双氯芬酸钠软膏及其制备方法 本发明涉及一种消炎镇痛局部外用药及其制备方法。
双氯芬酸钠(Sodium Diclofenac)是一种非甾体类强效消炎、镇痛药。临床上主要用于风湿、类风湿关节炎、痛风、肩周炎、扭伤、软组织损伤、神经痛、术后痛等。由于口服易引起胃肠刺激反应，仅60％进入体循环、用药时个体反应差异明显，所以国外有厂家改为局部用药，如瑞士汽巴-嘉基公司(CIBA-GEIGY)生产的“服他灵”乳胶剂(Voltaren Emulgel)，作外用药。
据厂家说明书介绍，“服他灵”乳胶剂每100克含活性物二乙胺-(0-[2，6二氯苯)-胺基]·苯基)醋酸盐(diclofenac diethylammon)1.16克，相当于双氯芬酸钠1克，其基质加入异丙醇、丙二醇和脂肪后形成一种在水性胶体中的脂肪乳剂。
“服他灵”乳胶剂所用主药在我国尚不能得到，成品价钱昂贵，因而有待改进。
本发明的目的是克服口服缺点，研制直接使用原料易得的双氯芬酸钠作主药，制成软膏剂，作为局部外用消炎止痛药。
本发明的第二个目的是提高软膏剂的透皮作用，并促进皮肤对主药的吸收。
本发明的第三个目的是提供双氯芬酸钠软膏的制备方法。
为实现上述目的，本发明的乳膏剂采用如下配方：
每100克乳膏剂含 双氯芬酸钠 0.5～2.0克
异丙醇 3.0～10.0克
1，2-丙二醇 5.0～20.0克
月桂氮卓酮 0.5～3.0克
卡波沫 0.5～3.0克
咪唑烷基脲 0.1～0.8克
氢氧化钠 0.23～1.39调至pH7.0～8.2
水 余量。
本发明软膏剂的制备方法如下：
按配方量，取卡波沫和咪唑烷基脲混合，在搅拌下加入氢氧化钠溶液，使成均匀的凝胶；在另一容器加入双氯芬酸钠、异丙醇、丙二醇和月桂氮卓酮，搅拌使双氯芬酸钠溶解，搅拌下加入到上项已配好的凝胶中，用氢氧化钠溶液调节pH7.0～8.2，补充余量的水，继续搅拌至均匀，即得本发明双氯芬酸钠软膏。
本发明所用原料的作用及经反复试验确定的合适用量分述如下：
(一)双氯芬酸钠
结构式为
本品为主药，起消炎和镇痛作用。配成0.5％、1％和2％的软膏进行药效学试验，观察了对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响、对二甲苯致鼠耳肿胀的抑制作用以及对醋酸诱发小鼠扭体反应的影响，其消炎作用和镇痛作用存在量效关系，建议用量以1％为宜。
(二)异丙醇
与丙二醇组成混合溶剂。由于异丙醇具有挥发性，使软膏剂涂抹在皮肤上时，有清凉舒适的感觉，并能数分钟内干燥。异丙醇与丙二醇配伍的混合溶剂，是双氯芬酸钠的良好溶剂，稳定性好。
经试验，异丙醇地用量以3.0～10.0％为宜，5％最佳。用量低于3.0％时，软膏在皮肤上不易干，涂抹性差；用量大于10％时，虽快干但刺激味浓，且基质会变稀。
(三)1，2-丙二醇
与异丙醇配伍作为主药的混合溶剂。1，2-丙二醇对皮肤有显著的保湿作用和润滑作用。此外它还可以降低皮肤的屏障阻力，并与透皮促进剂月桂氮卓酮有协同作用，有利于药物的渗入。
1，2-丙二醇的用量以5.0～20％为宜，10％最佳。用量少于5％时，软膏剂放久后偶有少量结晶物析出，大于20％时基质变稀，大于30％时难以成膏。
异丙醇与1，2-丙二醇的配比以2∶5～3∶5为宜，1∶2最佳，此时稳定性最好。
(四)月桂氮卓酮(Laurocapramum)
结构式为
月桂氮卓酮作为透皮吸收促进剂，能促进大多数亲水性和疏水性药物的透皮吸收，主要改变药物在角质层中的扩散系数。实验表明它对双氯芬酸钠有显著的透皮促进作用，且毒性低。
月桂氮卓酮在皮肤上有润滑感、不油腻，与1，2-丙二醇配伍，更滋润。本膏剂中，不需再加任何脂肪和油即可成为易于涂抹的乳白色细腻乳膏。
经过多次对比实验证实，月桂氮卓酮还有阻止双氯芬酸钠在软膏存放过程中有细小结晶析出的作用，增加了软膏的稳定性。
实验表明，月桂氮卓酮用量以0.5～3％为好，以1.5％最佳。
(五)卡波沫(Carbomer，Carboxypolymethylene)
本品在配方中作为辅料，用作软膏基质。它是一种水溶性树脂，有较好的粘度和流动性，还具有高粘度、抗菌性、均质性、温度稳定性、储存寿命长，不受老化的影响等优点。与双氯芬酸钠配伍，相容性好，非常稳定。
卡波沫显酸性，需用碱中和。其盐有乳化性，在软膏中对月桂氮卓酮的乳化性好，不需再添加乳化剂。
本品有多种型号，例-940、-941、-934等，以934纯度为高，供药用，膏体细腻、稳定。
卡波沫的用量为0.5～3.0％，以1.10％为最佳。
(六)咪唑烷基脲(Imidurea，Germa11-115)
结构式为
咪唑烷基脲在处方中用作防腐剂。因为软膏呈中性至弱碱性，其他常用的防腐剂不能使用。它具有无毒无刺激性、无致敏性等优点。
用量为0.15～0.25％，对金色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌有抑杀作用，对霉菌和酵母菌有抑止作用。
(七)氢氧化钠
用作中和卡波沫，并调节乳膏pH值(7.0～8.2)。
其他碱类也可以用，如KOH、Na2CO3、三乙醇胺等，以NaOH制得的膏体质量最好，价格最低。
本发明的双氯芬酸钠乳膏，经动物实验证明具有良好的抗炎、止痛作用：1％双氯芬酸钠软膏(1)对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀抑制率为64％；(2)对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制率为65％；(3)对0.3％醋酸诱发小鼠扭体反应抑制率为65％。均与“服他灵”乳胶剂相近。
局部吸收急性毒性试验表明：完整皮肤的大鼠，LD50为87mg/kg，破损皮肤大鼠LD50为57mg/kg。家兔皮肤局部刺激性试验表明，治疗浓度(1％)下对完整及破损皮肤均无刺激性。豚鼠试验未见过敏反应。
以上实验证明本发明软膏剂疗效明显、毒性低，是安全可靠的局部外用药。此外，还具有原料来源保证、制备方法完善、质量好而且稳定等优点。
下面给出实施例：
取2％卡波沫934胶状液550.0g和咪唑烷基脲溶液50.0g混合，在不断搅拌下，加入10.0％氢氧化钠溶液50.9g使成均匀地凝胶(注意不要带入气体)，放置过夜。在另一干燥容器内，依次称取双氯芬酸10.0g、异丙醇50.0g、1，2-丙二醇100.0g和月桂氮卓酮15.0g，搅拌使双氯芬酸钠溶解，得澄明溶液后，不断搅拌下加入到上项已配好的卡波沫934凝胶中，补充去离子水至总量1000.0g(1kg)，继续搅拌均匀，得乳白色细腻的乳膏，质检合格后包装。