含咪唑基的假二肽产物及其应用 本发明涉及假二肽产物，具体涉及一种新型的包含咪唑基或N-取代咪唑基的假二肽产物，及该产物在医疗、美容和食品领域的应用。
本发明的目的是一种新型的假二肽产物，其结构通式如下：其中A为：
a)以下形式：
其中：
→B代表氮原子直接与碳原子相连的胺，并选自：
1)伯胺
2)结构式为-NH-X的仲胺，其中X表示烃基、氟烷基、酰基或胺
3)环烷基型的环状叔胺或内酰胺
4)结构式为的叔胺，其中Y或Y’表示烃基、酰基或酰氧基
5)结构式为的亚胺，其中Y表示烃基，Y’表示氢原子或烃基
6)结构式为的铵
其中Y、Y’、Y”表示烃基，离子W表示卤离子、硫酸根离子、磷酸根离子、碳酸氢根离子、对甲苯-磺酸根离子、或带有羧酸基团的化合物，
→R表示氟原子、氟烷基、功能团如硫酸、磷酸或羧酸、酰基及可被一个或几个功能团取代的直链烷基，链烯基或芳香基，
→R’表示氢原子、氟原子、烷基或氟烷基，
→Im表示咪唑或N-取代咪唑，如：1-甲基-咪唑3-甲基咪唑W如上所定义b)或为以下形式
其中：
R表示氢原子或氟原子、氟烷基、酰基、或可被一个或几个功能团取代的烃基，
R”表示酰基或可被一个或几个功能团取代的烃基。
假二肽产物的通式为形式a)的情况中，B是内酰胺，更多情况下是δ-或γ-内酰胺，或是环状叔胺，如优选为：-氮丙啶-吡咯烷-哌啶
假二肽产物的通式为形式a)的情况中，B表示铵，或当咪唑环的氮原子涉及额外的氢原子时，离子W可以是卤离子、硫酸根离子、磷酸根离子、碳酸氢根离子、对-甲苯-磺酸根离子或带有一个羧酸基团的化合物，如乙酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苦味酸盐、或氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸盐。
在假二肽产物的通式是形式a)或b)的情况中，R、R’或R”表示烃基，后者可被一个或几个功能团取代，例如醇、胺、羧酸、烷氧基、硫醚、硫醇、磷酸或硫酸。
某些此类化合物可以与属于过渡金属族的原子形成稳定的配合物，这些“螯合物”由金属原子如锌、铜、铁、钴、锰或镍(优选锌)，与一个或几个假二肽分子(这取决于制备方式和假二肽种类)的缔合构成。
下面列举本发明中特别具有代表性地假二肽产物的实例。
通式为形式a)的产物：O L-谷氨酰-组胺
R’＝H
R＝CH2-CH2-COOH
B＝NH2O D-谷氨酰-组胺，它是前一产物的对映体
R’＝CH2-CH2-COOH
R＝H
B＝NH2O N-甲基-2-氨基-L-丁酰基-组胺
R’＝H
R＝CH2-CH3
X＝CH3O α-氨基异丁酰基-组胺
R＝R’＝CH3
B＝NH2O L-正亮氨酸-组胺
R’＝H
R＝CH2-CH2-CH2-CH3
B＝NH2O L-2-氨基辛基-组胺
R’＝H
R＝CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3
B＝NH2O BOC-2-氨基-1-戊基-组胺
R’＝H
R＝CH2-CH2CH3
B＝叔丁基-O-C＝0O L-苯基甘氨酰-组胺
R’＝H
R＝苯基
B＝NH2O L-鸟氨酰-组胺
R’＝H
R＝CH2-CH2-CH2-NH2
B＝NH2O L-2，6-二氨基庚酸单酰基-组胺
R’＝H
B＝NH2O N-乙酰基-2-氨基丁酰基-组胺
R’＝H
R＝CH2-CH3O N-苯乙酰基-2-氨基丁酰基-组胺
R’＝H
R＝CH2-CH3O L-精氨酰-组胺
R’＝H
通式为形式b)的产物：O L-脯氨酰-组胺
R＝H
R1＝CH2-CH2-CH2
即A＝O 4-羟基-L-脯氨酰-组胺
R＝H
R＝H即
本发明的假二肽产物可看作是α-氨基酸和组胺或甲基取代组胺(如1-甲基-组胺或3-甲基-组胺)的缩合产物。而且，我们可用硫原子取代所得酰胺键上的氧原子。
因此，假二肽产物可用不同合成方法制备得到：化学合成或酶促合成。
制备本发明所指的假二肽产物的适当化学制备方法以符号方式，AA-Hist(AA指氨基酸，Hist指组胺)表示为如下路线：
(1)
AA+X+Y-->X-AA-Y
(2)
X-AA-Y+Hist(.2HCl)-->X-AA-Hist
制备过程的第一步目的在于以X基团N-保护氨基酸(AA)，Y基团O-活化AA。
N-保护最好是通过取代氨基酸氨基的氢原子来完成，取代基可以是酰基或酰氧基……。在最有用的保护基团中，我们可举出：苄氧羰基(Z)、9-芴基-甲氧基羰基(Fmoc)、苄基、邻苯二甲酰基、2-硝基苯基亚磺酰基和三氟乙酰基。
尽管不必活化反应也可能进行，但最好还是通过酯化氨基酸的羧酸官能团进行O-活化，用来活化的化合物包括：氰基甲醇、邻硝基苯酚、2，4，5-三氯苯酚、对硝基苯酚、2，4-二硝基苯酚、五氯苯酚、五氟苯酚、N-羟基邻苯二酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基哌啶和5-氯-8-羟基-喹啉。
在O-活化方式中我们可列举的方法还包括：将羧酸转化为酰氯、酰肼、“混合”或对称酸酐。
一种特殊的活化方法是将氨基酸与光气反应，形成该氨基酸的N-羧基酸酐。
制备过程的第二步是与组胺的缩合，有无缩合剂此步都能进行。将N-保护、O-活化(或未活化)氨基酸与优选二盐酸盐形式的组胺反应。应该指出的是当使用D-活化氨基酸时，就不必使用缩合剂。
在无任何缩合剂情况下，缩合反应在以下条件中进行：在有机溶剂(如氯仿、1，2-二甲氧基-乙烷、二甲基甲酰胺……)，酸(如乙酸……)或碱(如三乙胺)存在下；在水-有机溶剂中(如水-吡啶、或水-1，2-二甲氧基乙烷)，碱存在下(如苏打或碳酸氢钠……)，然后加酸(如盐酸……)；在催化条件下(如咪唑、N-乙基吗啉……)。
如果使用缩合剂，例如可用：二环己基碳二亚胺、N-羟基苯并三唑和它的衍生物如苯并三唑基氧基三(二甲基-氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、1-异丁氧基羰基-2-异丁氧基-1，2-二氢喹啉、羰基二咪唑、伍德试剂K、α-氯乙烯基乙基醚、α，α-二氯二乙醚、二氯甲基甲醚、DCC和添加剂、DCC-五氯苯酚、DCC-五氟苯酚、氨基氰、鲸蜡烯亚胺和鲸蜡烯、噁唑啉鎓盐、EEDQ(1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉)、ynamines、酰基磷、亚磷酸三苯酯和咪唑、铜(II)配合物、SiCl4。
必要时基团X或N-保护基在第三步除去：
(3)
X-AA-Hist→AA-Hist
消除方式根据保护基团而定，可用氢解、钠-液氨还原、肼解、酸解、水解或酶促方式。较理想的方法是在三氟乙酸存在下以酸解方式进行脱保护步骤。在最后这种情况下，经氨处理得到碱式假二肽产物。此外，研究时可将碱式化合物与过渡金属盐放在一起以形成螯合物。
作为一个实例，L-谷氨酰-组胺的制备方法按以下步骤进行：
向冷却至0℃含2.0g(6.59mmol)Boc-Glu-(OtBu)-OH、1.456g(7.91mmol)五氟苯酚和8ml乙酸乙酯的悬浮液中，滴加4ml 1.631g(7.91mmol)溶于乙酸乙酯的二环己基碳二亚胺溶液。于0℃摇动30分钟，然后于室温摇动1小时。
过滤反应混合物，除去二环己基脲。用乙酸乙酯洗涤二环己基脲，然后蒸发滤液，油状的残余物用浆式泵干燥2小时。
得到3.1g白色固体形式的Boc-Glu(OtBu)-Opfp。
向含1.213g(6.59mmol)盐酸组胺，15ml二甲基甲酰胺和1.331g(13.18mmol)N-甲基吗啉的悬浮液中，于0℃逐滴加入5ml溶于二甲基甲酰胺的Boc-Glu(OtBu)-Opfp溶液。反应混合物于0℃搅拌2小时，室温下搅拌1.5小时，然后过滤，沉淀用二甲基甲酰胺洗涤。
过滤混合物以除去盐酸N-甲基-吗啉沉淀，沉淀用乙酸乙酯洗涤，于t≤40℃，真空下用浆式泵蒸发二甲基甲酰胺。加入25ml乙酸乙酯到残余物中，然后过滤除去所得的不溶部分。
产物依次以20ml 0.5M碳酸氢钠、10ml 0.5M碳酸氢钠、20ml水和20ml饱和氯化钠溶液洗涤。
在硫酸钠上干燥有机相1小时后，蒸发得到白色粉末。
回收3.234g(产率＞100％)产物，但TLC表明仍残留一些苯酚和组胺，它们可在下步中除去。
加入25ml三氟乙酸到1.12g固体Boc-Glu(OtBu)-Hist中，室温下摇动1小时，用浆式泵于t≤40℃下蒸发溶剂。
加入12ml乙醚到产物中，室温下搅拌30分钟，在研制过程中形成白色产物。将醚倾析除去，残余物用10ml乙醚洗涤，然后用浆式泵干燥。
残余物溶解于7ml乙醇中，然后加入氨(浓度5％)直到pH＝7.5为止。再加入25ml乙酸乙酯，整个溶液于0℃下放置数小时。
形成两相后用倾析法分离，蒸发下部黄色油状相。形成一种吸湿性白色粉末。用乙醇/乙酸乙酯重结晶产物，过滤后用乙醇/乙酸乙酯(1∶1)洗涤固体。
得到510mg产物(产率＝65％)。
考虑产量和成本，可以全部或部分使用酶促合成方法制备类肽产物。
根据该方法，我们可以提出以下合成路线：
缩合反应如下列方程式所述：
X-AA-Y+hist+酶→X-AA-hist+Y
其中X-AA-Y是N-保护氨基酸，其制备方法如前所述，保护基团X可以是酰基、酰氧基……。
这种情况下，基团X还可以提高AA在反应介质中的溶解度。这样可选择X以提高AA在有机介质中的溶解度，例如：苄氧羰基
X-AA-Y的O-活化是用醇酯化羰酸功能团，醇选自：脂肪醇尤其是乙醇、卤代烷基醇如2，2，2-三氯乙醇、芳香醇如苯酚、以及所有前面提到的用于化学合成中活化的醇类。但是，所有叔醇类不包括在内。
与碱式组胺(或甲基化衍生物)或组胺盐(或某个甲基化衍生物)如二盐酸组氨酸的缩合反应可在多种有机溶剂中进行，例如：脂肪烃溶剂(环己烷、己烷……)或芳香族溶剂(甲苯)、叔醇(叔丁醇、叔戊醇)、卤代烃(二氯甲烷)、醚(异丙醚)、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
这些溶剂可单独使用或结合使用，可在无水或微量水存在下使用。
反应可在有碱如三乙胺或无碱条件下进行。
酶催化剂属于酶中的水解酶类(脂酶、蛋白酶)，它们来源于微生物、动物或植物，可在纯化或未纯化形式下使用。
我们可列出一些低成本商品级酶，如脂酶，从微生物中提取得到：假单胞属菌种、皱落假丝酵母、毛霉；或来源于动物：猪胰脂肪酶(PLP)，蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、Substilisine、木瓜蛋白酶……。
这种催化剂不溶于反应介质，可单独分散于溶剂中或固定于外部惰性载体上，使其更易于再循环。
-反应在4℃到70℃，但优选35℃到45℃温度范围内、搅拌下进行。
-过滤收集缩合产物或用适当溶剂萃取得到。
-这样，脱保护和纯化步骤可按照化学合成所述的方法进行。
然而，脱保护步骤也可按照下面的酶促反应进行：
X-AA-hist+酶→AA-Hist+X-OR
R-OH其中R＝H或烷基。
该方法同缩合步骤所述，但我们要注意在R＝H的特殊情况下，反应是在水中进行。
对于缩合步骤，可以预见情形要略微不利一些，但可以通过下面的重要方法降低生产成本：
-使用无N-保护(这里X＝H)、O-活化同前的氨基酸
-使用N-保护但无O-活化(这里Y＝H)的氨基酸
-或甚至使用原氨基酸(X＝Y＝H)。
反应条件同前面N-保护、O-活化衍生物的制备方法所述。
本发明的假二肽产物的结构特征使其具有对酶促减活化作用不灵敏的有效要素。
其基本结构特征是在位于肽键氮原子α位的碳原子上缺少羧酸基团；对本发明某些产物来说，另一个结构特征是与B相连的碳原子上设有氢(也就是说R和R’不是H)，氢原子可被氟原子、氟烷基(R或R’＝CF3)或烃基取代。
通常，借助位于末端碳(与B相连)的空间位阻取代基以利于抗酶促减活化作用，例如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基或新戊基。
当末端胺含于环状结构中时，例如上面通式中的b)型或a)型中的B是环叔胺(如哌啶)，也会加强抗酶促减活化作用。
更普遍的是，当部分假二肽产物的α氨基酸具有不同于某个天然氨基酸的结构时，(这样我们称为非蛋白形成性或非天然氨基酸)，也会加强耐酶性，尤其是耐蛋白酶。适当选择与通式中B相连碳的立体化学即可实现这一点。事实上，末端不对称碳的存在就可得到不同于某个天然氨基酸的绝对构型。
药理特性
本发明假二肽产物的药理特性来自于对酶促减活化作用的不敏感性。
首先，它们具有抗氧化性。事实上，它们能抗氧化性应激反应，即抵抗自由基对生物结构的损伤。这些产物可在不同方面起作用：它们可直接与各种类型的自由基(F.R.)反应；也可与氧化性应激反应的毒性副产物反应。研究表明这些活性产物还具有对自由基引发的生物结构改变的修复活性。
某个此类化合物对这些自由基的反应性取决于其特定的结构组成，其实不能建立结构-活性规则。例如，一个很小的结构差异就会导致一个重要的变化，如假二肽氧化还原电势、直接关系到抗氧化潜力的物理化学性质的变化。此特殊性解释了这类化合物性质的多样性。例如，以两种假二肽进行体外实验的结果表示如下：
1°)对自由基OH·的抑制能力：实验过程如J.M.C.Gutteridge在Biochemistry Journal，Vol 224(1984)，P.761-767中所述：-氧化底物：脱氧核糖，-羟基自由基OH-的制备体系：EDTA/铁，H2O2-检测：硫代巴比妥酸/mondialdehyde(MDA)-参比抗氧化剂：二肽β-丙氨酰-L-组氨酸(对酶促减活化作用敏感)
抑制率％对照组(无抗氧化剂) 0β-丙氨酰-组氨酸(10mM) 38L-脯氨酰-组胺(10mM) 62L-谷氨酰-组胺(10mM) 0
2°)对超氧阴离子O2·-的抑制能力：-超氧阴离子的制备体系：黄嘌呤氧化酶/次黄嘌呤(无铁)。-超氧阴离子是还原物质，尤其是能够还原底物细胞色素C。它的还原结果用紫外分光光度计于550nm处检测。
抑制百分率表示如下：
L-谷氨酰-组胺(mM) 抑制率％
1 3,5
5 14
10 24
20 35
在产生超氧阴离子的酶促体系中，L-谷氨酰-组胺能强烈抑制细胞色素C的还原。抑制率随浓度变化。L-脯氨酰-组胺或参比抗氧化剂β-丙氨酰-组氨酸不具备抑制超氧阴离子的能力。
某些情况下，当B是仲胺时，基团X可加强本发明假二肽产物的抗氧化性，尤其是当取代基X是叔丁氧羰基或苄氧羰基时。
这些产物的另一个重要特性是具有对抗氧化性应激反应，保护生物亲油结构(细胞膜)或亲水结构(生物多聚体如蛋白质、DNA)的能力。
由于存在咪唑环或亲核性胺，某些这类化合物具有抗-糖化活性，抵抗其本身与蛋白质上糖的非酶促反应，从而避免其降解。
对某些这类化合物来说，其部分结构与组胺相似，使其具有抑制组胺生物效应的活性。
相反，在某些极特殊情况下，还可能得到具有组胺部分生物特性的化合物。
最后，这些产物还具有细胞刺激性，可在温和条件下促进一定类型细胞的增殖。此特性还可解释某些这类化合物的免疫刺激和免疫调节特性。
按照这种作用方式，本发明的假二肽化合物可促进愈合后期所涉及的免疫系统细胞的治愈作用(淋巴细胞、肥大细胞、单核细胞)，其主要作用是分泌生长因子。
对鼠脾细胞的体外试验表明了这种“免疫刺激”特性。实验过程摘自：J.Kunert-Radek，H.Stepien，K.Lyson和M.Pawlikowki-”钙道调节剂对体外鼠脾淋巴细胞增殖的作用”-Agents and Actions，Vol.29 Nos 3-4(1990)，P.254-258。
细胞增殖后测定细胞中氚标胸腺嘧啶的掺入速率，以每分钟的裂解数表示，减去背景噪音而导出。
以参比免疫刺激剂刀豆球蛋白A所得的结果作为对照。
免疫刺激作用以刺激指数(SI)表示。
数值为三次测量的平均值。
我们可看出L-谷氨酰-组胺浓度为5μg/ml时，免疫刺激作用最大。我们得出结论：假二肽浓度在5到10μg/ml之间，具有中等免疫刺激作用(细胞增殖)。
免疫调节剂浓度 (μg/ml)
2.5 5.0 10.0 25.0IS(L-谷氨酰-组胺) 7.8 42.7 42.1 5.6IS(刀豆球蛋白A) 8.3 33.4 61.5 4.3
该活性与参比有丝分裂原：刀豆球蛋白A的活性相当。但是，用于本试验的细胞制备物是异源性的，实际上包括几种类型的单核细胞。
为确定假二肽的作用方式，对人单核细胞同源群体进行了第二个实验。
细胞增殖的测量方法同前：
免疫调节剂浓度 (μg/ml)
2.50 5.00 10.00 25.00IS(L-谷氨酰-组胺) 8.23 39.80 23.50 2.50IS(刀豆球蛋白A) 4.82 29.60 21.10
这样证明对单核细胞的刺激作用最佳时的浓度同前。我们还可看出假二肽的活性略高于刀豆球蛋白A，平均倍数为1.34。
这些结果支持了通过单核细胞活化以间接方式作用于淋巴细胞的假说。
多数情况下，本发明假二肽产物的体内活性保存与其跟水解酶体系(尤其是肽酶体系)接触时分子完整性的保存相关联。
但是，本发明假二肽产物对酶促体系的一定灵敏性是以特殊应用为目的的。这样的实例中B表示仲胺，X表示：或
例如第一种情况所得的活性产物可在体内酶促水解并重新形成一种新的仍具活性的假二肽：
因此，我们不只得到对类肽化合物的暂时保护，它也是“就地”再生类肽的伯胺功能团的一种方法，从而重新建立与亲核胺(在生理pH下可离子化)分子相关的特性。我们可以说抗糖化作用部分是由于氨基化合物可以共价键形式键接到还原性糖上。
当希望改变原类肽的极性(如为与特殊配方相容)、或希望避免分子在生理pH下电离、或为减小类肽对配方中其它化学物质的反应性(与亲电化合物不相容)时，此方法是很有效的。
某些情况下，此方法还能改进这类活性产物的生物利用度和药物动力学，进一步加强药效。
医疗和美容应用：
本发明假二肽产物的所有上述特性都具有医疗和美容应用价值。
本发明假二肽的抗氧化性使得人们可提出这些产物用于治疗与“氧化性应激反应”有关的疾病。
在这些特性中，一个重要的医疗应用就是内障治疗。不同的内障病因也不相同。在“老年内障”型或“糖尿病内障”型病症中，有关致病机理可归纳为两种：氧化机理(M.A.Babizhayev，A.I.Deyev，L.F.Linberg，“脂质的过氧化作用是内障的一个可能因素”，Mechanisms of Ageing Dev.，Vol.44(1988)；p.69-89)，和网状形成机理：糖化类型(T.J.Lyons，G.Silvestri，J.A.Dunn，D.G.Dyer，J.W.Bayhes“在糖尿病性和非糖尿病性老年内障中晶状体糖化的作用”，Diabetes Vol.40，N°8，(1991)，P.1010-1015)。
如前所述，假二肽的抗氧化性主要来自其抗自由基活性，“过氧化物酶”样活性和抗-糖化活性，这使其成为治疗内障的有效产物。具有修复活性的这些化合物这种能够修复由F.R.引发的生物结构改变的性能对治疗内障尤其重要，因为它能致使晶状体浑浊减退。
本发明假二肽产物可防止引起动脉粥样硬化的氧化现象。在此病症中，循环血液中的低密度脂蛋白微粒(LDL)的氧化引起蛋白部分(脱辅基蛋白质B)的裂解，也引起脂部分的裂解。形成的碎片会导致出现不正常细胞(载有胆固醇的单核细胞和巨噬细胞)，它们聚集在血管壁上形成动脉粥样硬化斑。
而且，就最近证明的糖化现象也与产生动脉粥样硬化斑有关而言，本发明假二肽产物尤其适合治疗这类疾病。(参见T.J.Lyons-“糖化作用和氧化作用-在动脉粥样硬化致病机理中的作用”-American Journal of Cardiology，Vol.71，N°6(1993)，P.1326-1331)。
目前己证明氧自由基与DNA链的切断和改变有关，这些转变又是健康细胞向肿瘤细胞发展的起始，因而本发明假二肽产物可抵抗致癌过程。
同样，本发明假二肽产物的抗氧化性适于治疗炎症，尤其是适于治疗类风湿性关节炎。事实上，滑液变质是炎性关节炎的特征症状，并表明它的主要组成之一透明质酸由于“氧化性应激”而降解。最近研究(参见B.Halliwell and J.M.C.Gatteridge-“慢性炎症和自身免疫性疾病”-Free Radicals in Biology andMedicine-B.Halliwell and J.M.C.Gutteridge Eds-ClarentonPress(1989)，Oxford P.422-438)也表明该过程中涉及脂质过氧化现象，这说明本发明产物的有益作用。
本发明假二肽产物的抗氧化性还可作为辅助治疗用于放射治疗。已知β-丙氨酰-组氨酸的放射保护作用取决于这类化合物的细胞刺激特性，该作用尤其适于保护对放疗辐射非常敏感的骨髓细胞。
根据最近资料，某些癫痫症产生于氧自由基对大脑局部区域的损伤(参见G.R.Jackson，K.Werrbach-Perer，J.R.Perez-Polo-“氧化-抗氧化平衡和神经元损伤中神经生长因子的作用-II-A conditioning lesion paradigon”-Journal ofNeuroscience Research，Vol.25，N.3(1990)，P.369-374)。本发明产物的组织再生性(本情况为神经组织)是与神经组织退化有关病症中的一个重要因素。本产物还可用于帕金森氏病的治疗，该病涉及对脑组织的“氧化性应激”。
某些血管病，尤其是内毒素血症，与氧化氮NO·自由基的过度产生有关。由内皮细胞和血管平滑肌细胞产生的这种自由基的作用导致慢性血管舒张。当使用血管收缩剂进行治疗时，这种状态尤其有害。细胞中的酶，NO-合成酶，催化L-精氨酸转化NO·。本发明的一种抗氧化性假二肽结构中含有L-精氨酰基(或衍生物：NG-甲基-L-精氨酰基)，可直接作用于NO·；也可通过对酶催化的抑制，作用于合成NO·的酶。
在皮肤表面，假二肽产物的抗氧化性可用于中和光照产生的氧自由基的作用。这样它们将有效阻断光敏反应(自由基引发皮肤表面产生光敏分子)。对易于氧化的活性化合物(例如：冬眠灵)，它们将阻止其转变为毒性化合物。
在以光化学疗法治疗某些皮肤病时，这一原理的应用效果最佳。事实上，这些疗法主要使用光敏剂(例如：补骨脂素)，它在放射线下具有有益的疗效(与DNA作用)，但不幸的是它又伴随产生自由基，带来不利的副作用。
本发明产物还可用于防止卟啉症患者出现皮肤病，因为卟啉加强了由自由基引起的损伤。
它们也可用于防止患有自身免疫性疾病(例如全身性红斑狼疮(SLE))的患者出现与“氧化性应激”有关的皮肤病。
它们还可有效地抵抗皮肤上“晒斑”(红斑)、水肿和特征细胞的形成。
本发明化合物的抗氧化性当然也可用于防止皮肤老化。实际上，许多实验、分析和流行病学讨论支持由自由基引发的生化损伤累积构成老化的基本过程这一理论。显然，暴露在太阳照射将引起氧自由基的形成，它是皮肤过早老化的原因。
最后，实验证明这些化合物可消除皮肤组织老化的其它明显现象：
-以糖为介质引起的非酶促蛋白质交联，例如胶原和弹性蛋白(V.M.Monnier-“非酶促糖基化作用，美拉德反应和老化过程”-Journal of Gerontology，Vol.45，N°4(1990)P.B105-111)，
-脂蛋白复合物的形成：脂褐质(与氧化应激副产物交联)。
实验证明L-精氨酸可抗非酶促交联反应(该氨基酸可在糖和某些二羰基化的氧化应激副产物上缩合)。因此，本发明化合物中结构含L-精氨酰基的假二肽可抵抗组织老化进程。
本发明假二肽产物的另一系列应用取决于其细胞刺激特性，同免疫刺激特性一样，本特性也已得到证实。这些特性利于组织的再生和愈合，通常也可以调节涉及免疫应答介质的功能。
这样，它们可用于促进受损皮肤结缔组织的再生。它们也利于烧伤、化疗和放疗后粘膜的修复。
根据该原理，这些产物还可用于防治皱纹。
假二肽的细胞刺激和再生特性对肌肉组织具有特殊作用，肌肉组织含高浓度有关天然二肽：β-丙氨酰-组氨酸。即使目前该化合物的生理学作用还未确立，但可以肯定它与肌肉代谢具有密切关系。所以本发明产物能参与改善肌肉收缩性，调节心脏收缩力。我们也可应用该特性治疗某些肌肉退化病，如Dushen肌营养障碍。
在许多领域都能发现本发明假二肽产物治愈特性的应用。我们可举出与肌肽有关的二肽产物对胃溃疡的治疗已取得良好效果。(M.Ito，T.Tanaka and Y.Susuki-Effect of N-13-aminoproprionyl-L-histidinato Zinc(Z-103)on healing andhydrocortis-one-induced release of acetic acid ulcers in rats withlimited food-intake-time”-Japanese Journal ofPharmacology，Vol.54(1990)，P.513-521)。此外，本发明产物的抗氧化和抗炎症特性适用于治疗这类疾病。如前所述，本发明锌螯合物尤其适于这方面的应用。
本发明假二肽产物的治愈特性尤其适于治疗角膜损伤。它们可施用于术后治疗，如在校正近视的角膜切割手术后。它们最大的优点是可用于“干眼”疾病治疗，促使角膜hepitelium的愈合；而且由于“人工眼泪”特性：保护损伤组织抗“氧化应激”(健康状态、发炎、紫外射线)，还可配入促使泪膜修复的药方中。
含有本发明假二肽产物的组合物由于具有免疫刺激和组织再生作用，可防止视网膜退化现象。因为这类疾病涉及氧化反应，所以它们的作用效果也得以加强。(参见R.E.Anderson，L.M.Rapp，R.D.Wiegand-Current Eye Research.Vol.3(1984)，P.233-227)。
最后，本发明假二肽产物的免疫刺激特性可强化疫苗的效力，取代通常用于加强人体免疫应答的佐剂(铝盐、细菌提取物、单磷酰基A……)，因为这些佐剂的副作用并不是微不足道的。(RK Gupta，EH Relyveld，EB Linblad，B Bizzini，S Ben-Efraim and CK Gupta“佐剂-毒性和辅助性间的平衡”Vaccine，Vol.11，n°3(1993)，P.293-306)。
如前所述，符合上述通式的某些假二肽可起到组胺抑制剂的作用。在此特性的医疗应用中，我们可列举：
-组胺的拮抗剂应用于外周血管系统的疾病治疗，防止血小板凝集。事实上，已证明组胺是加速血小板凝集的细胞内介质。(S.P.Saxena，L.J.Brandes，A.B.Becker K.J.Simons，F.S.LaBella and J.M.Gerrard，Science，Vol.243，n°24(1989)，P.1596-1599)。组胺也是细胞发育和增殖中涉及的细胞内介质(JR.Chanda，A.K.Ganguly，Cancer Letters，Vol.34(1987)，P.207)。因此，本发明拮抗性假二肽可用于调节细胞增殖，尤其是在肥大瘢痕组织中(瘢痕瘤)。
-组胺也是干扰许多生物过程的细胞外介质。所以本发明拮抗剂可用于抗变态反应、某些心机能不良的炎症治疗，以及所有涉及过度释放组胺的疾病治疗。
因此，在芳香剂或除臭剂中包括本发明假二肽产物特别利于抗变态反应，尤其是由某些气味强烈的组分引起的过敏性休克。
与上面情况相反，某些这类化合物具有组胺的某些特性(前一组胺特性)。组胺H2受体的拮抗特性可抑制中性白细胞的活化从而抑制这些细胞过度产生自由基。(R.Burde，R.Serfert，A.Buschaeur，G.Schultz，“组胺通过H2-受体抑制人中性白细胞和HL-60白血病细胞的活化”Naunyn-Shcmiedebergs Arch.ofPharmacology，Vol.340，n°6(1989)，P.671-678)。所以可考虑利用这些假二肽治疗某些疾病的炎症。
组胺还利于细胞的增殖和发育(G.Kahlson，E.Rosengren，C.Steinhardt Journal of Physiology，Vol.151(1960)，P.131)。具有“前-组胺性”的化合物还可促进细胞再生。
本发明中某些具有L-脯氨酰基(和衍生物)结构的假二肽产物的性能与一系列应用有关，它们可防止不正常的胶原合成和在组织中的累积。该特性与其结构类似于天然二肽有关，L-甘氨酰-L-脯氨酸利于胶原降解；此特性也与抗氧化性有关，因为最近发现氧化应激参与胶原的过度产生(J.C.Geesin，L.J.Hen drichs，P.A.Falkenstein，J.S.Gordon，R.A.Berg“抗坏血酸对胶原合成的调节：抗坏血酸盐作用的鉴定-受激脂的过氧化作用”Archives of Biochemstry and Biophysics，Vol.290，n°1(1991)P.127-132)。
胶原在心脏组织的累积是糖尿病的主要并发症之一。
这类化合物可减少治愈过程中胶原的过度产生而引起的瘢痕瘤。因为本发明假二肽产物也能起到抗-组胺的作用以及最近证明的组胺刺激胶原的产生(A.Hatamochi，H.Ueki，C.Mauch，T.Krieg“组胺对人皮肤成纤细胞中产生胶原和胶原m-RNA的作用”Journal of Dermatologic Sciences，Vol.2(1991)，P.407-412)，本发明产物尤其适于这方面的应用。
稳定剂和防腐剂方面的应用
本发明假二肽优越的耐受性、温和的抗氧化性和细胞刺激性使其适于保存和保护易氧化的物质，并适用于食品加工和离体器官和组织的保存。
我们可举出：这类化合物可防止脂质体的氧化从而提高它们的稳定性并避免形成毒性副产物；保护掺在美容配方中的透明质酸以防止自由基的解聚作用；保护易于氧化的油类、食品和特种食品。
本发明产物还可改善血液和血清疫苗的保存及用于移植术器官的保护(尤其是心脏移植)。