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1、(10)申请公布号 CN 102911084 A (43)申请公布日 2013.02.06 CN 102911084 A *CN102911084A* (21)申请号 201210362552.8 (22)申请日 2012.09.25 C07C 281/02(2006.01) (71)申请人 浙江工业大学 地址 310014 浙江省杭州市下城区潮王路 18 号 (72)发明人 裴文 孙莉 汪祝胜 潘镇浩 全嘉铭 陶荣哨 (74)专利代理机构 杭州天正专利事务所有限公 司 33201 代理人 黄美娟 王兵 (54) 发明名称 一种肼基甲酸叔丁酯的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种肼基甲酸。
2、叔丁酯的制备方 法 ： 以氯甲酸苯酯和叔丁醇为原料， 在固体碱催 化剂的作用下， 于离子液体中， 在3040下进 行酯化反应， 酯化反应完全后向酯化反应液中加 入水合肼， 在 60 75下进行取代反应， 反应结 束后， 反应液经分离纯化得到所述肼基甲酸叔丁 酯 ； 本发明所述的制备方法的工艺简单、 收率高， 易操作， 不使用膦配体， 对环境污染小。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 4 页 1/2 页 2 1. 一种肼基甲酸叔丁酯的制备方法， 其特征在于所述方法为 ： 以氯甲酸苯酯。
3、和叔丁醇 为原料， 在固体碱催化剂的作用下， 于式 （） 所示离子液体中， 在 30 40下进行酯化反 应， 酯化反应完全后向酯化反应液中加入水合肼， 在 6075下进行取代反应， 反应结束后， 反应液经分离纯化得到所述肼基甲酸叔丁酯 ； 所述固体碱催化剂为磁性镁铝水滑石， 所述 磁性镁铝水滑石中 Fe3+和 Fe2+摩尔比为 1 ： 1， 镁铝摩尔比为 1 ： 2， 所述 Fe2+与镁的摩尔比为 10 ： 1 ； 所述氯甲酸苯酯与叔丁醇和水合肼的投料摩尔比为1 ： 13 ： 12， 所述氯甲酸苯酯 与固体碱催化剂的投料质量比为 1:0.1 0.5， 所述氯甲酸苯酯与离子液体的投料质量比为 1。
4、:0.1 0.5 ； 式 （） 中 R 为 C1 C10 的烷基， L-为四氟硼酸根或六氟磷酸根。 2. 如权利要求 1 所述肼基甲酸叔丁酯的制备方法， 其特征在于所述酯化反应是在 30 40下反应 16h。 3. 如权利要求 1 所述肼基甲酸叔丁酯的制备方法， 其特征在于所述取代反应是在 60 75下反应 15h。 4. 如权利要求 1 所述肼基甲酸叔丁酯的制备方法， 其特征在于所述离子液体为 1- 甲 基 -3- 丁基咪唑四氟硼酸盐离子液体、 1- 甲基 -3- 丁基咪唑六氟磷酸盐离子液体、 1- 甲 基 -3- 辛基咪唑四氟硼酸盐离子液体、 1- 甲基 -3- 癸基咪唑六氟磷酸盐离子液体。
5、或 1- 甲 基 -3- 己基咪唑六氟磷酸盐离子液体。 5. 如权利要求 1 所述肼基甲酸叔丁酯的制备方法， 其特征在于所述水合肼以质量浓度 4060% 水合肼水溶液的形式加入。 6. 如权利要求 1 所述肼基甲酸叔丁酯的制备方法， 其特征在于所述反应液分离纯化的 方法为 ： 反应结束后， 将反应液冷却至室温， 加入乙酸乙酯进行萃取， 取萃取液减压浓缩去 除萃取剂， 将获得的浓缩液进行硅胶柱层析， 收集含目标组分的洗脱液减压浓缩， 获得所述 肼基甲酸叔丁酯。 7. 如权利要求 1 所述肼基甲酸叔丁酯的制备方法， 其特征在于所述磁性镁铝水滑石按 如下方法制备 ： 取磁性溶胶加入蒸馏水， 室温下混。
6、均成磁性溶胶溶液， 取镁铝摩尔比为 1 ： 2 的硝酸镁和硝酸铝配制成混合水溶液， 另配 pH = 10 13 的氢氧化钠水溶液， 将混合水 溶液与氢氧化钠水溶液及磁性溶胶溶液混合， 在 110搅拌， 过滤， 滤饼水洗干燥， 然后在 450 500高温焙烧形成所述磁性镁铝水滑石 ； 磁性溶胶是采用化学共沉淀法， 将 Fe3+和 Fe2+的硫酸盐或氯化物按摩尔比 1 ： 1 的比例在过量的碱中混合搅拌制得 ； 所述磁性溶胶的 加入量以Fe2+的摩尔量计量， 所述镁铝混合水溶液的用量以镁的摩尔量计量， 所述Fe2+与镁 的摩尔比为 10 ： 1。 8. 如权利要求 1 所述肼基甲酸叔丁酯的制备方法。
7、， 其特征在于所述反应方法按如下步 骤进行 ： 将氯甲酸苯酯、 叔丁醇、 固体碱催化剂和离子液体混合， 在 30 40下进行酯化反 应 1 6h， 酯化反应完全后向酯化反应液中加入质量浓度 50% 水合肼水溶液， 在 6075下 进行取代反应 15h， 反应结束后， 将反应液冷却至室温， 加入乙酸乙酯进行萃取， 取萃取液 权 利 要 求 书 CN 102911084 A 2 2/2 页 3 减压浓缩去除萃取剂， 将获得的浓缩液进行硅胶柱层析， 以体积比 5:1 的石油醚和乙酸乙 酯混合液作为洗脱剂， TLC 跟踪检测， 收集含目标组分的洗脱液减压浓缩至干， 获得所述肼 基甲酸叔丁酯 ； 所述固。
8、体碱催化剂为磁性镁铝水滑石， 磁性镁铝水滑石 Fe3+和 Fe2+摩尔比 为1 ： 1， 镁铝摩尔比为1 ： 2， 所述Fe2+与镁的摩尔比为10 ： 1 ； 所述离子液体为1-甲基-3-丁 基咪唑四氟硼酸盐离子液体、 1- 甲基 -3- 丁基咪唑六氟磷酸盐离子液体、 1- 甲基 -3- 辛基 咪唑四氟硼酸盐离子液体、 1-甲基-3-癸基咪唑六氟磷酸盐离子液体或1-甲基-3-己基咪 唑六氟磷酸盐离子液体 ； 所述水合肼水溶液的用量以水合肼的摩尔量计， 所述氯甲酸苯酯 与叔丁醇和水合肼的投料摩尔比为 1 ： 1 3 ： 1 2， 所述氯甲酸苯酯与固体碱催化剂的投 料质量比为 1:0.2 0.3，。
9、 所述氯甲酸苯酯与离子液体的投料质量比为 1:0.2 0.3。 权 利 要 求 书 CN 102911084 A 3 1/4 页 4 一种肼基甲酸叔丁酯的制备方法 （一） 技术领域 0001 本发明涉及一种肼基甲酸叔丁酯的制备方法， 尤其是一种在离子液体中， 利用固 体碱催化作用下， 一锅法制备肼基甲酸叔丁酯的方法。 （二） 背景技术 0002 肼基甲酸叔丁酯又称为叔丁基咔唑， 或叔丁基卡巴酯等。 它是一种氨基保护剂， 也 是重要的药物的中间体。用于合成促性腺激素 (GnRH) 的 9 肽合成类似物， 能促使垂体前叶 释放黄体生成激素和卵泡激素， 调节性腺激素分泌， 可以治疗生殖系统疾病， 前。
10、列腺癌及儿 童特发性真性性早熟等， 也可以合成亮氨酸脑啡肽肼酰肼类似物和抗癌药物， 近年来也有 报道用于抗艾滋病药物的合成。目前国内生产厂家较少， 基本上靠进口满足需求， 进口药 物由于合成方法不同， 大多数含有苯酚杂质。在 1959 年， Louis A. Carpino 用叔丁醇钠， 硫化碳， 碘甲烷等首次合成出肼基甲酸叔丁酯， 并应用到了氨基的保护过程中， 不过此合成 过程， 药品价格昂贵， 反应时间过长等条件的要求， 只能制备小批量的产品， 很难实现工业 化。通常的合成方法为 1973 年， 有机合成报道了氯甲酸苯酯与叔丁醇进行酯化反应， 蒸馏 得到纯品 ； 然后叔丁基甲酸酯类与水合肼。
11、反应制得肼基甲酸叔丁酯 （Org. Synth., 1973, Coll. Vol 5, 166.） 。另外， 是利用专利的方法， 首先合成氯甲酸叔丁酯， 再与水合肼反应 之的产物 （WO0140163A1） 。 0003 近年来随着环境保护压力的增大和全社会对可持续稳定发展的广泛认同， 绿色化 学越来越受到各国政府、 学术界和企业的重视。用固体酸碱代替液体酸碱催化有机反应不 仅可以减少污染， 还可以增加催化剂的活性和选择性， 同时通过回收(再生)并重复使用提 高催化剂的使用寿命， 是实现环境友好的一条重要途径， 固体酸碱催化已成为绿色化学研 究的主要内容之一。 0004 一锅法反应近年来人们。
12、开展了大量的研究， 已经成为有机合成方法学的重要研究 内容之一。多组分一锅法反应技术可以在同一条件下实现目标物的合成， 与传统的分步合 成相比有着很大的优越性， 它可以极大的减少反应步骤， 省去很多复杂繁琐的分离过程。 因 此， 开发环境友好新催化材料和催化新工艺的合成方法研究有着重要的应用价值。 （三） 发明内容 0005 本发明目的是提供一种在离子液体中， 用固体碱催化剂一锅法合成肼基甲酸叔丁 酯的方法， 该制备工艺简单、 催化效果好， 环境友好。 0006 本发明采用的技术方案是 ： 0007 一种肼基甲酸叔丁酯的制备方法， 所述方法为 ： 以氯甲酸苯酯和叔丁醇为原料， 在 固体碱催化剂。
13、的作用下， 于式 （） 所示离子液体中， 在 30 40下进行酯化反应， 酯化反 应完全后向酯化反应液中加入水合肼， 在 6075下进行取代反应， 反应结束后， 反应液经 分离纯化得到所述肼基甲酸叔丁酯 ； 所述磁性镁铝水滑石中Fe3+和Fe2+摩尔比为1:1， 镁铝 摩尔比为 1 ： 2， 所述 Fe2+与镁的摩尔比为 10 ： 1 ； 所述氯甲酸苯酯与叔丁醇和水合肼的投料 说 明 书 CN 102911084 A 4 2/4 页 5 摩尔比为1 ： 13 ： 12， 所述氯甲酸苯酯与固体碱催化剂的投料质量比为1:0.1 0.5， 所 述氯甲酸苯酯与离子液体的投料质量比为 1: 0.1 0.。
14、5 ； 0008 0009 式 （） 中 R 为 C1 C10 的烷基， L-为四氟硼酸根或六氟磷酸根。 0010 进一步， 优选所述酯化反应是在 30 40下反应 16h。 0011 进一步， 优选所述取代反应是在 60 75下反应 15h。 0012 进一步， 优选所述离子液体为 1- 甲基 -3- 丁基咪唑四氟硼酸盐离子液体、 1- 甲 基 -3- 丁基咪唑六氟磷酸盐离子液体、 1- 甲基 -3- 辛基咪唑四氟硼酸盐离子液体、 1- 甲 基 -3- 癸基咪唑六氟磷酸盐离子液体或 1- 甲基 -3- 己基咪唑六氟磷酸盐离子液体。 0013 进一步， 优选所述水合肼以质量浓度 4060% 水。
15、合肼水溶液的形式加入， 优选以 50% 水合肼水溶液的形式加入。 0014 进一步， 所述反应液分离纯化的方法为 ： 反应结束后， 将反应液冷却至室温， 加入 乙酸乙酯进行萃取， 取萃取液减压浓缩至无液体流出去除萃取剂， 将获得的浓缩液进行硅 胶柱层析， 收集含目标组分的洗脱液减压浓缩至干， 获得所述肼基甲酸叔丁酯。 0015 进一步， 所述固体碱催化剂为磁性镁铝水滑石， 所述磁性镁铝水滑石是将镁铝水 滑石进行磁性修饰， 使其具有磁性和催化双重功能， 达到提高催化活性的目的， 具体地， 所 述的磁性固体碱催化剂的制备方法如下 ： 取磁性溶胶加入到反应瓶中， 再加入蒸馏水， 室温 搅拌下混均得成。
16、磁性溶胶溶液， 取镁铝摩尔比为 1 ： 2 的硝酸镁和硝酸铝配制成混合水溶 液， 另配 pH = 10 13 的氢氧化钠水溶液， 将两种溶液 （镁铝混合水溶液和氢氧化钠水溶 液） 加入反应瓶中， 在 110搅拌， 过滤， 滤饼水洗后干燥， 然后在 450 500高温焙烧形成 所述磁性镁铝水滑石 ； 所述磁性溶胶是采用化学共沉淀法， 将 Fe3+和 Fe2+的硫酸盐或氯化 物按 1 ： 1 的比例在过量的碱中混合搅拌制得， 所述的硫酸盐通常是指硫酸铁或硫酸亚铁， 所述的氯化物通常是指氯化亚铁或氯化铁， 所述磁性溶胶的加入量以 Fe2+的摩尔量计量， 所述镁铝混合水溶液的用量以镁的摩尔量计量， 所。
17、述 Fe2+与镁的摩尔比为 10 ： 1。 0016 更进一步， 所述固体碱催化剂具体可参考 ： 张海永等， 磁性镁铝水滑石固体碱的制 备与表征， 应用科技， 第 29 卷第 3 期， 2002 年 3 月， 具体为 ： 0017 （1） 磁性基质的合成 ： 将 Fe3+和 Fe2+的氯化物或硫酸盐按摩尔比 1 ： 1 的比例制成 混合水溶液， 加热至 6070， 逐滴加入体积浓度 20% 的氨水， 剧烈搅拌至 pH 值至 1011， 滴 加完后在 6070恒温静置 60min 进行陈化， 倾去上清液， 沉淀洗涤至中性， 且无硫酸根检 出， 获得所述磁性基质 ；（2） 磁性镁铝水滑石的合成 ：。
18、 取步骤 （1） 获得的磁性基质加入二次 蒸馏水， 剧烈搅拌， 控制温度为 212， 并同时逐滴加入等体积量的镁铝混合硝酸溶液和氢 氧化钠与碳酸钠的混合溶液， pH 为 910， 升温至 6070搅拌 18h， 过滤， 滤饼洗涤至中性， 80干燥 12h， 获得所述磁性镁铝水滑石 ； 所述镁铝混合硝酸溶液中镁铝总的摩尔浓度为 1.5mol/L， 其中镁铝的摩尔比为 2 4 ： 1 ； 所述氢氧化钠与碳酸钠的混合溶液中氢氧化钠与 说 明 书 CN 102911084 A 5 3/4 页 6 镁铝总的摩尔比为 2.25 ： 1， 碳酸钠与镁铝总的摩尔比为 0.666 ： 1 ； 所述磁性溶胶中 F。
19、e2+与 镁铝混合硝酸溶液中镁的加入摩尔量之比为 10 ： 1。 0018 更进一步， 所述肼基甲酸叔丁酯的制备方法按如下步骤进行 ： 将氯甲酸苯酯、 叔丁 醇、 固体碱催化剂和离子液体混合， 在 30 40下进行酯化反应 1 6h， 酯化反应完全后向 酯化反应液中加入质量浓度 50% 水合肼水溶液， 在 6075下进行取代反应 15h， 反应结 束后， 将反应液冷却至室温， 加入乙酸乙酯进行萃取， 取出萃取液后的反应体系可以回收套 用， 萃取液减压浓缩至无液体流出以去除萃取剂， 将获得的浓缩液进行硅胶柱层析， 以体积 比 5:1 的石油醚和乙酸乙酯混合液作为洗脱剂， TLC 跟踪检测， 收集。
20、含目标组分的洗脱液减 压浓缩至干， 获得所述肼基甲酸叔丁酯 ； 磁性镁铝水滑石 Fe3+和 Fe2+摩尔比为 1 ： 1， 镁铝摩 尔比为 1 ： 2， 所述 Fe2+与镁的摩尔比为 1 ： 1 ； 所述离子液体为 1- 甲基 -3- 丁基咪唑四氟硼 酸盐离子液体、 1- 甲基 -3- 丁基咪唑六氟磷酸盐离子液体、 1- 甲基 -3- 辛基咪唑四氟硼酸 盐离子液体、 1- 甲基 -3- 癸基咪唑六氟磷酸盐离子液体或 1- 甲基 -3- 己基咪唑六氟磷酸 盐离子液体 ； 所述水合肼水溶液的用量以水合肼的摩尔量计， 所述氯甲酸苯酯与叔丁醇和 水合肼的投料摩尔比为 1 ： 1 3 ： 1 2， 所述。
21、氯甲酸苯酯与固体碱催化剂的投料质量比为 1:0.2 0.3， 所述氯甲酸苯酯与离子液体的投料质量比为 1:0.2 0.3。 0019 与现有技术相比， 本发明的有益效果主要体现在 ： 本发明所述的制备方法的工艺 简单、 收率高， 易操作， 不使用膦配体， 对环境污染小。 （四） 具体实施方式 0020 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述， 但本发明的保护范围并不仅限于 此 ： 0021 固体碱催化剂的制备参照张海永等， 磁性镁铝水滑石的制备与表征， 应用科技， 第 29 卷第 3 期， 2002 年 3 月。本发明所用磁性镁铝水滑石 Fe3+和 Fe2+摩尔比为 1 ： 1， 镁铝摩 尔。
22、比为 1 ： 2， 所述 Fe2+与镁的摩尔比为 10 ： 1。 0022 实施例 1 ： 0023 将氯甲酸苯酯 15.7 克 （0.1 摩尔） ， 叔丁醇 8 克 （0.1 摩尔） ， 实施例 1 方法制备的 固体碱催化剂 1.5 克和 1- 甲基 -3- 丁基咪唑四氟硼酸盐离子液体 3 克加入到反应器中， 在 30酯化反应 6 小时后， 再加入质量浓度 50% 水合肼水溶液 64 克 （0.1 摩尔） 60取代反应 3 小时， 反应结束后， 将反应液冷却至室温 （25） ， 加入乙酸乙酯 （350 毫升） 萃取 （即萃取 3 次， 每次 50mL， 下同） ， 取萃取液减压浓缩至无液体流。
23、出除去萃取剂， 将获得的浓缩液进行 硅胶柱层析 （石油醚 ： 乙酸乙酯 = 5:1 （体积比） ） ， TLC 跟踪检测， 收集含目标组分的洗脱液， 减压浓缩至干， 得肼基甲酸叔丁酯 10.1 克， 收率 76%， 含量 99%， 熔点 39 41。 0024 实施例 2 ： 0025 将氯甲酸苯酯 15.7 克 （0.1 摩尔） ， 叔丁醇 24 克 （0.3 摩尔） ， 实施例 1 方法制备的 固体碱催化剂 3 克和 1- 甲基 -3- 丁基咪唑六氟磷酸盐离子液体 2.5 克加入到反应器中， 在 30酯化反应 1 小时后， 再加入质量浓度 50% 水合肼水溶液 96 克 （0.15 摩尔）。
24、 60取代反 应1个小时， 反应结束后， 将反应液冷却至室温 （25） ， 加入乙酸乙酯 （350毫升） 萃取 （即 萃取 3 次， 每次 50mL， 下同） ， 取萃取液减压浓缩至无液体流出除去萃取剂， 将获得的浓缩液 进行硅胶柱层析 （石油醚 ： 乙酸乙酯 = 5:1（体积比） ） ， TLC 跟踪检测， 收集含目标组分的洗 说 明 书 CN 102911084 A 6 4/4 页 7 脱液， 减压浓缩至干， 得肼基甲酸叔丁酯 10.2 克， 收率 77%， 含量 99%， 熔点 39 41。 0026 实施例 3 ： 0027 将氯甲酸苯酯 15.7 克 （0.1 摩尔） ， 叔丁醇 5。
25、 克 （0.3 摩尔） ， 实施例 1 方法制备的固 体碱催化剂5克和1-甲基-3-辛基咪唑四氟硼酸盐离子液体4克加入到反应器中， 在40 酯化反应 1 小时后， 再加入质量浓度 50% 水合肼水溶液 128 克 （0.2 摩尔） 75取代反应 5 个小时， 反应结束后， 将反应液冷却至室温 （25） ， 加入乙酸乙酯 （350 毫升） 萃取 （即萃 取 3 次， 每次 50mL， 下同） ， 取萃取液减压浓缩至无液体流出除去萃取剂， 将获得的浓缩液进 行硅胶柱层析 （石油醚 ： 乙酸乙酯 = 5:1（体积比） ） ， TLC 跟踪检测， 收集含目标组分的洗脱 液， 减压浓缩至干， 得肼基甲酸。
26、叔丁酯 10.2 克， 收率 77%， 含量 99%， 熔点 39 41。 0028 实施例 4 ： 0029 将氯甲酸苯酯 15.7 克 （0.1 摩尔） ， 叔丁醇 5 克 （0.3 摩尔） ， 实施例 1 方法制备的固 体碱催化剂5克和1-甲基-3-癸基咪唑六氟磷酸盐离子液体4克加入到反应器中， 在40 酯化反应 1 小时后， 再加入质量浓度 50% 水合肼水溶液 128 克 （0.2 摩尔） 75取代反应 5 个小时， 反应结束后， 将反应液冷却至室温 （25） ， 加入乙酸乙酯 （350 毫升） 萃取 （即萃 取 3 次， 每次 50mL， 下同） ， 取萃取液减压浓缩至无液体流出除。
27、去萃取剂， 将获得的浓缩液进 行硅胶柱层析 （石油醚 ： 乙酸乙酯 = 5:1（体积比） ） ， TLC 跟踪检测， 收集含目标组分的洗脱 液， 减压浓缩至干， 得肼基甲酸叔丁酯 10.2 克， 收率 77%， 含量 99%， 熔点 39 41。 0030 实施例 5 ： 0031 将氯甲酸苯酯 15.7 克 （0.1 摩尔） ， 叔丁醇 5 克 （0.3 摩尔） ， 实施例 1 方法制备的固 体碱催化剂5克和1-甲基-3-己基咪唑六氟磷酸盐离子液体4克加入到反应器中， 在40 酯化反应 1 小时后， 再加入质量浓度 50% 水合肼水溶液 128 克 （0.2 摩尔） 75取代反应 5 个小时， 反应结束后， 将反应液冷却至室温 （25） ， 加入乙酸乙酯 （350 毫升） 萃取 （即萃 取 3 次， 每次 50mL， 下同） ， 取萃取液减压浓缩至无液体流出除去萃取剂， 将获得的浓缩液进 行硅胶柱层析 （石油醚 ： 乙酸乙酯 = 5:1（体积比） ） ， TLC 跟踪检测， 收集含目标组分的洗脱 液， 减压浓缩至干， 得肼基甲酸叔丁酯 10.2 克， 收率 77%， 含量 99%， 熔点 39 41。 说 明 书 CN 102911084 A 7 。