缓释组合物以及药用组合物的 制备方法 总的来讲，本发明涉及人用或兽用药物制剂的制备方法，优选涉及缓释颗粒例如直径在0.1-3.0mm范围内的颗粒的制备方法。所述颗粒可以包含镇痛剂例如吗啡，或其它活性成分。本发明还涉及由上述颗粒加工制成的剂型，例如片剂、栓剂或阴道栓剂。
公开号为WO 93/18753的专利申请PCT/SE93/00225描述了制备缓释小丸的方法，它包括将包含磨碎的药物和粘合剂的混合物制成小丸，该方法的特征在于：(a)所述粘合剂呈颗粒状，包含一种或多种熔点在40℃以上的水不溶性或水可溶性蜡状的粘合物质，以及(b)所述制丸步骤按下述方法进行：将所述混合物在所谓高剪切混合器中在输入能量足以使所述粘合剂熔化的条件下进行机械处理并成丸。专利申请PCT/SE92/06679描述了类似的方法。这类方法有时称作“熔融制丸”法。我们发现：按照这些方法，用带有标准不锈钢内衬的工业生产设备进行生产[这也是下述两篇文献中所述的方法：Schaefer等人，(Drug Development andIndustrial Pharmacy，16(8)，1249-1277(1990)和Taggart等人(International Journal of Pharmaceutics 19(1984)139-148]，结果得到的在优选粒度范围的小丸的产量仅约为理论值的30—60％。使用较宽的粒度范围来提高产量会导致体外释放速率不稳定，不能再现。
因此，有必要开发出制备具有较高产率的令人满意地控释颗粒的工业方法。因此，本发明的目的之一是提供产率得到增进的优选制备具有可再现的控释特性的产品的方法。
这样，本发明一方面包括制备颗粒、优选制备缓释颗粒的方法，它包括：(a)将混合物在高速混合器中在一定速度和可使该混合物中的载体或稀释剂熔化或软化的能量输入下进行机械处理，形成附聚物；所述混合物包含药物颗粒和熔点为35—150℃的疏水性和/或亲水性易熔载体或稀释剂颗粒，以及可任选的控释组分，该组分包括水溶性易熔物质或颗粒状可溶性或不溶性有机或无机物质；(b)将较大的附聚物粉碎，得到控释颗粒；并可任选地进行(c)可任选地再加入低百分比的所述载体或稀释剂，继续机械处理；以及(d)可任选地重复步骤(c)并可重复(b)一次或多次，例如至多5次。
该方法能够以高产率(80％以上)得到在期望的粒度范围内并具有期望的体外释放速率和均匀的释放速率的颗粒。
可将得到的颗粒过筛以除去过大或过小的颗粒，然后例如按下述制成期望的剂量单位：制成含所需剂量活性物质的硬胶囊或压片、装入小袋或模制成栓剂、阴道栓或制成其它适宜的剂型。
所述药物可以是水溶性的或水不溶性的。水溶性药物的用量通常为例如至多约为所述制得的颗粒的90％(W/W)；水不溶性药物的用量可以较大，例如至多为所述制得的颗粒的99％(W/W)。可用在本发明方法中的水溶性药物的例子有吗啡、二氢吗啡酮、硫氮酮、二乙酰吗啡和反胺苯环醇，及其药学上可接受的盐。可用在本发明方法中的水不溶性药物的例子有萘普生、布洛芬、消炎痛和硝苯吡啶。
可用在本发明方法中的活性成分包括下述物质：镇痛剂二氢可待因，二氢吗啡酮，吗啡，二乙酰吗啡，芬太尼，Alflentanil，噻哌苯胺，镇痛新，叔丁啡，镇痛醚，右旋丙氧吩，氟吡氨酯，反胺苯环醇，羟氢可待酮，安乃近，异丙安替比林，安替比林，烟胺比林，扑热息痛，保泰松，羟基保泰松，单苯保泰松，乙酰水杨酸，二氟苯水杨酸，氟联苯丙酸，布洛芬，双氯高灭酸，酮苯丙酸，消炎痛，萘普生，甲氮酚，美沙酮，哌替啶，氢可酮，Meloxicam，联苯丁酮酸，甲灭酸，吡氧噻嗪，Tenoxicam，炎爽痛，可待因；抗变态反应药抗感明，二甲吡茚，丁苯哌丁醇，苄苯哌咪唑，三乙氧喹，Loratadine，苯吡甲醇胺，甲奎吩嗪，右旋氯苯吡胺，吡咯吡胺，苯咪唑嗪；降压药氯压定，Moxonidine，甲基多巴，喹噁哌嗪，哌唑嗪，哌胺甲尿啶，Terazosin，长压定，双肼酞嗪，去甲氧利血平，Acebutalol，烯丙心安，氨酰心安，甲氧乙心安，氯甲苯心安，环戊丁心安，萘心安，Esmolol，Bisoprolol，Ciliprolol，甲磺胺心定，三甲苯心安，萘羟心安，烯丙氧心安，硝苯吡啶，Nicadipine，异搏停，硫氮酮，Felodipine，硝苯吡酯，氟苯桂嗪，Quinapril，Lisinopril，巯甲丙脯酸，Ramipril，Fosinopril，Cilazapril，Enalapril；抗生素Democlocycline，强力霉素，赖甲四环素，二甲胺四环素，土霉素，四环素，磺胺甲氧吡嗪，Ofloxacin，Ciproflaxacin，Aerosoxacin，羟氨苄青霉素，氨苄青霉素，氨苄青霉素碳酯，氧哌嗪青霉素，匹氨青霉素，邻氯青霉素，青霉素V，氟氯青霉素，红霉素，灭滴灵，氯林可霉素，甲氧苄氨嘧啶，新霉素，头孢氯，头孢羟氨苄，CefiximeCefpodoxime，Cefuroxine，头孢氨苄，头孢环己烯；支气管扩张药/平喘药吡丁醇，异丙喘宁，叔丁喘宁，酚丙喘宁，双氯醇胺，舒喘宁，异丙喹喘宁，茶碱，胆茶碱，茶碱—乙二胺，酮保泰松；抗心率失常药奎尼平，普鲁卡因酰胺，慢心利，氨酰甲苯胺，苯丙酰苯心安，Ipratropium；中枢性作用物质(CENTRALLY ACTING SUBSTANCES)金刚烷胺，左旋多巴，双环哌丙醇，Benzotropine，溴麦角环肽，开马君，Moclobemide，Tranylcypromide，氯丙咪嗪，麦普替林，多虑平，羟乙哌，阿米替林，去甲丙咪嗪，丙咪嗪，Fluroxamin，Fluoxetin，氟苯哌苯醚，氯哌三唑酮，乙氧苯氧甲吗啉，氟奋乃静，奋乃静，异丙嗪，甲硫哒嗪，三氟丙嗪，氮丙嗪，氨砜噻吨，氯丙硫蒽，氟哌啶醇，酰胺哌啶酮，哌咪清，止呕灵，苯丙氨乙茶碱，Methylphenildat，三氟拉嗪，去甲羟基安定，氯羟去甲安定，Bromoazepam，三唑安定，安定，氯异安定(Clobazam)，丁螺旋酮，吡烷酮醋胺；细胞生长抑制剂和转移抑制剂苯丙氨酸氮芥，环磷酰胺，氯乙环磷酰胺，苯丁酸氮芥，罗氮芥，白消安，松龙苯芥，氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，巯嘌呤，硫鸟嘌呤，羟基脲，Altretamine，甲基苄肼；偏头痛治疗剂麦角乙脲，二甲麦角新碱，二氢麦角胺，麦角胺，苯噻啶；胃肠道治疗剂甲氰咪胍，法莫替丁(Famotidine)，糠硝烯二胺，Roxatidine，Pirenzipine，Omeprazole，Misoprostol，丙谷胺，Cisapride，溴氨茴胺，胃复安；口服降血糖药Tobutamide，优降糖，吡磺环己脲，喹磺环己脲，甲磺冰片脲，甲磺氮脲，阿卡糖；以及上述物质的药用活性盐或酯和两种或两种以上上述物质或其盐或酯的混合物。
药物的水解最常见，因此或许是药物分解的最重要的途径。对Connors KA，Amidon GL，Stella VJ，Chemical stability ofpharmaceuticals.Ahandbook for pharmacists，第二版，NewYork：John Wiley & Sons，1986.(标准教科书)中收集的稳定性数据分析的结果表明，70％以上所研究的药物经历水解降解反应，其中，61.4％可归入羧酸衍生物反应(酯、酰胺、硫羟酸酯、内酰胺、酰亚胺)，20％为羰基衍生物反应(亚胺、肟)，14.3％亲核取代反应和4.3％磷酸衍生物反应。头孢菌素类、青霉素类和巴比妥类是特别易受影响的药物类。
本发明方法可有利地用于制备含如上所述的在水存在下不稳定的活性物质如二乙酰吗啡的药剂。因此，按照本发明，可以获得具有常规的或控释的特性的药物的稳定制剂。
在本发明优选的方法中，硫酸吗啡或其它水溶性药物例如反胺苯环醇的用量应使得制得的颗粒含例如在＜1％和90％之间的活性成分，尤其是，对于高剂量产品，活性成分的含量约在45％和75％之间，对于低剂量产品，活性成分的含量例如在＜1和45％之间。
在本发明方法中，所有的药物优选与所用的大部分疏水或亲水易熔载体或释释剂一起在步骤(a)中加入。在步骤(a)中加入的易熔载体或稀释剂的量优选在例如整个生产操作中所加成分总量的10％和99％(W/W)之间。
易熔载体或稀释剂可以逐步在机械处理过程中在步骤a)或步骤c)中添加。
在步骤(c)中加的易熔载体或稀释剂的量优选在所加成分总量的5％和75％(W/W)之间。
本发明方法的步骤(a)可以在带有标准不锈钢内衬的常规高速混合器例如Collette Vactron 75或相当的混合器中进行。将混合物一直处理至床温达到40℃以上。得到的混合物呈粘结的粒状结构，对于未聚集的原料来说，粒度在约1-3mm至细粉的范围内。在下述的实施方案中，这样的物料呈团块状，当将所述团块冷却至40℃以下时，它们具有结构完整性，而且用手指无法碾碎。在该阶段，这些团块具有不规则的大小，形状和外观。
优选将这些团块放冷。冷却到达的温度并不严格，一般可冷却至室温至41℃的温度范围内。
用任何适宜的方法将这些团块粉碎，所述方法应将过大的团块粉碎，制备出直径最好在2mm以下的粉末和小颗粒的混合物。通常优选用Jackson Crockatt制粒机用适宜孔径的筛子或用带有适宜孔径的筛子的Comcil进行分级。我们发现，若在上述设备中所用的筛目太小，则在捣棒或叶轮的作用下，熔化的团块会将筛子堵塞，从而阻止混合物再通过，因而使产率降低。
优选将分级的物料再送回至高速混合器中继续处理。据认为，这可使较细的颗粒粘结成均匀粒度范围的颗粒。
在本发明方法的一个优选的模式中，该分级的物料被继续处理直至所用的疏水和/或亲水易熔载体或稀释剂开始软化/熔化，然后再加入疏水和/或亲水易熔载体或稀释剂；所述再次添加的疏水和/或亲水易熔载体或稀释剂最优选在步骤(b)中生成的所有细粉已被较大粒度的颗粒吸附以后添加。继续混合，直至该混合物已转变成期望的预定粒度范围的颗粒。
为确保给高速混合机中的成分输入均匀的能量，优选用微波能的方式至少提供部分能量。
还可以采用其它手段例如用加热套或借助混合器的叶轮和切碎机的刀片来提供能量。
在颗粒形成后，将其过筛以除去过大或过小的物料，然后将其冷却或放冷。
得到的颗粒可用来按本身已知的方法制备单位制剂，例如片剂或胶囊剂。
在本发明方法中，整个机械处理中混合槽的温度被选择在能避免过度粘附的温度范围内，宜选择能使物料对该槽壁的粘附减至最小的温度。要达到最小粘附，我们发现，一般说来，就物料的熔化温度而言，该温度应既不太高，也不太低，可以容易地最佳化地避免上面所述的问题。例如，在下述的本发明实施例的方法中，已发现约50—60℃的槽温度是令人满意的并能避免对槽的粘附问题。至于适宜的温度，对于具体的待处理的混合物不可能一概而论，但事实上，对于所研究的具体混合物，确定适宜的温度和处理时间是个简单的试验和观察。
以上所述的本发明方法能够以优选的方式提供能起缓释剂型作用的颗粒，特别是，如1994年4月29日提出的共同未决的欧洲专利申请第94303128.6中所述的含吗啡或其药学上可接受的盐作活性成分的可口服的缓释剂型，该制剂在服用后1至6小时产生吗啡的血药浓度峰值。
我们已发现，通过适当地选择在制备颗粒和压片中所用的物料和使用这些物料的比例，能够显著地控制由压制片剂中最终溶解和释出活性成分的速度。
适宜用作疏水性载体或稀释剂的物质是天然的或人造的蜡类或油类，例如氢化植物油、氢化蓖麻油、蜂蜡、巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油单硬脂酸酯，这些物质的熔点宜为35—150℃，优选45—90℃。
适宜用作亲水性载体或稀释剂的物质是天然的或人造的蜡类或油类，例如分子量为1000—20000例如1000—6000或10000的PEG(聚乙二醇)类，这些物质的熔点宜为35—150℃，优选45—90℃。
可任选加入的水溶性易熔的控释组分可以是适宜分子量的PEG；适宜的颗粒状无机物和有机物是，例如磷酸二钙、硫酸钙、滑石粉、胶体无水二氧化硅以及乳糖、poloxamers、微晶纤维素、淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
我们还发现，按PCT/SE93/00225申请中所述的熔融制丸法和本文所述的方法制备的颗粒尤其可用于加工成片剂形式。
为制备按照本发明的片剂，可将按上述制得的颗粒用常规方法例如用Y-Cone或仓式混合器(bin-blend)与期望的赋形剂(如果有的话)混合，并将得到的混合物按照常规压片方法用适宜尺寸的压片设备压制。用常规的压片机可以制备片剂。在下面所述的实施方案中，在标准的单冲F3 Manesty机或Kilian RLE15旋转式压片机上制备片剂。
我们发现，一般来讲，按照标准方法压制成的片剂，即使是含有水溶性强的活性成分例如吗啡或反胺苯环醇的片剂，其活性成分的体外释放速率例如24小时以上、比方说36小时以上相应的释放速率很低。我们发现，体外释放曲线可以用多种方法调节。例如，若是水溶性药物，释放速率会随着药物含量增加而增大；在所述颗粒中使用较高比例的水溶性易熔材料或在压片配方中使用较高比例的表面活性剂也会伴随活性成分的释放速率增大。因此，通过控制这些成分的相对量，可以调节活性成分的释放曲线，而不管所述活性成分是水溶性的还是水不溶性的。
在LJ Thomsen等人的Drug Development and IndustrialPharmacy，20(7)，1179—1197(1994)(该文献在本申请的优先权日后出版)中详细讨论了与PCT/SE93/00225中所述相类似的方法。作者在第1186页的结果和讨论中称，甘油单硬脂酸酯是作为可熔化的粘合剂显示显著的潜在性的唯一物质，于是只能用衬有聚四氟乙烯的混合器。相比之下，已发现本发明方法可以令人满意地使用其它粘合剂并使用带有不锈钢衬的常规混合器。
LJ Thomsen在Pharmaceutical Technology Europe October1994，第19—24页中描述了与上篇文章所述相同的方法。作者在跨20和21两页的这段中称：对于较大的药物晶体，药物载荷较大不成丸；并且他建议，使用熔融制丸法的厂家应避免起始物料含大于60μm的晶体；并称：团块带静电并粘附在混合器槽的壁上，不可能制备出质量可以接受的含有纯微晶蜡的小丸，因此需要大量的甘油单硬脂酸酯。在本文所述的本发明方法中，未发现药物晶体的大小是个重要的参数；在下面所述的实施例中，硫酸吗啡的粒度分布一般是：50％的颗粒大于24—50μm，10％的颗粒大于100—140μm。
为便于充分理解本发明，下列实施例仅用作举例说明。实施例1至4
用以下步骤制备具有下表I所给配方的颗粒：i)将成分(a)至(c)(总批量20kg)放入装有可变速混合和制粒叶片、容量75升的Collette Vactron混合器(或相当的混合器)的槽中；ii)将所述成分在约150-350转/分钟下混合，同时供热直至槽中物结块；iii)使结块的物料通过Comil和/或Jackson Crockatt而分级，得到控释颗粒；iv)将分级的物料加至加热的75升Collette Vactron的槽中，使所述物料在搅拌下升温，然后加成分(d)，并继续机械处理，直至以80％以上的产率形成均匀的期望的预定粒度范围的颗粒；v)将颗粒从混合器中卸出并过筛，以分出在0.5和2mm筛孔度之间收集的颗粒，然后将其放冷。 表I实施例 1 2 3 a) 硫酸吗啡(WT％) B.P. 55.0 52.19 53.48 b) 氢化植物油 USNF(WT％) 34.95 33.17 33.98 c) 聚乙二醇6000 USNF(WT％) 0.05 0.047 0.049 d) 氢化植物汕 USNF(WT％) 10.0 14.60 12.49 产率％ 90.5 83.4 90.1
实施例1、2和3的体外释放速率用改良的Ph.Eru.Basket法在900ml含0.05％(W/V)吐温80的水性缓冲液(pH6.5)中于37℃和100转/分钟测定(与Ph.Eur.Basket法一致，但使用带有较细筛孔的篮，具有相同的开放区和略凹的顶)。对于每种产品，测试六个颗粒样品，每个样品含硫酸吗啡总量60mg。列在下表II中的结果是所测试的各产品的6个样品的平均值。 表II 实施例的严品 测试开始的小时数 1 2 3 ％释放的吗啡 2 21 15 20 4 33 25 36 6 43 35 49 8 52 43 59 12 62 57 72 18 74 71 82 24 82 81 86 30 83 85 89重复实施例3的程序，但按下述改变操作：将分级的颗粒加至冷的Collette Vactron的槽中，然后加入成分(d)并搅拌，在搅拌过程中用加热套和微波加热。用与实施例1至3相同的方法获得的体外释放速率见表IIa。该表表明，尽管实施例3和4中的产品的组成相同，但不同的处理会导致释放速率改变。 表IIa 实施例4的产品 测试开始的小时数 ％释放的吗啡 2 15 4 24 6 30 8 36 12 46 18 57 24 65 30 71
将按照实施例1至4制得的颗粒各自与精制的滑石粉和硬脂酸镁混合并用来填装硬明胶胶囊，使每个胶囊含60mg硫酸吗啡。将制得的胶囊用于开放式随机的交叉药物动力学研究(open，randomisedcrossover pharmacokinetic studies)。作为这些研究的一部分，病人在整夜禁食后或者接受一粒按照本发明的胶囊，或者服用一片30mg MST CONTINUSR(一日两次的制剂)。从服药后4小时不限液体摄入。服药后4小时提供低脂便餐，服药后10小时提供正餐，服药后13.5小时提供小吃，不允许吃其它食物，直至服药后24小时取出血样。血样在下列时间取：服药后1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、9、12、18、24、36、48和72小时。
用这些胶囊进行的药物动力学研究表明，按照以上约定取血样，在服药后2和6小时之间的中间时间产生3.2-29.2ng/ml的吗啡的血药浓度峰值。
特别是，含按照实施例2和4制得的颗粒的胶囊分别给出tmax 4小时中值时的平均Cmax 11.9ng/ml和tmax 2.5小时中值时的平均Cmax9.2ng/ml(这些值代表平均的各Cmax和tmax值)。而接受MSTCONTI NUSR片的病人的Cmax和tmax分别为10.6-11.4ng/ml和2.0-2.5小时。然而发现，在接受本发明胶囊的病人的血液中，在24小时时吗啡的血浆浓度比接受MST CONTI NUS片剂的病人的血液中在12小时的吗啡的血浆浓度大。实施例5
按与实施例1至4类似的方法制备颗粒，但它们含有下列成分：
重量百分数
硫酸吗啡 55.0
氢化植物油 44.7
聚乙二醇6000 0.3
然后将颗粒的样品分两批(1和2)用Y-Cone或仓式混合机与硬脂酸镁和精制滑石粉混合。然后将混合的混合物各在直径7.1mm的普通凹面仪器上用单冲F3 Manesty压片机压制。每剂量单位中各成分的含量如下： 表III 片剂成分 Mg/片 1 2硫酸吗啡 60.00 60.00氢化植物油 48.77 48.77聚乙二醇 0.33 0.33小计 109.1 109.1硬脂酸镁 1.42 2.0精制滑石粉 2.18 3.0
未压制的颗粒样品(每个样品含60mg硫酸吗啡)的溶解性用前述的改良的Ph.Eur.Basket法测定。片剂的溶解性用Ph.Eur.Paddle法代替Ph.Eur.Basket法来测定。结果见下表IV。 表IV 测试开始的小时数 颗粒 片剂1 片剂2％释出的硫酸吗啡 1 27 13 11 2 43 20 17 4 63 29 26 8 82 42 37 12 88 50 44 16 91 57 NR 24 93 65 NR 30 94 70 NR 36 95 74 NR
NR＝未记录以上结果表明，压成片剂可使活性成分的释放速率显著减慢。实施例6
重复实施例5的程序，但有以下变动。
颗粒由下列成分构成：
重量百分数
硫酸吗啡 55.0
氢化植物油 44.4
聚乙二醇6000 0.6
两批片剂(3和4)由所述颗粒用直径7.1mm凹面仪器制备。每剂量单位的成分如下： 表V 片剂成分 Mg/片 3 4硫酸吗啡 60.0 60.0氢化植物油 48.44 48.44聚乙二醇6000 0.655 0.655 小计 109.1 109.1Poloxamer 188 · 5.0硬脂酸镁 2.0 2.0精制滑石粉 3.0 3.0
片剂和未压制的颗粒样品(每个样品含60mg硫酸码啡)的溶解性用上述方法测定，结果见下表VII。 表VI 测试开始的小时数 颗粒 片剂3 片剂4％释出的硫酸吗啡 1 56 16 19 2 75 24 28 4 90 34 38 8 95 46 52 12 97 54 60 16 NR NR 67 24 NR NR 77
这些结果再次表明，由于将颗粒压制成片剂，硫酸吗啡的释放速率显著减小。就释放速率比较表3和4，还可以看出，释放速率可以通过使用表面活性剂(在这里是Poloxamer 188R)作压片赋形剂来调节；含表面活性剂的片剂4的释放速率比不含表面活性剂的片剂3的高。实施例7
用盐酸反胺苯环醇作活性成分代替硫酸吗啡进行与实施例5相类似的操作，制得由下列成分所组成的颗粒：
重量百分数
盐酸反胺苯环醇 50
氢化植物油 50
分别用(a)14mm×6mm，(b)16mm×7mm和(c)18.6×7.5mm成胶囊形机具由颗粒制备3批(5，6和7)片剂。每剂量单位的成分如下： 表VII 片剂成分 MG/片 5 6 7盐酸反胺苯环醇 200 300 400氢化植物油 200 300 400小计 400 600 800精制滑石粉 12.63 18.95 25.26硬脂酸镁 8.42 12.63 16.84
这些片剂通过溶于0.1N HCl中用Ph.Eur.Paddle在100转/分钟来测定。对于未压制的颗粒，用改良的Ph.Eur.Basket代替Ph.Eur.Paddle。各颗粒样品含400mg盐酸反胺苯环醇。结果见下表VIII。 测试开始的小时数 颗粒 片剂5 片剂6 片剂7 ％释出的盐酸反胺苯环醇 1 54 16 15 15 2 68 23 20 21 3 76 28 25 25 4 82 32 28 28 6 89 40 35 35 8 93 46 41 40 10 96 50 45 45 12 98 55 49 49 16 100 63 57 56 20 NR 70 63 NR
这些结果证实了压片在降低反胺苯环醇这个强水溶性药物的释放速率方面的作用。实施例8
重复实施例7的程序，但在颗粒中的盐酸反胺苯环醇的含量较高。所述颗粒由以下成分组成：
重量百分数
盐酸反胺苯环醇 75
氢化植物油 25
分别用实施例7中所述的仪器(a)、(b)和(c)由所述颗粒制备3批片剂(8，9和10)。每单位剂量的成分如下： 表X 片剂成分 MG/片8 9 10盐酸反胺苯环醇200 300 400氢化植物油66.7 100 133小计266.7 400 533精制滑石粉7.63 11.44 15.25硬脂酸镁5.16 7.63 10.17
用实施例7中所述的方法测定所述片剂和未压制的颗粒样品(各样品含400mg盐酸反胺苯环醇)，结果见下表XI： 测试开始的小时数 颗粒 片剂8 片剂9 片剂10 ％释出的盐酸反胺苯环醇 1 77 43 40 42 2 92 64 55 56 3 98 75 65 66 4 100 83 72 73 6 102 94 83 84 8 102 100 91 91 10 102 NR 96 97
这些结果表明，通过增大强水溶性的盐酸反胺苯环醇的含量(与实施例7中的50％(W/W)相比，在本实施例中为75％(W/W)]，可以使活性成分的释放速率显著加快。实施例9
将0.35kg颗粒状盐酸二乙酰吗啡和相同重量的颗粒状氢化植物油(Lubritab)放入预热至60℃的Collette Gral 10或相当的混合器的槽中。在下列转速下进行混合：对Collette Gral 10混合器，为350转/分钟，对切碎机，为1500转/分钟；直至槽中物轻微结块。然后将团块放冷至约40℃，从槽中取出并在Comill中研磨以获得控释种粒。然后将所述种粒置于混合器槽中进行处理，直至获得期望粒度的复颗粒(multiparticulates)。然后将槽中物卸出并过筛，收集0.5-2.0mm筛级分。
重复上一段所述的程序，但将所收集的筛级分与0.006kg滑石粉在常规混合器中混合5分钟，然后加入0.004kg硬脂酸镁并继续混合3分钟。然后将混合物取出，用4mm×8mm成胶囊形机具在F3压片机上压制。制得的片剂的硬度为1.7kp，厚度为2.8-3.0mm，易碎性＜1.0％，并具有以下组成： 组成 MG/片 ％W/W盐酸二乙酰吗啡 40.0 47.6氢化植物油 40.0 47.6滑石粉 2.40 2.86硬脂酸镁 1.91总计 84
得到的复颗粒和片剂的溶解速率分别采用Ph.Eur.Basket或Paddle法于100转/分钟在磷酸盐或乙酸盐缓冲液中进行测定，结果如下： 时间(小时) ％释出的盐酸二乙酰吗啡 复颗粒 Basket/磷酸盐缓冲液 片剂 Paddle/ 磷酸盐缓冲液片剂Paddle/乙酸盐缓冲液 1 30 - 24 2 44 35 35 3 54 41 43 4 62 47 49 6 70 57 59 8 78 64 67 12 87 75 78 16 92 84 86