利用神经紧张素拮抗剂 制备利尿药 本发明涉及神经紧张素抑制剂的新用途。
更具体地，本发明涉及利用神经紧张素拮抗剂制备具有利尿作用的药物。
神经反应涉及到中枢神经系统如外周神经系统中神经紧张素的内源性释放。有关神经紧张素对肾功能的作用已进行过研究，如见Salah D.KiVlighn et al.，Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.，1990，17，401-412；和Regul.Pept.，1987，18，29-35。但是，这些研究的结果并未就神经紧张肽在肾中的实际作用及出结论。
选择性神经紧张素拮抗剂首先是在EP-A-477049中被提到，它指出各种取代的吡唑-3-羧酸酰胺对中枢神经系统、心血管系统及胃肠系统具有活性。
在该专利申请中所述的化合物中，2-{[1-(7-氯喹啉-4-基)-5-(2，6-二甲氧苯基)-1H-吡唑-3-羰基]氨基}金刚烷-2-羧酸(文中称为SR 48692)被证明是尤其有效和有选择性(D.Gully et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，1993，90，65-69)。
作为神经紧张素具有甚至更高活性的另一类化合物是在1993年10)月12日递交的法国专利申请No.93 12136中所述的一组1-萘基吡唑-3-羧酰胺化合物，该文献并入本专利申请以作参考。
文献中还提到过作为神经紧张素拮抗剂的其它化合物，但其选择性不如上面所提到的吡唑(J.P.Maffrand，Drugs of the Future，1993，18，1137-1141)。这类化合物是式(A)的UK-73，093(Snider.R.M.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1992，2，1535-40) 及在US5,204,354、GB2263635、GB2263636、GB2263637、BG2263638和GB2263639中所述的化合物。
最近，Kesten S.R.等人(24th.National Medicinal ChemistrySymposium，Salt Lake City，Utah，June21-25，1994)提到过被称作PD-1564 25的式(B)化合物： 据说它能够在大鼠脑制剂中取代[3H]-神经紧张素。
现已出人意外地发现，拮抗化合物对神经紧张素活性的调节导致了非常显著的利尿作用。
因此，根据其特征之一，本发明涉及利用神经紧张素拮抗剂制备具有利尿作用的药物。
按照一优选特征，本发明涉及利用下式(I)、(I’)和(I”)的吡唑-3-羧酰胺制备利尿药：其中
—RI为 ·下式基团其中R1、R1’和R1”各自独立地为氢原子、卤原子、羟基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、羧基或氨基；
·其中烷基为C1-C4的羧基烷基或烷氧羰基烷基；
·其中烷基为C3-C6的环烷基；
·四氢萘基；
·吡啶基；
·被前面所定义的R1、R1’和R1”取代的萘基；
·被前面所定义R1、R1’和和R”1取代的苄基；
·非限制性地在芳香环上被卤素、羟基或C1-C4烷氧基取代的肉桂基；
·非限制性地被前面所定义的R1、R’1和R1”取代的喹啉基或异喹啉基；
·苯并噻唑-2-基；
·喹喔啉二酮基；
·二氮杂萘-1-基；
·苯并噻二唑基；或
·被五元或六元杂环基如吡啶基和嘧吩基取代的亚甲基；
—RIa为被如上所定义的R1、R’1和R”1取代的苄基；
—R为氢或直链或支链C1-C4烷基；
—n为0、1、2或3；
—或者X为氢，且X’为氢；直链或支链C1-C6烷基；芳基；C1-C4氨基烷基；C1-C4羟基烷基；其中烷基为C1-C4的羧基烷基；其中烷基为C1-C4的乙酰氨基烷基组氨酸；其中烷基为C1-C4地胍基烷基；其中烷基为C1-C4的硝基胍基烷基；C3-C7环烷基；其中烷基为C1-C4且其中的芳基可非限制性地被卤素、羟基或C1-C3烷基取代的芳烷基；或为杂芳烷基，其中杂芳基为未被取代或被C1-C4烷基、羟基或C1-C4烷氧基取代的咪唑基或吲哚基，且其中烷基为C1-C4；
—或者如果n＝0，则X为氢，且X’如下式基团 一起形成下式所示的未被取代或被羟基取代的环
其中m＝2，3或4或下式的环
其中t＝1或2式下式的环
其中t＝1或2或吲哚基、全氢吲哚或4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基环；
—或X和X’各自独立地为C1-C4烷基；C3-C6环烷基；或苯基；
—或X和X’键合在一起，形成具有2-12个碳原子、非限制性地被C1-C3烷基取代的环烷基；
—或X、X’及它们所键合的碳原子一起共同形成金刚烷基；被一个或两个甲基、羟基、C1-C3烷氧基或卤原子取代的金刚烷基；1-氮杂金刚烷基；奎宁环基；非限制性地被苄基N-取代的哌啶-4-基；2，2，6，6-四甲基哌啶基；四氢萘基；四氢吡喃-4-基或四氢硫代吡喃-4-基；2，3-二氢(4H)苯并吡喃-4-基；2，3-二氢(4H)苯并硫代吡喃-4-基；式a基团：其中n1＝0或1，n1’＝1或2，n2＝1，n3＝2或3，W为碳或氧原子，该基团通过该环的一个或其它碳原子被连接至如前所定义的基团 和-C(O)-Z上；或b基团： 其中n4＝2，3或4，n5＝2或3，且W为氧或碳原子，该基团通过一个环碳原子被连接至如前所定义的下式基团 和-C(O)-Z基团上，上面的基团a和b的环之一或这两种环可非限制性地被一个或两个C1-C4烷基取代，且如果W为氧原子，则氨基酸不可能在W的α-位；双环[2，2，1]庚-5-烯-2-基；8-氧杂双环[3，2，1]辛-6-烯-3-基；或8-硫杂双环[3，2，1]辛烷-3-基；
—或X为氢原子，且X’为金刚烷基；被一个或两个甲基、羟基、C1-C3烷氧基或卤原子取代的金刚烷基；1-氮杂金刚烷基；或如上所定义的式a或b基团，如果W为氧原子，则这些环与携带-COZ和-N-R的碳原子的键合不可能在W的α-位；
—Z为羟基；C1-C6烷氧基；被-羧酸保护基如叔丁基、苄基或被卤原子取代的苄基、C1-C6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基或羧基取代的氧原子；氨基；被羧基烷基取代的氮原子，其中烷基为C1-C6且为直链或支链，条件是当Z为如上所定义的取代氮原子且n＝0时，则X＝H，X’不为下式基团： 其中X＝1或2，Q为羟基，游离的或被C1-C6二烷基取代的氨基或C1-C6烷氧基；
—RIV为氢原子，卤素原子或C1-C6烷基；
—RV为
·下式基团 其中R5、R’5和R”5各自独立地为氢原子、卤原子、直链或支链C1-C4烷基，羟基，C1-C4烷氧基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，氨基，羧基，C1-C4羧烷基或苯基；
·未被取代或被C1-C4烷基取代的萘基；
·吡啶基；或
·未被取代或被C1-C4烷基取代的苯乙烯基；
—或RIV和RV一起形成下式基团其中苯基在5-位取代吡唑，基团-(CH2)i-(其中i＝1-3)在4-位取代吡唑，W1、W2和W3取代苯环且各自独立地为氢、卤素或羟基；
—E为选自下面的基团：-CN，-C(NH2)＝N-OH，-CONG1G2，-CON(G1)(CH2)pNG＇1G＇2，-O(CH2)qNG1G2，-O(CH2)qCONG1G2，-O(CH2)qCOOG1，-O(CH2)qSO2NG1G2，-NHCOG3，-NHCO(CH2)qNG1G2，-CH2-CONG1G2，-CH2CON(G1)(CH2)pNG＇1G＇2，-CH2COOG1，-CH2-NHCOG3，-SO2NG1G2，-NHSO2G1，-SO2N(G1)(CH2)qNG＇1G＇2
—P＝2-6；
—q＝1-6；
—G、G2、G’1和G’2各自独立地为氢或C1-C4烷基，或G1和G2或G1’和G’2分别与它们所连接的氮原子一起形成如下的杂环：吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和硫代吗啉；
—G3为氢或为选自下面的基团：C1-C8烷基、C3-C8环烷基或C3-C8环烷基烷基、C6-C8芳基或C6-C8芳烷基；
—T为氢原子、C1-C4烷基、烯丙基、C3-C8环烷基、(C3-C8)环烷基甲基或甲氧乙基；且
—基团-NH-AA(OH)为下式氨基酸残基 其中Y为氢原子，且Y’为氢原子、C1-C5烷基或非芳香族C3-C15碳环残基，或Y和Y’与它们所连接的碳原子一起形成非芳香族C3-C15碳环；或它们与可作药用的有机或无机酸或碱形成的盐。
非芳香族C3-C15碳环应被理解为饱和或不饱和的、稠合或桥连的单环或多环残基，它可以为萜烯残基。这些残基可非限制性地被C1-C4烷基单取代或多取代。
尤其有利的一类式I化合物是下式(II)所示的化合物或其可作药物的盐或溶剂化物：其中RI、RIV和RV的定义同上。
式(II)化合物中优选的是2-{[1-(7-氯喹啉-4-基)-5-(2，6-二甲氧苯基)-1H-吡唑-3-羰基]氨基}金刚烷-2-羧酸(SR48692)及其可作药用的盐及其溶剂化物。
另一类有利的是式(III)化合物及其可作药物的盐或溶剂化物：其中RI、RIV和RV的定义同上，用Cy为有3-8个碳原子的环烷基，优选环己基。
另一类有利化合物是上面式(A)和式(B)化合物，以及在US5,204,354、GB2263635、GB2263636、GB2263637、GB2263638和GB2263639中所述的化合物，它们具有式(C)、(D)、(E)、(F)、(G)和(H)或它们可作药用的盐，其中：
L与J或K相连，形成如上所述的芳香环；
J为-C(＝M)-，或J和L连接在一起，形成被R7a、R7b、R8a和R8b取代的六碳芳环；
K为-C(＝M)，或K和L连接在一起，形成被R7a、R7b、R8a和R8b取代的六碳芳环，条件是J和K中只有一个为-C(＝M)-；
M为O或NR22；
R1为
(a)-NHSO2R23，
(b)-NHSO2NHCOR23，
(c)-NHCONHSO2R23，
(d)-SO2NHR23，
(e)-SO2NHCOR23，
(f)-SO2NHCONR4R23，
(g)-SO2NHCOOR23，
(h)-SO2NHOR23，
(i)-CH2SO2NHCOR23，
(j)-CH2SO2NHCONHR23，
(k)-CO2H，or
(1)-1H-四唑-5-基；
R2a和R2b各自独立地为
(a)H，
(b)Cl、Br、I、F，
(c)CF3，
(d)C1-C6烷基，
(e)C1-C6烷氧基，
(f)C1-C6烷基-S-，
(g)C2-C6链烯基，
(h)C2-C6炔基，
(i)C3-C7环烷基，
(j)芳基，或
(k)芳基-C1-C6烷基；
R3a为
(a)H，
(b)Cl、Br、I，F
(c)C1-C6烷基，
(d)C1-C6烷氧基，
(e)C1-C6烷氧烷基；
R3b为
(a)H，
(b)Cl、Br、I，F
(c)C1-C6烷基，
(d)C1-C3环烷基，
(e)C1-C6烷氧基；
(f)CF3，
(g)C2-C6链烯基，
(h)C2-C6炔基；
R4为
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)芳基，其中芳基为苯基或萘基，它未被取代或被选自下列的一个或两个基团取代：卤素原子、N(R4)2、CO2R4、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、CF3、C1-C6烷硫基和OH，
(d)芳基-C1-C6烷基，或
(e)杂芳基，其中杂芳基为未被取代、单取代或二取代的五元或六元芳香环，选自噻唑、咪唑、吡唑、恶唑、吡啶、噻嗪、吡嗪、嘧啶，其中取代基选自：-OH、-SH、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-CF3、Cl、Br、F、I、-NO2、-CO2H、-CO2-(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2；
E为单键、-NR13(CH2)s-，-S(O)x(CH2)s-，(其中X为0-2，且S为0-5)，-CH(OH)-，-O-，或-CO-；
R6为
(a)H，
(b)芳基，
(c)C1-C6烷基，C2-C5链烯基或C2-C5炔基，它们未被取代，或者被下列基团取代：芳基、Cl、Br、I、F、C3-C7环烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-OR4、-N(C1-C4烷基)2、-NH-SO2R4、-COOR4和-SO2NHR9，
(d)杂芳基，或
(e)C3-C7环烷基；
R7a和R7b各自独立地为
(a)H，
(b)C1-C6烷基，C2-C6链烯基或C2-C6炔基，
(c)Cl、Br、I、F，
(d)CF3，
(e)当R7a和R7b与相邻碳原子键合时，形成苯环，或
(f)芳基；
R8a和R8b各自独立地为
(a)H，
(b)C1-C6烷基，它未被取代或被下列基团取代：-OH、-胍基、C1-C4烷氧基、-N(R4)2、COOR4、-CON(R4)2、-O-OCR4、-芳基、-杂芳基、-S(O)x-R23、-四唑-5-基、-CONHSO2R23、-SO2NH-杂芳基、-SO2NHCOR23、-PO(OR4)2、、-SO2NH-CN、-NR10COOR23、吗啉基、N-(C1-C6烷基)哌嗪和-COR4，
(c)-CO-芳基，
(d)-C3-C7环烷基，
(e)Cl、Br、I、F，
(f)-OH，
(g)-OR23，
(h)-C1-C4全氟烷基，
(i)-S(O)x-R23，
(j)-COOR4，
(k)-SO3H，
(l)-NR4R23，
(m)-NR4COR23，
(n)-NR4COOR23，
(o)-SO2NR9R10，
(p)-NO2，
(q)-NR4SO2R23，
(r)-NR4CONR4R23，
(5)
(t)如上所定义的芳基或杂芳基，
(u)-NHSO2CF3，
(v)-SO2NH-杂芳基，
(w)-SO2NHCOR23，
(x)-CONHSO2R23，
(y)-PO(OR4)2，
(z)-PO(OR4)R9，
(aa)四唑-5-基，
(bb)-CONH(四唑-5-基)
(cc)-COR4，
(dd)-SO2NHCN，
(ee)
其中n＝0或1，
(ff)-CO-杂芳基，
(gg)-NR4SO2NR23R9，
(hh)-N[CH2CH2]2NR24，其中R24为C1-C6烷基、-C3-C7环烷基、-CONR9R10、杂芳基、苯基、-CO-C3-C7环烷基、-CO-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C3-C7环烷基，或
(ii)-N[CH2CH2]2O；
R9为H、C1-C5烷基、芳基或芳甲基；
R10为H、C1-C4烷基；
R11为H、C1-C6烷基、C1-C4链烯基、C1-C4烷氧烷基，或
R12为-CN、-NO2、-CF3或-CO2R4；
R13为H、(C1-C4烷基)CO-、C1-C6烷基、烯丙基、C3-C8环烷基、芳基或芳甲基；
R14为H、C1-C8烷基、C1-C8全氟烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳甲基；
R15为H、C1-C6烷基；
R16为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳甲基；
R17为 或
R18和R19各自独立地为C1-C4烷基或一起形成-(CH2)q-，其中q为2或3；
R20为H、-NO2、-NH2、-OH或-OCH3；
R21为H、芳基或非限制性地被下列基团取代的C1-C4烷基：芳基、NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-CO2R4、-OH、-SO3H或-SO2NH2；
R22为
(a)芳基，
(b)杂芳基，
(c)C1-C6烷基，它未被取代或被下列基团取代：芳基、杂芳基、-OH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-CO2R4、Cl、Br、F、I和-CF3，或
(d)全氟-C1-C4烷基；
R23为
(a)芳基，
(b)杂芳基
(c)C3-C7环烷基，
(d)C1-C8烷基，其中烷基未被取代或被一个或两个下列取代基取代：芳基、杂芳基、-OH、-SH、C1-C4烷基、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CF3、Cl、Br、F、I、-NO2、-CO2H、-CO2-C1-C4烷基、-NH2、-NR4CO2R22、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-PO3H2、-PO(OH)(O-C1-C4烷基)、-PO(OR4)R9、-NR4COR22、-CONR4R22、-OCONR4R22、-SO2NR4R22或-NR4SO2R22，或
(e)全氟化C1-C4烷基；
X为
(a)碳-碳单键
(b)-CO-，
(c)-O-，
(d)-S-，
(e)
(f)
(g)
(h)-OCH2-，
(i)-CH2O-，
(j)-SCH2-，
(k)-CH2S-，
(l)-NHC(R9)(R10)，
(m)-NR9SO2-，
(n)-SO2NR9-，
(o)-C(R9)(R10)NH-，
(p)-CH＝CH-，
(q)-CF＝CF-，
(r)-CH＝CF-，
(s)-CF＝CH-，
(t)-CH2CH2-，
(u)-CF2CF2-，
(v)or
(w)
(x)
(y)
r为1或2
或其可作药物的盐，
其中
R1为
(a)-NHSO2R23，
(b)-NHSO2NHCOR23，
(c)-NHCONHSO2R23，
(d)-SO2NHR23，
(e)-SO2-NHCOR23，
(f)-SO2NHCONR9R23，
(g)-SO2NHCOOR23，
(h)-SO2NHOR23，
(i)-CH2SO2NHCOR23，
(j)-CH2SO2NHCONHR23，
(k)-CO2H，or
(l)-1H-四唑-5-基；
R2a和R2b各自独立地为：
(a)氢，
(b)Cl、Br、F、I，
(c)CF3，
(d)C1-C4烷基，或
(e)C1-C4烷氧基；
R3a为
(a)H，
(b)Cl、Br、F、I，
(c)C1-C6烷基，
(d)C1-C6烷氧基或
(e)C1-C6烷氧基-C1-C4烷基；
R3b为
(b)Cl、Br、I、F，
(c)C1-C6烷基，
(d)C3-C6环烷基，
(e)C1-C6烷氧基，
(f)CF3；
R4为H、C1-C6烷基、苄基或苯基；
R5为H或
E为单链、NR13(CH2)s-、-S(O)x(CH2)s-(其中X为0-2，S为0-5)、-CH(OH)-、-O(CH2)s-、-CO-；
R6为
(a)芳基，其中芳基被定义为未被取代或被1个或2个下列取代基取代的苯基或萘基：Cl、Br、I、F、-O-C1-C4烷基、C1-C4烷基、-NO2、-CF3、-SO2NR9R10、-S-C1-C4烷基、-OH、-NH2、C3-C7环烷基、C2-C10链烯基；
(b)C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，它们均可被下列取代基非限制性地取代：-O-C1-C4烷基、C3-C7环烷基、Cl、Br、I、F、-OH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH-SO2R4、-COOR4、-SO2NHR9、-S-C1-C4烷基；
(c)未被取代、单取代或双取代的五元或六元环，其中含有一个或两个选自N、O或S的原子，且其中取代基选自-OH、-SH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CF3、Cl、Br、I、F或NO2；
(d)单-、二-、三-或全氟化C1-C5烷基；
(e)C3-C7环烷基，它未被取代或被一个或多个下列取代基取代：C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-S-C1-C4烷基、-OH、全氟化-C1-C4烷基或Cl、Br、F、I；
(f)C3-C7环烷基-C1-C3烷基，其中环烷基如(e)中那样被取代；
A为S(O)p、-O-NHC(＝O)、-C(＝O)NR13-或-NR13，其中p为0-2；
R7为
(a)C1-C10烷基；
(b)取代的C1-C10烷基，其中一个或多个取代基选自：
(1)Cl、Br、I、F，
(2)羟基，
(3)C1-C10烷氧基，
(4)C1-C5烷氧羰基，
(5)C1-C4烷基羰氧基，
(6)C3-C8环烷基，
(7)苯基，
(8)其中取代基为V和W的取代苯基，
(9)C1-C10烷基-S(O)p，
(10)C3-C8环烷基-S(O)p，
(11)苯基-S(O)p，
(12)取代的苯基-S(O)p，其中取代基为V和W，
(13)氧基，
(14)羧基，
(15)NR9R10，
(16)C1-C5烷基氨基羰基，
(17)二(C1-C5烷基)氨基羰基，
(18)氰基；
(c)全氟化C1-C4烷基，
(d)C2-C10链烯基，
(e)C2-C10炔基，
(f)C3-C8环烷基，
(g)被取代的C3-C8环烷基，其中一个或多个取代基选自：
(1)Cl、Br、I、F，
(2)羟基，
(3)C1-C10烷氧基，
(4)C1-C5烷氧羰基，
(5)C1-C4烷基羰氧基，
(6)C3-C8环烷基，
(7)苯基，
(8)其中取代基为V和W的取代苯基，
(9)C1-C10烷基-S(O)p，
(10)C3-C8环烷基-S(O)p，
(11)苯基-S(O)p，
(12)取代的苯基-S(O)p，其中取代基为V和W，
(13)氧基，
(14)羧基，
(15)NR9R10，
(16)C1-C5烷基氨基羰基，
(17)二(C1-C5烷基)氨基羰基，
(18)氰基；
(19)C1-C4烷基羰基，
(20)(C1-C5)烷基，
(h)苯基，
(i)其中取代基为V和W的取代苯基，
(j)苯基-(CH2)r-(B)b-(CH2)t-，
(k)取代芳基-(CH2)r-(B)b-(CH2)t-，其中苯基被V和W取代，条件是，当E为单链且n为0时，R7为：
(a)取代的C1-C10烷基，其中一个或多个取代基系选自：
(1)C3-C8环烷基，
(2)苯基，
(3)其中取代基为V和W的取代苯基，
(4)C3-C8环烷基-S(O)p，其中p为0-2，
(5)苯基-S(O)p，其中p＝0-2，
(6)取代苯基-S(O)p，其中p为0-2，且取代基为V和W；
(b)CF3；
(c)C3-C8环烷基；
(d)取代C3-C8环烷基，其中取代基选自：
(1)C1-C5烷基，
(2)C1-C5烷氧基；
(e)苯基；
(f)如上定义的取代苯基，其中取代基为V和W；
(g)苯基-(CH2)r-(B)b-(CH2)t-，其中当B为-C(O)-时b为0；
(h)取代苯基-(CH2)r-(B)b-(CH2)t；其中当B为-C(O)-时b为0，且苯基被V和W取代；
n为0或1；
B为-C(O)-，-S-或-O-；NR4，-NR4C(O)-，或-C(O)NR4：
b为0或1；
r和t为0-2；
u为1或2；
p为0或2；
V和W各自独立地选自：
(a)H，
(b)C1-C5烷氧基，
(c)C1-C5烷基，
(d)羟基，
(e)C1-C5烷基-S(O)p，
(f)-CN，
(g)-NO2，
(h)-NR9R10，
(i)C1-C4烷基-CONR9R10，
(j)-CO2R9，
(k)C1-C5烷基-羰基，
(l)三氟甲基，
(m)Cl、Br、I、F，
(n)羟基-C1-C4烷基，
(o)C1-C4烷基-CO2R9，
(p)-1H-四唑-5-基，
(q)-NHSO2CF3，
(r)芳基，
(s)-OCONR9R10，
(t)-NR4CO2R9，
(u)-NR4CONR9R10，
(v)-NR4CON(CH2CH2)2Q，其中Q为O、S(O)p或NR9，
(w)-OCON(CH2CH2)2Q，或
(x)-CONR9R10；
R9为H、C1-C5烷基、苯基或苄基；
R10为H、C1-C4烷基，或
R9和R10共同为-(CH2)m-，其中m为3-6，
R11为H、C1-C6烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或-CH2-C6H4R20；
R12为-CN、-NO2或-CO2R4；
R13为H、C1-C4烷基、C1-C8全氟化烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基；
R14为H、C1-C8烷基、C1-C8全氟化烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基；
R15为H、C1-C6烷基、羟基；
R16为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基；
R17为
R18和R19各自独立地为C1-C4烷基或共同为-(CH2)q-，其中q为2或3；
R20为H、-NO2、-NH2、-OH或-OCH3；
R21为C1-C5烷基或CF3；
R22为
(a)未被取代或被1-2个下列基团取代的苯基：Cl、Br、I或F、-O-C1-C4烷基、C1-C4烷基、-NO2、-CF3-SO2NR9R10、-S-C1-C4烷基、-OH、-NH2、-COOR4、C3-C7环烷基和C3-C10链烯基；
(b)C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，它们未被取代或被1-2个下列取代基取代：芳基、C3-C7环烷基、Cl、Br、I、F、-OH、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH-SO2R4、-COOR4、-SO2NHR9和-S-C1-C4烷基；
(c)未被取代、单取代或双取代的五元或六元芳香环，它含有1-2个选自N、O和S的杂原子，且其中取代基选自：-OH、-SH、C1-C4烷基、C1-C4-烷氧基、-CF3、COOR4、Cl、Br、I、F和NO2
(d)C3-C7环烷基，它未被取代或被1-2个下列取代基取代：C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-S-C1-C4烷基、-OH、-COOR4、C1-C4全氟化烷基、Cl、Br、F和I，或
(e)(C1-C4)全氟化烷基；
R23为
(a)芳基，
(b)杂芳基，
(c)C3-C7环烷基，
(d)C1-C4烷基，它未被取代或被下列基团取代：芳基、杂芳基、-OH、-SH、C1-C4烷基、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CF3、Cl、Br、F、I、-NO2、-CO2H、-CO2H、-CO2-C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-N(CH2CH2)2L，(其中L为一单键、CH2、O、S(O)p或NR9)、-PO)3H、-PO(OH)(O-C1-C4烷基)；
X为
(a)碳-碳单链，
(b)-CO-，
(c)-O-，
(d)-S-，
(e)
(f)
(g)
(h)-OCH2-，
(i)-CH2O-，
(j)-SCH2-，
(k)-CH2S-，
(l)-NHC(R9)(R10)-，
(m)-NR9SO2-，
(n)-SO2NR9-，
(o)-C(R9)(R10)NH-，
(p)-CH＝CH-，
(q)-CF＝CF-，
(r)-CH＝CF-，
(s)-CF＝CH-，
(t)-CH2CH2-，
(u)-CF2CF2-，
(v)1，1和1，2-二取代的环丙基
(w)
(x)
(y)or
z为O、NR13或S。或其可作药用的盐：
G为R1或R1为
(a)-NHSO2R23，
(b)-NHSO2NHCOR23，
(c)-NHCONHSO2R23，
(d)-SO2NHR23，
(e)-SO2-NHCOR23，
(f)-SO2NHCOR23R24，
(g)-SO2NHCOOR23，
(h)-SO2NHOR23，
(i)-CH2SO2NHCOR23，
(j)-CH2SO2NHCONHR23，
(k)-CO2H，or
(l)-1H-四唑-5-基；
R2a和R3b各自独立地为
(a)氢，
(b)-Cl、-Br、-I或-F，
(c)-CF3，
(d)C1-C4烷基，或
(e)C1-C4烷氧基；
R3a为
(a)-H，
(b)-Cl、-Br、-I或-F，
(c)C1-C6烷基，
(d)C1-C6烷氧基，
(e)C1-C6烷氧基-C1-C4烷基；
R3b为
(a)-H，
(b)-Cl、-Br、-I或-F，
(c)C1-C6烷基，
(d)C1-C5烷基羰氧基，
(e)C3-C6环烷基，
(f)C1-C6烷氧基，
(g)CF3；
R4为H、C1-C6烷基、-CH2-芳基或芳基，其中芳基为未被取代或被1-2个下列基团取代的苯基或萘基：-Cl、-Br、-I、-F、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、CF3、C1-C4烷硫基、-OH、-NH2、-CO2H、-CO2-C1-C4烷基、-CN和-NHCOR9；
R5为H或-CH(R4)-O-CO-R4a，其中R4a为C1-C6烷基、芳基或-CH2-芳基；
E为单链、-NR13(CH2)s-、-S(O)x(CH2)s-(其中x为0-2，且S为0-5)、-CH(OH)-、-O(CH2)s-、-CO-；
R6为
(a)未被取代或被1-2个下列取代基取代的苯基：Cl、Br、I、F、-O-C1-C4-烷基、C1-C4烷基、-NO2、-CF3、-SO2NR9R10、-S-C1-C4烷基、-OH-、NH2、C3-C7环烷基和C3-C10链烯基；
(b)C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，它们均未被取代或被-个或多个下列基团取代：芳基、C3-C7环烷基、Cl、Br、I、F、-OH、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH-SO2R4、-COOR4、-SO2NHR9和-S-C1-C4烷基；
(c)未被取代、单取代或双取代的五元或六元芳香环，它含有1-2个选自N、O和S的杂原子且其中取代基选自-OH、-SH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CF3、Cl、Br、I、F或NO2；
(d)单、二-、三-或多氟-C1-C5烷基；
(e)C3-C7环烷基，它未被取代或被选自下列取代基的1个或多个基团取代：C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、S-C1-C4烷基、OH、全氟-C1-C4烷基、Cl、Br、F和I；或
(f)C3-C7环烷基-C1-C3烷基，其中环烷基未被取代或如(e)中取代；
A为＝O、＝S或＝NR21；
B为
(a)H，条件是A不为NR21，
(b)C1-C10烷基，
(c)取代的C1-C10烷基，其中一个或多个取代基选自：
(1)I、Br、Cl或F，
(2)羟基，
(3)C1-C10烷氧基，
(4)C1-C5烷氧羰基，
(5)C1-C4烷基羰氧基，
(6)C3-C8环烷基，
(7)苯基、萘基或联苯，
(8)取代苯基、萘基或联苯基，其中取代基为V1、V2、V3、V4和V5，
(9)C1-C10烷基-S(O)p，其中p为0-2，
(10)C3-C8环烷基-S(O)p，
(11)苯基-S(O)p，
(12)取代苯基-S(O)p，其中取代基为V1-V5，
(13)氧基，
(14)羧基，
(15)NR9R9，
(16)C1-C5烷基氨基羰基，
(17)二(C1-C5烷基)氨基羰基，
(18)氰基，
(19)-OCONR21R22，
(20)-NR21COR22，
(21)-NR21CO2R22，
(22)-NR21CONR21R22，
(23)-NR21CON(CH2CH2)2L，或
(24)-OCON(CH2CH2)L，其中L为一单键、CH2、O、S(O)p或NR9，
(d)C2-C10链烯基，
(e)C2-C10炔基，
(f)C3-C8环烷基，
(g)取代的C3-C8环烷基或取代的C3-C8环烷基-C1-C4烷基，其中的一个或多个取代基选自：
(1)Cl、Br、F或I，
(2)羟基，
(3)C1-C6烷基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)C1-C4烷基羰氧基，
(6)C1-C5烷氧羰基，
(7)羧基，
(8)氧基，
(9)C1-C5烷基氨基羰基，
(10)二(C1-C5烷基)氨基羰基，
(11)C1-C4烷基羰基，
(12)苯基、萘基或联苯基，
(13)取代苯基、萘基或联苯基，其中取代基为V1、V2、V3、V4和V5，
(14)-NR21COR22，
(15)-NR21CO2R22，
(16)-OCONR21R22，
(17)-CN，
(h)苯基、萘基或联苯基，
(i)取代苯基、萘基或联苯基，其中取代基为V1、V2、V3、V4和V5，
(j)苯基-(CH2)r-(Q)c-(CH2)t-，
(k)取代的苯基-(CH2)r-(Q)c-(CH2)t-，其中苯基被V1、V2、V3、V4和V5取代，
R9为H、C1-C5烷基、芳基或-CH2-芳基；
R10为H、C1-C4烷基或
R9和R10共同为-(CH2)m-，其中m为3-6；
R11为H、C1-C6烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或-CH2-C6H4R20；
R12为-CN、-NO2或-CO2R4；
R13为H、C2-C4烷酰基、C1-C6烷基、烯丙基、C3-C6环烷基、苯基或苄基；
R14为H、C1-C8烷基、C1-C8全氟化烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基；
R15为H、C1-C6烷基、羟基；
R16为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基；
R17为-NR9R10、-OR10、-NHCONH2、-NHCSNH2、-NHSO2CF3、
R18和R19各自独立地为C1-C4烷基或共同为-(CH2)q-，其中q为2或3；
R20为H、-NO2、-NH2、-OH或-OCH3；
R21为
(a)H；
(b)苯基，它未被取代或被1-2个下列取代基取代：Cl、Br、I、F、-O-C1-C4烷基、C1-C4烷基、-NO2、-CF3、-SO2NR9R10、-S-C1-C4烷基、-OH、-NH2、-COOR4、C3-C7环烷基和C3-C10链烯基；
(c)C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，它们均未被取代或被1个或多个下列取代基取代：芳基、C3-C7环烷基、Cl、Br、I、F、-OH、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH-SO2R4、-COOR4、-SO2NHR9和-S-C1-C4烷基；
(d)未取代、单取代或双取代的五元或六元芳环，它含有1-2个选自N、O和S的杂原子，且其中取代基选自-OH、-SH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CF3、-COOR4、Cl、Br、I、F和NO2；或
(e)C3-C7环烷基，它未被取代或被1个或多个下列取代基取代：C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-S-C1-C4烷基、-OH、-COOR4、C1-C4全氟化烷基、Cl、Br、F和I；或
(f)(C1-C4)全氟化烷基；
R22为R21但不包括H；
R23为
(a)芳基；
(b)杂芳基，它为未被取代、单取代或双取代的五元或六元芳环，如噻唑、咪唑、吡唑、噁唑、吡啶、噻唑酮、吡嗪、嘧啶等，它含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且取代基选自：-OH、-SH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CF3、Cl、Br、F、I、-NO2、-CO2H、-CO2-C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2；
(c)C3-C7环烷基，它非限制性地被1个或多个下列基团取代：C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-S-C1-C4烷基、-OH、COOR4、全氟化-C1-C4烷基、Cl、Br、F和I；
(d)C1-C8烷基，它未被取代或被1-2个下列取代基取代：芳基、杂芳基、-OH、-SH、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、-O(C1-C4烷基)、S(C1-C4烷基)、C3-C8环烷基、-CF3、Cl、Br、F、I、-NO2、-CO2H、-CO2-C1-C4烷基、-PO3H、-PO(OH)(O-C1-C4烷基)、-PO(OR4)(R9)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)-N(C1-C4烷基)2、-NH-芳基、-N(芳基)2、-N(CH2CH2)2L、-NR4COR22、-CONR4R22、-OCONR4R22、SO2NR4R22、-NR4SO2R22；
(e)多氧化C1-C4烷基；
(f)-NR21R21；或
(g)-N(CH2CH2)L；
X为
(a)一单键，
(b)-CO-，
(c)-O-，
(d)-S-，
(e)
(f)
(g)
(h)-OCH2-，
(i)-CH2O-，
(j)-SCH2-，
(k)-CH2S-，
(l)-NHC(R9)(R10)-，
(m)-NR9SO2-，
(n)-SO2NR9-，
(o)-C(R9)(R10)NH-，
(p)-CH＝CH-，
(q)-CF＝CF-，
(r)-CH＝CF-，
(s)-CF＝CH-，
(t)-CH2CH2-，
(u)-CF2CF2-，(v)1，1-二甲基环丙基或1，2-二甲基环丙基，(w)(x)(y)(z)
Q为-C(O)-、-S-、-O-或-NR4；
c为0或1；
r和t为0-2；
V1、V2、V3、V4和V5各自独立地选自：
(a)H，
(b)C1-C5烷氧基，
(c)C1-C5烷基，
(d)羟基，
(e)C1-C5烷基-S(O)p，
(f)-CN，
(g)-NO2，
(h)-NR9R10，
(i)C1-C5烷基-CONR9R10，
(j)-CONR9R10，
(k)-CO2R9
(l)C1-C5烷基-羰基，
(m)CF3，
(n)I、Br、Cl、F，
(o)羟基-C1-C4烷基，
(p)羧基-C1-C4烷基，
(q)-1H-四唑-5-基，
(r)-NH-SO2CF3，
(s)芳基，
(t)C1-C5烷基-CO2R9，
(u)芳氧基，
(v)芳基-C1-C3-烷氧基，
(w)芳基-C1-C3烷基，
(x)羧基苯基，
(y)杂芳基，
(z)2-噁唑啉-2-基，它非限制性地带有1个或多个C1-C4烷基取代基，
(aa)-(CH2)tOCOR22，
(bb)-(CH2)tOCONR21R22，
(cc)-(CH2)tNR21COR22，
(dd)-(CH2)tNR21CO2R22，
(ee)-(CH2)tNR21CONR23R22，
(ff)-(CH2)tNR21CON(CH2CH2)2L，
(gg)-(CH2)tOCON(CH2CH2)2L，
(hh)-N(CH2CH2)2L，
(ii)-C1-C5烷基-CON(CH2CH2)2L，或
(jj)-CON(CH2CH2)L；
u为1或2；
z为O、NR13或S。
或其可作药用的盐，
其中：
R1为
(a)-NHSO2R23，
(b)-NHSO2NHCOR23，
(c)-NHCONHSO2R23，
(d)-SO2NHR23，
(e)-SO2NHCOR23，
(f)-SO2NHCONR9R23，
(g)-SO2NHCOOR23，
(h)-SO2NHOR23，
(i)-CH2SO2NHCOR23，
(j)-CH2SO2NHCONHR23，
(k)-CO2H，或
(l)-1H-四唑-5-基；
R2a和R2b各自独立地为H、Cl、Br、I、F、-NO2、-NH2、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、-SO2NHR9、CF3、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R3a为
(a)H，
(b)Cl、Br、I、F，
(c)C1-C6烷基，
(d)C1-C6烷氧基，
(e)C1-C6烷氧烷基，
R3b为
(a)H，
(b)Cl、Br、I、F，
(c)NO2，
(d)C1-C6烷基，
(e)C1-C6酰氧基，
(f)C1-C6环烷基，
(g)C1-C6烷氧基，
(h)-NHSO2R4，
(i)羟基C1-C4烷基，
(j)芳基C1-C4烷基，
(k)C1-C4烷硫基，
(l)C1-C4烷基亚磺酰基，
(m)C1-C4烷基磺酰基，
(n)NH2，
(o)C1-C4烷氨基，
(p)C1-C4二烷基氨基，
(q)氟代C1-C4烷基，
(1)-SO2-NHR9，
(s)芳基，它为非限制性地被1-2个下列取代基取代的苯基或萘基：Cl、Br、I、F、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、CF3、C1-C4烷硫基、OH、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、CO2H和CO2-C1-C4烷基，
(t)呋喃基；
R4为H、C1-C6烷基、芳基或-CH2-芳基；
R4a为C1-C6烷基、芳基或-CH2-芳基；R5为H，
E为一单键、NR13(CH2)s-、-S(O)x-(CH2)s(其中x为0-2，s为0-5)、-CH(OH)-、-O-、CO-；
R6为
(a)未被取代或被1-2个下列基团取代的芳基：Cl、Br、I、F、-O-C1-C4烷基、C1-C4烷基、-NO2、-CF3、SO2NR9R10、-S-C1-C4烷基、-OH、-NH2、C3-C7环烷基、C3-C10链烯基；
(b)C1-C9烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，它们未被取代或被下列基团取代：芳基、C3-C7环烷基、Cl、Br、I、F、-OH、NH2、-NH(C1-C4烷基)、CF2CF3、-N(C1-C4烷基)2、-NH-SO2R4、-COOR4、-CF3、-CF2CH3、-SO2NHR9；或
(c)未取代、单取代或双取代的五元或六元芳环，它含有1-2个选自N、O、S的杂原子，且其中取代基选自-OH、-SH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CF3、Cl、Br、I、F或NO2；
(d)全氟化C1-C4烷基；
(e)C3-C7环烷基，它非限制性地被C1-C4烷基或-CF3单取代或双取代；
R9为H、C1-C5烷基、芳基或-CH2-芳基；
R10为H、C1-C4烷基；
R11为H、C1-C6烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或
R12为-CN、-NO2或-CO2R4；
R13为H、-CO(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、烯丙基、C3-C6环烷基、苯基或苄基；
R14为H、C1-C8烷基、C1-C8全氟化烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基；
R15为H，C1-C6烷基；
R16为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基；
R17为
R18和R19各自独立地为C1-C4烷基或共同为-(CH2)q-，其中q为2或3；
R20为H、-NO2、-NH2、-OH或-OCH3；
R22为
(a)苯基，它未被取代或被1-2个下列取代基取代：Cl、Br、I或F、-O-C1-C4烷基、C1-C4烷基、-NO2、-CF3、-SO2NR9R10、-S-C1-C4烷基、-OH、NH2、-COOR4、C3-C7环烷基和C3-C10链烯基；
(b)C1-C4烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，它们未被取代或被1个或多个下列取代基取代：芳基、C3-C7环烷基、Cl、Br、I、F、-OH、-O-C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH-SO2R4、-COOR4、-SO2NHR9、和-S-C1-C4烷基；
(c)未被取代、单取代或双取代的五元或六元芳环，它含有1-2个选自N、O和S的杂原子，且其中取代基选自：-OH、-SH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CF3、-COOR4、Cl、Br、I、F和NO2；或
(d)C3-C7环烷基，它未被取代或被一个或多个下列取代基取代：C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-S-C1-C4烷基、-OH、-COOR4、C1-C4全氟化烷基、Cl、Br、F和I；或
(e)(C1-C4)全氟化烷基；
R23为
(a)芳基，
(b)杂芳基，
(c)C3-C4环烷基，
(d)C1-C8烷基，它未被取代或被1个或2个下列基团取代：芳基、杂芳基，其中杂芳基为未被取代、单取代或双取代的五元或六元芳香环，它非限制性地含有1-3个选自O、N或S的杂原子且其中取代基选自：-OH、-SH、-C1-C4烷基、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-C3-C8环烷基、-CF3、Cl、Br、F、I、-NO2、CO2H、-CO2-C1-C4烷基、-CONR4R22、-OCONR4R22、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-NHCOR4a、NR4COOR9、-N(C1-C4烷基)2、-NR4COR22、-NR4SO2R22、-SO2NR4R22、-PO3H、-PO(OH)(C1-C4烷基)、-PO(OH)(芳基)或-PO(OH)(-O-C1-C4烷基)，或
(e)全氟化C1-C4烷基；
x不存在或为
(a)碳-碳单链
(b)-CO-，
(c)-O-，
(d)-S-，
(e)
(f)
(g)
(h)-OCH2-，
(i)-CH2O-，
(j)-SCH2-，
(k)-CH2S-，
(l)-NHC(R9)(R10)，
(m)-NR9SO2-，
(n)-SO2NR9-，
(o)-C(R9)(R10)NH-，
(p)-CH＝CH-，
(q)-CF＝CF-，
(r)-CH＝CF-，
(s)-CF＝CH-，
(t)-CH2CH2-，
(u)-CF2CF2-，or
(w)
(x)
(y)or
(z)
z为O、NR13或S；
-A-B-C-D-代表六元碳环的组成原子或六元饱和或不饱和杂环，它们所连接的咪唑含有1-3个氮原子，且包括：
R7相同或不同，且代表：
a)氢，
b)C1-C6直链或支链烷基，C2-C6链烯基或炔基，它们未被取代或被下列基团取代：
i)-OH，
ii)C1-C4烷氧基，
iii)-CO2R4，
iv)-OCOR4，
v)
vi)-CON(R4)2，
vii)
viii)-N(R4)2，
ix)如上定义的芳基，
x)如下面(p)中定义的杂环基，
xi)-S(O)xR23，
Xii)四唑-5-基，
xiii)-CONHSO2R23，
xiv)-SO2NH-杂芳基，
xv)-SO2NHCOR23，
xvi)
xvii)
xviii)
xix)-PO(OR4)2，
xx)-PO(OR4)R9，
c)Cl，Br，I，F，
d)全氟C1-C4烷基，
e)-OH，
f)-NH2，
g)
h)
i)-OR23，
j)-CO2R4，
k)-CON(R4)2，
l)-NH-C3-C7环烷基，
m)C3-C7环烷基，
n)如上定义的芳基，或
o)杂环基，它为五元或六元饱和或不饱和环，含有1-3个选自O、N、S的杂原子(其中S可为亚砜或砜形式)，且可非限制性地被1个或2个下列取代基取代：卤素(Cl、Br、F、I)、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4-S(O)x(其中x的定义同上)、CF3、NO2、OH、CO2H、CO2-C1-C4烷基或-N(R4)2，
p)-CN，
q)(CH2)nN-，其中n为4-6，
r)-SO2N(R4)2，
s)四唑-5-基，
t)-CONHSO2R23，
u)-PO(OR4)2，
v)-NHSO2CF3，
w)-SO2NH-杂芳基，
x)-SO2NHCOR23，
y)-S(O)x-R23，
z)
aa)-PO(OR4)R9，
bb)-NHSO2R23，
CC)-NHSO2NHR23，
dd)-NHSO2NHCOR23，
ee)-NHCONHSO2R23，
ff)-N(R4)CO2R23，
gg)
hh)-CO-aryl，
ii)
jj)-CO-C1-C4-alkyl，
kk)-SO2NH-CN，
ll)
mm)
R8可相同或不同，并代表：
a)氢，
b)C1-C6烷基或链烯基，它们未被取代或被羟基、C1-C4烷氧基、-N(R4)2、-CO2R4或C3-C5环烷基取代，
c)C3-C5环烷基；
R8a为R8或C1-C4酰基；
R9a可相同或不同且代表：
a)氢，
b)未被取代或被下列基团取代的C1-C6烷基：
i)羟基，
ii)-CO2R4，
iii)-CONHR4，
iv)-CON(R4)2。
或其可作药用的盐，其中
k为O、S或NR7；
R1为：
(a)-NHSO2R23，
(b)-NHSO2NHCOR23，
(c)-NHCONHSO2R23，
(d)-SO2NHR23，
(e)-SO2NHCOR23，
(f)-SO2NHCONR9R23，
(g)-SO2NHCOOR23，
(h)-SO2NHOR23，
(i)-CH2SO2NHCOR23，
(j)-CH2So2NHCONHR23，
(k)-CO2H，或
(l)-1H-四唑-5-基；
R2a和R2b各自独立地为：
(a)H，
(b)Cl、Br、I、F，
(c)CF3，
(d)C1-C4烷基，或
(e)C1-C4烷氧基；
R3a为
(a)H，
(b)Cl、Br、I、F，
(c)C1-C6烷基，
(d)C1-C6烷氧基，或
(e)C1-C6烷氧基-C1-C4烷基；
R3b为
(a)H
(b)Cl、Br、I、F，
(c)C1-C6烷基，
(d)C2-C6烷酰氧基，
(e)C3-C6环烷基，
(f)C1-C6烷氧基，
(g)CF3，
R4为H、C1-C6烷基、-CH2-芳基或芳基，其中芳基为未被取代或被l-3个下列取代基取代的苯基或萘基：Cl、Br、I、F、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、CF3、C1-C4烷硫基、OH、NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-CO2H、-CO2-C1-C4烷基、C1-C4全氟化烷基、C3-C6全氟化环烷基和1H-四唑-5-基；
R4a为C1-C6烷基、芳基或-CH2芳基；
R5为H或
E为一单键、-NR13(CH2)s-、-S(O)x(CH2)s(其中x为0-2，s为0-5)、-CH(OH)-、-O-、-CO-；
R6为
(a)H，
(b)C1-C6烷基、C2-C5链烯基或C2-C5炔基，它们未被取代或被下列取代基取代：芳基、C3-C7环烷基、Cl、Br、I、F、-OH、-CF3、-CCl3、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH-SO2R4、-COOR4、SO2NHR9、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基-S，
(c)芳基；
R7为
(a)-H，
(b)C1-C10烷基，
(c)取代C1-C10烷基，其中一个或多个取代基选自：
(1)I、Br、Cl或F，
(2)羟基，
(3)C1-C10烷氧基，
(4)C1-C5烷氧羰基，
(5)C1-C4烷基羰氧基，
(6)C3-C8环烷基，
(7)芳基，
(8)杂芳基，
(9)C1-C10烷基-S(O)p，其中p为0-2，
(10)C3-C8环烷基-S(O)p，
(11)芳基-S(O)p，
(12)氧基，
(13)羧基，
(14)NR9R9，
(15)C1-C5烷氧基羰基，
(16)二(C1-C5烷基)氨基羰基，
(17)氰基，
(18)-OCONR22R23，
(19)NR22COR23，
(20)-NR22CO2R23，
(21)-NR22CONR22R23，
(22)-NR22CON[CH2CH2]2L，其中L为一单键、CH2、O、S(O)p或NR9，
(23)-OCON[CH2CH2]2L，
(d)C2-C10链烯基，
(e)C2-C10炔基，
(f)C3-C8环烷基，
(g)取代的C3-C8环烷基或取代的C3-C8环烷基-C1-C4烷基，它带有1个或多个下列取代基：
(1)Cl、Br、F或I，
(2)羟基，
(3)C1-C6烷基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)C1-C4烷基羰氧基，
(6)C1-C5烷氧羰基，
(7)羧基，
(8)氧基，
(9)C1-C5烷氧基氨基羰基，
(10)二(C1-C5烷基)氨基羰基，
(11)C1-C4烷基羰基，
(12)芳基，
(h)芳基，或
(i)杂芳基，其中杂芳基为未被取代、单取代或双取代的五元或六元芳香环，它含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且其中取代基选自：-OH、-SH、C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-CF3、Cl、Br、I、F、-NO2、-CO2H、-CO2-C1-C4烷基、-NH2、NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2和一稠和苯并基团；
R8为
(a)氢原子，
(b)-OH，
(c)-NH2，
(d)-NH(C1-C4烷基)，其中烷基未被取代或被CO2R4取代，
(e)-N(C1-C4烷基)2，其中一个或两个烷基或被CO2R4，
(f)-NHCO2-C1-C4烷基，
(g)-NHSO2-芳基，
(h)-NHSO2-杂芳基，
(i)-NHSO2(C1-C4全氟化烷基)，
(j)-CO2H，
(k)-CO2R5，
(l)Cl、Br、I、F，
(m)-CONHSO2-芳基，
(n)-CONHSO2-杂芳基，
(o)-CONHSO2-C1-C4烷基，它未被取代或被下列基团取代：芳基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OH、-CO2H或CO2(C1-C4烷基)，
(p)-CONHSO2(C1-C4全氟化烷基)，
(q)-CH2OH，
(r)-CH2OCOR4，
(s)-O-C1-C4烷基，
(t)-S(O)x-C1-C4烷基，它被未取代或被下列基团取代：芳基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OH、-CO2H或CO2(C1-C4烷基)，
(u)-SO2NHR21，
(v)-CN，
(w)四唑-5-基，
(x)CONH-1-四唑-5-基，或
(y)-CH2CO2R4；
R9为H、C1-C5烷基、芳基或-CH2-芳基；
R10为H或C1-C4烷基；
R11为H、C1-C6烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧烷基或-CH2-C6H4R20；
R12为-CN、-NO2、-CO2R4或-CF3；
R13为H、C2-C4烷酰基、C1-C6烷基、烯丙基、C3-C6环烷基、苯基或苄基；
R14为H、C1-C8烷基、C1-C8全氟化烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基；
R15为H或C1-C6烷基；
R16为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基；
R17为
R18和R19各自独立地为C1-C4烷基或共同为-(CH2)q，其中q为2或3；
R20为H、-NO2、-NH2、-OH或-OCH3；
R21为
(a)-CO-芳基，
(b)-CO-C1-C4烷基，
(c)-COCF3，
(d)-CO-杂芳基，或
(e)杂芳基；
R22为
(a)芳基，或
(b)C1-C6烷基；
R23为
(a)芳基，
(b)杂芳基，
(c)C3-C7环烷基，
(d)C1-C8烷基，它未被取代或被下列基团取代：芳基、杂芳基-OH、-SH、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CF3、Cl、Br、I、F、-NO2、-CO2H、CO2-C1-C4烷基、-NH2、NH-芳基、N(芳基)2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NR4CO2R22、-NR4COR22、-CONR4R22、-O-CONR4R22、-SO2NR4R-PO22、-NR4SO2-R22、-PO3H、-PO(OH)(O-C1-C4烷基)或-N(CH2CH2)2L，(其中L为一单键)、-CH2-、-O-、-S(O)p或NR9，
(e)全氟化C1-C4烷基；
X为
(a)碳—碳单键，
(b)-CO-，
(c)-O-，
(d)-S-，
(e)
(f)
(g)
(h)-OCH2-，
(i)-CH2O-，
(j)-SCH2-，
(k)-CH2S-，
(l)-NHC(R9)(R10)，
(m)-NR9SO2-，
(n)-SO2NR9-，
(o)-C(R9)(R10)NH-，
(p)-CH＝CH-，
(q)-CF＝CF-，
(r)-CH＝CF-，
(s)-CF＝CH-，
(t)-CH2CH2-，
(u)-CF2CF2-，
(v)or
(w)
(x)
(y)or
(z)
z为O、NR13或S；
r为1或2。或其可作药用的盐，其中：
J为-C(＝M)-或
k为-C(＝M)-或条件是J和K中有一个且只有一个为-C(＝M)-；
M为O或NR21；
a和b之一为一双键，条件是当J为-C(＝M)-时b为一双键，且当k为-C(＝M)-时a为一双键；
R1为
(a)-NHSO2R21，
(b)-NHSO2NHCOR21，
(c)-NHCONHSO2R21，
(d)-SO2NHR21，
(e)-SO2NHCOR21，
(f)-SO2NHCONR9R21，
(g)-SO2NHCOOR21，
(h)-SO2NHOR21，
(i)-CH2SO2NHCOR21，
(j)-CH2SO2NHCONHR21，
(k) -CO2H，or
(L)-1H-四唑-4-基；
R2a和R2b各自独立地为
(a)H、
(b)Cl、Br、I、F，
(c)CF3，
(d)C1-C4烷基，
(e)C1-C4烷氧基，
R3a为
(a)H，
(b)Cl、Br、I、F，
(c)C1-C6烷基，
(d)C1-C6烷氧基，
(e)C1-C6烷氧基-C1-C4烷基，
R3b为
(a)H，
(b)Cl、Br、I、F，
(c)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基，
(d)C1-C6酰氧基，
(e)C3-C6环烷基，
(f)C1-C6烷氧基，或
(g)全氟化-C1-C4烷基；
R4为H、未被取代或被芳基取代的C1-C6烷基(其中芳基为非限制性地被1—2个下列取代基取代的苯基；Cl、Br、I、F)，或未被取代或被下列基团取代的C1-C4烷基：N(R4)2、CO2R4、OH、N(R4)CO2R21、S(O)xR21(其中x为0—2)、C1-C4烷氧基、NO2、CF3、C1-C4烷硫基、OH、NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-CO2H、-CO2-C1-C4烷基、-N(R4)CO2R21或1H-四唑-5-基；
R4a为C1-C6烷基、芳基或芳基-CH2-；
E为一单键、-NR13(CH2)s-、-S(O)x(CH2)s-(其中x为0-2，s为0-5)、-CH(OH)-、-O-、CO-；
R6为
(a)芳基；
(b)C1-C6烷基、C2-C5链烯基或C2-C5炔基，它们未被取代或被下列取代基取代：芳基、C3-C7环烷基、Cl、Br、I、F、-OH、CF3、CF2CF3、CCl3、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NH-SO2R4、-COOR4、SO2NHR9、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基-S；
(c)杂芳基，其中杂芳基为定义为未被取代、单取代或双取代的五元或六元杂环，它可含有1-2个选自N、O和S的杂原子，且其中取代基选自-OH、-SH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、Cl、Br、I、F、NO2、-CO2H、-CO2-C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2；
(d)C3-C7环烷基；
R7和R8独自为
(a)H，
(b)芳基-C1-C4烷基，
(c)杂芳基-C1-C4烷基，
(d)可非限制性地被下列基团取代的C1-C6烷基：-OH、-NH2、胍基、C1-C4烷氧基、-S(O)x-R21、C1-C4烷氨基、C1-C4二烷基氨基、COOR4、-CON(R4)R21、-OCON(R4)R21、-O-COR4、C3-C5环烷基、-N(R4)CON(R4)R21、-N(R4)COOR21、-CONHSO2R21、-N(R4)SO2R21，
(e)C2-C4链烯基，
(f)-CO-芳基，
(g)C3-C7环烷基，
(h)Cl、Br、I、F，
(i)-OH，
(j)-OR21，
(k)全氟化C1-C4烷基，
(l)-SH，
(m)-S(O)xR21，其中x的定义同上，
(n)-CHO，
(o)-CO2R4，
(p)-SO3H，
(q)-N(R4)2，
(r)-NR4CO2R21，
(s)-SO2NR9R10，
(t)-CH2OCOR4，
(u)-N(R4)-SO2-C1-C4烷基，
(v)五元或六元饱和杂环，它含有一个氮原了且非限制性地含有另一个选自N、O或S的杂原子，如吡咯烷、吗啉或哌嗪，
(w)芳基，
(x)杂芳基，
(y)1H-四唑-5-基，
(z)-NHSO2-全氟化-C1-C4烷基，
(aa)-CONHSO2R21，
(bb)-SO2NHCOR21，
(cc)-SO2NH-杂芳基，
(dd)-S(O)x-芳基，
(ee)-S(O)xCH2-芳基，
(ff)-CON(R4)2；
R9为H、C1-C5烷基、苯基或苄基；
R10为H或C1-C4烷基；
R11为H、C1-C6烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧烷基或-CH2-C6H4R20；
R12为-CN、-NO2或-CO2R4；
R13为H、C1-C4酰基、C1-C6烷基、烯丙基、C3-C6环烷基、苯基或苄基；
R14为H、C1-C8烷基、C1-C8全氟化烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基；
R15为H、C1-C6烷基；
R16为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基；R17为
R18和R19各自独立地为C1-C4烷基或共同为-(CH2)q-，其中q为2或3；
R20为H、-NO2、-NH2、-OH或-OCH3；
R21为
(a)芳基，
(b)杂芳基，
(c)C3-C7环烷基，
(d)C1-C8烷基，其中烷基未被取代或被1-2个下列取代基取代：芳基、杂芳基、-OH、-SH、C1-C4烷基、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、CF3、Cl、Br、F、I、-NO2、-CO2H、-CO2-C1-C4烷基、-NH2、-NR4CO2R22、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-PO3H2、-PO(OH)(O-C1-C4烷基)、-PO(OR4)R9、-NR4COR4a、-CONR4R4a、-OCONR4R4a、-SO2NR4R4a、-NR4SO2R4a或
(e)全氟C1-C4烷基；
x为
(a)碳-碳单键
(b)-CO-，
(c)-O-，
(d)-S-，
(e)
(f)
(g)
(h)-OCH2-，
(i)-CH2O-，
(j)-SCH2-，
(k)-CH2S-，
(l)-NHC(R9)(R10)，
(m)-NR9SO2-，
(n)-SO2NR9-，
(o)-C(R9)(R10)NH-，
(p)-CH＝CH-，
(q)-CF＝CF-，
(r)-CH＝CF-，
(s)-CF＝CH-，
(t)-CH2CH2-，
(u)-CF2CF2-，r为1或2。
EP-A-477049专利申请详细地叙述了式I和式(I’)化合物及其制备方法。
式(I”)化合物及其制备方法构成了1993年10月12日递交的专利申请FR9312136的主题。其制备方法现复述如下。
制备式I取代的1-萘基吡唑-3-羧酰胺及其与无机或有机碱形成的盐的方法包括：
1)利用式V所述的非限制性地被常用于肽合成的保护基保护的氨基酸处理下式IV或IV’的1-萘基吡唑-3-羧酸的功能性衍生物：其中T和E与上面式(I”)化合物中的定义相同，且E’为E的前体且选自硝基、氨基、羟基、磺基、氯磺酰基和羧甲基，
H-HN-AA(OH) V其中-NH-AA(OH)的定义与上面式(I”)化合物中的定义相同；
2)根据需要，将所产生的下式所示的酸的功能性衍生物接着进行适当处理，以将E的前体取代E’转化为取代基E；
3)根据需要，使在步骤1)或2)中获得的化合物去保护，产生式(I”)的相应的游离酸；
4)根据需要，制备所得式I化合物的盐。
作为式IV或IV’的取代的1-萘基吡唑-3-羧酸的功能性衍生物，可以使用的有：酰氯，酸酐，混合酸酐，C1-C4烷基酯，活性酯如对-硝基苯基酯，或被适当活化的游离酸，如被N，N-二环己基碳化二亚胺或被苯并三唑-N-氧三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)活化。
式V的氨基酸可以直接使用或先用肽合成中常用的保护基保护后再使用。
因此，在该方法的步骤1)中，通过亚硫酰氯与式IV或IV’酸反应所获得1-萘基吡唑-3-羧酸的氯化物可在下列条件下与式V的氨基酸反应：在吡啶、氢氧化钠或三乙胺等碱存在下，在惰性环境及室温条件下，于乙腈、THF、DMF或DCM等溶剂中反应数小时至数天。
一种改进的步骤1)包括在一种碱如三乙胺存在下通过将氯甲酸异丁酯或氯甲酸乙酯与式IV的酸反应制备出1-萘基吡唑-3-羧酸的酰氯或混合酐，及在惰性环境及室温条件下在乙腈或DCM等溶剂中将其与式V氨基酸的N，O-双三甲基甲硅烷基衍生物[通过将双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、1，3-双(三甲基甲硅烷基)脲或双(三氟甲基)乙酰胺与式V氨基酸反应获得]反应1天至数天。
另一种改进的步骤1)包括在一种碱如三乙胺存在下、在惰性环境及室温条件下将1-萘基吡唑-3-羧酸与式V氨基酸在DCM等溶剂中反应1天至数天。
通过酯IVa或IV’a制备式IV或IV’化合物的方法由下面的反应流程表示：
反应流程I
在第一步(步骤a))，一种强碱如甲醇钠与式1的酮相反应，其中T的定义同前，接着(步骤b))，按照L.Claisen，Ber.，1909，42，59，与等摩尔量的草酸乙酯在醇如甲醇中反应。在醚如乙醚或异丙醚中沉淀后，过滤掉烯醇钠2。也可按W.V.Murray等人在J.Heterocyclic Chem.1989，26，1389中所述的方法制备出烯醇锂。
然后将由此制得的金属烯醇盐2与过量的萘基肼衍生物3或其盐在醋酸中回流(步骤C)，产生酯IVa或IV’a。
通过与碱试剂如氢氧化钾或氢氧化钠反应皂化酯IVa或IV’a，然后酸化，即产生酸IV或IV’(步骤d))。
如果式(I”)的产物具有一碱性基团且是以游离碱形式获得，则可在有机溶剂中用一种选择的酸处理成盐。用选定酸在醇溶剂如异丙醇中的溶液处理溶于同一溶剂中的游离碱产生相应的盐，该盐可通过常规技术分离。以此方式制备的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、草酸盐、马来酸盐、实马酸盐和萘-2-磺酸盐。
如果式(I”)化合物具有碱性基团且是以其一种盐(如盐酸盐或草酸盐)的形式分离，则可通过用无机或有机碱(如氢氧化钠或三乙胺)或用碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾)中和该盐制备游离碱。
如果式(I”)产物是在酸的形式获得，则可通过常规方式将其转化为金属盐，尤其是碱金属盐(如钠盐)或碱土金属盐(如钙盐)。
通过在亚硝酸钠存在下使相应的萘胺重氮化，然后通过例如与氯化亚锡反应还原重氮盐，可制备携带了取代基E和E’的萘肼衍生物。取代的萘胺是已知的或可通知方法制得。
通过本领域熟练技术人员熟知的常规方法，可将其中萘基被E’取代的式(II”a)或式IV’化合物分别转化为其中萘基被E取代的式I”化合物或式IV化合物。
例如，如果E’＝SO3H，则可制备其中E’＝SO2Cl的化合物IV’，然后可通过分别与式NHG1G2、HN(E1)(CH2)n-NE’1E’2或下式胺反应将其转化为另一种化合物，即IV(其中E为非限制性取代的氨基磺酰基)：
其中E1、E2、E’1、E’2和n的定义同式(I”)化合物。
其中E’为羧基的式IV’或(I”a)化合物可用于制备其中E为氨基甲酰甲基(其中氮原子是游离的或被取代)的化合物IV或I”。
其中E’为硝基的式IV’化合物或I”a化合物可被分别转化为其中E’为氨基的式IV’化合物或式I”a化合物，然后可按已知方法分别制备其中E为以各方式被酰基或磺酰基取代的氮原子的式IV化合物或式I”化合物。也可由其中E’为氨基的化合物制备出其中E’为羟基的式IV’或I”a化合物。后一化合物可用于制备其中取代基E为各种取代氧(如化合物I”中所定义)的式IV或式I”化合物。
由其中E为氰基的式IV或式I”化合物可分别制备其中E为氨基甲酰基(为游离的或在氮原子上被取代)(如式I”中所定义)的式IV或式I”化合物。同样地，其中E＝CN的式IV或I”化合物可被分别转化为其中E为(NH2)C＝NOH或E为CH2NHCOR3的式IV或式I”化合物。
按照Strecker，Ann.，1850，75，27的合成方法或H.T.Buchereretal.，J.Pract.Chem.，1934，141，5的合成方法可制备不能从市场上买到的氨基酸，它经水解后即产生氨基酸；例如，按照H.T.Magasawa et.al.，J.Med.Chem.，1973，16(7)，823的方法可制备2-氨基金刚烷-2-羧酸。
按照B.Gaspert et al.，Croatico Chemica Acta，1976，48，(2)，169-178的方法可制备α-氨基-1-金刚烷基乙酸和α-氨基-2-金刚烷基乙酸。
按照H.S.Tager et al.，J.Am.Chem，Soc.，1972，94，968的方法可制备2-氨基降冰片烷-2-羧酸。
按照J.W.Tsang et al.，J.Med.Chem.，1984，27，1663的方法可制备α-氨基环烷基羧酸。
按照欧洲专利申请EP-477049可制备R-和S-环戊基甘氨酸。
按照Rudman et al.J.Am.Chem.Soc.，1952，74，551的方法可制备R-和S-环己基甘氨酸。
R-和S-环己基甘氨酸也可通过催化氢化R-和S-苯基甘氨酸制得。
也可按J.Hill et al.，J.Org.Chem.，1965，1321的方法通过对相应的外消旋N-乙酰基衍生物进行立体专一性酶促水解制备R或S构型的α-氨基环烷基羧酸。
借助在正常喂水、喂食的大鼠上进行的大脑室内给药、皮下给药和口腔给药试验，证实了本发明化合物的利尿活性。所使用的方法叙述如下。方法
将重220±30g的雄性大鼠(Crl：CDR BR—Charles RiverItalia)4个一组，在标准条件下放置在有金属网隔层的塑料笼中(从6.30am-6.30pm光照一天，温度22±1℃，温度55±15％)，并正常喂食、喂水。实验当天，在服用试验产物前1小时将动物放置到无食无水的代谢笼中。服用试验产品后，根据所选择的给药方法对尿排泄进行3—6小时的评估。试验产品是以0.5％羧甲基纤维素的形式口服给药，和以4％丙二醇(pH7.4)的形式皮下(S.C.)和脑室内(i.c.v)给药。对照组只接受载体(2ml/kg S.C.或P.O.；10μl/rat i.c.v.)。在该实验中，剂量为0.5mg/kg S.C，和0.1及1μg/rat i.c.v.的化合物引起被处理动物尿分泌的大量增加，高于对照组3—10倍。
通过这一活性的发现，神经紧张素拮抗剂可被用于制备利尿药，用于治疗各种病因引起的水肿，如肾机能不全、肾病、充血性心机能不全、急性肺水肿、脑水肿、与胶水相关的硬变、以及被某些药物如顺氯氨铂和庆大霉素作为副作用诱发的急性肾机能不全。本发明的化合物可选择性地与其它具有不同作用机理的利尿药结合使用。
为了用作本发明的药物，必须将神经紧张素拮抗剂配制成药物组合物。
在用于口腔、舌下、皮下、肌内、静脉、局部、跨皮或直肠给药的本发明药物组合物中，活性成分可以与常规药物载体混合的单位剂量形式给动物或人服用，以治疗上述疾病。合适的单位剂量包括用于口服的剂量，如片剂，它可以是可分的明胶胶囊、粉剂、颗粒剂和口腔溶液或悬浮液；用于舌下和颊给药的剂量；用于皮下、肌内或静脉给药的剂量；以及用于直肠给药的剂量。
如果制成片剂形式的固体组合物，则将主要活性成分与药物载体如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶等混合。可用蔗糖或其它适当物质色衣片剂，或以其它方式处理它们，使得其具延迟活性并能连续释放预定量的活性成分。
通过将活性成分与稀释剂混合并将所产生的混合物倒入软的或硬的明胶胶囊中可制备出明胶胶囊制剂。
糖浆或酏剂形式的制剂可含有活性组分、甜化剂(最好无热量)、作为防腐剂的羟苯甲酯和羟苯丙酯、调味剂和一种适当的着色剂。
水中可分散的粉剂或颗粒剂可含有活性组分及与其混合的分散剂、湿润剂或悬浮剂(如聚乙烯吡咯烷酮)及甜化剂或调味剂。
直肠给药可采用栓剂，它是利用在直肠温度下溶化的粘合剂(如可可油或聚乙二醇)制得。
非肠道给药可采用水溶性悬液、盐水溶液、或无菌、可注射溶液，它含有可作药用的分散剂和/或湿润剂，如丙二醇或丁二醇。
也可将活性组分选择性地与一种或多种载体或添加剂一起配制成微胶囊。
在本发明的药物组合物中，活性组分也可为环糊精或其醚或酯中的包埋复合物的形式。
为了获得利尿效果，活性组分的剂量可根据患者的体重和年龄以及所要治疗的疾病的严重程度等而在1-1000mg/天之间变化，优选为10-500mg。
每一单位剂量可含有1—500mg活性组分，优选10—250mg；该单位剂量可按每天1—4次服用。
为了其利尿作用，神经紧张素拮抗剂可单独或与其它活性组分一起用于制备具有抗高血压药。更具体地，按照本发明，可将神经紧张素拮抗剂，尤其是式I、I’、I”、II和III化合物与一种钙拮抗剂(一种β-抑制剂，它优选为β1选择性的)或一种转化酶抑制剂结合。
以下实施例说明了本发明。实施例1
按照上面所述的方法测定本发明代表性化合物(SR48692)的利尿活性。
实验结果示于下面的表I和表II。
表 I
剂量 (μg/鼠) 累积的尿分泌(ml/鼠) 1ha 2h 3h对照SR48692 - 0.1 1 0.24±O.06 0.70±0.11*2.80±O.19**0.54±0.142.48±0.35**4.47±O.28** 2.64±O.19 5.97±O.50* 7.98±O.46**上述数据为3—7只大鼠的平均值±SEM。以脑室内给药的方式以10μl/鼠的量服用SR48692。a)自给药开始。*，**与对照相比P＜0.05，0.01(Duncan试验)
表 II
剂量 (μg/鼠) 累积的尿分泌(ml/鼠) 1ha 3h 5h对照SR48692 - 0.5 0 1.44±O.20**0.83±0.134.14±0.74** 1.17±0.50 5.60±0.65**
数据为至少12只大鼠的平均值±SEM。
SR48692是以2ml/kg的量经皮下给药。
a)自给药开始
**与对照相比P＜0.01(Duncan试验。)
在这些实验中化合物SR48692显示出极强的利尿活性，这一点不仅通过皮下给药得以证实(表II)，而且也通过脑室内即中枢给药得以证实(表I)。
而且还证实化合物SR48692在口服给药后也具有活性，而且其作用是剂量依赖性的；在0.5—20mg/kg的剂量范围内，SR48692显示出极强的利尿活性，与对照组相比尿分泌提高3—10倍(比6小时后进行评估)。