一种制备缓释药物制剂的方法 本发明是关于制备含有治疗活性组份的缓释片剂的方法。更进一步说，本发明是一种新的制备含有活性组份与非活性组份微粒的方法，这种微粒可用于缓释片剂的处方中。
无论对病人来说，或者对医生来说，缓释剂型一般比普通剂型有更大的优点。因为它可在服药次数较少的情况下(有时只需一日服药一次)，便能在较长的时间内连续供给有效治疗量的活性组份。
赋于固体药物以缓释特点的普通途径是用相对不溶的包衣材料给活性组份包衣，或将活性组份包埋在树脂性的骨架片内。包衣片或骨架片的缓慢扩散或溶蚀，便释出活性组份。专利文献中记载了许多这样的方法，例如：
美国专利4666705描述了含有一种活性药剂与一种丙烯酸聚合物或共聚物的一种控释药物片剂。该片剂以干法制粒技术制成，无须包衣。
美国专利4786503描述了一种由彼此相邻的两种薄层构成的药物片剂类型。该薄层可含有活性组份与非活性组份，以薄层的排列来控制片剂的释放特性。每一种薄层由至少一种羟丙基甲基纤维素构成。纤维素不同的聚合度(DE值)也可用来控制活性组份地释放。美国专利4814175描述了含有mepindolol与硝苯地平(nifedipine)的复方药剂。用常规赋形剂，以湿法或干法制粒工艺将mepindolol与硝苯地平(nifedipine)分别制粒。然后把它们一起装入硬胶囊中，用于口服。
美国专利4882144及其重颁专利RE33963，和美国专利5264446描述了一种含有二氢吡啶的固体药物配方及其制备工艺。其中特别描述了把硝苯地平和聚乙烯基吡洛烷酮溶解在有限量的有机溶剂中以形成一种粘稠的脂膏，再把该脂膏与交叉联合的、不溶性的聚乙烯基吡洛烷酮混合，使其凝聚化。把该凝聚化的混合物压片，其中的硝苯地平(或其它的二氢吡啶活性药剂)被均匀地分布在片剂中。
美国专利5266581描述了其它含有二氢吡啶、聚乙烯基吡洛烷酮的药物配方。先把二氢吡啶、聚乙烯基吡洛烷酮溶解在适当的有机溶剂中，然后加入润湿剂；再加入不溶性的聚乙烯基吡洛烷酮到混合物中，制粒。所形成的颗粒再加入各种不同的常规添加剂，制成片剂。
美国专利4952402描述了一种可食用和药用的控释粉末配方。该配方包含预定大小(0.1-125微米)的微粒作为骨架基质，该微粒由其中均匀分布着活性组份的惰性聚合物制成。惰性聚合物骨架基质的溶解速率产生活性组份的延缓释放。
美国专利5108757描述了与美国专利5266581类似的一种工艺方法，但不是把含有不溶性的聚乙烯基吡洛烷酮与硝苯地平/聚乙烯基吡洛烷酮混合物直接制粒，而是在硝苯地平/聚乙烯基吡洛烷酮脂膏中加入润湿剂、阻释剂以后，再把该脂膏包衣使成惰性运载颗粒。把包衣过的运载颗粒干燥、过筛。包衣颗粒与常规添加剂混合，或者压片、包衣；或者装入常规胶囊中。发明人宣称：由于该工艺中活性组份不经研磨，起始原料颗粒的大小分布与结构对片剂产品的释放模式没有任何影响。然而，需要指出的是：经包衣的活性组份制成的运载颗粒本身的大小分布与结构对片剂成品的释放模式会造成一些统计学上的波动。
下列专利文献描述了类似的药物配方与工艺方法：德国专利2822882、德国专利3142853、欧洲专利47889、欧洲专利78430、日本专利58-109482、英国专利2139892等。这些专利文献可与上述的美国专利文献一起参考。
本发明的目的在于提供一种方法，将某种给定的活性药剂配制成其活性组份具有一致的释放模式、良好的含量均匀性和良好的生物利用度的延缓释放的片剂。
本发明的目的也在于提供一种方法，将硝苯地平(Nifedipine)配制成其活性组份具有一致的释放模式、良好的含量均匀性和良好的生物利用度的延缓释放的片剂。
本发明的另一目的在于提供一种简单、直接的工艺方法，只需常规设备便能实现上述目的。
按本发明提供的这种制备含有治疗活性药剂的缓释片剂的方法，包括制备含有活性药剂与非活性组份的微粒，这种微粒可用于制造具有平稳和延缓释放模式的片剂处方。
本发明的步骤包括：
一、将有治疗活性的药物如硝苯地平，和至少一种药用辅料如羟丙基纤维素醚混合，湿法制备颗粒，干燥；再将这颗粒微粒化，制得大小范围在1-50微米的微粒1；
二、将微粒1和缓释片剂的其它药用辅料均匀混合，直接压片，制得缓释片剂；如有需要可将缓释片剂包衣。
或者，将微粒1和缓释片剂的其它药用辅料均匀混合，采取常规的湿法制粒工艺，制得颗粒；湿法制粒用的造粒液，可采用水，或采用其它的水合溶剂，如含醇量为5-50％的醇水溶液；将制得的颗粒干燥；粉碎；可加入适当的润滑剂，压制成缓释片剂；如有需要可将缓释片剂包衣。
这样制得的片剂具有一致的释放模式、良好的含量均匀性和良好的生物利用度。
步骤一所得的颗粒的微粒化，保证了片剂成品中的活性组份能更均匀地分布。因为微粒化克服了由于活性组份颗粒大小不同所造成的影响。对某种给定的活性组份而言，不同的供应商之间、或同一供应商不同批号的产品之间，其颗粒的大小与分布常常会有很大的差异。步骤一中所得颗粒的微粒化，缩小了这种差异造成的影响，从而使制成的片剂成品具有极优良的含量均匀性，一致的释放模式和良好的生物利用度。
硝苯地平(Nifcdipinc)，化学名：1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸二甲酯，是一种作用于人体循环系统的具有药理活性的药剂，属于通常被称为二氢吡啶的活性化合物成员之一。由于硝苯地平对光高度敏感、又极难溶于水，要把它制成具有良好的生物利用度、良好的含量均匀性和一致的释放模式的片剂是非常困难的。对生产能成功地供给有效治疗量的硝苯地平缓释片剂，本发明的方法是特别有效的。
以下是本发明方法的详细叙述。
本发明的一种实现方式的步骤如下：
一、将具有治疗活性的药剂如硝苯地平，和非活性组份如羟丙基纤维素一起制粒，得到第一份颗粒。可用任何已知的制粒方法来制备这第一份颗粒。如有必要，将所得颗粒干燥。可用任何常规的方法如流化床干燥器来干燥。
然后将这第一份颗粒微粒化，以得到大小范围在1-50微米的粒子。落在该大小范围中的粒子，一般被称为微粒。可用任何商售的粉碎设备如研磨机来完成微粒化，例如，这样的设备可向下列公司购买：The Jet Pulverizer Company，Palmura，NJ 08065，U.S.A.于是得到微粒1。
二、将微粒1和缓释片剂的其它药用辅料(粉末或颗粒)混合均匀，直接压片，制得缓释片剂；如有需要可将缓释片剂包衣。
本发明的另一种实现方式的步骤如下：
一、将具有治疗活性的药剂如硝苯地平，和药用辅料均匀混合，进行制粒。如有必要，将所得颗粒干燥。然后将颗粒微粒化，以得到大小范围在1-50微米的微粒1。在此步骤中所使用的药用辅料可以选择聚合纤维素醚类高分子化合物或者一般的药用辅料，如糖类、淀粉类或聚乙烯基吡洛烷酮。
二、将微粒1和缓释片剂的其它药用辅料混合均匀，进行二次湿法制粒工艺，制得颗粒；按照常规生产片剂的工艺制得缓释片剂。如有需要可将缓释片剂包衣。
本发明的方法中使用的活性组份可包括各种有机或无机药剂，并无限制。例如：活性组份可包括各种水溶性、半水溶性或水不溶性的有药理活性的药剂，但这并非限制本发明的应用范围。
制备第一份颗粒用的非活性组份的数量，可占重量的4-99％。本方法中可使用的适当的非活性组份，最好是纤维素聚合物。这样的纤维素聚合物包括纤维素醚如甲基纤维素；纤维素烷基羟基化合物如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等等；纤维素烷基羧基化合物如羧甲基纤维素和羧乙基纤维素。可使用所述的纤维素聚合物中的一种或几种。例如：硝苯地平80份与羟丙基纤维素20份；硝苯地平80份与羟丙基甲基纤维素20份；硝苯地平70份、羟丙基甲基纤维素20份与羟丙基纤维素10份等。所用的硝苯地平的比表面积应小于1平方米/克。
制备微粒1可选择的药用辅料还有淀粉、藻酸盐、丙烯酸盐聚合物、聚乙烯基吡洛烷酮、乳糖、微晶纤维素、钙盐及其它糖类等常用的片剂辅料等。例如：硝苯地平92份、聚乙烯基吡洛烷酮8份；或者硝苯地平70份、聚乙烯基吡洛烷酮8份、乳糖22份；所用的硝苯地平的比表面积应小于1平方米/克。
在各实现方式的步骤二中，所采用的缓释片剂的其它药用辅料应包括赋型剂、润滑剂及粘合剂。
赋型剂应包括在各实现方式的步骤一中制备微粒1时所有的药用辅料，例如：纤维素聚合物、藻酸盐、丙烯酸盐聚合物等。
本方法中可使用的润滑剂，包括通常的各种水溶或水不溶的润滑剂，最好是硬脂酸镁或硬脂酸。可同时使用一种或几种润滑剂。润滑剂的用量应足以使片剂能温和地形成。
另外，本方法中还可使用一种或几种粘合剂以保证成品片剂有足够的、持久的机械强度。这些粘合剂保证成品片剂的结构坚固，使它们无论在运输中、还是在液流中(如胃肠道消化液中)移动时，仍然是完整的。适当的粘合剂有淀粉如玉米淀粉、改性玉米淀粉；聚乙烯基吡洛烷酮；阿拉伯树胶等等。
此外，本方法还可使用常规用于固体药物制剂的各种可食性非活性添加剂。这些常规使用的非活性组份包括：防腐剂、着色剂、稳定剂、防粘剂、光滑剂、干燥剂、稀释剂、溶出控制剂等添加剂。
按本发明提供的这种制备含有治疗活性组份的缓释片剂的方法，与现有的方法相比，具有简单、直接的优点，只需常规设备；便可方便地将某种给定的活性药剂配制成其活性组份具有一致的释放模式、良好的含量均匀性和良好的生物利用度的延缓释放的片剂；适用的有药理活性作用的组份范围大；本方法的特别优点是：可将一些对光高度敏感、又极难溶于水，一般难以制成缓释片剂的药剂组份(例如硝苯地平)，制成具有良好的生物利用度、良好的含量均匀性和一致的释放模式的、能成功地供给有效治疗量的缓释片剂。
以下的实施例可进一步具体说明本发明的方法，但并非限制本发明的应用范围。
实施例1、
一种制备含有治疗活性药剂和非活性组份的缓释片剂的方法，包括下列步骤：
一、将具有治疗活性的药剂如硝苯地平，和非活性组份如羟丙基纤维素一起制粒，得到第一份颗粒。可用任何已知的制粒方法来制备这第一份颗粒。如有必要，将所得颗粒干燥。可用任何常规的方法如流化床干燥器来干燥。
然后将这第一份颗粒微粒化，以得到大小范围在1-50微米的粒子。可用任何商售的粉碎设备如研磨机来完成微粒化，例如，这样的设备可向下列公司购买：The Jet Pulvcrizer Company，Palmura，NJ 08065，U.S.A.于是得到微粒1。
二、将微粒1和缓释片剂的其它药用辅料均匀混合，用任何已知的制粒方法制备成颗粒。如有必要，将所得颗粒干燥及粉碎。
三、在由步骤二中得到的颗粒中加入润滑剂等添加剂，压制成缓释片剂；如有需要可将缓释片剂包衣。
实施例2、
按实施例1所述的方法，但其中的步骤二是将片剂处方中的其它药用辅料的颗粒或粉末直接与微粒1均匀混合，并加入润滑剂等添加剂，一起制粒。微粒1不进行二次制粒。
实施例3、
按实施例1、2所述的方法，但在制备药物微粒时(步骤一)加入由水或含醇量为5-50％的醇性水溶液组成的造粒液。
实施例4、
按实施例1、2、3所述的方法，但所述的有治疗活性的药剂是硝苯地平(nifedipine)。
实施例5、
按实施例1、2、3、4所述的方法，但步骤一、步骤二中所述的非活性组份(即药用辅料)可以为纤维素醚、纤维素烷基羟基化合物、纤维素烷基羧基化合物中的任意一种或几种；也可以是聚乙烯基吡洛烷酮、淀粉及其及其衍生物、微晶纤维素、乳糖、钙盐、藻酸盐、丙烯酸盐聚合物、糖类等中的任意一种或几种。
实施例6、
按实施例5所述的方法，但所述的非活性组份可以是甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和羧乙基纤维素中的任意一种或几种。
实施例7、
按实施例6所述的方法，但所述的非活性组份是羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物；步骤一中将硝苯地平70份、羟丙基甲基纤维素20份与羟丙基纤维素10份一起制粒，得到第一份颗粒。所用的硝苯地平的比表面积应小于1平方米/克。
实施例8、
按实施例6所述的方法，但所述的非活性组份是羟丙基纤维素；步骤一中将硝苯地平80份与羟丙基纤维素20份一起制粒，得到第一份颗粒，所用的硝苯地平的比表面积应小于1平方米/克。
实施例9、
按实施例6所述的方法，但所述的非活性组份是羟丙基甲基纤维素；步骤一中将硝苯地平80份与羟丙基甲基纤维素20份一起制粒，得到第一份颗粒，所用的硝苯地平的比表面积应小于1平方米/克。
实施例10、
按实施例5所述的方法，但所述的非活性组份是聚乙烯基吡洛烷酮；步骤一中将硝苯地平96份与聚乙烯基吡洛烷酮4份一起制粒，得到第一份颗粒，所用的硝苯地平的比表面积应小于1平方米/克。
实施例11、
按实施例5所述的方法，但所述的非活性组份是聚乙烯基吡洛烷酮与淀粉；步骤一中将硝苯地平70份、聚乙烯基吡洛烷酮8份与淀粉22份一起制粒，得到第一份颗粒，所用的硝苯地平的比表面积应小于1平方米/克。
实施例12、
按实施例5所述的方法，但所述的非活性组份是聚乙烯基吡洛烷酮与乳糖；步骤一中将硝苯地平70份、聚乙烯基吡洛烷酮8份与乳糖22份一起制粒，得到第一份颗粒，所用的硝苯地平的比表面积应小于1平方米/克。
实施例13、
按实施例5所述的方法，但步骤二中所述的非活性组份是羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物。
实施例14、
按实施例5所述的方法，但步骤二中所述的非活性组份是羟丙基纤维素；或者是羟丙基甲基纤维素。
实施例15、
按实施例5所述的方法，但步骤二中所述的非活性组份可以是甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和羧乙基纤维素中的任意一种或几种。