本发明涉及吞咽性得到改进的硬胶囊。 硬胶囊是固体制剂广泛使用的剂型，当服用时，它能粘到喉和食管上并在那里崩解，使化学成分过早释放并因而形成溃疡[Clin.Pharmac.，18，250（1984）;Clin.Pharmacol.Ther.，Jan.，72（1985）;British Medical Journal，1，1673（1979）]。尚未为解决此问题作出努力。
本发明者研究解决这个问题，发现硬胶囊在服用时粘到喉和食管上是由于该胶囊的主要成分-明胶的水溶性强，因而粘附力强。解决这个问题的办法是：通过将硬胶囊的表面用斥水剂包衣而又使该胶囊的快速崩解性不受影响来改善胶囊通过喉和食管的吞咽性。
因此，本发明涉及具有生理上可接受的斥水剂表面包衣的硬胶囊。
在本发明中，生理上可接受的斥水剂的定义为：25℃时在水中的溶解度不高于0.03g/L。这样的斥水剂包括具有15至55个碳原子的脂族饱和烃类，例如石蜡（液体石蜡、固体石蜡）和微晶蜡，熔点为60-90℃的油和脂肪，例如巴西棕榈蜡、硬化油、白蜂蜡和白蜡，25℃时粘度为95-1050cs的硅氧烷类，例如硅油和硅氧烷树脂，脂肪酸类如硬脂酸，脂肪酸酯类，如脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸的甘油酯和脂肪酸的聚甘油酯，熔点为4-65℃的多元醇类，例如十八烷醇和十六烷醇，以及片基聚合物，例如紫胶片和乙其纤维素。优选石蜡、巴西棕榈蜡、白蜡、硅氧烷、硬脂酸、十八烷醇和紫胶片。
用下述方法对硬胶囊进行包衣：首先将生理上可接受地斥水剂（以下也称包衣剂）热熔或将其溶于有机溶剂中来制备包衣溶液，然后采用常规方法将所述包衣溶液用包衣器施于硬胶囊上。而将斥水剂加热至超过其熔点的温度就可将其热熔。用于溶解斥水剂的有机溶剂的例子有正己烷、二氯甲烷和醇类。尽管对斥水剂的浓度并无限制，但优先选用的斥水剂浓度为5%（重量）至饱和浓度，优选接近饱和的浓度。对实用而言，浓度太低不合需要，因为干燥耗时较长。尽管可以使用任何常规包衣器，但优选HICORTER（Freund Industrial Co.，Ltd.），ACCELA COATER（Manesty），DRIACOATER（Powrex Corporation），包糖衣锅（Kikusui Seisakusho），VG包衣器（Kikusui Seisakusho）等。
所用包衣溶液的量相当于包衣剂与每个胶囊基底的比例为0.1-10.0%（重量），优选0.5-1.5%（重量）。在该硬胶囊表面所形成的包衣剂层的厚度优选0.1至100μ，更优选1至50μ。包衣剂层太厚不合需要，因为这使胶囊崩解延迟。包衣剂层太薄会妨碍本发明所需的效果。
除上述的斥水剂外，包衣溶液中可混有包衣助剂（例如聚乙烯二醇、丙三醇、多乙氧基醚），矫味剂（例如蔗糖、乳糖、甘露糖醇、maltitol、山梨醇、木糖醇、天冬酰苯丙氨酸甲酯、甜叶菊（stevia）、糖精），矫臭剂（例如薄荷醇、薄荷油、柠檬油、香蕉油）和着色剂（例如基于焦油的食用染料、铝色淀（aluminum lake）、氧化铁红、二氧化钛）。将这些包衣助剂按0.1-10重量%的比例加至包衣溶液中。
将如此获得的本发明硬胶囊装入药物的粉末、颗粒、半固体、液体等按常规硬胶囊口服使用。
按照本发明，由于阻止胶囊在服用时粘附至喉和食管上，使硬胶囊的吞咽性得到改善。
本发明将用下列实施例详述，其中，胶囊的吞咽性和崩解性按下述方法评价：
1）吞咽性（感官评定）
无水口服每个胶囊，由5位专门小组成员评定喉粘附和残留感觉。
1：吞咽容易，不粘附
2：尽管易通过且不粘附，但稍有残留感觉
3：略有粘附和残留感觉
4：由于粘附和残留感觉而吞咽困难
2）崩解性（JP XⅡ）
用崩解测试仪（在37℃的水中，使用圆盘）测定胶囊崩解时组分颗粒开始释放至完全释放的时间。
实施例1
将500g装有颗粒的1号胶囊（约1119个胶囊，447mg/胶囊，空胶囊由85%（重量）明胶和15%（重量）水组成）置于包糖衣锅（12英寸）中，在包衣锅以每分钟40转的速度旋转的同时，加入各种包衣溶液将所述胶囊包衣，然后于40℃干燥，制得样品。
对比样品
填装后的硬胶囊 447.00mg
（空胶囊 77.00mg）
本发明样品1
填装后的硬胶囊 447.00mg
（空胶囊 77.00mg）
包衣溶液组成 重量 与空胶囊的比例
紫胶片 0.46mg 0.60W/W%
蓖麻油 0.12mg 0.16W/W%
巴西棕榈蜡 0.52mg 0.68W/W%
（99%乙醇 4.2μl）
（正己烷 3.1μl）
总计 1.44W/W%
表1吞咽性崩解性本发明样品111.5-3.3分钟对比样品42.0-3.5分钟
本发明样品显示:崩解性未变，且在服用时不粘附并无残留感觉，表明吞咽性得到改善，而对比样品显示出粘附和残留感觉。
实施例2
将500g装有颗粒的1号胶囊（约1119个胶囊，447mg/胶囊，空胶囊由85%（重量）明胶和15%（重量）水组成）放入High包衣器（HCT-20）中，在包衣器以每分钟20转的速度旋转的同时，喷入各种包衣溶液将所述胶囊包衣，然后于40℃干燥，得到样品。
本发明样品2
填装后的硬胶囊 447.00mg
（空胶囊 77.00mg）
包衣溶液组成 重量 与空胶囊的比例
巴西棕榈蜡 0.38mg 0.49W/W%
白蜡 0.04mg 0.05W/W%
（正已烷 8.4μl）
总计 0.54W/W%
表2
吞咽性崩解性本发明样品222.0-3.5分钟对比样品42.0-3.5分钟
本发明样品显示吞咽性改善的倾向。
实施例3
将500g装有颗粒的2号胶囊（约2000个胶囊，255mg/胶囊，空胶囊由85%（重量）明胶和15%（重量）水组成）放入High包衣器（HCT20）中，在包衣器以每分钟20转的速度旋转的同时，喷入各种包衣溶液将所述胶囊包衣，然后于40℃干燥，得到样品。
本发明样品3
填装后的硬胶囊 255.00mg
（空胶囊 65.00mg）
包衣溶液组成 重量 与空胶囊的比例
硅油 1.79mg 2.75W/W%
（KS66）
表3吞咽性崩解性本发明样品322.2-3.2分钟对比样品42.0-3.5分钟
本发明样品显示吞咽性改善的倾向。
实施例4
将500g装有颗粒的1号胶囊（约1119个胶囊，447mg/胶囊，空胶囊由85%（重量）明胶和15%（重量）水组成）放入Doria包衣器（DC2500）中，在包衣器以每分钟40转的速度旋转的同时，喷入各种包衣溶液将所述胶囊包衣，然后于40℃干燥，得到样品。
本发明样品4
填装后的硬胶囊 447.00mg
（空胶囊 77.00mg）
包衣溶液组成 重量 与空胶囊的比例
巴西棕榈蜡 0.20mg 0.26W/W%
白蜡 0.03mg 0.04W/W%
硅油（KS66） 4.47mg 5.81W/W%
（正已烷 4.4μl）
总计 6.11W/W%
本发明样品5
填装后的硬胶囊 447.00mg
（空胶囊 77.00mg）
包衣溶液组成 重量 与空胶囊的比例
巴西棕榈蜡 0.20mg 0.26W/W%
白蜡 0.03mg 0.04W/W%
硅油（KS66） 0.89mg 1.15W/W%
（正已烷 4.4μl）
总计 1.45W/W%
本发明样品6
填装后的硬胶囊 447.00mg
（空胶囊 77.00mg）
包衣溶液组成 重量 与空胶囊的比例
巴西棕榈蜡 0.40mg 0.52W/W%
白蜡 0.06mg 0.08W/W%
硅油（KS66） 1.79mg 2.32W/W%
（正已烷 8.8μl）
总计 2.92W/W%
表4吞咽性崩解性本发明样品42－本发明样品52－本发明样品621.8-3.0分钟对比样品42.0-3.5分钟
本发明样品显示吞咽性改善的倾向，而对比样品在服用后显示粘附和残留感觉。
实施例5
将500g空1号胶囊（约6500个胶囊，空胶囊由85%（重量）明胶和15%（重量）水组成）放入VG包衣器中，在减压下（约100mmHg）喷入各种包衣溶液，然后于40℃干燥，得到样品。
本发明样品7
空硬胶囊 77.00mg
包衣溶液组成 重量 与空胶囊的比例
固体石蜡 0.89mg 1.16W/W%
（正已烷 89.0μl）
表5吞咽性崩解性本发明样品711.5-3.6分钟对比样品52.0-3.5分钟
本发明样品显示吞咽性得到改善且未降低崩解性。
实施例6
将500g装有颗粒的1号胶囊（约1119个胶囊，447mg/胶囊，空胶囊由85%（重量）明胶和15%（重量）水组成）置于包糖衣锅中，在包衣锅以每分钟40转的速度旋转的同时，加入各种包衣溶液将所述胶囊包衣，然后于40℃干燥，制得样品。
本发明样品8
填装后的硬胶囊 447.00mg
（空胶囊 77.00mg）
包衣溶液组成 重量 与空胶囊的比例
巴西棕榈蜡 0.20mg 0.26W/W%
白蜡 0.03mg 0.04W/W%
固体石蜡 0.45mg 0.58W/W%
（正已烷 49.4μl）
总计 0.88W/W%
本发明样品9
填装后的硬胶囊 447.00mg
（空胶囊 77.00mg）
包衣溶液组成 重量 与空胶囊的比例
巴西棕榈蜡 0.20mg 0.26W/W%
白蜡 0.03mg 0.04W/W%
固体石蜡 0.89mg 1.16W/W%
（正已烷 93.4μl）
总计 1.46W/W%
表6吞咽性崩解性本发明样品81－本发明样品911.5-2.8分钟对比样品42.0-3.5分钟
本发明样品显示吞咽性得到改善且崩解性未降低。
以上所有本发明样品均显示吞咽性得到改善;特别是本发明样品7、8和9显示出极佳的吞咽性。
贮存试验结果良好，其中，胶囊于60℃贮存4周未出现相互粘附。
实施例7
将500g装有颗粒的1号胶囊（约1119个胶囊，447mg/胶囊，空胶囊由85%（重量）明胶和15%（重量）水组成）放入High包衣器（HCT-20）中，在包衣器以每分钟20转的速度旋转的同时，加入各种包衣溶液将所述胶囊包衣，然后于40℃干燥，得到样品。
本发明样品2
填装后的硬胶囊 447.00mg
（空胶囊 77.00mg）
包衣溶液组成 重量 与空胶囊的比例
巴西棕榈蜡 0.42mg 0.54W/W%
（正已烷 8.4μl）
总计 0.54W/W%
表7吞咽性崩解性本发明样品922.0-4.0分钟对比样品42.0-3.5分钟
本发明样品显示吞咽性改善的倾向。