含有血管紧张素转化酶抑制剂雷米普利 和二氢吡啶类化合物的新药物组合物 【发明领域】
本发明的新药物组合物涉及一种口服给药用的新药物制剂以及这种药物制剂在治疗哺乳动物(包括人)高血压和心血管系统疾病以及其继发效应中的用途。本发明也涉及组合物及制备所述药物制剂的方法。该药物制剂是长效血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂-雷米普利的瞬时释放形式和二氢吡啶类钙拮抗剂(即，钙通道阻滞剂-二氢吡啶类化合物)的缓释形式的一种固定单位剂量形式。
本发明也涉及固体制剂，其是长效ACE抑制剂雷米普利的瞬时释放形式及二氢吡啶类化合物如血管选择性药物非洛地平的缓释形式(其具备每日给药一次后效果可达24小时的特性)的固定结合。本发明的药物制剂在高血压的治疗中可保持良好的治疗作用(即使当活性药物以低剂量给药时)。该药物制剂可降低与剂量相关的不良作用，其是由单独给予高剂量的每一药物所引起。本发明的药物制剂可简化给药方案，改善患者的依从性。
【发明背景】
ACE抑制剂是一类可抑制血管紧张素I转化为活性血管紧张素II的化合物，同时其可抑制活性血管扩张药-缓激肽的分解。这两种机制可引起血管扩张。这些化合物在EP 158927,EP 317878，US 4,743,450及US 4,857,520中有所描述。雷米普利(公开在EP 079022)是一种长效的ACE抑制剂。它的活性代谢物是游离的酸性雷米普利at，其在给予雷米普利后在体内获得。在高血压患者中，已知应用雷米普利可导致外周动脉耐受性的降低，从而可降低血压而没有心率地代偿性增加。目前其用于治疗高血压和充血性心力衰竭。另外，雷米普利可降低急性心肌梗塞后出现充血性心力衰竭临床症状的患者的死亡率。已表明雷米普利比其它许多ACE抑制剂具有很多优越性，这归因于它可显著抑制组织中的ACE，因此具有器官(如心脏、肺和肾)保护作用，。
雷米普利对高温、潮湿或压力敏感，因此在制备成药物制剂时需要特别注意以保持其稳定性(US 5,151,433)。
钙拮抗剂是一类影响钙离子内流入细胞，特别是平滑肌细胞的化合物。对二氢吡啶类的这些化合物已描述在例如GB1358951(尼群的平)，US 3,644,627(硝苯啶)，EP 007293(非洛地平)和GB 2164336(拉西地平)中。
临床应用本发明ACE抑制剂及钙拮抗剂最常见的不良作用是头痛、咳嗽、外周浮肿、潮红、头晕、疲劳和恶心。
一些二氢吡啶，例如硝苯啶和非洛地平见光分解，因此，当使用和配制成药物制剂时需要特别注意以保持其稳定性。
ACE抑制剂和二氢吡啶类钙拮抗剂联合治疗高血压已公开在例如EP 488059，EP 180785和EP 265685上。
Bainbridge，A.D.et al(Br.J.C1in.Pha rmac.1993，36：323-330)研究了以分离剂量形式自由结合的血管紧张素转化酶抑制剂雷米普利和二氢吡啶类钙通道拮抗剂非洛地平的缓释制剂的应用。
US 4,703,038中公开了某些ACE抑制剂和某些二氢吡啶类化合物(包括尼群的平和非洛地平)的口服给药用固体结合形式。该文献同时也描述了使用这些结合形式治疗人类高血压的方法。但是US 4,703,038中没有公开雷米普利作为一种ACE抑制剂。而且其也没有描述应用二氢吡啶类缓释制剂。
US 5,236,933中描述了联合使用某些ACE抑制剂(包括雷米普利)和某些钙拮抗剂(如非洛地平)来预防和/或治疗蛋白尿症。
发明概述
本文所用的术语“瞬时释放”定义了符合USP XXII中“<711>溶解”标准(Q＝75％，时间间隔为60分钟，溶解介质为下述实施例5-8中的一种)的活性药物成分的释放。
本文所用术语“缓释”定义了活性药物成分经一段延长时间(即逾6小时，由下述实施例5-8中所述的测试方法测得)后从该剂量形式中的溶出。
本文所用的术语“固定单位剂量形式”定义了一种含有不止一种活性药物组分的物理实例，该实例具有多相结构。
本文所述活性药物的可药用盐的剂量数值与相应的游离碱或酸的含量有关。
本发明提供了一种长效ACE抑制剂雷米普利或雷米普利可药用盐的瞬时释放制剂以及选自非洛地平、尼群的平、硝苯啶和拉西地平或其可药用盐的二氢吡啶类缓释制剂的口服给药用的固体、固定单位的剂量形式，例如片剂或胶囊。所述固体、固定单位剂量形式在每日给药一次后是有效的并且可以耐受。最优选的二氢吡啶类化合物为非洛地平或其药用盐。选择长效ACE抑制剂雷米普利的瞬时释放形式和二氢吡啶的缓释制剂都有利于两种药物的最佳利用，因此降低了不良作用而同时又可有效地对抗高血压。
雷米普利相应的分子具有五个手性中心，因此其可有32种不同的对映体形式。优选名为(2S，3aS，6aS)-1-[N-(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-八氢环戊[b]吡咯-2-甲酸的对映体。该化合物被称为雷米普利。
雷米普利的可药用盐为例如可药用胺盐或者无机或有机酸(例如HCl，HBr，H2SO4，马来酸，富马酸，酒石酸和柠檬酸)的盐。
非洛地平具有一个手性中心，因此有两种不同的对映体形式。S型的血管扩张作用比R型的血管扩张作用强。但是，S型及S型和R型的外消旋混合物都可使用。
非洛地平的药用盐可以从无机和有机酸制备，所述酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、pamoic酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。
缓释制剂可以例如制成一种亲水凝胶基质，活性物质包于其中，并且当其与水溶液接触时会膨胀，从而使活性物质通过扩散和/或磨擦释放出。
当剂量形式的挤压部分包含本发明的物质时，为了防止雷米普利物质在储存中遇湿分解或者在生产过程中挤压分解，其优选为粉末包衣。二氢吡啶为光敏物质，因此将其用包衣层保护。
联合固定单位剂量形式中雷米普利的剂量范围是1-10mg。联合固定单位剂量形式中非洛地平的剂量范围是1-10mg，尼群的平为2-40mg，硝苯啶为5-70mg，拉西地平为1-8mg。
联合固定单位剂量形式中最优选的剂量范围分别是：雷米普利1-5mg，非洛地平1-5mg，尼群的平5-20mg，硝苯啶10-60mg，拉西地平2-6mg。
本发明一种优选的形式由口服给药用的固体固定单位剂量形式组成，其是1-5mg长效ACE抑制剂雷米普利或其可药用盐的瞬时释放形式与1-5mg血管选择性钙拮抗剂非洛地平或其可药用盐的缓释形式的低剂量组合。本发明这种优选形式的特别优选的剂量间隔是1-3mg的雷米普利和1-3mg的非洛地平。本发明优选形式中雷米普利和非洛地平的优选剂量比为1∶1。
本发明的药物制剂为每日给药一次，其利用ACE抑制剂雷米普利瞬时释放形式及选自非洛地平、硝苯啶、尼群的平和拉西地平的二氢吡啶类化合物缓释形式的不同降压机制。本发明药物制剂中雷米普利组分的生物利用度(通过雷米普利的血药浓度测得)相当于单独给予相同组分时的生物利用度，见实施例1。同样，药物制剂中二氢吡啶类组分的生物利用度也是等价的(通过相同的方法测得)，见实施例2。所检测片剂的组成如实施例12所示。
使用低剂量的两种活性组分及每日给药一次的本发明药物制剂的二氢吡啶组分的缓释会降低血压而没有心率的代偿性增加。其可有效地治疗收缩性高血压和舒张性高血压。这种药物制剂在治疗收缩性高血压方面尤为有效。因此，施用这种制剂对哺乳动物(包括人)的高血压病症以及与高血压相关的病症具有有利影响。实施例3和4阐明了本发明药物制剂在雷米普利或非洛地平及雷米普利与非洛地平固体固定结合剂型之间进行比较试验的效果。可以看出，本实例中结合低剂量(2.5mg＋2.5mg的雷米普利和非洛地平)制剂与单一治疗中的每种组分以及较高剂量(5mg＋5mg)的该组分固定结合制剂相比可大大降低收缩压及舒张压。施用ACE抑制剂过程中最常见的不良反应(头痛、头晕、疲劳、恶心和咳嗽)的发生率很低，与安慰剂类似。施用二氢吡啶类钙拮抗剂时的不良反应(心率增加、潮红、外周浮肿、头痛和头晕)也很少见，与安慰剂类似。
最重要的是从实施例3和4可明显看出，施用ACE抑制剂最不适的不良反应即咳嗽，以及应用二氢吡啶类钙拮抗剂最不适的不良反应即外周浮肿和潮红在以低剂量联合用药时则不多见(与单一治疗(F5和R5)相比)。
由实施例5-8可得到体外试验中各组分的释放。
将药物制剂配制成口服给药用结合的固体固定单位剂量形式，其为每日给药一次，因此方便了治疗方案并改善了患者的依从性。
本发明结合的固体固定单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂，其可选择性被包衣。
作为可包入胶囊的雷米普利制剂的实例，雷米普利为粉末或颗粒(其选择性粘附到载体上)以及片剂。可包入这种胶囊的二氢吡啶类缓释制剂的实例是颗粒剂或片剂。雷米普利粘附到载体上并且二氢吡啶包囊在含有亲水凝胶基质片芯中的胶囊以及生产该胶囊的方法如实施例9所述。
将片剂制成雷米普利和二氢吡啶缓释的固定单位剂量形式的实例如图1、2和3所示。
图1表示将二氢吡啶ER(D)基质制剂包囊于含有瞬时释放雷米普利(R)包层中的片剂。这种片剂可以在适宜的成片机中生产。类似地，含有二氢吡啶的基质可以在成片机中压成片，然后再用含有雷米普利的包衣层包衣。这种类型的片剂如实施例10所示。
图2表示雷米普利(R)组分处于含有二氢吡啶ER(D)制剂的基质上部的片剂。瞬时释放的雷米普利组分包含在一小部分中，该小部分包囊在一个较大的含有非洛地平缓释制剂的分离部分中。由此可瞬时释放雷米普利，因为其并未完全包囊在基质中。这种片剂可以在适宜的成片机中生产。
图3表示另一种片剂，其含有一层含有瞬时释放雷米普利(R)物质的片层，该片层与另一含有二氢吡啶ER(D)制剂的片层连接，即得多层片。这两种片层可以直接相连或者通过一个或多个中间层(L)相连。
实施例1
将本发明实施例12和单一治疗雷米普利片剂(B)以5mg的剂量对18名健康志愿者每日给药一次后第7天时雷米普利at的药代动力学。Cmax是峰值血药浓度，tmax是给药后达峰浓度的时间。Cmin是此期间最低的血药浓度。AUC是血药浓度曲线下的面积。SD是标准偏差。p值大于0.05意指比值(qoutient)间没有统计学显著性差异。
参数 治疗 对照
A B Cmax(nmol/l) 平均 23.8 24.2 A/B
SD 13.8 12.2 p＝0.57 tmax (h) 平均 2.8 2.5 A-B
SD 1.1 0.9 p＝0.35 Cmin(nmol/l 平均 3.9 4.1 A-B
SD 1.2 0.9 p＝0.64 AUC(nmol·h/l) 平均 211.1 213.3 A/B
SD 54.7 45.3 p＝0.94
实施例2
将本发明实施例12和单一治疗非洛地平片剂(B)以5mg的剂量对18名健康志愿者每日给药一次后第7天时非洛地平的药代动力学。Cmax是峰值血药浓度，tmax是给药后达峰浓度的时间。Cmix是此期间最低的血药浓度。AUC是血药浓度曲线下的面积。SD是标准偏差。p值大于0.05意指比值间没有统计学显著性差异。
参数 治疗 对照
A B
Cmax(nmol/l) 平均 2.8 3.2 A/B
SD 1.0 1.3 p＝0.18
tmax(h) 平均 4.6 4.6 A-B
SD 1.9 2.6 p＝0.91
Cmin(nmol/l 平均 0.9 0.9 A-B
SD 0.3 0.3 p＝0.16
AUC(nmol·h/l) 平均 38.4 39.5 A/B
SD 14.5 12.9 p＝0.33
实施例3
将非洛地平ER和雷米普利(剂量为5＋5mg和2.5＋2.5mg)的结合的固定单位剂量形式的抗高血压效应和耐受性与非洛地平ER 5mg和雷米普利5mg的单一治疗以及安慰剂在双盲五臂平行组的多中心研究中进行对比。在两种分离的试验中，用非洛地平ER-雷米普利5＋5mg(FR 5＋5)，非洛地平ER-雷米普利2.5＋2.5mg(FR 2.5＋2.5)，非洛地平ER 5mg(F5)，雷米普利5mg(R5)或者安慰剂随机治疗试用安慰剂4-6周期间的患有原发性高血压的患者(其仰卧舒张压(DBP)为95-110mmHg，含边界值)。
有1,103名患者登记，本项研究中随机选用来自六个国家(澳大利亚、加拿大、丹麦、意大利、新西兰和瑞典)的939名患者。870名患者完成了此研究。在分析研究中，包括平均年龄为57岁(24至86岁)的518名男性和421名女性。
仰卧舒张压(DBP)和仰卧收缩压(SBP)在随机给药后4小时和24小时(基线)以及治疗11周和12周后测量。从基线至治疗11和12周的平均值的仰卧DBP和SBP平均降低值(p值小于0.05为统计学显著)仰卧DBP(mmHg)
施用药物 4小时 24小时
安慰剂 -6.5 -5.9
FR 2.5＋2.5 -12.4 -10.1
FR 5＋5 -14.0 -11.5
F5 -11.4 -9.4
R5 -8.9 -7.6仰卧SBP(mmHg)
施用药物 4小时 24小时
安慰剂 -6.8 -5.6 FR 2.5＋2.5 -17.9 -14.2 FR 5＋5 -20.1 -14.8 F5 -13.3 -11.9 R5 -12.1 -8.6
与安慰剂相比，从基线到治疗11至12周的平均值，所有有效的治疗都在统计学上显著降低了仰卧DBP(给药后24小时和4小时)。血压变化的平均差异(从基线至11到12周的平均值)。联合治疗和安慰剂的比较。
对照 仰卧DBP 仰卧SBP
24-hr p-值 4-hr p-值 24-hr p-值 4-hr p-值FR2，5＋2，5vs 安慰剂 -4.5 ＜0.001 -6.6 ＜0.001 -9.0 ＜0.001 -13.2 ＜0.001 FR5＋5 vs安慰剂 -6.0 ＜0.001 -8.0 ＜0.001 -9.6 ＜0.001 -15.0 ＜0.001
用结合的固定单位剂量形式每日一次用于高血压患者的两种治疗与安慰剂相比，在峰值(服药后4小时)及谷值(服药后24小时)都在统计学上显著降低了仰卧收缩压和舒张压。仰卧血压变化的平均差异(从基线至11到12周的平均值)。两种治疗的比较。
对照 仰卧DBP 仰卧：SBP
24-hr p-值 4-hr p-值 24-hr p-值 4-hr p-值 FR 5＋5
vs F5 -1.9 0.015 -2.8 0.004 -1.9 0.198 -7.3 ＜0.001 FR 5＋5
vs R5 -3.9 ＜0.00 1 -5.7 ＜0.001 -6.9 ＜0.001 -8.5 ＜0.001FR 2.5＋2.5vs F5 -0.4 0.617 -1.3 0.166 -1.3 0.379 -5.5 0.001FR 2.5＋2.5vs R5 -2.4 0.003 -4.2 ＜0.001 -6.3 ＜0.001 -6.7 ＜0.001
用结合的固定单位剂量形式的治疗也比单一治疗更显著降低了仰卧收缩压和舒张压。
另外，低剂量结合与单一治疗的双倍剂量在降低仰卧舒张压和收缩压方面同等有效(与非洛地平相比)或更有效(与雷米普利相比)。
在立姿时得到类似的结果，任何一种治疗都没有显示出直立影响。最常见的不良反应(患者％)
N＝187 N＝186 N＝190 N＝188 N＝188 安慰剂 FR2.5＋2.5 FR5＋5 F5 R5头痛 9.1 5.9 7.4 6.9 5.9头晕 5.3 4.3 3.2 5.3 6.4疲劳 1.6 1.1 2.6 ＜1.0 3.2恶心 2.7 1.6 1.1 1.6 3.2外周浮肿 3.7 3.8 4.7 5.9 1.6热感/潮红 ＜1.0 3.8 2.6 7.4 2.7咳嗽 2.7 5.9 7.4 4.8 10.6
用结合的固定单位剂量形式的两种治疗都很好的被耐受。将在固定的结合组中出现不良反应的患者数目和不良反应导致治疗终止的患者数目与安慰剂相比较。
应用ACE抑制剂中最常见不良反应(头晕、头痛、疲劳、恶心和咳嗽)的发病率以及应用二氢吡啶类钙拮抗剂中的最常见的不良反应(心率增加、潮红、外周浮肿、头痛和头晕)在用结合固定单位剂量形式治疗过程中与单一治疗相比有所降低。最重要的是，在应用ACE抑制剂中的咳嗽及在应用二氢吡啶类钙拮抗剂中的外周浮肿和潮红，这些最不适的不良反应很明显。
实施例4
评价非洛地平ER和雷米普利结合的固定单位剂量形式(2.5＋2.5mg，(FR 2.5＋2.5))与每日给药一次(雷米普利2.5mg(R2.5)和非洛地平ER 2.5mg(F2.5))的单一治疗的效应和耐受性比较的临床研究结果。这项研究是双盲、多中心、3臂的平行组设计。标准类似于实施例1中的研究，治疗期为12周。大约600名患者完成了此研究。给药后24小时测得血压结果。仰卧DBP和SBP从基线至12周的平均降低值(压力为mmHg)。24小时时测量仰卧血压。 施用药物 仰卧DBP 仰卧SBP FR 2.5＋2.5 -12.0 -15.5 F 2.5 -9.6 -12.0 R 2.5 -9.8 -11.3从基线至12周的变化的校正平均差异。24小时时测量仰卧血压。
对照 仰卧DBP 仰卧SBP
24 hr p-值 24 hr p-值
FR 2.5＋2.5 vsF2.5 -2.4 0.01 -4.0 0.02
FR 2.5＋2.5 vs R25 -1.6 0.07 -3.9 0.02最常见的不良反应(患者％)
N＝216 N＝213 N＝213
FR 2.5＋2.5 F 2.5 R 2.5头痛 5.1 5.6 4.2背痛 3.7 3.8 6.6咳嗽 6.0 1.4 5.2血管扩张 3.7 3.3 1.9感染 1.9 3.3 2.3外周浮肿 2.3 3.8 0.9头晕 2.3 1.9 2.3
实施例5
载体上含有2.5mg雷米普利并且含有5.0mg压缩单位的非洛地平的胶囊。雷米普利很快释放(“瞬时释放”)，非洛地平则在延长期释放(“缓释”)。
在500ml 0.1M的磷酸盐缓冲液(pH 6.5，加入0.4％溴化十六烷基三甲基铵(CTAB))中测试雷米普利/非洛地平的体外溶解。使用配有固定篮的USP溶解装置No.2(浆式)，以100rpm的转速操作。释放值(百分数)代表平均值，括号中为最小值至最大值。共测试6个胶囊。胶囊的成分见实施例9。
时间(h) 雷米普利 非洛地平
0.5 102(100-103) 不确定
1 不确定 11(11-13)
4 ＂ 61(58-64)
7 ＂ 101(99-104)
实施例6
在500ml 0.1M的磷酸盐缓冲液(pH 6.5，加入0.4％溴化十六烷基三甲基铵(CTAB))中测试雷米普利/非洛地平从包衣片(分别含有2.5mg/5mg活性物质)中的体外溶出。使用配有固定篮的USP溶解装置No.2(浆式)，以100rpm的转速操作。释放值(百分数)代表平均值，括号中为最小值至最大值。共测试6个片剂。片剂的成分见实施例10。
时间(h) 雷米普利 非洛地平
0.5 103(99-107) 不确定
1 不确定 9(8-9)
4 ’ 53(50-56)
7 ” 90(86-94)
实施例7
在500ml 0.1M的磷酸盐缓冲液(pH 6.5，加入0.4％溴化十六烷基三甲基铵(CTAB))中测试雷米普利/非洛地平从多层片(分别含有2.5mg/5mg活性物质)中的体外溶出。使用配有固定篮的USP溶解装置No.2(浆式)，以100rpm的转速操作。释放值(百分数)代表平均值，括号中为最小值至最大值。共测试6个片剂。所测试片剂的成分见实施例11。
(原文第18页)
时间(h) 雷米普利 非洛地平
0.5 97(90-103) 不确定
1 不确定 8(6-9)
4 ＂ 54(51-56)
7 ＂ 92(89-94)
实施例8
在500ml 0.1M的磷酸盐缓冲液(pH 6.5，加入0.4％溴化十六烷基三甲基铵(CTAB))中测试雷米普利/非洛地平从多层片(分别含有5mg/5mg活性物质)中的体外溶出。使用配有固定篮的USP溶解装置No.2(浆式)，以100rpm的转速操作。释放值(百分数)代表平均值，括号中为最小值至最大值。共测试6个片剂。片剂的成分见实施例9。
时间(h) 雷米普利 非洛地平
0.5 94(89-100) 不确定
1 不确定 12(12-13)
4 ＂ 60(58-61)
7 ＂ 95(93-96)
实施例9
载体上含有2.5mg雷米普利并且含有5.0mg压缩单位的非洛地平的胶囊。雷米普利很快释放(“瞬时释放”)，非洛地平则在延长期释放(“缓释”)。
按照Colin D.Melia在Critical Reviews inTherapeutic Drug Carrier Systems，8(4)：395-421(1991)中所述的“Hydrophilic Matrix Sustained Release SystemsBased on Polysaccharide Carriers”中所述的亲水凝胶基质原则以如下方式制成非洛地平片芯：配制两种不同的成粒溶液(I和II)并将此溶液用于粉末团(III)的成粒。溶液I mg/片非洛地平 5.00氢化蓖麻油-40-聚烃氧基酯 12.50培酸丙酯 0.060乙醇 30.00溶液II聚乙烯吡咯烷酮 24.00乙醇 300.0颗粒III中的粉末羟丙基甲基纤维素 200.00硅酸钠铝 94.00乳糖 56.00微晶纤维素 6.00羟丙基甲基纤维素 30.00十八烷基富马酸钠 8.60
用溶液I润湿粉末混合物并混合均匀。加入溶液II，继续混合至均匀。在干燥烤箱中干燥颗粒。
用Frewitt摇摆成粒机磨碾干粒。磨碎后，将颗粒每片与另外30mg羟丙基甲基纤维素(HPMC)混合至均匀，然后用十八烷基富马酸钠润滑。最后继续混合3分钟。在7×13冲头(刻痕的)的Korsch Pharmapress 100上压片。所得片剂的硬度(由长轴测量)大于20kP。
按下述方式生产雷米普利载体：包衣溶液雷米普利 3.33gHPMC 10.00g乙酸0.01M 200g乙醇 200g芯材Non-Pareille惰性芯 210g(按照USP“糖球”一段)装置流化床(Wurster装备)喷嘴：Schlick插入管直径50mm，长60mm
该包衣方法得到雷米普利含量为13.5mg/g的球。将上述而得的片剂连同含有185mg雷米普利的求一起填充到硬明胶胶囊中，大小00。所得胶囊的性质囊重 747mg非洛地平含量 5.0雷米普利含量 2.4mg/胶囊
实施例10
包衣中含有雷米普利，片芯中含有非洛地平的片剂。雷米普利瞬时释放，而非洛地平则在延长期释放。
按照亲水凝胶基质原则(参照实施例7)如下制备非洛地平片芯：制备两种不同的成粒溶液(I和II)，将其用于粉末团(III)的成粒。溶液I mg/片非洛地平 5.00氢化蓖麻油-40-聚烃氧基酯 5.00培酸丙酯 0.060乙醇 30.00溶液II羟丙基纤维素 10.00乙醇 160.00粉末III羟丙基甲基纤维素 100.00硅酸钠铝 47.00乳糖 28.00微晶纤维素 3.00十八烷基富马酸钠 4.20
用溶液I润湿粉末混合物并混合均匀。加入溶液II，继续混合直至均匀。在干燥烤箱中干燥颗粒。
用Frewitt摇摆成粒机磨碾干粒。磨碎后，用十八烷基富马酸钠将颗粒润滑，最后继续混合3分钟。在成片机上用9mm圆凹面冲头压成片。用Schleuniger硬度测试仪测量所得片剂的硬度约为7-8kP。
将上述所得的非洛地平片剂在包衣过程中用作芯材，其使用含有雷米普利的包衣层，溶于乙醇和乙酸水溶液混合物中的羟丙基甲基纤维素(HPMC)6cps作为粘合剂中。
按下述方式将片芯包衣：包衣溶液乙酸溶液0.01M 200g乙醇 200gHPMC 6cps 10g雷米普利 3.46g芯材非洛地平ER片5mg，直径9mm(1000片) 206g装置流化床(Wurster装备)喷嘴：Schlick插入管直径50mm，长60mm
将HPMC溶于乙酸水溶液和乙醇的混合液中，然后将雷米普利粉溶于该溶液中。用上述装置在上述特定的条件下将此溶液喷雾到片剂上。类似地，也可以用其它常规的设备，如AccelaCoata或包衣锅进行包衣。所得片剂的性质片重 216mg/片非洛地平含量 4.9mg/片雷米普利含量 2.4mg/片
实施例11
结合瞬时释放的雷米普利和缓释的非洛地平多层片2.5mg/2.5mg。组合物。成分 mg/片雷米普利层雷米普利 2.5羟丙基甲基纤维素 0.4乳糖 24.0玉米淀粉1500 48.8微晶纤维素 24.0十八烷基富马酸钠 ≤1.0纯化水 适量非洛地平层非洛地平 2.5羟丙基纤维素 10.0羟丙基甲基纤维素 100乳糖 28.0微晶纤维素 3.0氢化蓖麻油-40-聚烃氧基酯 2.5培酸丙酯 0.06硅酸钠铝 47.0十八烷基富马酸钠 ≤6乙醇 适量包衣层有色氧化铁 约0.3羟丙基甲基纤维素 7.4石蜡 约0.1聚乙二醇 1.9二氧化钛 0.8纯化水 约64
在纯化水中用羟丙基甲基纤维素将雷米普利成粒。将干燥物质分类，与乳糖、玉米淀粉和微晶纤维素混合。最后与过筛十八烷基富马酸钠混合。按照实施例8所述的步骤另外生产非洛地平颗粒。然后将这两种颗粒填入配有两个填充槽的层压机中，挤压成片。
最后利用常规设备将片剂用外包衣层包衣。
实施例12
结合瞬时释放的雷米普利和缓释的非洛地平多层片5mg/5mg。组合物。成分 mg/片雷米普利层雷米普利 5.0羟丙基甲基纤维素 0.9乳糖 23.5玉米淀粉1500 46.8微晶纤维素 23.5十八烷基富马酸钠 ≤1.0纯化水 适量非洛地平层非洛地平 5.0羟丙基纤维素 10.0羟丙基甲基纤维素 100.0乳糖 28.0微晶纤维素 3.0氢化蓖麻油-40-聚烃氧基酯 5.0培酸丙酯 0.06硅酸钠铝 47.0十八烷基富马酸钠 ≤6乙醇 适量包衣层有色氧化铁 约0.3羟丙基甲基纤维素 7.5石蜡 约0.1聚乙二醇 1.9二氧化钛 0.8纯化水 约65
生产方法参见实施例11。