制备N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸的方法 本发明是申请号98804835.3，国际申请号PCT/DK98/00183，国际申请日为1998年5月7日发明专利申请的分案。
【技术领域】
本发明涉及一种制造化合物1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1-H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]-2-咪唑啉酮的新方法，该化合物推荐的INN名称为司提多尔(sertindole)，和涉及制造该法中使用的中间体N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸和5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吲哚的新方法。
背景技术
司提多尔是众所周知的抗精神病药物，其通式为
该化合物已在US 4,710,500中揭示，其抗精神病活性已在US 5,112,838中描述。司提多尔是一种有效的中枢神经系统作用5-HT2受体拮抗药(在体内)，而且进一步揭示出在指示焦虑、高血压、药物滥用和认识障碍的治疗效果的模型中，它是速效的。近来，有报道表明它在临床研究中的抗精神病效果。Psychopharmacology(1996)124：168-175。
US 4,710,500报道了一类1-芳基-3-(哌嗪基-，四氢吡啶基或哌啶基)吲哚化合物包括司提多尔。若干制备该化合物的方法一般已揭示出来，其中的有些方法可用于制备司提多尔。这些方法是：
a)适当取代的1-芳基吲哚与合适的1-取代的4-哌啶酮反应和随后所得地四氢吡啶基化合物被还原；
b)相应的1-未取代吲哚化合物的芳基化；
c)在吲哚环2-位具有桥氧基的相应化合物的还原。
司提多尔被特别的举例说明，但是，并未给出其制备的实验程序。
Perregaard等人，J.Med.Chem.，1992，35，1092-1101中揭示了一种制备司提多尔的新方法。此法包括中间体5-氯-1-(4-氟苯基)吲哚与4-哌啶酮在三氟乙酸和乙酸的混合物中反应，得到的5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吲哚还原，以得到5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)吲哚，它又与1-(2-氯乙基)-2-咪唑啉酮在甲基异丁基酮(MIBK)中及K2CO3和KI存在下反应。从相应的3-乙酸基吲哚用NaBH4在甲醇中还原，随后在酸性条件下消去H2O得到5-氯-1-(4-氟苯基)吲哚。3-乙酸基吲哚由N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸按下列文献程序制备。
在Perregaard等人，Dansk Kemi，95，3，P.6-9中描述了制备N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸的方法。根据这一方法，该甘氨酸是通过2，5-二氯苯甲酸与N-(4-氟苯基)甘氨酸发生铜催化的反应制备的。在溶剂N-甲基吡咯烷酮(NMP)中在K2CO3存在下，应用这两种酸的钾盐。
然而，已经发现上面的方法不能以工业规模应用。总收率太低，且该方法中所使用的反应物或溶剂，由于环境和安全方面的理由，大规模使用是不适当的，且在某些情况下是不允许的。另外，由于NMP的水溶解性差，反应是慢长乏味的，而且NMP的再生是昂责和费时的。
【发明内容】
因而，本发明关系到一种可在工业规模生产司提多尔的新方法。
现已发现该法的主要限制性步骤是N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸的制备和5-氯-1-(4-氟苯基)吲哚与4-哌啶酮的反应。
因此，本发明提供一种制备N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸的方法，该法包括2，5-二氯苯甲酸的碱金属盐与N-(4-氟苯基)甘氨酸的碱金属盐在含水碱性环境中，在铜催化剂存在下反应，继之用含水酸处理，如下列反应式所示：
其中M1和M2是碱金属离子。
根据Perregaard等人，Dansk Kemi，95，用该反应物的钾盐在NMP中进行反应。不过，NMP的使用需消耗完成提取的时间，而且反应得到大量焦油状副产物。反应温度为120～130℃。
通过在水环境而不是在NMP中进行反应，可以得到较高的产率和可忽略量的焦油状副产物。此外，操作方法也比较简单，而且水介质的应用带来很大的环境好处。最后，将反应温度降到水介质的回流温度或更低。
另一方面本发明提供一种制备5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吲哚的新方法，该法包括5-氯-1-(4-氟苯基)吲哚与4-哌啶酮在无机酸和乙酸的混合物中反应，如下面的反应式所示：
通过用乙酸和无机酸的混合物代替三氟乙酸-乙酸混合物，得到巨大的环境好处。况且，三氟乙酸很易挥发和有侵蚀性，因而不宜于大规模生产。还有，可以避免不希望有的双取代哌啶的生成：
式I
在还有的另一方面，本发明提供一种制造司提多尔的新方法，该法包括制备N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸，所用的反应是2，5-二氯苯甲酸的碱金属盐与N-(4-氟苯基)甘氨酸的碱金属盐在碱性水溶液环境中在铜催化剂存在下发生铜催化反应和/或在其中通过反应得到5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吲哚，该反应包括5-氯-1-(4-氟苯基)吲哚与4-哌啶酮在无机酸和乙酸的混合物中反应。
2，5-二氯苯甲酸的碱金属盐与N-(4-氟苯基)甘氨酸的碱金属盐的反应是在较高的温度下进行，合适的是在80℃和介质的回流温度之间，优选约在回流温度。
在说明书和权利要求中，术语水介质是指包括水和一种共溶剂如乙二醇加入水中作为反应介质。优选所用的水如软化水、去离子水或蒸馏水。
优选的反应物的碱金属盐是锂、钠或钾盐，应用相同的反应物盐是适宜的。最优选应用钾盐。
为了避免不需要的副反应，重要的是在反应期间生成的HCl要被中和。通过加入一种碱，如碱金属氢氧化物、碱金属乙酸盐、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐或碱金属柠檬酸盐使反应介质成为碱性的。优选使用碱金属碳酸盐，如Li2CO3、Na2CO3或K2CO3。反应物使用相同的碱金属是合宜的。优选的碱是碳酸钾。碱量优选大于2，5-二氯苯甲酸的化学计算量。另一方面，增加[OH-]会使2，5-二氯苯甲酸水解，因而降低产量。因此，在制作过程中逐渐加碱是适合的。
催化剂可以是任何Cu(0)-催化剂，优选铜-青铜。以催化量加入。量比并不严格，而且熟悉本技术的人很容易确定。
N-(4-氟苯基)甘氨酸的碱金属盐的量和2，5-二氯苯甲酸碱金属盐的量之比从0.5∶3.0是适宜的，优选1.0∶2.5，最优选2.0∶2.3mol/mol。过量的N-(4-氟苯基)甘氨酸可以再生。
以最小量的含水溶剂进行反应是适合的，但要在技术上是可行的。因而，通过降低溶剂量可改进收率。水量优选低于10ml/g 2，5-二氯苯甲酸，更优选低于5ml/g，特别是低于3.5ml/g，最优选低于2.5ml/g。
反应时间不是很严格，熟悉本技术的人很容易确定。
用稀酸水溶液进行产品的后处理是很简单的，方法是将滤过的反应混合物加到稀酸中，从而沉淀出产物，用热甲苯或通过自乙醇水溶液中重结晶，可使产品进一步纯化。稀酸水溶液优选盐酸。
在5-氯-1-(4-氟苯基)吲哚与4-哌啶酮的反应中，所用无机酸优选磷酸、硝酸、硫酸或盐酸，如大于30％w/w的HCl水溶液。
优选所用4-哌啶酮为水合4-哌啶酮的氢氯化物。
反应最好在过量水合哌啶酮氢氯化物的情况下进行。优选每当量5-氯-1-(4-氟苯基)吲哚使用大于1.5当量4-哌啶酮，更优选使用高于1.75。使用2.0当量也是适宜的。
重要的是要有足够的酸存在，以使收率足够。当采用盐酸作为无机酸时，优选每克5-氯-1-(4-氟苯基)吲哚使用至少2.5ml浓盐酸。最优选每克5-氯-1-(4-氟苯基)吲哚用3.5～5ml浓盐酸。
乙酸的量必须足以使反应在技术上可行。每克5-氯-1-(4-氟苯基)吲哚使用至少8ml乙酸是合宜的。优选每克5-氯-1-(4-氟苯基)吲哚使用乙酸的量大于10ml，最优选10～14ml。乙酸和浓盐酸的比例优选2∶1～4∶1体积/体积。
把5-氯-1-(4-氟苯基)吲哚在热乙酸中的溶剂一滴滴地加到水合吡啶酮氢氯化物中或通过在乙酸和无机酸的混合物中混合两种反应物然后回流即可方便地发生反应。
熟悉本技术的人很容易确定反应时间。
中间体可以用方便的方式处理。
得到司提多尔的进一步加工包括N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸环化为相应的3-乙酸基-吲哚，使用例如在碱金属乙酸盐(如乙酸钠)存在下的乙酸酐。然后由3-乙酸基吲哚通过还原继而消除H2O得到5-氯-1-(4-氟苯基)吲哚。所得到的5-氯-1-(4-氟苯基)吲哚按上面的步骤与4-吡啶酮反应，将得到的5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吲哚还原，以得到5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)吲哚，它再与1-(2-氯乙基)-2-咪唑啉酮反应，得到司提多尔。另外，5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吲哚可先与1-(2-氯乙基)-2-咪唑啉酮反应继而还原，从而得到司提多尔，它可以作为一种酸加成盐，例如酒石酸盐，或作为游离碱分离出来。
用作起始物的2，5-二氯苯甲酸的碱金属盐和N-(4-氟苯基)甘氯酸的碱金属盐很容易由市场购得的2，5-二氯苯甲酸和N-(4-氟苯基)甘氨酸经标准操作步骤分别制备。
用本法所得的司提多尔可以方便地以如US 5,112,838中所描述的方法配制。
【具体实施方式】
实验项
实例1
N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基苯基)甘氨酸的制备
将含有2，5-二氯苯甲酸钾(100g，0.44mol，1当量)，N-(4-氟苯基)甘氨酸钾(190g，0.92mol，2.1当量)，碳酸钾(36.2g，0.26mol，0.6当量。CO32-)，铜-青铜(2.8g，0.04mol Cu，0.1当量)和250ml软化水的悬浮液在回流下，在N2气氛下加热20.5小时，然后冷却至50℃。将2.5ml水和5g活性炭加到反应混合物中，除了铜-青铜外，该混合物是均相的。将所得混合物在搅拌下冷却1小时，过滤。滤饼用2×125ml水洗涤。在强烈搅拌下将滤液浇在冰(2L)和37％盐酸水溶液(300～400ml)的混合物上，从而将粗产物结晶成精细的晶体状黄棕色物。将悬浮液在75～80℃下搅拌30分钟，冷却至15～20℃，然后过滤，滤饼用500ml水洗涤，在空气流中于50℃干燥过夜。收集滤液，以备N-(4-氟苯基)甘氨酸盐的再生。
粗产物收率：113g(80.3％)，熔点170～186℃。
HPCL分析：84.2％w/w产物，10.5％w/w 3-氯水杨酸。
上述干燥粗产物20g通过悬浮在200ml甲苯中并回流30分钟进一步纯化。悬浮液在搅拌下冷却至室温，然后过滤。滤饼用甲苯(20ml)洗涤，在真空中50℃下干燥过夜。
收率：17.0g，熔点190～192℃。纯度＞98％，由NMP-分析测定。
实例2
N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基苯基)甘氨酸的制备
将21.0kg 2，5-二氯苯甲酸钾加到180L反应器中，再加入36.0L水。在搅拌下加热此混合物，直至所有固体基本上溶解(温度60～70℃)，然后缓缓加入25.0kg N-(4-氟苯基)甘氨酸钾。加热混合物，直至所有物质溶解，即在约80℃，将其加到7.67kg K2CO3，582g铜-青铜和7L水的混合物中。将复合混合物回流过夜(约15小时)并冷却至50℃。加入悬浮在5L水中的1kg活性炭，再加40L水。混合物在冷却下搅拌1小时，在一个覆盖有过滤设备的上下真空滤器上过滤。滤饼用10L水洗涤，并将绿色的滤液在温和加热(45～50℃)和搅拌下在约2小时内浇在22.5L 37％盐酸和30L水的混合物上。所得混合物加热至72℃，冷却至25℃并过滤。滤饼用水(2×10L)洗涤，在塔盘上于60℃干燥过夜。得到26.7kg灰黄色晶体粗产物。
将得到的26.7kg粗产物转移到200L反应器中，加入150L甲苯，将混合物在N2覆盖下加热至回流温度(90℃)。然后蒸馏混合物，直至达到110℃温度(5L馏出液)。加入5L甲苯，混合物在110℃回流2小时，冷却至约60℃，在27℃下留存过夜。过滤混合物，滤饼用甲苯(3×15L)洗涤并干燥，结果得到21.0kg纯标题产物。
实例3
1-(4-氟苯基)-3-乙酸基-5-氯吲哚
将N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基苯基)甘氨酸(717.1g，2.22mol)，乙酸钠(36.4g，0.44mol，0.2当量)和乙酸酐放入装有机械搅拌和回流冷凝器的4L三颈烧瓶中。
将上述悬浮液在搅拌下加热直至回流。回流反应混合物1小时，在冰/水浴上冷却至室温。均相悬浮液在搅拌下倒至2L冰上，用浓NaOH(约6L)中和，直至pH为6～7。在中和期间温度保持约30℃，这需要再加5～6升冰。结果产物沉淀，用过滤法分离。用3L水和2L正庚烷彻底清洗产物，在真空中60℃下干燥过夜。
收率：600.5g(89.1％)，熔点109～112℃。
实例4
1-(4-氟苯基)-5-氯吲哚
将1-(4-氟苯基)-3-乙酸基-5-氯吲哚(100.0g，0.33mol)溶于1000ml EtOH中。在紧接的一小时内，将氢硼化钠片(18.7g，1.5当量)在回流下分批加入。反应混合物在回流下搅拌过夜，并冷至室温。加入浓HCl(约50ml，直至pH为1)，在室温下搅拌反应混合物1小时。加入200ml软化水，将所得悬浮液过滤。滤饼再用50ml水和10ml EtOH洗涤。产物在真空中于50℃干燥过夜。
收率：68.4g(84.7％)，熔点91～93℃。
实例5
5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吲哚的制备
将5-氯-1-(4-氟苯基)吲哚(6.70kg)和水合4-哌啶酮氢氯化物(8.38kg)在N2覆盖下输入到200L反应器中。加入乙酸(67L)，反应混合物加热至60℃。在0.5小时内加入浓HCl(37％，33.5L)，然后加热混合物至回流温度(85℃)，回流1小时(最终温度95℃)。在冷却至30℃后，加入33.5L丙酮，然后进一步冷却至25℃。过滤，洗涤(20L丙酮)和在真空中于60℃下干燥，得到标题产物白色粉末，产量8.94kg。
实例6
1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]-乙基]-2-咪唑啉酮
混合5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吲哚(6.0kg，16.5mol)，1-(2-氯乙基)咪唑啉酮(3.19kg，1.3当量)，碳酸钠(无水)和甲基异丁酮(60L)。反应混合物在N2覆盖下加热并搅拌，直至90～95℃，并在该温度下搅拌过夜。第二天趁热过滤反应混合物。装置和滤饼再用2.5L甲基异丁酮洗涤。合并的滤液放置过夜，以使其结晶。产物在上下真空滤器上分离出来，用7.5L正庚烷洗涤，并在真空中于60℃下干燥过夜。
收率：5.39kg(74.3％)，熔点146.4℃。
实例7
1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1-H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]-2-咪唑啉酮的酒石酸盐
1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]乙基]-2-咪唑啉酮(3.5kg)溶于乙酸(98～100％，29L)，同时加热至40℃。加入活性炭，搅拌所得悬浮液1小时，放置过夜，并过滤。滤饼用6L乙酸洗涤。合并的滤液加到50L被N2覆盖的氢化反应器中。加入70g PtO2，将装置密闭，吹氮气5分钟。在氢气流(2.5L/min)中氢化8.25小时。
反应混合物用氮气吹洗，加入活性炭，在密闭的上下真空滤器上过滤混合物。将滤液与相应的三种其它氢化的滤液混合(总共14.53kg起始物)，在真空中近50℃下蒸发。用3×10L甲苯在50～60℃冲洗滤液。剩余物溶于146L乙醇中，和将5.22kg L-(+)酒石酸在16L软化水中的悬浮液在搅拌下加到此悬浮液中(40℃)。将所得悬浮液放置过夜，不必冷却或搅拌。在上下真空滤器上过滤结晶的酒石酸盐，并用15L乙醇洗涤。
将粗的酒石酸盐自190L乙醇和30L软化水中重结晶，加热至沸腾(约78℃)。悬浮液放置过夜，以进行结晶，不必冷却或搅拌。第二天，将悬浮液冷却至近18℃，过滤出酒石酸盐，用60L乙醇洗涤，在空气]流中于60℃干燥过夜。
实例8
1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]-2-咪唑啉酮
将7.96kg 1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]乙基]-2-咪唑啉酮的酒石酸盐悬浮在25L软化水中，加入30L二氯甲烷。在搅拌下将总共3L 27％NaOH溶液(pH＝9)加到悬浮液中。搅拌该混合物1小时(pH仍为9)，然后分出二氯甲烷相。
水相再用15L二氯甲烷提取。合并的二氯甲烷相用Na2SO4干燥，然后蒸发。产品用5L丙酮冲洗，加入35L丙酮，加热悬浮液至回流。结晶产物完全不溶解。停止加热，混合物在缓慢冷却下放置过夜。在上下真空滤器上分离出结晶产物，再用5L丙酮洗涤，在空气流中于60℃下干燥过夜。
收率：4.90kg(83.2％)，熔点154.7℃。