钾溶液为高锰酸钾、 丙酮和水的 混合溶液， 其中高锰酸钾的浓度为 50g/L 70g/L， 丙酮和水的体积比为 1 12 16 ； 所述 还原液为浓度为 80g/L 120g/L 的亚硫酸钠水溶液 ； 0014 102、 将 101 中所述滤液减压浓缩至无丙酮味， 然后向减压浓缩后的滤液中加水， 降温至 10以下， 静置 1h 2h 析出晶体， 抽滤后得到滤饼 ； 0015 103、 将 101 中所述滤饼用丙酮淋洗， 然后与 102 中的滤饼一同干燥， 得到氧化物 。 0016 上述的一种醋酸曲安奈德的合成方法， 101 中所述甲酸的用量为醋酸四烯物的 2.8 3.0 倍摩。
15、尔当量， 所述高锰酸钾的用量为醋酸四烯物的 1.1 1.2 倍摩尔当量， 所 述亚硫酸钠的用量为醋酸四烯物的 1.1 1.9 倍摩尔当量。 0017 上述的一种醋酸曲安奈德的合成方法， 步骤二中所述缩环反应的过程为 ： 0018 201、 向反应器中加入氧化物、 高氯酸和反应溶剂丙酮， 在室温条件下搅拌反应 直至反应体系中氧化物完全消失 ； 然后将反应体系降温至 5 10， 向降温后的反应 体系中加入 N- 溴代丁二酰亚胺， 在温度为 5 10的条件下保温反应 ； 待反应完全后， 向反应体系中加入还原液， 搅拌 10min 15min 后再向反应体系中加入碱液， 调节反应体 系 pH 9， 将。
16、调节 pH 值后的反应体系升温至 50 55， 保温 2h 3h 后降温至 25 30； 再向反应体系中加入醋酸调节反应体系 pH 值为 7， 将调节 pH 值后的反应体系减压浓 说 明 书 CN 102863505 A 6 3/7 页 7 缩至无丙酮味， 加水， 降温至 10以下， 静置 1h 2h 析出晶体， 抽滤后将固体烘干 ； 所述还 原液为浓度为 80g/L 120g/L 的亚硫酸钠水溶液 ； 0019 202、 将 201 中烘干后的固体用三氯甲烷溶解， 升温至 35 38后过滤， 向过滤 后的滤液中加入甲醇， 在温度为 35 45的条件下浓缩， 重复加入甲醇和浓缩过程 1 3 次。
17、， 得到浓缩物 ； 所述甲醇的单次用量为 ： 每克烘干后的固体用 5mL 7mL 甲醇 ； 0020 203、 将 202 中所述浓缩物降温至 0， 静置析晶 1h 2h， 抽滤， 用甲醇淋洗滤饼， 烘干得到缩环物。 0021 上述的一种醋酸曲安奈德的合成方法， 201 中所述 N- 溴代丁二酰亚胺分四次加入 反应体系中， 相邻两次之间间隔 20min 30min。 0022 上述的一种醋酸曲安奈德的合成方法， 201 中所述高氯酸的用量为氧化物的 1.2 1.3 倍摩尔当量， 所述 N- 溴代丁二酰亚胺的用量为氧化物的 1.8 1.9 倍摩尔当 量， 所述亚硫酸钠的用量为氧化物的 1.5 2。
18、.0 倍摩尔当量， 所述碱液为浓度为 80g/L 120g/L 的氢氧化钾溶液。 0023 上述的一种醋酸曲安奈德的合成方法， 步骤三中所述上氟反应的过程为 ： 向反应 器中加入二甲基甲酰胺并通入 HF 气体， 尾气用氨水吸收， 降温至 -10以下， 向反应器中加 入缩环物， 待温度升至0， 静置过夜， 抽滤， 滤饼用水洗1h2h， 烘干后得到醋酸曲安奈 德粗品。 0024 上述的一种醋酸曲安奈德的合成方法， 所述二甲基甲酰胺的用量为缩环物的 18 24 倍摩尔当量， 所述 HF 气体的通气速率为 20mL/min 30mL/min。 0025 上述的一种醋酸曲安奈德的合成方法， 步骤四中所述。
19、纯化的方法为 ： 将醋酸曲 安奈德粗品用三氯甲烷和甲醇溶解， 然后向溶液中加入活性炭， 升温至 35 38， 回流 1h 2h 减压浓缩， 再加入乙酸乙酯溶解后减压浓缩， 降温至 0， 静置 2h 后抽滤， 用乙酸乙 酯淋洗滤饼， 然后将淋洗后的滤饼在温度为 40 50的条件下真空干燥， 得到醋酸曲安 奈德。 0026 上述的一种醋酸曲安奈德的合成方法， 所述三氯甲烷和甲醇的体积比为 10 20 1， 所述活性炭的加入量为醋酸曲安奈德粗品质量的 0.15 0.25 倍。 0027 本发明与现有技术相比具有以下优点 ： 0028 1、 本发明的方法反应条件温和， 易于控制， 所用辅料毒性小、 危。
20、险性小， 污染小， 适 合工业化生产。 0029 2、 采用本发明的方法合成的醋酸曲安奈德经 HPLC 检测， 纯度可达 99% 以上， 收率 较高。 0030 下面通过实施例， 对本发明的技术方案做进一步的详细说明。 具体实施方式 0031 实施例 1 0032 步骤一、 以醋酸四烯物为原料， 在甲酸和高锰酸钾的作用下经氧化反应得到氧化 物， 具体过程为 ： 0033 101、 向反应器中加入 20g 醋酸四烯物和 640mL 反应溶剂丙酮， 降温至 0， 然后向 反应器中加入6mL甲酸， 搅拌15min后向反应器中加入150mL高锰酸钾溶液， 搅拌反应6min 说 明 书 CN 10286。
21、3505 A 7 4/7 页 8 后再向反应器中加入 100mL 还原液 （浓度为 100g/L 的亚硫酸钠水溶液） ， 搅拌反应 10min， 将反应器中的反应体系升温至 38后过滤， 得到滤饼和滤液 ； 所述高锰酸钾溶液为高锰酸 钾、 丙酮和水的混合溶液， 其中高锰酸钾的浓度为 65g/L， 丙酮和水的体积比为 1 14 ； 0034 102、 将 101 中所述滤液减压浓缩至无丙酮味， 然后向减压浓缩后的滤液中加水， 降温至 10以下， 静置 2h 析出晶体， 抽滤后得到滤饼 ； 0035 103、 将 101 中所述滤饼用丙酮淋洗， 然后与 102 中的滤饼一同干燥， 得到 19.3g。
22、 氧 化物， 收率为 96.5% ； 0036 步骤二、 以步骤一中所述氧化物为原料， 在高氯酸和 N- 溴代丁二酰亚胺的作用下 经缩环反应得到缩环物， 具体过程为 ； 0037 201、 向反应器中加入 18g 氧化物、 450mL 反应溶剂丙酮和 3.1mL 高氯酸， 在室温条 件下搅拌反应直至反应体系中氧化物完全消失 ； 然后将反应体系降温至 8， 向降温后的 反应体系中加入 14.8g N- 溴代丁二酰亚胺， 在温度为 8的条件下保温反应， TLC 监测反 应 ； 待反应完全后， 向反应体系中加入100mL还原液 （浓度为100g/L的亚硫酸钠水溶液） ， 搅 拌 12min， 再向反。
23、应体系中加入碱液 （浓度为 100g/L 的氢氧化钾水溶液） ， 调节反应体系 pH 为 9， 将调节 pH 值后的反应体系升温至 52， 保温 3h 后降温至 30； 再向反应体系中加入 醋酸调节反应体系pH值为7， 将调节pH值后的反应体系减压浓缩至无丙酮味， 加水， 降温至 10以下， 静置 2h 析出晶体， 抽滤后将固体烘干 ； 所述 N- 溴代丁二酰亚胺分四次加入反应 体系中， 相邻两次之间间隔 30min ； 0038 202、 将201中烘干后的固体用144mL三氯甲烷溶解， 升温至37后过滤， 向过滤后 的滤液中加入甲醇， 在温度为 40的条件下浓缩， 重复加入甲醇和浓缩过程 。
24、1 次， 得到浓缩 物 ； 所述甲醇的用量为 ： 每克烘干后的固体用 7mL 甲醇 ； 0039 203、 将202中所述浓缩物降温至0， 静置析晶2h， 抽滤， 用甲醇淋洗滤饼， 烘干得 到 18g 缩环物， 收率为 100% ； 0040 步骤三、 以步骤二中所述缩环物为原料， 在氟化氢和二甲基甲酰胺的作用下进行 上氟反应， 具体过程为 ： 向反应器中加入55.8g二甲基甲酰胺并通入HF气体， 尾气用氨水吸 收， 降温至 -10以下， 向反应器中加入 18g 缩环物， 待温度升至 0， 静置过夜， 抽滤， 滤饼 用水洗2h， 烘干后得到15.5g醋酸曲安奈德粗品， 收率为86.1% ； 所。
25、述HF气体的通气速率为 25mL/min ； 0041 步骤四、 对步骤三中所述醋酸曲安奈德粗品进行纯化 ： 将 15.5g 醋酸曲安奈德粗 品用248mL三氯甲烷和15.5mL甲醇溶解， 然后向溶液中加入3.1g活性炭， 升温至36回流 2h 减压浓缩， 再加入 77.5mL 乙酸乙酯溶解后减压浓缩， 降温至 0， 静置 2h 后抽滤， 用乙酸 乙酯淋洗滤饼， 在温度为45的条件下真空干燥， 得到14g醋酸曲安奈德， 收率为90.3%， 白 色结晶性粉末， 熔点为 275 277。1H-NMR(CD3Cl,300MHz) ： 6.95(d,1H,H-2),6.40(d ,1H,H-1),6.。
26、12(s,1H,H-4),5.24(s,2H,-COCH2O-),4.10(t,1H,H-16),3.68(d,1H,-OH),3. 43(m,1H,H-11),2.21(s,3H,-COCH3);IR(KBr,/cm-1):3340,2950,1750,1730,1660,1603, 1378,1240,1082,1059,903,885,847。 0042 采用 HPLC 对本实施例制备的醋酸曲安奈德进行检测， 产品质量纯度达到 99% 以 上。 0043 实施例 2 说 明 书 CN 102863505 A 8 5/7 页 9 0044 步骤一、 以醋酸四烯物为原料， 在甲酸和高锰酸钾的。
27、作用下经氧化反应得到氧化 物， 具体过程为 ： 0045 101、 向反应器中加入 20g 醋酸四烯物和 600mL 反应溶剂丙酮， 降温至 -3， 然后 向反应器中加入 5.7mL 甲酸， 搅拌 10min 后向反应器中加入 190mL 高锰酸钾溶液， 搅拌反应 4min 后再向反应器中加入 96mL 还原液 （浓度为 80g/L 的亚硫酸钠水溶液） ， 搅拌反应 5min， 将反应器中的反应体系升温至 35后过滤， 得到滤饼和滤液 ； 所述高锰酸钾溶液为高锰酸 钾、 丙酮和水的混合溶液， 其中高锰酸钾的浓度 50g/L， 丙酮和水的体积比为 1 12 ； 0046 102、 将 101 中。
28、所述滤液减压浓缩至无丙酮味， 然后向减压浓缩后的滤液中加水， 降温至 10以下， 静置 1.5h 析出晶体， 抽滤后得到滤饼 ； 0047 103、 将 101 中所述滤饼用丙酮淋洗， 然后与 102 中的滤饼一同干燥， 得到 19.1g 氧 化物， 收率为 95.5% ； 0048 步骤二、 以步骤一中所述氧化物为原料， 在高氯酸和 N- 溴代丁二酰亚胺的作用下 经缩环反应得到缩环物， 具体过程为 ； 0049 201、 向反应器中加入 18g 氧化物、 400mL 反应溶剂丙酮和 3.2mL 高氯酸， 在室温条 件下搅拌反应直至反应体系中氧化物完全消失 ； 然后将反应体系降温至 5， 向降。
29、温后的 反应体系中加入 14.4g N- 溴代丁二酰亚胺， 在温度为 5的条件下保温反应， TLC 监测反 应 ； 待反应完全后， 向反应体系中加入 106mL 还原液 （浓度为 80g/L 的亚硫酸钠水溶液） ， 搅 拌 15min 后再向反应体系中加入碱液 （浓度为 120g/L 氢氧化钾水溶液） ， 调节反应体系 pH 为 12， 将反应体系升温至 50， 保温 2h 后降温至 25； 再向反应体系中加入醋酸调节反应 体系 pH 值为 7， 将调节 pH 值后的反应体系减压浓缩至无丙酮味， 加水 54mL， 降温至 10以 下， 静置1h析出晶体， 抽滤后将固体烘干 ； 所述N-溴代丁二。
30、酰亚胺分四次加入反应体系中， 相邻两次之间间隔 20min ； 0050 202、 将201中烘干后的固体用108mL三氯甲烷溶解， 升温至35后过滤， 向过滤后 的滤液中加入甲醇， 在温度为 35的条件下浓缩， 重复加入甲醇和浓缩过程 2 次， 得到浓缩 物 ； 所述甲醇的单次用量为 ： 每克烘干后的固体用 5mL 甲醇 ； 0051 203、 将202中所述浓缩物降温至0， 静置析晶1.5h， 抽滤， 用甲醇淋洗滤饼， 烘干 得到 18.4g 缩环物， 收率为 102.2% ； 0052 步骤三、 以步骤二中所述缩环物为原料， 在氟化氢和二甲基甲酰胺的作用下进行 上氟反应， 具体过程为 ：。
31、 向反应器中加入51.8g二甲基甲酰胺并通入HF气体， 尾气用氨水吸 收， 降温至 -10以下， 向反应器中加入 18g 缩环物， 待温度升至 0， 静置过夜， 抽滤， 滤饼 用水洗1h， 烘干后得到15.3g醋酸曲安奈德粗品， 收率为85.0% ； 所述HF气体的通气速率为 20mL/min ； 0053 步骤四、 对步骤三中所述醋酸曲安奈德粗品进行纯化 ： 将 15.0g 醋酸曲安奈德粗 品用 225mL 三氯甲烷和 22.5mL 甲醇溶解， 然后向溶液中加入 2.25g 活性炭， 升温至 38回 流1h减压浓缩， 再加入75mL乙酸乙酯溶解后减压浓缩， 降温至0， 静置2h后抽滤， 滤饼。
32、用 乙酸乙酯淋洗， 在温度为50的条件下真空干燥， 得到13.5g醋酸曲安奈德， 收率为90.0%， 白色结晶性粉末， 熔点为 274 279。1H-NMR(CD3OCl,300MHz) ： 7.07(d,1H,H-2),6.4 4(d,1H,H-1),6.09(s,1H,H-4),5.14(s,2H,-COCH2O-),4.08(t,1H,H-16),3.68(d,1H,-OH) ,3.45(m,1H,H-11),2.31(s,3H,-COCH3);IR(KBr,/cm-1):3341,2938,1753,1734,1660,16 说 明 书 CN 102863505 A 9 6/7 页 1。
33、0 00,1380,1238,1081,1053,900,889,841。 0054 采用 HPLC 对本实施例制备的醋酸曲安奈德进行检测， 产品质量纯度达到 99% 以 上。 0055 实施例 3 0056 步骤一、 以醋酸四烯物为原料， 在甲酸和高锰酸钾的作用下经氧化反应得到氧化 物 ： 0057 101、 向反应器中加入 20g 醋酸四烯物和 680mL 反应溶剂丙酮， 降温至 6， 然后 向反应器中加入 6.1mL 甲酸， 搅拌 20min 后向反应器中加入 148mL 高锰酸钾溶液， 搅拌反 应 8min 后再向反应器中加入 110mL 还原液 （浓度为 120g/L 的亚硫酸钠水溶。
34、液） ， 搅拌反 应 15min， 将反应器中的反应体系升温至 40后过滤， 得到滤饼和滤液 ； 所述高锰酸钾溶 液为高锰酸钾、 丙酮和水的混合溶液， 其中高锰酸钾的浓度 70g/L， 丙酮和水的体积比为 1 16 ； 0058 102、 将 101 中所述滤液减压浓缩至无丙酮味， 然后向减压浓缩后的滤液中加水， 降温至 10以下， 静置 1h 析出晶体， 抽滤后得到滤饼 ； 0059 103、 将 101 中所述滤饼用丙酮淋洗， 然后与 102 中的滤饼一同干燥， 得到 19.2g 氧 化物， 收率为 96.0% ； 0060 步骤二、 以步骤一中所述氧化物为原料， 在高氯酸和 N- 溴代丁。
35、二酰亚胺的作用下 经缩环反应得到缩环物， 具体过程为 ； 0061 201、 向反应器中加入 18g 氧化物、 500mL 反应溶剂丙酮和 3.3mL 高氯酸， 在室温条 件下搅拌反应直至反应体系中氧化物完全消失 ； 然后将反应体系降温至 10， 向降温后的 反应体系中加入 15.2g N- 溴代丁二酰亚胺， 在温度为 10的条件下保温反应， TLC 监测反 应 ； 待反应完全后， 向反应体系中加入 95mL 还原液 （浓度为 120g/L 的亚硫酸钠水溶液） ， 搅 拌 10min 后再向反应体系中加入碱液 （浓度为 120g/L 氢氧化钾水溶液） ， 调节反应体系 pH 为 10， 将反应。
36、体系升温至 55， 保温 2.5h 后降温至 28； 再向反应体系中加入醋酸调节反 应体系 pH 值为 7， 将调节 pH 值后的反应体系减压浓缩至无丙酮味， 加水， 降温至 10以下， 静置 1.5h 析出晶体， 抽滤后将固体烘干 ； 所述 N- 溴代丁二酰亚胺分四次加入反应体系中， 相邻两次之间间隔 25min ； 0062 202、 将201中烘干后的固体用180mL三氯甲烷溶解， 升温至38后过滤， 向过滤后 的滤液中加入甲醇， 在温度为 45的条件下浓缩， 重复加入甲醇和浓缩过程 3 次， 得到浓缩 物 ； 所述甲醇的单次用量为 ： 每克烘干后的固体用 6mL 甲醇 ； 0063 2。
37、03、 将202中所述浓缩物降温至0， 静置析晶1h， 抽滤， 用甲醇淋洗滤饼， 烘干得 到 17.9g 缩环物， 收率为 99.4% ； 0064 步骤三、 以步骤二中所述缩环物为原料， 在氟化氢和二甲基甲酰胺的作用下进行 上氟反应， 具体过程为 ： 向反应器中加入69.2g二甲基甲酰胺并通入HF气体， 尾气用氨水吸 收， 降温至 -10以下， 向反应器中加入 18g 缩环物， 待温度升至 0， 静置过夜， 抽滤， 滤饼 用水洗1.5h， 烘干后得到15.6g醋酸曲安奈德粗品， 收率为86.1% ； 所述HF气体的通气速率 为 30mL/min ； 0065 步骤四、 对步骤三中所述醋酸曲安。
38、奈德粗品进行纯化 ： 将 15.6g 醋酸曲安奈德粗 品用 280mL 三氯甲烷和 14mL 甲醇溶解， 然后向溶液中加入 3.9g 活性炭， 升温至 35回流 说 明 书 CN 102863505 A 10 7/7 页 11 1.5h 减压浓缩， 再加入 93.6mL 乙酸乙酯溶解后减压浓缩， 降温至 0， 静置 2h 后抽滤， 滤 饼用乙酸乙酯淋洗， 在温度为 40的条件下真空干燥， 得到 14.0g 醋酸曲安奈德， 收率为 89.7%， 白色结晶性粉末， 熔点为 274 276。1H-NMR(CD3Cl,300MHz) ： 6.91(d,1H,H-2 ),6.28(d,1H,H-1),6。
39、.02(s,1H,H-4),5.14(s,2H,-COCH2O-),4.06(t,1H,H-16),3.59(d,1H ,-OH),3.43(m,1H,H-11),2.14(s,3H,-COCH3);IR(KBr,/cm-1):3347,2950,1754,1734,16 68,1593,1375,1238,1078,1060,900,881,844。 0066 采用 HPLC 对本实施例制备的醋酸曲安奈德进行检测， 产品质量纯度达到 99% 以 上。 0067 以上所述， 仅是本发明的较佳实施例， 并非对本发明作任何限制， 凡是根据本发明 技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、 变更以及等效结构变换， 均仍属于本发明技 术方案的保护范围内。 说 明 书 CN 102863505 A 11 。