二甲双胍的缓释制剂及其制备方法技术领域
本发明涉及一种包含二甲双胍的胃内滞留型缓释制剂及其制备方法。
背景技术
二甲双胍是针对非胰岛素依赖性糖尿病的治疗剂，并且化学上具有双胍结构。二
甲双胍控制胃肠道中的葡萄糖生成并且提高肌肉中的葡萄糖利用率，因此已经用于预防和
治疗糖尿病。此外，二甲双胍具有能够改善脂质代谢从而防止体重增加的优点，并且能够用
于预防和治疗糖尿病并发症(例如心血管疾病等)的发生和恶化。
然而，由于二甲双胍的高水溶性，当将二甲双胍配制成片剂时，由于其快速释放可
能导致血糖水平的过度下降，从而导致胃肠道疾病。此外，作为快速释放片剂，二甲双胍通
常每天以多达500mg至850mg给药两次或三次(每日最大量为2550mg)，因此由于其快速释放
而导致的血糖水平的快速变化可能加重不良反应和对二甲双胍的耐药性。此外，由于二甲
双胍在血液中具有2小时至6小时的短半衰期，因此期望将二甲双胍作为每日一次的缓释制
剂给药以改善治疗效果以及改善患者依从性。
对于每日一次给药的传统缓释二甲双胍制剂，尽管它们可能通过药学上公知的技
术实现了均匀的控释，但是存在缓释所需的载体量太高的问题，从商业角度来看，它们难以
应用于实际生产。
国际公开号WO 1999/47125公开了一种基于使用半透膜的渗透原理的缓释技术，
但是该方法的问题在于难以制备均匀的半透膜，并且根据胃内条件可能存在药物释放的变
化。
国际公开号WO 1999/47128公开了一种使用离子聚合物和非离子聚合物的胃内滞
留延长的双相控释制剂技术。然而，该方法需要大量的缓释剂，因此使得制剂的尺寸更大，
从而给药的方便性恶化。国际公开号WO 2002/36100公开了一种用于控释制剂的技术，其通
过对缓释膜包覆的片剂进行激光钻孔来控制药物释放。然而，由于需要使用昂贵的装置，该
方法具有很小的工业价值。此外，国际公开号WO 2003/28704公开了一种通过控制制剂的水
含量来实现缓释的缓释制剂的技术，但是该方法的问题在于难以建立加工条件以提供恒定
量的水。
同时，已经对缓慢释放药物从而从改善药物依从性方面降低药物给药频率的缓释
制剂进行了许多研究。然而，不管延长的药物释放如何，一些药物(例如，具有窄吸收窗的那
些药物例如二甲双胍)的药物功效可能不会持久。当给药后药物吸收部位限于上肠道时，如
果药物在通过上肠道之后释放将很难获得所需的药物作用。因此，重要的是控制药物通过
上肠道的时间，为此，研究集中在胃内滞留型缓释制剂上。胃内滞留型缓释制剂可以根据胃
内滞留的方法大致分为三类：即“生物粘附系统”，其中药物粘附在体内并在胃内滞留；“浮
力系统”，其中使用发泡剂降低制剂的密度，从而使药物在胃内漂浮；和“膨胀系统”，其中药
物在胃内显著膨胀，使得药物不能通过幽门。其中，膨胀系统通常是最商业化的，并且其配
方应该包含一定量的具有高分子量和高粘度的可膨胀聚合物。
通常，用于缓释的可膨胀剂是亲水和高粘性的，具有三维网络结构(其中它们在物
理或化学上致密结合)，因此当它们与水溶液接触时，它们在短时间内膨胀并形成水合凝
胶，从而防止药物的立即释放。
因此，使用可膨胀剂的胃内滞留型缓释制剂应当在短时间内膨胀，以获得足以防
止通过尺寸为1.2±0.7cm的幽门的尺寸。单独使用可膨胀聚合物，可以实现由快速水凝胶
形成导致的目标膨胀速度。然而，由于高的单位剂量和高的二甲双胍溶解度，需要大量的膨
胀剂，导致片剂大小的增加。
韩国专利No.10-0791844、No.10-0858848和No.10-1043816公开了通过同时使用
可膨胀聚合物与水不溶性试剂而使用少量试剂有效地控制药物释放的方法。两种试剂的组
合使用能够控制药物释放的速度，但是可膨胀聚合物的水凝胶形成的速度被疏水性水不溶
性试剂降低，从而降低初始膨胀率。
发明内容
技术问题
因此，本发明人在努力开发能够有效控制二甲双胍释放的胃内滞留型缓释制剂
(一种亲水性药物，其吸收位点由于其狭窄的吸收窗而限于上肠道)时，发现了一种包含缓
释颗粒材料和能够使用最小量的聚合物确保活性成分稳定释放的超级崩解剂的缓释制剂，
所述缓释颗粒材料包括含有二甲双胍或其药学上可接受的盐和可膨胀聚合物的颗粒以及
包覆在颗粒表面上的水不溶性聚合物膜。本发明通过减小制剂尺寸而改善给药的方便性，
并且同时控制片剂制剂的润湿性，从而完成本发明。
技术方案
本发明提供一种二甲双胍的胃内滞留型缓释制剂及其制备方法，其吸收位点由于
其狭窄的吸收窗而限于上肠道，其能够使用最小量的聚合物确保用于活性成分的稳定释放
和吸收的胃滞留时间，由于其小尺寸而能够改善给药的方便性，并且能够控制其片剂制剂
的润湿性以快速膨胀。
有益效果
根据本发明的二甲双胍的胃内滞留型缓释制剂通过用水不溶性聚合物包覆含有
可膨胀聚合物的颗粒材料而能够使用最少量的聚合物有效地控制药物释放，并且也能够防
止由可膨胀聚合物结构的氧化或降解而导致的粘度下降。
如此制备的缓释颗粒材料可能通过在可膨胀聚合物的外表面上形成水不溶性聚
合物膜而导致聚合物的水合延缓。为了弥补这一点，将超级崩解剂与缓释颗粒材料混合以
控制制剂的润湿性。
因此，本发明具有提供胃内滞留型缓释制剂的效果，其通过减少二甲双胍的缓释
所需的缓释剂的量而提高了给药的方便性，并且控制润湿性以能够使得该制剂快速膨胀
(尽管其片剂的尺寸小)。
附图说明
图1是示出对本发明的实施例2中制备的二甲双胍盐酸盐缓释制剂和500mg
Glucophage XR片剂的释放实验结果的曲线图。
图2是示出对本发明的实施例3中制备的二甲双胍盐酸盐缓释制剂和500mg
Glucophage XR片剂的释放实验结果的曲线图。
图3是示出对本发明的实施例4中制备的二甲双胍盐酸盐缓释制剂和500mg
Glucophage XR片剂的释放实验结果的曲线图。
具体实施方式
为了实现上述目的，一方面，本发明提供了一种缓释制剂，包括：缓释颗粒材料，该
缓释颗粒材料包括含有二甲双胍或其药学上可接受的盐和可膨胀聚合物的颗粒，以及含有
涂布在颗粒表面上的水不溶性聚合物的包衣层；和超级崩解剂。
如本文所用，术语“缓释颗粒材料”是指包含二甲双胍或其药学上可接受的盐的组
合物，其能够防止快速释放并允许其连续释放。为了缓释，将二甲双胍或其药学上可接受的
盐与可膨胀聚合物一起制粒，然后用水不溶性聚合物膜包覆单个颗粒。
如本文所用，术语“二甲双胍”是指用于预防或治疗非胰岛素依赖性糖尿病的化合
物，其化学名称为N,N-二甲基亚胺基二甲酰亚胺二酰胺(N,N-
dimethylimidodicarbonimidic diamide)(下面的式1)。
[式1]
二甲双胍可以通过从自然资源分离、通过在从自然资源获得后通过化学修饰制
造、或者容易地根据本领域技术人员已知的方法的化学合成来使用。或者，可购买市售的二
甲双胍来使用。
优选地，在本发明的缓释制剂中可以包含250mg至1000mg的量二甲双胍或其药学
上可接受的盐。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指与任何有机或无机酸或碱形成的盐，
其不会对要给药的生物体造成严重刺激，或损害化学品的生物活性和物理性质。药学上可
接受的盐可以包括能够形成含有药学上可接受的阴离子的无毒酸加成盐的酸加成盐，例
如，无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸；有机碳酸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙
酸、三氯乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸和水杨酸；磺酸如甲
磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸等。此外，药学上可接受的盐还可以包括由锂、钠、钾、
钙、镁等形成的金属盐或碱土金属盐；氨基酸盐如赖氨酸、精氨酸、胍等；有机盐如二环己
胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、二乙醇胺、胆碱和三乙胺等。优选地，二甲双胍的药
学上可接受的盐可以包括二甲双胍盐酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、甲磺酸盐、苯磺
酸盐、甲苯磺酸盐等，但不限于此。
如本文所用，术语“可膨胀聚合物”是指在水溶液中变得膨胀，从而能够控制药物
释放的药学上可接受的聚合物。在本发明中，可膨胀聚合物与二甲双胍或其药学上可接受
的盐一起形成颗粒，并显现其缓释特性。能用于本发明的可膨胀聚合物可以包括选自由羟
丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚环氧乙烷、角叉菜胶、天然树胶、瓜尔胶、黄蓍
胶、阿拉伯树胶、刺槐豆胶、黄原胶、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮所组成的组中的至少一种，
优选为羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷，但不限于此，只要其是能够根据本发明的目的控制释
放的药学上可接受的可膨胀聚合物即可。优选地，可膨胀聚合物的粘度为100cps以上。
优选地，基于给定制剂的总重量，所包含的可膨胀聚合物的量可以为10重量％至
40重量％。当所包含的可膨胀聚合物的量小于10重量％时，难以实现药物释放的有效控制，
而当所包含的可膨胀聚合物的量大于40重量％时，片剂的尺寸变得太大而不能给药，因此
不适当。
本发明的包含二甲双胍或其药学上可接受的盐和可膨胀聚合物的颗粒通过用水
不溶性聚合物包覆外表面而形成。
如本文所用，术语“水不溶性聚合物”是指水不溶性的或难溶于水的能够控制药物
释放的药学上可接受的聚合物。此外，本发明的水不溶性聚合物的目的是防止二甲双胍或
其药学上可接受的盐的释放，并且还防止具有高分子量的可膨胀聚合物通过氧化被降解而
粘度降低。也就是说，根据本发明的制剂被形成为使得由于水不溶性聚合物膜包覆而能够
防止可膨胀聚合物与水、热、光等的物理接触和化学反应。
可用于本发明的水不溶性聚合物可以选自由甲基丙烯酸共聚物、乙基纤维素、羟
丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、醋酸邻苯二甲酸纤维
素、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醇和蜡所组成的组中的至少一种，并优选为甲基丙烯酸共聚
物或乙基纤维素，但不限于此，只要其是能够根据本发明的目的控制释放的药学上可接受
的水不溶性聚合物即可。
优选地，基于制剂的总重量，可以包含的根据本发明的水不溶性聚合物的量为1重
量％至20重量％。当聚合物含量超过20重量％时，将增加可膨胀聚合物膜的厚度和缓慢水
合，因此不适于控制药物的初始释放。
根据本发明的示例性实施方式，与通过用水不溶性聚合物包覆二甲双胍盐酸盐然
后通过将二甲双胍盐酸盐颗粒与亲水性可膨胀聚合物混合制得的缓释制剂(比较例5)相
比，通过用水不溶性聚合物膜将二甲双胍盐酸盐和可膨胀聚合物一起包覆制备的缓释制剂
(实施例1)以较低的释放速率显示出更有效的控释曲线(表5)。该结果是因为，在比较例5的
制剂中，水快速渗透到片剂内部，从而降低了水不溶性包衣膜的效果。
本发明的缓释制剂包含缓释颗粒材料和超级崩解剂。
如本文所用，术语“超级崩解剂”通常是指在低浓度(2％至4％)表现出崩解效果的
材料，但是根据其用途，其可以指作为水不溶性胶凝剂的能够在暴露于水时通过形成延缓
药物扩散的粘性混合物来膨胀和控制药物释放的材料。
超级崩解剂用于促进制剂的崩解或破裂，因此使用超级崩解剂的制剂变得快速崩
解。因此，超级崩解剂不适合用于需要在长时间内缓慢释放药物的缓释制剂。然而，本发明
的缓释制剂通过将超级崩解剂与缓释颗粒材料混合而制备，使得其能够持续释放药物，同
时在缓释颗粒材料的初始阶段能够确保药物的初始膨胀。也就是说，在本发明的缓释颗粒
材料中，在可膨胀聚合物的外部形成水不溶性聚合物膜，从而有效地控制药物的释放，同时
通过经由可膨胀聚合物颗粒混合的超级崩解剂来促进或加速可膨胀聚合物的初始膨胀，解
决了由于水不溶性聚合物膜导致的水合时间延缓问题。
用于本发明的超级崩解剂优选为选自由交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠和
交聚维酮所组成的组中的至少一种，但不限于此，只要它们是根据本发明的目的所使用的
药学上可接受的添加剂即可。
优选地，可以包含的本发明的超级崩解剂的量为0.5重量％至5重量％。当超级崩
解剂含量超过5重量％时，不可控制给定制剂的润湿性，并且其也不适于控制药物的初始释
放。
根据本发明的示例性实施方式，与实施例1中不使用制备的超级崩解剂的缓释制
剂相比，通过将超级崩解剂例如交联羧甲基纤维素钠或交聚维酮与通过用水不溶性聚合物
膜将二甲双胍盐酸盐和可膨胀的聚合物一起包覆而制得的缓释颗粒材料混合所制备的缓
释制剂(实施例2至实施例5)显示出释放速率略微降低或不变(表7)，但进一步促进了制剂
的初始膨胀。因为实施例中制备的片剂的质量相当于500mg的Glucophage XR片剂(具有超
过1000mg的片剂质量)的约80％，所以它们的初始体积存在差异。然而，由于高膨胀率，与
500mg Glucophage XR片剂相比，自2小时时间点以后，片剂开始膨胀至相似或更大的体积
(表8)，因此它们可以在使用较少量的聚合物的同时确保活性成分稳定释放和吸收所需的
足够的胃内滞留时间，并且由于其小尺寸而改善给药的方便性。
此外，本发明的缓释制剂还可以包括在外表面上的薄膜层。例如，膜层可以为遮蔽
膜层、防湿膜层或葡萄糖膜层等。优选地，外膜层由水溶性材料形成，并且用于水溶性薄膜
层的材料可以为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙
基纤维素、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(
BASF，德国)、聚乙烯醇(Colorcon，USA)或其组合，但不限于此。
此外，在不损害本发明的效果的范围内，本发明的缓释制剂可以通过进一步使用
本领域常规使用的添加剂来制备，例如稀释剂、粘合剂、润滑剂、pH调节剂、消泡剂、溶解助
剂、抗氧化剂等。
本发明的缓释制剂可以制备为各种制剂类型，例如片剂(例如平片剂、薄膜包衣片
剂、单层片剂、双层片剂、多层片剂或有芯片剂)、粉末剂、颗粒剂、胶囊剂等。
由此制备的本发明的缓释制剂能够通过在体内给药期间连续释放二甲双胍成分
而根据药物活性成分提供适当的释放特征。此外，胃内滞留型缓释制剂被设计成使得通过
减少二甲双胍的缓释所需的缓释剂的含量来改善给药的方便性，而制剂的润湿性被调节成
使得制剂通过包含可膨胀聚合物和超级崩解剂而变得快速膨胀。因此，本发明的缓释制剂
能够有效地用于预防和治疗糖尿病和糖尿病并发症。
另一方面，本发明提供了一种制备缓释制剂的方法，包括：
(a)制备包含二甲双胍或其药学上可接受的盐和可膨胀聚合物的颗粒；
(b)制备缓释颗粒材料，其中，通过用水不溶性聚合物包覆颗粒以在其上形成包衣
层；和
(c)通过将缓释颗粒材料与超级崩解剂混合来制备制剂。
此外，本发明的方法还可以包括在缓释制剂的外表面上形成膜层。
如本文所用，术语“二甲双胍”、“可膨胀聚合物”、“水不溶性聚合物”、“缓释颗粒材
料”、“超级崩解剂”、“药学上可接受的盐”和“膜层”与上述相同。
本发明实施例
在下文中，将参考以下实施例更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅用于说明
的目的，而本发明不受这些实施例的限制。
比较例1至比较例4：验证可膨胀聚合物对释放的延缓效果
为了制备胃内滞留型缓释制剂，将可有效缓释亲水性药物的可膨胀聚合物与二甲
双胍盐酸盐混合，压片，并测试其释放速率和膨胀程度。
(1)使用各种可膨胀聚合物制备二甲双胍盐酸盐样品
为了根据可膨胀聚合物的种类制备二甲双胍颗粒材料，将根据表1中所示的组成
量出的成分通过20目筛，混合，并然后以25±5kp的硬度压片，以得到白色片剂(720mg/单
位)。
表1
比较例1
比较例2
比较例3
比较例4
|
二甲双胍盐酸盐
500mg
500mg
500mg
500mg
胶态二氧化硅
10mg
10mg
10mg
10mg
聚环氧乙烷
200mg
-
-
-
羟丙甲纤维素
-
200mg
-
-
海藻酸钠
-
-
200mg
-
黄原胶
-
-
-
200mg
硬脂酸镁
10mg
10mg
10mg
10mg
总重量
720mg
720mg
720mg
720mg
(2)二甲双胍药物的释放
根据USP中描述的释放方法(方法II)，在37℃、50rpm下，在900mL磷酸盐缓冲液
(pH6.8)的释放溶液中测试比较例1至比较例4中制备的制剂，并在预定时间收集释放后溶
液并通过HPLC分析它们各自的释放速率。结果示于下表2中。
用于HPLC的条件如下。
-柱：Phenomenex Luna(C18,250mm×4.6mm，5μm)
-检测器：分光光度检测器(228nm)
-流动相：NaH2PO4：纯水：ACN(1g：1L：1L)的混合溶液，其中，用磷酸将pH调节至3.0
-流速：1.0mL/min
-柱温：30℃
-分析时间：5分钟
表2
作为结果，如表2所示，其中使用较高粘度的可膨胀聚合物、聚环氧乙烷(
WSR301；Colorcon，USA)和羟丙甲纤维素(HypromelloseShin-EtSu，
JAPAN)的比较例1和2显示出对二甲双胍药物释放的更有效的控制。当根据时间比较两种聚
合物之间的药物释放速率时，比较例1的初始释放速率较低，但比较例2的后期阶段的释放
速率较低。
聚环氧乙烷由于其较高的亲水性，在水相中与水相互作用良好。因此，水快速渗透
到片剂中并引起凝胶化，从而有效地控制初始释放速率。然而，随着时间的推移，快速胶凝
的片剂经历交联的弱化，因此导致颗粒之间的松散结构。因此，在后期阶段的释放速率看上
去相对不能很好地控制。
相反地，羟丙甲纤维素在水溶液中缓慢胶凝，因此初始释放控制是不令人满意的。
然而，一旦形成水凝胶，其具有致密的网状结构，因此看上去在后期阶段可有效地控制释放
速率。
(3)膨胀度试验
为了选择适于胃内滞留型缓释制剂的可膨胀聚合物，检测了比较例1至比较例4中
制备的片剂的膨胀率。为了测量膨胀率，将比较例1至比较例4中制备的片剂完全浸泡在蒸
馏水中，并在2小时、4小时、6小时和12小时测量其体积。对于体积测量，将10mL蒸馏水加入
到20mL量筒中，然后装入两个膨胀片剂，并测量刻度的增加。结果示于表3中。
表3
根据表3中所示的膨胀率的试验结果，显示出有效控制二甲双胍的药物释放的比
较例1和2的样品在6小时内显示出至少4倍的膨胀率。此外，虽然胃内滞留型缓释制剂在短
时间内膨胀并且变得比幽门更大从而不从其通过并滞留在胃中是重要的，但是胃内滞留缓
释制剂保持其形状一段时间也是必要的，而在试验中使用的所有片剂显示出保持其形状至
少12小时。
比较例5至比较例7、实施例1：验证由于水不溶性包衣引起的释放延缓效果
在比较例1至比较例4中，验证了能够使用可膨胀聚合物控制药物释放，并且也验
证了可膨胀聚合物具有适于胃内滞留型缓释制剂的膨胀率。然而，由于需要使用小剂量有
效地控制药物释放，以提供需要大的每日剂量的二甲双胍制剂的给药方便，尝试了使用各
种缓释剂的复杂释放机制。因此，为了选择经由水不溶性包衣与可膨胀聚合物一起来有效
持续释放药物的赋形剂，根据下述方法制备样品并然后进行释放试验。
(1)根据水不溶性包衣制备二甲双胍盐酸盐样品
为了控制二甲双胍盐酸盐药物的释放速率并将其在血液中的浓度保持在恒定水
平，根据表4中所示的组成来制备颗粒，并以25±5kp的硬度压片，得到白色片剂(770mg/单
位)。
具体地，在比较例5中，通过将胺基甲基丙烯酸共聚物(RS PO；Evonik，
USA)溶解在异丙醇、丙酮和纯水的混合溶剂中而制备的结合溶液加入到二甲双胍盐酸盐和
胶态二氧化硅(200；Evonik，USA)的混合物中以制备颗粒。将如此制备的颗粒通过
20目筛，与聚环氧乙烷和硬脂酸镁混合，得到比较例5的二甲双胍盐酸盐颗粒。
在比较实施例6中，通过将使乙基纤维素(Colorcon，USA)溶解在乙醇
和二氯甲烷的混合溶剂中而制备的结合溶液加入到二甲双胍盐酸盐和胶态二氧化硅的混
合物中以制备颗粒。筛选和混合过程以与比较例5相同的方式进行。
在比较例7中，通过将使十六醇(C90；Croda，USA)溶解在乙醇和纯水的
混合溶剂中而制备的结合溶液加入到二甲双胍盐酸盐和胶态二氧化硅的混合物中以制备
颗粒。筛选和混合过程以与比较例5相同的方式进行。
在实施例1中，如在比较例5中，使用通过将胺基甲基丙烯酸共聚物溶解在异丙醇、
丙酮和纯水的混合溶剂中而制备的结合溶液。然而，将结合溶液加入到二甲双胍盐酸盐、胶
态二氧化硅和聚环氧乙烷的混合物中以进行造粒。也就是说，通过用水不溶性聚合物将可
膨胀聚合物和二甲双胍盐酸盐一起包覆以得到颗粒。将如此制备的颗粒通过20目筛并与硬
脂酸镁混合以得到缓释制剂。
表4
(2)二甲双胍的释放
通过与比较例1至比较例4中使用的相同的释放试验方法对上述制备的制剂进行
测试和分析，结果示于表5中。
表5
作为结果，如表5所示，与比较例1至比较例4中仅使用可膨胀聚合物制备的片剂的
释放速率相比，包含用水不溶性聚合物(50mg/单位片剂)包覆的颗粒材料的片剂倾向于表
现出更加受控制的药物释放。特别地，与具有相同量药物的比较例5的片剂相比，通过用水
不溶性聚合物将可膨胀聚合物和二甲双胍盐酸盐一起包覆制备的实施例1的片剂由于制备
方法的差异而显示出较低的释放速率。这是因为，尽管水不溶性膜控制药物的释放，但是当
根据比较例5的方法在随后的混合中使用亲水性可膨胀聚合物时，水快速渗透到片剂内部，
从而导致水不溶性包衣膜的效果降低。因此，实施例1的方法(其中通过将可膨胀聚合物和
二甲双胍盐酸盐混合来制备水不溶性膜以有效控制药物释放)优选作为应用药物释放的双
重控制机理来制备缓释制剂的方法。
实施例2至实施例4：使用超级崩解剂的效果
在实施例1中，为了通过控制二甲双胍盐酸盐释放速率来保持血液中的二甲双胍
盐酸盐药物的浓度恒定，用水不溶性聚合物将可膨胀聚合物和二甲双胍盐酸盐一起包覆，
从而制备二甲双胍盐酸盐颗粒。
根据实施例1的缓释颗粒材料通过在可膨胀聚合物的外部形成水不溶性聚合物膜
而能够有效地控制药物释放，但是因此其延缓了可膨胀聚合物的水合。为了弥补这个问题，
通过将超级崩解剂混合到缓释颗粒材料中来调节制剂的润湿性，从而改善初始药物膨胀。
(1)根据超级崩解剂的量制备二甲双胍盐酸盐样品
制备实施例2至实施例5中的制剂，使得首先以与实施例1相同的方式制备颗粒，然
后在随后的混合中，根据表6中所示的组成将颗粒与交联羧甲基纤维素钠或交聚维酮和硬
脂酸镁混合。
表6
(2)二甲双胍的释放
通过与比较例1至比较例5中使用的相同的释放试验方法对上述制备的制剂进行
测试和分析，结果示于表7中。
表7
作为结果，如表7所示，验证了通过用作超级崩解剂的交联羧甲基纤维素钠和交联
聚维酮的作用，释放速率略有降低或不变。
(3)膨胀度试验
通过与比较例1至比较例5中使用的相同的膨胀试验方法测试和分析上述制备的
制剂，结果示于表8中。
表8
根据表8中所示的膨胀率的试验结果，使用交联羧甲基纤维素钠或交聚维酮作为
超级崩解剂的膨胀率彼此相似，并且体积膨胀率随其量的增加而增加。因为实施例中制备
的片剂的质量相当于500mg的Glucophage XR片剂(其片剂质量为超过1000mg)的质量的约
80％，所以这些片剂的初始体积存在差异。然而，由于其高膨胀率，自2小时时间点之后，显
示它们已膨胀至与Glucophage XR片剂相似或比其更大的体积。
根据前述内容，本发明所属领域的技术人员应当能够理解，在不改变本发明的技
术概念或本质特征的情况下，本发明可以以其它具体形式实施。在这点上，本文公开的示例
性实施方式仅用于说明性目的，而不应被解释为限制本发明的范围。相反地，本发明旨在不
仅涵盖示例性实施方式，而且涵盖可以包括在由所附权利要求限定的本发明的精神和范围
内的各种替代、修改、等同方案和其它实施方式。