本发明涉及的是一种剂量药液的新容器，该药液含有用作防腐剂的季铵化合物。 具体讲，本发明涉及一种新容器，该容器包括一层或几层聚合物材料膜，该聚合物材料优选聚偏氟乙烯（PVDF）或聚砜，当应用时该聚合物材料能选择性的截留药液中所含的做为防腐剂的季铵化合物，优选氯化苯甲烃铵（BAC）或氯化苄乙氧铵（BTC），而有效成分能够自由通过不被截留。
在以连续剂量施用地药液特别是眼药液中需要添加能够防止或限制微生物生长的组分（当患者使用该药液时所述微生物会使其感染），由此防止比寻求缓解的病情更严重的危害，这一事实已是公知的了。为上述目的所使用的配方中所有赋形剂称为防腐剂体系。由于具有广谱抗菌作用而做为防腐剂体系使用的一组物质是季铵化合物。
从化学的观点来看，所使用的季铵化合物是有机卤化物、优选氯化物或溴化物与叔胺反应所生成的产物。它们的化学结构如下：
其中R1、R2、R3和R4是：
-烷基、亚烷基、烷基或芳基;
-相同或不同;
-取代或未取代;
-支链或没有支链;
-环状或直链
-主要包含醚、酯或酰胺键;
和X是相应的卤素原子。
在作为防腐剂体系包含在药物配方中的属于这族的化合物中，其中氯化苯甲烃铵、氯化苄乙氧铵、溴化benzodecinium、氯化苯基十六甲铵、溴棕羟环铵、溴棕三甲铵和十六烷基吡啶更为出色。
在药液中一般所用的季铵化合物的浓度可在0.0005%和1.0%之间变化，这取决于配方中的其余组分。
上述的季铵化合物，具有与不同的聚合物材料（Salto和Yukawa（1969），Naido等（1971），Richardson等（1979）;Goddard（1986））相互作用的极像其它阳离子表面活性剂的特征，上述的相互作用使含季铵的化合物（而该季铵化合物必须与聚合物材料接触）的制剂的处理和贮存都产生困难。
另一方面，在某些情况下，为保证抗菌效果所必需达到的季铵化合物的浓度可能会导致不希望的副作用。其中，可以指出的是，角膜脱上皮形成、角膜划痕的变体、角膜电生理学的变型和角膜的氧化作用的改变。上述的付作用可能会加强，这取决于角膜的病理状态，而且对必须进行慢性治疗，例如青光眼的治疗的患者会有较大影响。上述这的副作用可能影响药液中的有效成分的生物利用率。
各种各样的研究者从容器的角度出发，都试图使上述的副作用减至最小。所提出的主要解决方案如下：
1.在西班牙的工业模型（industrial model）99011号“剂量容器组”和在西班牙实用新型257316号“容器组-剂量的眼滴管”中所描述的系统是由一个容器组成，在其中装有无防腐剂的需要量的溶液，在它使用后，一次性报废。这种系统必须完全在灭菌的条件下制造，因为如果在开始包装的瞬间在或在随后的内部单元有任何一点沾污，由于没有防腐剂，上述的沾污不可能消除，因而不是方便的。这种系统的另一限制是必须使使用者意识到，这种设备一但使用过，就应当报废，虽然在其中还残存有一定体积的药液。由于经济的原因，相对于一般的多剂量系统，每个设备的高价格更突出。
2.在U.S.专利0401022号由Matrovich“抗污染的分配方法和计量装置”中和U.S.专利4463880号由Kramer等在“带抗细菌过滤器的药滴分配器”中描述了一些系统，这些系统是通过使用减小孔径的过滤器来防止沾污物进入容器的内部，该容器容纳的是不含防腐剂的溶液。这种系统具有使被灌注的液体保证灭菌的优点，甚至当该液体被沾污时也是如此，这是由于溶液在流出容器前再次被过滤。首先这种选择的不便之处是可能被污染的溶液有不良的外观，以及由于使用的小孔径的过滤器，有较高的阻力。其次，过滤器不允许空气进入，这就意味着由于所施用的产物的量的增加，该容器逐渐收缩。这些不便之处使得这些系统难以工业化和难以进入市场。
3.FR专利2661401号由Chibret等在“Proce′de′de conditionnement pour sonservar et distribuer para portions du liquide sterile”中描述的系统在容器的端部设置一圆柱，该圆柱选择性保留防腐剂，而不保留有效成分。其主要的不方便之处是需要对每一类有效成分和防腐剂设计一圆柱，这就产生了很复杂和难以负担的后果。因此，制造每个装置的价格很高。此外，鉴于上述的理由，容器必须能够收缩。
4.在美国专利中：U.S.4846810号由Gerber等的“阀组件”、U.S.5074440号由Clements等的“分配无防腐剂的制剂的容器”和U.S.563504号Laffy的“灭菌瓶”中可以知道试图剂量无防腐剂药液而不允许外界污染物进入的阀或密封类型的各种各样的机理。其缺点是不能够排除系统包含的液体中存在的污染物。这些可选择系统的另一缺点是每个装置的高费用，难以工业化，以及教导需要这些系统的使用者的艰巨任务。这种容器也必须防止它的收缩，这是由于它的操价原理所要求的。
上述的解决方案并没有满意的解决过去的问题，因此，仍必须寻找一个在药液的配方中允许季铵化合物存在的系统，以保证致病的微生物在贮存和使用期间不能够生长，而另一方面，在药液应用时，患者所接受的防腐剂量足够小，以致于消除或使上述的副作用减至最小。
本发明的目的是利用完全一样的描述过的容器实现了上述的目的。所述的容器包括在应用时能够截留季铵化合物的膜。本发明描述的设备是与装有含季铵化合物药液的容器相连接的。按这种方式，防腐剂体系在贮存和使用期间，可以发挥它的作用，由此保证在药液中设有微生物生长，但是，在应用时，当药液通过容器中的膜或多层膜时，防腐剂体系将全部或部分被截留，使得到达被治疗表面的季铵化合物的浓度足够低以至于不希望的副作用减至最小。
特别是，可以包含在容器中的材料优选三醋酸纤维素、硝酸纤维素、再生纤维素、尼龙、PVDF硅酮、聚砜、聚碳酸酯的商业膜。膜的厚度、数量、孔尺寸以及简单地说膜的过滤面积将取决于所使用的配方的特性和对容器希望给定的季铵化合物的截留百分数。
为保证容器的最佳的使用，膜或多层膜必须设置在剂量分配器的出口端或滴管中。本发明对在剂量分配器的滴管中设置膜或多层膜提出了两种形式和一种变体。
上述方式的第一种我们称为“可移动的过滤器”，是根据膜有移动的可能性，这是由于在圆筒形装置之间存在一定的间隙（图3），按这种方式，当液体返回到滴管的防腐区时，产生了一真空（因为一部分液化向外输送了），因此膜向下移动，允许空气流入防腐区内，这样就阻止了容器的褶皱，当随后的逐次的剂量施用时，必须每次更用力压剂量分配器，以实现应用药液的相应剂量。
在剂量分配器的滴管中设置膜的第二种方式，我们称为“固定过滤器”。在固定过滤器中，膜或多层膜保持固定，在圆筒形装置（图4）之间没有任何移动的可能性。在这种情况下，当应用药液时，容器可以褶皱这取决于所应用的体积与容器有用体积的比例，而不影响在容器内的药液的保存效果。
这后面的“固定过滤器”的一种变体，允许空气进入（极似第一种方式），适当地处理膜，使膜有一“斑点”或小的区域，允许空气流通。
所提出的几种方式能保证使尚未应用但已流出膜的药液返回到容器的内部。当这种返回并不发生而药液保持在滴管的外边时，那么药液没有防腐剂体系能作用于它，药液易于污染。
已经证实防腐剂保留的百分数，稍低于希望的值，而当降低季铵化合物浓度并同时增加膜或多层膜的直径以便使通过膜的流体的分散最佳化时，就能够提高所述的百分数。
这通过改变与产品容器的颈部相连接的滴管的结构来实现，上述滴管的底体通过颈的外部紧固保留在容器上，以这种方式构成过滤装置的膜或多层膜可以有一较大的直径，甚至是容器的咀的本身直径。此外，圆筒形装置的分布或过滤膜（多层膜）的支撑突出物的分布得到了改进，使产品在膜整个表面上易于扩展，因而容易通过膜，即使施加高的压力，也避免了膜穿孔的可能性，否则它会过早地破坏。
不论膜是属于“可移动过滤器”，还是属于“固定过滤器”，膜的支撑突出物通过小指型的圆筒形装置来实现，优选的分布方式为同心的环形。绕轴向开孔的用于从主体到容器的产品流动的小圆筒形装置有它们自己的自由边，利用相同的或不同材料的盘形隔板连接，构成小的径向扩散室，阻止沿轴向的产品流动。因此，这种小盘用作转向元件。在滴管的顶部，或滴管的顶体部分，也有膜的这些支撑指形物，分布与上相同，而最里面一些同样有它们的边缘，通过另一些相同作用的小盘连接，而所述小盘并不干扰药液的流出。
用于密封过滤膜的所有的多重支撑突出物还可以通过设置许多同心的相互等距环形隔板来实现，有一些直径或半径的切口位于上述环形隔板之间所形成的室之间的同一通道或连通导管上，这样，就获得了通过膜的总表面的流体的良好的分布。如果需要，有另一些起始于外部的径向通道，它们并不到达中心，精确到短于隔板的长度，径向地最大程序地远离中心。最里面的环形隔板也有上述的径向切口，通过另一些小屏障或盖密封，阻止流体直接通过，防止磨损或撕裂膜，如我们上面所描述的那样。
滴管的底体是一个元件，它包括用于连接容器颈部的内螺纹，在其底部有一密封环。为连接目的，也可设置不必须包括上述的螺纹，滴管的底体是通过加压装配在容器颈部上的，但是包括相应密封环。在滴管的顶端部分形成有疗效产品的出口咀，有利地包括用于固定上述咀的小密封盖的外螺纹，同样设置密封环，它固定在对应的齿状物上，与滴管相对设置。
为了更好的理解本发明的特征和整个说明书，给出了几幅附图，下面是说明性的描述本发明，并非是对本发明的限制。
图1是剂量分配器的分解剖面图，它包括在本发明中所使用的过滤膜或多层膜。
图2表示图1的剂量分配器的组装位置，不包括螺纹帽。
图3表示在“可移动过滤器”的方案中滴管的放大剖视图。
图4表示在“固定过滤器”的方案中滴管的放大剖视图。
图5表示药液的剂量分配器的部件分解图，包括了本发明的改进部分。
图6是图2相同容器的总组装视图，没有用盖封住咀。
图7是滴管的部件分解图，其中它的两个零件体和中间的过滤膜以放大的图形示出。
图8是图4的相同的装配视图，详细地放大示出了膜的支撑物的轴的结构，防止产物向外流动。
在图1和2中，人们可以看到本发明的剂量分配器。如所见的那样，上述的容器有一个施压就易变形的材料制的容器1，带对应的密封环的螺纹帽2，分成两部分的滴管的底部3及顶部4，和最后设置在滴管上述的两部分3和4之间的膜或多层膜5。
下文，依据在剂量分配器的滴管中膜或多层膜的排列来描述本发明中的两个实施方案和一个变体：
“可移动过滤器”实施方案
在图3中，人们可以看到膜5是怎样分别设置在滴管的顶部4与底部3的圆筒形装置6与7之间的。两圆筒形装置之间有一定间距或间隙，因此膜可在相应的自由空间中移动。按这种方式，当施压于图1和2的容器上时，在容器中的药液通过滴管的部件3的内部的圆筒形部分升高，直到达中心孔为止;在该处，液体的压力使膜上升直到与顶部的圆筒形装置接触，直到充满保持的自由空间，并围绕膜的整个表面扩展。通过膜的液体基本上没有防腐剂，液体上升通过滴管顶部4的在内部中心的倒截头圆锥形的空腔（8）流出到外部。当施加于容器1的压力终止时，通过顶部4的中心孔8进入的空气抵消了由排出的液体所产生的真空，推动膜向下保持在滴管的部件3的底部圆筒形装置上，离开空腔通过空腔贮存在管8中的液体再次通过膜扩展，并在圆筒形6之间的空间之间返回容器的内部贮存起来。按这种方式，容器恢复原来形状，在滴管的顶部没有保留液体，当液体基本上没有防腐剂时，易被污染。
在患者治疗期间，根据需要重复上述的操作许多次。防腐作用都得到保证，且易使用。
“固定过滤器”实施方案
在图4中，人们可以看到，膜5是怎样分别设置在滴管顶部4与底部3的圆筒形装置6与7之间的。在圆筒形装置之间有一间距，正好安装膜，膜固定在它们之间，没有任何类型的移动或位移的可能性。按这种方式，对图1和2的容器1施压时，容器中的药液通过滴管的部件3的圆筒形内部上升，直到达到中心孔，在此液体通过圆筒形装置6中的空腔扩展以在膜的整个表面上穿过，已经没有防腐剂的液体通过圆桶形装置7扩展，上升通过滴管的顶部4的在内部中心的倒截头圆锥形空腔8流出。
这个实施方案，容器1对收缩是敏感的，但是没有溶液污染的危险。
“带斑点的固定过滤器”实施方案
这种变体的组装件和实施方案与前述的“固定过滤器”相同，只对小部分的膜或污斑进行了特殊处理，使它允许空气流过，这样避免了容器可能的收缩。
现参考图5到8，我们可以看出，本发明的药液剂量分配器包括改进之处指的是关于容器的结构。
提出的新剂量分配器包括滴管，统称标号9，底体10包括环形片11，它固定在容器1的颈部12上，密封环13，固定容器1的颈部的锯齿14。如上所述，由于底体通过施压和插入可以直接固定，因此甚至可能省略螺纹。
滴管9的顶体以标号15表示，当包括螺纹17时，它的剂量咀用密封帽16封闭。
滴管的体10和15之间设置膜18，其直径明显大于在图1-4中所指出的滴管结构中膜5所具有的直径。
在放大细节的图8中，我们还可以看到，在这个优选的实施方案中，膜18是怎样固定在轴向突出物19之间，所述突出物分别出自滴管9的顶体15和底体10的最近底面的各自的开槽表面20和21。这些突出物成形为同心的环形隔板，在每个环形中，隔板间断排列，有径向或直径的切口或通道，以使产物从轴向进入孔22易于向过滤膜18的整个表面分布，就像图8的箭头所表明的那样。
为了防止当太高的压力施于容器1上时，在滴管的底体10的孔22与产品的圆锥形出口23对正的情况下，产品全部以轴向向外流出，就像我们前面描述的那样，这种直通路径最终会使膜损坏甚至撕裂，在图中所示的这个实施方案中，为此在这种通道区域内，设置一些水平隔板24，这种方向的路径就被截断，在这个实施方案中，用相同材料的圆形盖作为对应的滴管体，使其与膜或多层膜18相接触。这些盘24紧靠位于最里面的环形隔板的突出物19的自由边的间断的周边。
在图5和6中，我们看到密封帽16还设置密封环25。
应用实例
本发明利用下面有代表性的实例来进一步说明，这些实例不能认为是对本发明范围的限制。所述实例以图1-4所示类型的剂量分配器来进行操作。
实例1：含0.5%马来酸百里酚酯和0.1%氯化苯甲烃铵的溶液的防腐剂截留研究。在容器中设置0.45μm和Φ13mm的PVDF商业膜。应用上述溶液5ml终止时，截留的氯化苯甲烃铵的百分数为76%，而没有发现有效成分的任何截留。
实例2：对含2%盐酸喹酮心铵和0.005%氯化苯甲烃铵溶液的防腐剂截留进行研究。在容器中设置0.22μm和Φ13mm的PVDF商业膜。应用5ml上述的溶液结束时，氯化苯甲烃铵的截留百分数为100%;而没有发现有效成分的任何截留。
实例3：对含20%氯化毛果芸香碱和0.01%氯化苯甲烃铵溶液的防腐剂截留进行研究。在容器中设置0.45μm和Φ13mm的PVDF商业膜。在5ml的上述溶液应用结束时，截留的氯化苯甲烃铵的百分数为76%，没有发现有效成分的任何截留。
实例4：对含0.5%马来酸百里酚酯和0.01%氯化苯甲烃铵的溶液的防腐剂截留进行研究。在容器中设置0.2μm和Φ13mm的PVDF商业膜。在5ml上述溶液应用结束时，氯化苯甲烃铵的截留百分数90%，而没有发现有效成分的任何截留。
实例5：对含4% sodium chromoglycate和0.1%氯化苯甲烃铵的溶液的防腐剂截留进行研究。在容器中设置0.45μm和Φ13mm的PVDF商业膜。在5ml上述溶液的应用结束时，氯化苯甲烃铵的截留百分数为45%，没有发现有效成分的任何截留。
实例6：对含4% sodium chromoglycate和0.01%氯化苯甲烃铵的溶液防腐剂截留进行研究。在容器中设置0.22μm和Φ13mm的PVDF商业膜。在5ml上述的溶液应用结束时，氯化苯甲烃的截留百分数48%，没有发现有效成分的任何截留。