本发明涉及可以用于磁共振成像的诊断组合物;更具体涉及可以用在器官的磁共振成像中的水不溶性锰粒。 肝、胰腺或肾之类富含线粒体的器官在磁共振（MR）成像时正像反差的提高，需要一种专门放在那些器官中使其中的水质子的纵向弛豫速率增大的试剂。所说弛豫速率的增大（导致正像反差提高），是由于水质子的磁矩和顺磁反差增强剂的磁矩之间的偶极互相作用造成的。每单位浓度顺磁反差增强剂弛豫速率的增加，叫作所说试剂的弛豫效率或者弛豫性。
Runge等人在US 4615879中，披露出一种用于胃肠道核磁共振（NMR）成像的反差介质组合物;该发明中制备的所说组合物能使质子的自旋点阵（T1）和自旋-自旋（T2）弛豫时间减小，从而使胃肠道的成像得到改善。
但是，人们希望具有某种MR成像用组合物，该组合物在其天然形态下不影响质子的T1和T2，也就是说是一种基本上无磁性而且一旦体内给药就变成反差剂地组合物。本发明提出用于肝等器官MR成像的一种MR成像组合物。
本发明涉及用于富含线粒体的器官成像的磁共振成像组合物，包含基本不溶性的锰化合物颗粒。在一种优选的方案中，富含线粒体的器官是肝。在另一优选的方案中，所说的颗粒基本上是非磁性的。在又一优选方案中，所说的颗粒粒度小于约10微米。
在进一步优选的方案中，所说的不溶性锰化合物是锰盐。此锰化合物优先选自磷酸锰、碳酸锰或8-羟基喹啉锰。
在又一优选方案中，本发明的组合物还含有表面活性剂。
本发明进一步涉及一种制备用于使富含线粒体的器官成像的磁共振成像组合物的方法，其中组合物包含基本上不溶性锰化合物颗粒，该方法包括使锰源（优选锰（Ⅱ）源）与抗衡离子源接触，接触的时间和条件应足以使所说的不溶性锰化合物形成。在一种优选方案中，所说的接触是利用在水溶液中同时混合的方式实现的。
在一种进一步优选的方案中，所说的锰源是溶解性锰盐的水溶液。所说的溶解性锰盐，优选选自氯化锰、硝酸锰和硫酸锰。
在另一种进一步优选的方案中，所说的抗衡离子源是碳酸盐水溶液。碳酸盐优先选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铵。
在又一优选方案中，所说的抗衡离子源是磷酸盐水溶液，而磷酸盐优先选自磷酸钠、磷酸钾和磷酸铵。
在另一优选方案中，所说的抗衡离子源是8-羟基喹啉水溶液。
本发明也涉及一种诊断方法，其中包括给哺乳动物施用反差有效量的、被悬浮或分散在生理可耐受载体中的基本上不溶性的锰化合物颗粒，并且产生所说的哺乳动物的NMR图像。
附图1说明注射本发明的不溶性锰粒后，组织的弛豫性随时间的变化;
附图2表明注射本发明的不溶性锰粒后，组织的弛豫性随时间的变化;
附图3表明在试验动物的尾静脉中注射不同剂量的本发明不溶性锰粒后，表面活性剂涂层对肝弛豫速率的影响。
以下结合刻画基本不溶性锰化合物颗粒的优选方案说明本发明。此外，相信本发明也可以用其它基本不溶性化合物的颗粒加以实施。
肝之类器官中反差增强剂的弛豫性，不必与水破乳时试剂的弛豫性非相同不可。虽然各种含锰试剂的弛豫性在水中不同，但是这些试剂在肝匀浆中有相同的弛豫性。
尽管人们不希望受理论所束缚，但是肝匀浆中弛豫性的这种相似性说明：含锰试剂仅仅是将锰输送到肝的一些媒介物，在肝中锰由所说试剂脱离下并结合到其中的某些大分子上。与肝MR像正像反差的增强相关的，是这种锰-肝大分子复合物的弛豫性。
虽然锰是肝之类器官的一种目标媒介物，但是所注射剂量的锰并不都定位于肝中，在其它器官中也发现了锰。
提高肝专属性的一种方法，是采用水不溶性锰粒作为本发明组合物的反差增强剂。具体实例应当包括（但不限于）水不溶性无机盐（如磷酸锰或碳酸锰）和锰的螯合物。一般而言，直径为100毫微米至数微米左右的水不溶性颗粒已知能迅速在肝中吸收。作为肝MR成像用的负像反差增强剂，现在研究了在成像条件下对水质子具有大T2（横向弛豫时间）影响的水不溶性铁粒。锰粒与铁粒不同，锰粒对水质子的T1和T2没有显著影响。对T1或T2的任何可能的影响，都是由于产品溶解生成的游离锰离子造成的。利用包封锰粒的方法可以消除此影响。
但是，如上段所说明的那样，一旦定位于肝中，锰粒就会溶解和放出锰，形成具有高弛豫性的锰-肝大分子复合物。总之，与水溶性锰螯合物相比，水不溶性锰粒具有更高的肝专属性。因此为提高肝MR像中正像反差至预定程度所需的锰剂量，就水不溶性锰粒来说会少于水溶性锰螯合物。
本发明涉及一种适于富含线粒体的器官成像使用的磁共振成像组合物，其中包含基本上不溶性的，在其天然形态下基本上是非磁性的锰化合物颗粒。
利用磁共振成像系统使组织成像的方法，目视观察残留的颗粒。残留颗粒的目视观察可以用市售的磁成像系统，例如用General Electric 1.5T Signa成像系统（1H共振频率为63.9兆赫（MHz））完成。市售磁共振成像系统的典型特征是使用的磁场强度，场强在电流最大和最小时分别是2.0和0.2泰斯拉（Tesla）。
对于一定场强来说，每种被检测的核都具有特征频率。例如，在1.0 Tesla场强下，氢共振频率为42.57MHz，31磷为17.24MHz，而23Na为11.26MHz。
本文所用的术语“富含线粒体的器官”，指处于哺乳动物体内含有许多叫作线粒体的细胞器的器官系统。在某特定器官系统中存在的线粒体酶的水平，是线粒体丰富程度的度量。富含线粒体的器官，包括肝、肾、胰腺和胆网。优选的富含线粒体的器官，包括肝和肾。更优选的富含线粒体的器官是肝。
在一种优选方案中，本发明的颗粒，在其天然形态下，基本上无磁性。即，该颗粒在自然条件下形成时对T1或T2没有影响。一旦在诊断哺乳动物时，按本发明方法使用该颗粒，颗粒中的锰就会释出形成一种Mn生物轭合物，详见本文它处的讨论。
在一种进一步优选的方案中，本发明的颗粒粒度小于10微米左右。本文所说的“粒度”，指用本领域技术人员公知的传统粒度测量法，如沉降场流动分级分离法、光子相关光谱法、园盘离心法或扫描电子显微镜（SEM）法测得的数均粒度。本文所用术语“粒度小于约10微米”，指用上面提到的方法测量粒度时，至少90%的颗粒具有小于约10微米的重均粒度;优选至少95%，更优选至少99%的颗粒具有小于约10微米的粒度。优选的粒度小于约5微米，更优选的粒度小于约2.5微米。
在另一优选方案中，本发明的不溶性锰化合物是锰盐，即这种盐溶解时产出锰离子。优选的锰盐包括氧化锰、二氧化锰、碘酸锰、草酸锰、氢氧化锰、磷酸氢锰、硫化锰、磷酸锰、碳酸锰、锰胆汁盐（如油酸锰、硬脂酸锰、胆酸锰和牛磺胆酸锰）和各种脂肪酸的锰盐等等。特别优选的锰盐是磷酸锰和碳酸锰。
所说的不溶性锰化合物可以是锰螯合物，如8-羟基喹啉锰和2-甲基-8-羟基喹啉锰。
本文中使用的术语“基本不溶性锰化合物”指溶度积（Ksp）小于约1×10-6的含锰化合物。优选的基本不溶性锰化合物，溶度积小于约5×10-7。可以作为基本不溶性锰化合物使用的锰化合物，Ksp值如下：碘酸锰（4.4×10-7）、草酸锰（1.7×10-7）、氢氧化锰（2.1×10-13）、磷酸氢锰（1.4×10-13）、硫化锰（4.7×10-14）、2-甲基-8-羟基喹啉锰（4.5×10-19）、碳酸锰（2.2×10-11）和8-羟基喹啉锰（1.6×10-18）。血浆或体内的溶解度，可以影响成像的优选计时。
在另一优选方案中，本发明组合物可以含表面活性剂;优选的表面活性剂包括PluronicF68NF（是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物）、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油（DMPG）、Tetronic 908、吐温20、吐温80、Pluronic F-108、Tyloxapol、Henkel APG 325cs、聚乙烯醇或PVP K-15。优选的表面活性剂包括DMPG和Pluronic F68 NF。
本发明进一步涉及一种适于富含线粒体的器官成像用、含有基本上不溶性锰化合物颗粒的磁共振成像组合物的制备方法，其中包括使锰源（优选锰Ⅱ源）与抗衡离子源在足以形成所说的不溶性锰化合物的时间和条件下接触。这样的抗衡离子，一般是与锰阳离子反应生成不溶性锰化合物的阴离子。
本文中使用的术语“锰源”，指含游离锰离子的水溶液，即可用于化学反应的锰离子。例如，氯化锰水溶液会含有可用于化学反应的游离锰离子。所说的锰离子源不必含有在本发明方法中是有用的所说抗衡离子（在此情况下是氯离子）。
优选的锰源，是溶解性或不溶性锰盐。优选的溶解性锰盐包括氯化锰、硝酸锰、硫酸锰、乙酸锰、氟化锰等等。其它的溶解性锰盐实例，可以在《物理和化学手册》（Handbook of Chemistry and Physics）（CRC出版社，俄亥俄州，Cleveland）中找到。
本文所用的术语“抗衡离子源”，指含有游离抗衡离子，即可用于化学反应的抗衡离子的水溶液。例如，碳酸钠水溶液会含有可用于化学反应的游离碳酸根离子。所说的碳酸根抗衡离子源不必含可以用于本发明方法中的其它离子（此情况下是钠）。
优选的抗衡离子源，是水溶性碳酸盐或磷酸盐。优选的水溶性碳酸盐包括碳酸钠、碳酸钾和碳酸铵。优选的水溶性磷酸盐包括磷酸钠、磷酸钾和磷酸铵。其它水溶性碳酸盐和磷酸盐实例，可以在《物理和化学手册》（俄亥俄州Clevland CRC出版社）中查到。
另一种优选的抗衡离子源，包括油酸盐和胆酸盐的水溶液。
进一步优选的抗衡离子源，是8-羟基喹啉水溶液，它在溶液中提供8-羟基喹啉抗衡离子。
在一优选的方案中，利用在水溶液中同时混合的方式使锰离子源和抗衡离子源接触。此水溶液在本文中有时叫作“宿主溶液”，即锰离子源和抗衡离子源同时掺入此溶液之中。
所说的宿主溶液可以包含可用于本发明方法中的其它缓冲剂、盐或表面活性剂。例如，此宿主溶液可以含柠檬酸、柠檬酸钠、抗坏血酸或其它酸、碱或缓冲剂以便调节宿主溶液的PH值。此外，所说的宿主溶液还可以含有本领域中公知的各种表面活性剂和稳定剂。一些这样的表面活性剂和稳定剂于本文别处作了讨论。
简言之，按本发明方法采用双喷射沉淀技术，即向盛有宿主水溶液的容器中各按预定速率加入两种试剂，制备锰粒悬浮液。此宿主溶液除水之外还可以含有添加剂（生长和晶体形态改进剂）、悬浮液稳定化剂（稳定剂）和表面活性剂。沉淀可以发生在1至大约95℃，优选4-30℃温度下。在优选的一些方案中，反应容器内容物的温度被控制在±2.0℃（更优选±0.5℃）范围内。
按照本发明，试剂的添加速度取决于化学反应中的化学计量学特性，最好使Mn阳离子按平衡决定的那样完全沉淀，因此应当加入稍过量至中等过量的其它试剂。
在本发明中，利用特定的加入速率、宿主溶液的初始容积以及向宿主溶液和/或一种或两种试剂中加入某些添加剂（如电解质、稳定剂和表面活性剂），来控制沉淀锰粒的粒度、粒度分布、形态和聚集程度。
而且，试剂的加入期取决于所需的最终固体含量、悬浮液容积和所应用的加入速率。加入速率可以用容积或重量流的速度控制，如手动或自动（包括计算机驱动的）泵速控制，或置换控制的任何手段，或者通过控制试剂的流体静压来维持。
本发明进一步又涉及一种诊断方法，包括给哺乳动物施用反差有效量的被悬浮或分散在生理上可接受的载体中的、基本上不溶性锰化合物的颗粒，并且使所说的哺乳动物产生NMR图像。
颗粒的反差有效量，是使磁共振成像达到组织显像所必须的那种量。确定具体受验者反差有效量的手段，如本领域中所公知的那样，取决于所用的磁性材料性质、被测受对象的质量和磁共振成像系统的灵敏度等等。
施用这些颗粒后使受试的哺乳动物维持一段时间，使施用的颗粒足以分布到受试者体内并进入哺乳动物的组织中。这段时间，一般为大约5分钟至大约8小时，优选约10分钟至90分钟。利用磁共振成像系统使该组织成像的方法，目视观察残余的颗粒。
本发明包括将上述的颗粒与一种或多种无毒的生理与可接受的载体、佐剂或赋形剂（本文中统称为载体）共同配制成组合物，此组合物适于非肠道注射或经口给药（固态或液态）或经直肠或局部给药等等。
所说的组合物可以给人或动物经口、直肠、非肠道（静脉内、肌内或皮下）、脑池内、阴道内、腹膜内、局部（粉剂、软膏或滴剂）给药，或者以颊或鼻喷雾形式给药。
适于非肠道注射的组合物可以包括生理可接受的无菌的水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液以及重新配入无菌的可注射溶液或分散液中的无菌粉末。适用的水或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂实例，包括水、乙醇、多元醇（丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等等）、它们的合适混合物、植物油（如橄榄油）和可注射的有机酯类（如油酸乙酯）。例如通过使用卵磷脂等涂层，通过在分散液中保持所需的粒度和使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。
这些组合物也可以包含佐剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等等可以用来防止微生物的作用。其中包含生理盐、葡聚糖和等渗剂（如糖和氯化钠等）也可能是所希望的。可以利用延迟吸收的试剂（如单硬脂酸铝和明胶）达到注射药物形式的延迟吸收作用。
经口给药的固体剂型，包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。这样的固体剂型中与活性化合物混合至少有一种传统的赋形剂（或载体）（如柠檬酸钠或磷酸二钙）或者
（a）填充剂或膨胀剂（如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸），
（b）粘合剂（如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶），
（c）湿润剂（如甘油），
（d）崩解剂（如琼脂、碳酸钙、土豆淀粉或木薯淀粉、藻酸、一些复合的硅酸盐和碳酸钠），
（e）溶液阻滞剂（如石蜡），
（f）吸收加速剂（如季铵化合物），
（g）润湿剂（如鲸醇和单硬脂酸甘油酯）和
（h）吸收剂（如高岭土和膨润土），
（i）润滑剂（如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠或其混合物）。
对于胶囊剂、片剂和丸剂来说，也可以含缓冲剂。
也可以使用相似类型的固体组合物，作为使用乳糖或奶糖（milk sugar）和高分子量聚乙二醇类等作赋形剂时软质或硬质明胶胶囊中的填充剂。
片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和粒剂等固体剂型，可以制成带有包衣或外壳，例如肠溶包衣或本领域中公知的其它包衣或外壳。它们也可以含遮光剂并且还可以使之在肠道的某些部分以缓释方式从这种组合物中释放出一或多种活性化合物。可以使用的包埋组合物的实例是聚合物质和石蜡。
所说的活性化合物也可以呈微型胶囊化的形式，必要时含一或多种上述赋形剂。
经口给药的液体剂型，包括药学可接受的乳剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，此液体剂型可以含本领域中通常使用的惰性稀释剂（如水或其它溶剂）、增溶剂和乳化剂（如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺，油类，尤其是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油，甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯类或这些物质的混合物等等）。
除了这些惰性稀释剂之外，所说的组合物还可以含佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、增甜剂、调味剂和加香剂。
在悬浊剂中，除了活性化合物之外，还可以含悬浮剂，如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧亚乙基山梨醇和脱水山梨醇酯类、微晶纤维素、偏铝酸（aluminum metahydroxide）、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物等等。
直肠给药的组合物优选这样一些栓剂，它们能够通过将本发明化合物和适用的非刺激性赋形剂或载体（如可可脂、聚乙二醇或栓剂石蜡等）混合而制备，它们在常温下是固体，但是在体温下是液体，因而在直肠或阴道腔中熔化释放出活性化合物。
用作局部给药的本发明化合物的剂型，包括软膏剂、粉剂、雾剂和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与生理上可接受的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂，如眼用软膏、粉剂和溶液剂也视为属于本发明范围。
本发明组合物中的活性成份实际剂量水平，可以加以改变，以便得出对于具体组合物和具体给药方法获得所需诊断结果应使用的活性成份剂量。因此，优选的剂量水平取决于所需的诊断效果、给药途径、所需的反差时期和其它因素。据认为可以使用的剂量不高于约5mmcl/kg体重。
下列实施例进一步说明本发明，不应当视为以任何方式对说明书和权利要求书的限制。
实施例1.碳酸锰
将50g水、100mg无水柠檬酸和400mg Pluronic F-68NF表面活性剂（一起等于宿主溶液）加入到100ml烧杯中，放在40℃水浴上用磁棒混合以利于溶解，然后冷却到室温。向此宿主溶液中加入1.0MMnCl2溶液（锰源），控制加入速度为4.0ml/分。同时在4.8ml/分受控速度下向其中加入1.02M NaCO3溶液（碳酸根离子源）。每种物质的加入时间均保持1.0分钟。调节最终PH为7.2-7.7。形成的悬浮液中含有平均粒径按SEM法测得值为400nm的均一球状晶形沉淀。此悬浮液的游离锰浓度，经感应耦合的等离子原子发射光谱法（ICP-AES）测定为小于90μg/ml。
上述参数的变化各使下列特性发生相似或不同的变化;悬浮液密度、沉淀的形态、平均粒度、粒度分布、游离的锰浓度和颗粒的聚集程度。
所说的锰源，可以是任何其它水溶性锰盐，如Mn（NO3）2、MnSO4等等;而且可以含有无毒的离子添加剂，如0.5g NH4Cl和/或0.68g Al2（SO4）3·18H2O以阻止聚集作用。
所说的碳酸根源，可以是任何其它水溶性碳酸盐，如碳酸铵、碳酸钾等等。
所说的宿主溶液，可以是：（a）水，（b）水和柠檬酸，（c）水和柠檬酸钠，（d）与实施例1中的相同，但是Pluronic表面活性剂浓度可以在0-5Wt%范围内变化，（e）与实施例1中的相同，但是Pluronic表面活性剂用任何混合物或无毒的表面活性剂或稳定剂的混合物代替，如用DMPG、Tetronic 908、吐温20、吐温80、Pluronic F-108、Tyloxapol、Henkel APG 325CS、聚乙烯醇、PVP K-15、抗坏血酸等等，其浓度可以为0-5Wt%的混合物代替，（f）上述的任何变化和离子添加剂（如0-1Wt%的NH4Cl、Al2（SO4）3·18H2O）。
上面列出的表面活性剂、稳定剂和/或离子添加剂，和/或柠檬酸，和/或柠檬酸钠，可以加到下列一、二或三种物质中：锰源、碳酸根源和宿主溶液。
试剂的浓度，和/或试剂加入的流速和/或时间，可以不同于实施例1中所述的情况。
实施例2：锰（Ⅱ）的磷酸盐
向100ml烧杯中加入50g水、100mg无水柠檬酸和400mg Pluronic F68NF表面活性剂，用磁棒混合，置于40℃水浴中以利于溶解，然后冷却至室温。向此宿主溶液中以4.0ml/分的受控速率加入1.0MMnCl2溶液，同时以6.0ml/分的受控速率向其中加入0.68M Na3PO4溶液，两种溶液各加入1.0分钟。调节最终pH为pH＝7.2-7.7。形成的悬浮液含平均粒度经SEM测定为150nm的晶形沉淀。此悬浮液中游离锰浓度经ICP-AES测定小于10μg/ml。上述条件变化各导致下列参数的相似或不同变化;悬浮液密度、沉淀的形态、平均粒度、粒度分布、游离锰浓度和颗粒聚集的程度。
所说的锰源，可以是任何其它水溶性锰盐，如Mn（NO3）2、Mn（SO4）、MnF2、乙酸锰等等，而且可以含无毒的离子液加剂（如0.5gNH4Cl和0.68g Al2（SO4）3·18H2O）以阻止聚集作用。
所说的磷酸根源，可以是任何其它的水溶性磷酸盐，磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二铵和磷酸二氢铵等等。
所说的宿主溶液可以时：（a）水，（b）水和柠檬酸，（c）水和柠檬酸钠，（d）除了Pluronic表面活性剂浓度可以为0-5Wt%之外，与实施例2中的相同，（e）除了用任何混合物或其它无毒表面活性剂或稳定剂（如DMPG、Tetronic 908、吐温20、吐温80、Pluronic F-108、Tyloxapol、Henkel APG 325cs、聚乙烯醇、PVP K-15等等）（浓度可以为0-5Wt%）代替Pluronic表面活性剂之外，其余与实施例2中的相同，（f）上面指出的任何变化和离子添加剂，如0-1Wt%的NH4Cl或Al2（SO4）3·18H2O。
在上面列举的表面活性剂、稳定剂和/或离子添加剂，和/或柠檬酸和/或柠檬酸钠，可以加到一、二或三种下列物质中：锰源、磷酸根源和宿主溶液。
加入试剂的浓度、和/或流速、和/或时间，可以不同于实施例2中指出的情况。
实施例3：锰（Ⅱ）的8-羟基喹啉盐
室温时混合77.50g 1.0M HCl和8.00g 8-羟基喹啉至溶解。将13.40g如此制备的溶液、36.00g水、500mg吐温20和500mg吐温80加入到100ml烧杯中用磁棒混合。以4.0ml/分的受控速度向此宿主溶液中加入1.0M MnCl2溶液;同时以8.5ml/分的受控速度向其中加入2.0M NaOH溶液（碱源）。两种溶液各加入1.0分钟。将形成的悬浮液用稀NaOH水溶液将最终pH调节到7.2-7.7之后，含有平均粒度经SEM测定为1500nm的晶形沉淀。此悬浮液中游离锰浓度经ICP-AES测定小于2μg/ml。上述诸条件的变化各造成下列相似或不同的参数值：悬浮液密度、沉淀的形态、平均粒度、粒度分布、游离锰浓度和颗粒聚集程度。
锰源可以是任何其它水溶性锰盐，如Mn（NO3）2、MnSO4、乙酸锰、氟化锰等等，而且可以含无毒的离子添加剂，如0.5g NH4Cl和/或0.68g Al2（SO4）3·18H2O以阻止聚集作用。
8-羟基喹啉可以溶解在碱而不是酸中。这种碱的实例包括NaOH或KOH。然后伴随着加入锰源加入酸而不是碱。这种酸的实例包括HCl、HNO3、H2SO4等等。
实施例3中的吐温表面活性剂的混合物，可以用任何混合物或者下列无毒表面活性剂或稳定剂的混合物代替：DMPG、Tetronic 908、吐温20、吐温80、Pluronic F-108、Tyloxapol、Henkel APG 325cs、聚乙烯醇、PVP K-15等等，其浓度可以为0-5Wt%。所说的宿主溶液可以含0-1Wt%离子添加剂，如NH4Cl、Al2（SO4）3·18H2O。
此宿主溶液可以含柠檬酸和/或柠檬酸钠。
上面列出的表面活性剂、稳定剂和/或离子添加剂，和/或柠檬酸，和/或柠檬酸钠，可以加入到一、二或三种下列物质中：锰源、碱/酸源和宿主溶液。
加入试剂的浓度、和/或流速、和/或时间，可以不同于实施例3中列出的情况。
实施例4
上面实施例1-3得到的几种组合物，检验了其粒度、Z-电势（ZP）、血浆稳定性以及所说的粒状组合物是否能被压热灭菌。这些试验结果汇于表1之中。
表1
表面活性剂 粒度(PCS)* ZP(mv) 血浆稳定性 可压热灭菌性
F68 1.8μm -16.2 好 可以
DS20HDA 822nm -16.4 好
T150B 1.6μm -15.7
吐温20 2.2μm -13.9
OMLF 108 1.4μm -14.4
DOSS 639nm -15.8 好 可以
SA90HAQ 829nm -17.4
DMPG 613nm -24.3 好
注＊光子相关光谱法
实施例5
按本发明方法制造的锰粒的肝脏清除情况作了试验。经尾静脉给试验动物注射了50μmol/kg体重剂量的锰粒。然后在不同时间使试验动物无痛苦死亡并切除动物的肝。将肝冷冻至检验前，然后在试验前加以匀浆。
这些实验结果示于图1和2中。在图1中，研究了给药锰粒后0-500分钟肝脏清除的时间过程;图2中研究了给药后0-9000分钟肝脏清除的时间过程。
实施例6
使用按本发明方法制备的锰粒，研究了表面活性剂涂层对肝弛豫速率的影响。经试验动物的尾静脉给之注射了处于5μmol-200μmol/kg体重内不同剂量的锰粒。30分钟后，使试验动物无痛苦死亡并切除肝。用盐水将肝匀浆1∶1（w/v）后，测定了此匀浆的弛豫速率，结果示于图3中。
实施例7
本发明的组合物产生了给人深刻印象的肝像。用DMPG稳定化的碳酸锰粒剂，在注射后5-30分钟提供了最佳成像。经F68稳定化的碳酸锰粒剂在注射后30分至2小时期间提供出最佳成像。
上述说明书（包括特定方案和实施例）目的在于详细说明而不是限制本发明。在不背离本发明思想和不超出本发明范围的条件下，可以作出各种其它变化和改进。