CN200680010601.4
2006.03.30
CN101151262A
2008.03.26
终止
无权
未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 413/12申请日:20060330授权公告日:20110706终止日期:20130330|||授权|||实质审查的生效|||公开
C07D413/12; A61K31/445; C07D413/14
C07D413/12
斯皮德尔实验股份公司
P·赫罗尔德; R·马; V·特欣克; C·马蒂; S·施图茨; S·杰拉科维克; F·霍林杰; Z·D·康蒂蒂斯; J·L·卢丁顿; M·奎尔姆巴克; A·斯托贾诺维克; D·贝恩克
瑞士阿尔施韦尔
2005.3.31 US 60/666,556; 2005.12.16 US 60/750,853
中国专利代理(香港)有限公司
王颖煜;刘 玥
本发明描述了SP-P2140ATE-132-提取物，其是通式(I)和(II)的新的取代的哌啶，其具有说明书中所详细说明的取代基定义。该化合物尤其适合作为肾素抑制剂，并且是高度有效的。
权利要求书1. 式(I)或(II)的化合物其中R是C2-8-烯基，C1-8-烷基，C2-8-炔基，C0-8-烷基-羰基-氨基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-8-烷基，C1-8-烷基-磺酰基-C1-8-烷基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨基甲酰基-C0-8-烷基，任选O-C1-8-烷基化羧基-C0-8-烷基，任选N和/或N’单、二-或三-C1-8-烷基化脲基-C1-8-烷基或杂环基羰基-C0-8-烷基，每个所述基团可以被取代，优选被下列基团取代：1-4个C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧羰基-(N-C1-8-烷基)-氨基，C1-8-烷基，C1-8-烷基-羰基-(N-C1-8-烷基)-氨基，C1-8-烷基-硫烷基，C1-8-烷基-亚硫酰基，任选被1或2个芳基或C1-8-烷氧基基团取代的芳基-C1-8-烷氧基，任选被1或2个芳基或C1-8-烷氧基基团取代的芳基，芳基-氨基，氰基，C3-8-环烷氧基，卤素，杂环基-C0-8-烷基，杂环基-C1-8-烷氧基，杂环基-C0-8-烷基-氨基，杂环基-羰基，羟基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨基甲酰基-C0-8-烷基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨甲酰氧基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨磺酰基，任选N-芳化了的或N-杂环基-取代的氨基甲酰基，氧代，三氟甲氧基或三氟甲基；R1是芳基或杂环基；R2是苊基，环己基，二嗪基，呋喃基，咪唑基，萘基，二唑基，唑基，苯基，吡嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，氧代吡啶基，四唑基，噻吩基，或三唑基，每个所述基团可以被下列取代：1-3个C1-8-烷酰氧基-C1-8-烷基，C2-8-烯氧基，C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧羰基，C1-8-烷氧羰基氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，羧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基硫烷基，C1-8-烷基硫烷基，C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷基，氰基，氰基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-6-烷氧基-C0-6-烷基-C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷基，卤代C1-8-烷基，卤素，羟基-C1-8-烷基，羟基，氧化物，三氟甲氧基或三氟甲基基团，或C1-8-亚烷基二氧基，和/或被L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U基团取代；L1、L2、L3、L4和L5每个独立地是键，C1-8-亚烷基，C2-8-亚烯基或C2-8-亚炔基，C3-8-环烯或是不存在的；T1、T2、T3和T4每个独立地是：(a)键，或不存在，或是下列基团中的一个(b)-CH(OH)-(c)-CH(OR6)-(d)-CH(NR5R6)-(e)-CO-(f)-CR7R8-(g)-O-或-NR6-(h)-S(O)0-2-(i)-SO2NR6-(j)-NR6SO2-(k)-CONR6-(l)-NR6CO-(m)-O-CO-(n)-CO-O-(o)-O-CO-O-(p)-O-CO-NR6-(q)-N(R6)-CO-N(R6)-(r)-N(R6)-CO-O-(s)亚吡咯烷基，亚哌啶基或亚哌嗪基(t)-C(R11)(R12)-，如果键从杂原子出发，其中从(b)-(t)出发的键连接到相邻基团的饱和或芳族碳原子上，并且其中至多两个(b)-(f)基团、三个(g)-(h)基团和一个(i)-(t)基团是存在的；R3是氢，羟基，C1-8-烷氧基或C2-8-烯氧基；R4是氢，C2-8-烯基，C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基，任选(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧羰基-氨基-C1-8-烷氧基，任选(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基羰基-氨基-C1-8-烷氧基，任选(N-单或N，N-二-C1-C8-烷基)-氨基-C1-8-烷氧基，苄基，C3-8-环烷基氧基，C3-8-环烷基氧基-C1-8-烷氧基，杂环基-C0-8-烷氧基，杂环基氧基-C1-8-烷氧基，羟基，羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，羟基-C1-8-烷基，氧代或R4a-Z1-X1-基团，其中R4a是(a)H-(b)C1-8-烷基-(c)C2-8-烯基-(d)羟基-C1-8-烷基-(e)多羟基-C1-8-烷基-(f)C1-8-烷基-O-C1-8-烷基-(g)芳基-(h)杂环基-(i)芳烷基-(j)杂环烷基-(k)芳氧烷基-(l)杂环基氧烷基-(m)(R5，R6)N-(CH2)1-3-(n)(R5，R6)N-(o)C1-8-烷基-S(O)0-2-(p)芳基-S(O)0-2-(q)杂环基-S(O)0-2-(r)HO-SO3-或其盐(S)H2N-C(NH)-NH-(t)NC-从(n)-(t)出发的键与相邻基团的碳原子连接，并且如果键从杂原子出发，该碳原子是饱和的；Z1(a)是键，或不存在，或是下列基团中的一个(b)-C1-8-亚烷基-(c)-C2-8-亚烯基-(d)-O-，-N(R11)-，-S(O)0-2-(e)-CO-(f)-O-CO-(g)-O-CO-O-(h)-O-CO-N(R11)-(i)-N(R11)-CO-O-(j)-CO-N(R11)-(k)-N(R11)-CO-(l)-N(R11)-CO-N(R11)-(m)-CH(OR9)-从(d)和(f)-(m)出发的键与相邻基团的碳原子连接，并且如果键从杂原子出发，该碳原子是饱和的；X1(a)是键，或不存在，或是下列基团中的一个(b)-O-(c)-N(R11)-(d)-S(O)0-2-(e)-(CH2)1-3-；或式(I)中的R3和R4一起是键；R5和R6各自独立地是氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、芳基-C1-8-烷基或酰基，或与它们结合的氮原子一起是5-或6-元杂环，该杂环可以含有额外的氮、氧或硫原子或-SO-或SO2-基团，并且额外的氮原子可以任选被C1-8-烷基取代；R7和R8与它们结合的碳原子一起是3-7-元环，该环可以含有一或两个-O-或-S-原子或-SO-或-SO2-基团；R9是氢，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，酰基或芳烷基；R10是羧基烷基，烷氧羰基烷基，烷基或氢；R11是氢或C1-8-烷基；R12是氢或C1-8-烷基；Q是亚乙基或不存在(式I)，或是亚乙基或亚甲基(式II)；U是氢，C1-8-烷基，氰基，任选取代的C3-8-环烷基、芳基或杂环基；W是氧或硫；X是键、氧或硫，或是＞CH-R11，＞CHOR9，-O-CO-，＞CO，＞C＝NOR10，-O-CHR11-或-O-CHR11-CO-NR9-基团，并且从氧或硫原子出发的键与Z基团的饱和碳原子连接或与R1连接；Z是C1-8-亚烷基，C2-8-亚烯基，羟基-C1-8-亚烷基，-O-，-S-，-O-alk-，-S-alk-，-alk-O-，-alk-S-或-alk-NR9-，其中alk是C1-8-亚烷基；其中(a)如果Z是-O-或-S-，那么X是＞CH-R11，并且R2含有L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U取代基、或R4是如以上所定义的非氢取代基；(b)如果Z是-O-alk-或-S-alk-，那么X是＞CH-R11；和(c)如果X是键，那么Z是C2-8-亚烯基、-alk-O-或-alk-S-；m是0或1；n是0或1；或其盐或前体药物，或其中一个或多个原子被其稳定的非放射性同位素替代。2. 按照权利要求1的具有式(IA)或(IIA)的化合物：其中R、R1、R2、R3、R4、Q、W、X和Z、n和m各自如按照权利要求1的式(I)或(II)化合物所定义。3. 按照权利要求1或2的化合物，其中R是C2-8-烯基，C1-8-烷基，C2-8-炔基，C0-8-烷基-羰基-氨基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-8-烷基，C1-8-烷基-磺酰基-C0-8-烷基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨基甲酰基-C0-8-烷基，任选O-C1-8-烷基化羧基-C0-8-烷基，任选N和/或N’单、二-或三-C1-8-烷基化脲基-C0-8-烷基或杂环基羰基-C0-8-烷基，每个所述基团可以被取代，优选被下列取代：1-4个C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧羰基-(N-C1-8-烷基)-氨基，C1-8-烷基，C1-8-烷基-羰基-(N-C1-8-烷基)-氨基，C1-8-烷基-硫烷基，C1-8-烷基-亚硫酰基，任选被1或2个芳基或C1-8-烷氧基基团取代的芳基-C0-8-烷氧基，任选被1或2个芳基或C1-8-烷氧基基团取代的芳基，芳基-氨基，氰基，C3-8-环烷氧基，卤素，杂环基-C0-8-烷基，杂环基-C0-8-烷氧基，杂环基-C0-8-烷基-氨基，杂环基-羰基，羟基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨基甲酰基-C0-8-烷基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨甲酰氧基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨磺酰基，任选N-C1-8-烷基化、N-芳基化或N-杂环基-取代的氨基甲酰基，氧代，三氟甲氧基或三氟甲基；R1是芳基或杂环基；R2是苯基，环己基，四唑基，萘基或苊基，每个所述基团可以是未取代的或被取代的，优选被下列取代：1-3个C1-8-烷酰氧基-C1-8-烷基，C2-8-烯氧基，C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧羰基，C1-8-烷氧羰基氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，羧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基硫烷基，C1-8-烷基硫烷基，C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷基，氰基，氰基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-6-烷氧基-C0-6-烷基-C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷基，卤代C1-8-烷基，卤素，羟基-C1-8-烷基，羟基，氧化物，三氟甲氧基或三氟甲基，或C1-8-亚烷基二氧基，和/或L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U基团；或萘基或苊基；L1、L2、L3、L4和L5每个独立地是键，C1-8-亚烷基，C2-8-亚烯基或C2-8-亚炔基，C3-8-环烯或是不存在的；T1、T2、T3和T4每个独立地是：(a)键，或不存在，或是下列基团中的一个(b)-CH(OH)-(c)-CH(OR6)-(d)-CH(NR5R6)-(e)-CO-(f)-CR7R8-(g)-O-或-NR6-(h)-S(O)0-2-(i)-SO2NR6-(j)-NR6SO2-(k)-CONR6-(l)-NR6CO-(m)-O-CO-(n)-CO-O-(o)-O-CO-O-(p)-O-CO-NR6-(q)-N(R6)-CO-N(R6)-(r)-N(R6)-CO-O-(s)亚吡咯烷基，亚哌啶基或亚哌嗪基(t)-C(R11)(R12)-，如果键从杂原子出发，其中从(b)-(t)出发的键连接到相邻基团的饱和或芳族碳原子上，并且其中至多两个(b)-(f)基团、三个(g)-(h)基团和一个(i)-(t)基团是存在的；R3是氢，羟基，C1-8-烷氧基或C2-8-烯氧基；R4是氢，C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，任选(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧羰基-氨基-C1-8-烷氧基，任选(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基羰基-氨基-C1-8-烷氧基，任选(N-单或N，N-二-C1-C8-烷基)-氨基-C1-8-烷氧基，C3-8-环烷基氧基，C3-8-环烷基氧基-C1-8-烷氧基，杂环基-C0-8-烷氧基，杂环基氧基-C1-8-烷氧基，羟基，氧代或羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基；R5和R6各自独立地是氢、C1-8-烷基或酰基，或与它们结合的氮原子一起是5-或6-元杂环，该杂环可以含有额外的氮、氧或硫原子；R7和R8与它们结合的碳原子一起是3-7-元环，该环可以含有一或两个-O-或-S-原子；R9是氢，C1-8-烷基，酰基或芳烷基；U是氢，C1-8-烷基，C3-8-环烷基，氰基，芳基或杂环基；Q是亚乙基或不存在(式(I))，和是亚乙基或亚甲基(式(II))；X是键、氧，硫或是＞CHR11，＞CHOR9，-O-CO-，＞CO或-O-CH-R11-CO-NR9-基团；如果R3是氢，W是氧或硫；Z是C1-8-亚烷基或-alk-O-；其中，如果X是键，Z是-alk-O-；n是0或1；m是0或1；或其药学可使用的盐。4. 按照权利要求1至3的任一项的化合物，其中R2是各自被下列取代的苯基或卤代苯基：C2-8-烯氧基，C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基-氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基-硫烷基，C1-8-烷基硫烷基，C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷基，C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基硫烷基-C1-8-烷基，C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基，C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷氧基，C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷基，C1-6-烷氧基-C0-6-烷基-C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基，卤素，杂环基-C0-6-烷氧基，杂环基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基，N-(卤代苯基)吡咯烷基氧基，N-(卤代苯基)吡咯烷基氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基苄氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基苯氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基苯氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基苯基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，卤代苄氧基-C1-8-烷氧基，卤代苯氧基-C1-8-烷氧基，卤代苯氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，卤代苯氧基-C1-8-烷基，卤代苯基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基或C1-8-烷基苄氧基-C1-8-烷氧基，其中至少一个取代基在相对于R2与余下分子连接键的对位。5. 按照权利要求1至4的任一项的化合物，其中m是0。6. 药物制剂，包括按照权利要求1至5的任一项的式(I)、(IA)、(II)或(IIA)的化合物。7. 按照权利要求1至5的任一项的式(I)、(IA)、(II)或(IIA)的化合物在治疗或预防高血压症、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、再狭窄或中风中的用途。8. 按照权利要求1至5的任一项的式(I)、(IA)、(II)或(IIA)的化合物用于制备药物的用途，优选用于制备治疗或预防高血压症、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、再狭窄或中风的药物。
说明书取代的哌啶 发明领域 本发明涉及新的取代的哌啶，涉及其制备方法，和涉及化合物作为药物、尤其是作为肾素抑制剂的用途。 发明背景 用作药物的哌啶衍生物公开在例如，WO 97/09311中。然而，尤其对于肾素的抑制作用，还需要高度有效的活性组分。在这方面，最关注的是药物动力学性能的改善。这些性能涉及更好的生物利用度，例如更好的吸收、代谢稳定性、溶解度或亲脂性。 本发明的详细说明 本发明因此提供了通式(I)和(II)的取代的哌啶： 其中 R是C2-8-烯基，C1-8-烷基，C2-8-炔基，C0-8-烷基-羰基-氨基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-8-烷基，C1-8-烷基-磺酰基-C1-8-烷基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨基甲酰基-C0-8-烷基，任选O-C1-8-烷基化羧基-C0-8-烷基，任选N和/或N’单、二-或三-C1-8-烷基化脲基-C1-8-烷基或杂环基羰基-C0-8-烷基，每个所述基团可以优选被下列基团取代：1-4个C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧羰基-(N-C1-8-烷基)-氨基，C1-8-烷基，C1-8-烷基-羰基-(N-C1-8-烷基)-氨基，C1-8-烷基-硫烷基，C1-8-烷基-亚硫酰基；芳基-C0-8-烷氧基，其任选被1或2个芳基或C1-8-烷氧基基团取代；芳基，其任选被1或2个芳基或C1-8-烷氧基基团取代；芳基-氨基，氰基，C3-8-环烷氧基，卤素，杂环基-C0-8-烷基，杂环基-C0-8-烷氧基，杂环基-C0-8-烷基-氨基，杂环基-羰基，羟基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨基甲酰基-C0-8-烷基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨甲酰氧基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨磺酰基，任选N-芳化了的或N-杂环基-取代的氨基甲酰基，氧代，三氟甲氧基或三氟甲基； R1是芳基或杂环基； R2是苊基，环己基，二嗪基，呋喃基，咪唑基，萘基，二唑基，唑基，苯基，吡嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，氧代吡啶基，四唑基，噻吩基，或三唑基，每个所述基团可以被下列基团取代：1-3个C1-8-烷酰氧基-C1-8-烷基，C2-8-烯氧基，C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧羰基，C1-8-烷氧羰基氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，羧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基硫烷基，C1-8-烷基硫烷基，C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷基，氰基，氰基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-6-烷氧基-C0-6-烷基-C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷基，卤代-C1-8-烷基，卤素，羟基-C1-8-烷基，羟基，氧化物，三氟甲氧基或三氟甲基，或一个C1-8-亚烷基二氧基，和/或被一个L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U基团取代； L1、L2、L3、L4和L5每个独立地是键，C1-8-亚烷基，C2-8-亚烯基或C2-8-亚炔基，C3-8-环烯或是不存在的； T1、T2、T3和T4每个独立地是： (a)键，或不存在，或是下列基团中的一个 (b)-CH(OH)- (c)-CH(OR6)- (d)-CH(NR5R6)- (e)-CO- (f)-CR7R8- (g)-O-或-NR6- (h)-S(O)0-2- (i)-SO2NR6- (j)-NR6SO2- (k)-CONR6- (l)-NR6CO- (m)-O-CO- (n)-CO-O- (o)-O-CO-O- (p)-O-CO-NR6- (q)-N(R6)-CO-N(R6)- (r)-N(R6)-CO-O- (s)亚吡咯烷基(pyrrolidinylene)，亚哌啶基(piperidinylene)或亚哌嗪基(piperazinylene) (t)-C(R11)(R12)-， 如果键从杂原子出发，其中从(b)-(t)出发的键连接到相邻基团的饱和或芳香碳原子上，并且其中至多存在两个(b)-(f)基团、三个(g)-(h)基团和一个(i)-(t)基团； R3是氢，羟基，C1-8-烷氧基或C2-8-烯氧基； R4是氢，C2-8-烯基，C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基，任选(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧羰基-氨基-C1-8-烷氧基，任选(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基羰基-氨基-C1-8-烷氧基，任选(N-单或N，N-二-C1-C8-烷基)-氨基-C1-8-烷氧基，苄基，C3-8-环烷基氧基，C3-8-环烷基氧基-C1-8-烷氧基，杂环基-C0-8-烷氧基，杂环基氧基-C1-8-烷氧基，羟基，羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，羟基-C1-8-烷基，氧代或 R4a-Z1-X1-基团，其中R4a是 (a)H- (b)C1-8-烷基- (c)C2-8-烯基- (d)羟基-C1-8-烷基- (e)多羟基-C1-8-烷基- (f)C1-8-烷基-O-C1-8-烷基- (g)芳基- (h)杂环基- (i)芳烷基- (j)杂环烷基- (k)芳氧烷基- (l)杂环基氧烷基- (m)(R5，R6)N-(CH2)1-3- (n)(R5，R6)N- (o)C1-8-烷基-S(O)0-2- (p)芳基-S(O)0-2- (q)杂环基-S(O)0-2- (r)HO-SO3-或其盐 (S)H2N-C(NH)-NH- (t)NC- 从(n)-(t)出发的键与相邻基团的碳原子连接，并且如果键从杂原子出发，该碳原子是饱和的； Z1 (a)键，或不存在，或是下列基团中的一个 (b)-C1-8-亚烷基- (c)-C2-8-亚烯基- (d)-O-，-N(R11)-，-S(O)0-2- (e)-CO- (f)-O-CO- (g)-O-CO-O- (h)-O-CO-N(R11)- (i)-N(R11)-CO-O- (j)-CO-N(R11)- (k)-N(R11)-CO- (l)-N(R11)-CO-N(R11)- (m)-CH(OR9)- 从(d)和(f)-(m)出发的键与相邻基团的碳原子连接，并且如果键从杂原子出发，该碳原子是饱和的； X1 (a)键，或不存在，或是下列基团中的一个 (b)-O- (c)-N(R11)- (d)-S(O)0-2- (e)-(CH2)1-3-； 或式(I)中的R3和R4一起是键； R5和R6各自独立地是氢、C1-8-烷基、C2-8-烯基、芳基-C1-8-烷基或酰基，或与它们结合的氮原子一起是5-或6-元杂环，该杂环可以含有额外的氮、氧或硫原子或-SO-或SO2-基团，并且额外的氮原子可以任选被C1-8-烷基取代； R7和R8与它们结合的碳原子一起是3-7-元环，该环可以含有一或两个-O-或-S-原子或-SO-或-SO2-基团； R9是氢，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，酰基或芳烷基； R10是羧基烷基，烷氧羰基烷基，烷基或氢； R11是氢或C1-8-烷基； R12是氢或C1-8-烷基； Q是亚乙基或不存在(式I)，或是亚乙基或亚甲基(式II)； U是氢，C1-8-烷基，氰基，任选取代的C3-8-环烷基、芳基或杂环基； W是氧或硫； X是键、氧或硫，或是＞CH-R11、＞CHOR9、-O-CO-、＞CO、＞C＝NOR10、-O-CHR11-或-O-CHR11-CO-NR9-基团，并且从氧或硫原子出发的键与Z基团的饱和碳原子或R1连接； Z是C1-8-亚烷基，C2-8-亚烯基，羟基-C1-8-亚烷基，-O-，-S-，-O-alk-，-S-alk-，-alk-O-，-alk-S-或-alk-NR9-，其中alk是C1-8-亚烷基；其中 (a)如果Z是-O-或-S-，X是＞CH-R11，并且R2含有L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U取代基、或R4是如以上所定义的非氢取代基； (b)如果Z是-O-alk-或-S-alk-，那么X是＞CH-R11；和 (c)如果X是键，那么Z是C2-8-亚烯基、-alk-O-或-alk-S-； m是0或1； n是0或1； 和其盐。 可以是直链或支链的烷基和烷氧基基团的例子分别是C1-8-烷基和C1-8-烷氧基基团，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，和甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲-丁氧基和叔丁氧基，此外C0-烷氧基表示-O-。C1-8-亚烷基二氧基基团优选是亚甲基二氧基、亚乙基二氧基和亚丙基二氧基。可以是直链或支链的C1-8-烷酰基基团的例子是乙酰基、丙酰基和丁酰基。环烷基是具有3-12个碳原子的饱和环烃基，即环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，二环[2.2.1]庚基，环辛基，二环[2.2.2]辛基和金刚烷基。可以是直链或支链的C1-8-亚烷基基团是例如，亚甲基，亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，2-甲基亚丁基，2-甲基丁-2-烯，丁-2-烯，丁-3-烯，丙-2-烯，四、五和六亚甲基。可以是直链或支链的C2-8-亚烯基基团是例如亚乙烯基和亚丙烯基。可以是直链或支链的C2-8-亚炔基基团是例如亚乙炔基；酰基是烷酰基基团，优选C1-8-烷酰基基团，或芳酰基基团例如苯甲酰基。芳基表示单或多环的芳基，其可以是单或多取代的，例如苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，四氢萘基或取代的四氢萘基。在这种芳基或杂环基基团上的取代基例子是C1-8-烷基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，C2-6-烯基，C1-8-烷氧基，C1-8-烷基亚磺酰基，C1-8-烷基羰基氧基，羟基，卤素，氰基，氨基甲酰基，羧基和C1-8-亚烷基二氧基，以及苯基，苯氧基，苯硫基，苯基-C1-8-烷基或苯基-C1-8-烷氧基，每个任选被下列取代：卤素，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基或二羟基-C1-8-烷氨基羰基。芳基或杂环基基团上的取代基的进一步例子是氧代，C1-8-烷氧羰基苯基，羟基-C1-8-烷基苯基，苄氧基，吡啶基羰基氨基-C1-8-烷基，C2-6-烯氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，羟基-C1-8-烷氧基，二-C1-8-烷基氨基，2，3-二羟基丙氧基，2，3-二羟基丙氧基C1-8-烷氧基，2，3-二甲氧基丙氧基，甲氧基苄氧基，羟基苄氧基，苯乙基氧基，亚甲二氧基苄氧基，二氧戊环基-C1-8-烷氧基，环丙基-C1-8-烷基，环丙基-C1-8-烷氧基，羟基-C1-8-烷氧基，氨基甲酰基氧基-C1-8-烷氧基，吡啶基氨基甲酰基氧基-C1-8-烷氧基，苯甲酰氧基-C1-8-烷氧基，吡啶甲基氧基，C1-8-烷氧羰基，C0-6-烷基羰基氨基，C0-6-烷基羰基氨基-C1-8-烷基，C0-6-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，(N-C1-8-烷基)-C0-6-烷基羰基氨基-C1-8-烷基，(N-C1-8-烷基)-C0-6-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C3-8-环烷基羰基氨基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，羟基-C1-8-烷基，羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，二-C1-8-烷基-氨基羰基-C1-8-烷基，二-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧羰基氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷基羰基氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷基羰基氧基-C1-8-烷氧基，氰基-C1-8-烷基，氰基-C1-8-烷氧基，2-氧代唑烷基-C1-8-烷基，2-氧代唑烷基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基磺酰氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基磺酰氨基-C1-8-烷氧基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基磺酰氨基-C1-8-烷基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基磺酰氨基-C1-8-烷氧基，氨基-C1-8-烷基，氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基，二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基，二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷基，C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷氧基，羧基-C1-8-烷基，羧基-C1-8-烷氧基，羧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基，酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基羰基氨基，(N-羟基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，(N-羟基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基，(N-羟基)氨基羰基-C1-8-烷基，(N-羟基)氨基羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基氨基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-氨基羰基-C1-8-烷氧基，(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基，(N-酰基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基甲酰基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基甲酰基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基氨基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基氨基，1-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基咪唑-2-基，1-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基四唑-5-基，5-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基-四唑-1-基，2-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基-4-氧代-咪唑-1-基，氨基甲酰基-C1-8-烷基，氨基甲酰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基甲酰基，二-C1-8-烷基氨基甲酰基，C1-8-烷基磺酰基，C1-8-烷基脒基(alkylamidinyl)，乙酰基脒基(acetamidinyl)-C1-8-烷基，O-甲基肟基(methyloximyl)-C1-8-烷基，O，N-二甲基羟氨基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷酰基，芳基-C1-8-烷酰基，杂环基-C1-8-烷酰基；以及吡啶基，吡啶基氧基，吡啶基硫基，吡啶氨基，吡啶基-C1-8-烷基，吡啶基-C1-8-烷氧基，嘧啶基，嘧啶基氧基，嘧啶基硫基，嘧啶基氨基，嘧啶基-C1-8-烷基，嘧啶基-C1-8-烷氧基，噻吩基，噻吩基-C1-8-烷基，噻吩基-C1-8-烷氧基，呋喃基，呋喃基-C1-8-烷基，呋喃基-C1-8-烷氧基，每个任选被下列取代：卤素，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基或二羟基-C1-8-烷基氨基羰基。 术语杂环基表示饱和或不饱和的、4-8元尤其优选5或6元单环系统，饱和或不饱和的、7-12元，尤其优选9或10元双环系统，以及饱和或不饱和的、7-12元三环系统，在所有情况下，具有从1至4个氮和/或1或2个硫或氧原子，并且在至少一个环中包括N、O或S原子，额外的N、O或S原子存在于相同环中也是可能的。所述基团可以是未取代的，或被取代一或多次，例如一或两次。存在许多相同或不同的取代基也是可能的。优选的取代基是(在不饱和杂环基基团的情况下)烷基，羟基，烷氧基，氰基，氧化物，氮，卤素，和如以上芳基所定义的取代基，或(在饱和杂环基基团的情况下)烷基和烷氧基。杂环基基团的例子是吡啶基，噻吩基，吡嗪基，三唑基，咪唑基，苯并噻唑基，呋喃基，吡喃基，四氢吡喃基，氮杂环丁烷基，嘧啶基，吗啉基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，异喹啉基，四氢-喹啉基，四氢异喹啉基，苯并[b]噻吩基，异苯并呋喃基，苯并咪唑基，2-氧代苯并-咪唑基，唑基，噻唑基，吲哚基，2-氧代-1H-喹啉基，2H-色烯基，2-氧代-2H-色烯基，1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯基，2-氧代-1a，7b-二氢-1H-环丙烷并[c]色烯基，吡咯基，2-氧代二氢苯并[d][1，3]嗪基，4-氧代二氢咪唑基，5-氧代-4H-[1，2，4]三嗪基，3-氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪基，四氢喹喔啉基，1，1，3-三氧代二氢-2H-1λ6-苯并[1，4]噻嗪基，1-氧代吡啶基，二氢-2H-苯并[1，4]嗪基，2-氧代四氢-苯并[e][1，4]二氮杂基，2-氧代二氢苯并[e][1，4]二氮杂基，1H-吡咯并吡咯基(pyrrolizinyl)，酞嗪基，1-氧代-3H-异苯并呋喃基，4-氧代-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶基，3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基，[1，5]萘啶基(naphthyridyl)，二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基，1，1-二氧代二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基，2-氧代-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]嗪基，二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]嗪基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，苯并[1，3]二氧杂戊环基，苯并唑基，2-氧代苯并唑基，2-氧代-1，3-二氢吲哚基，2，3-二氢吲哚基，2-氧代二氢-1H-喹唑啉基，吲唑基或苯并呋喃基。取代的杂环基基团的例子是硝基苯并噻唑基，苯基四唑基，苯基二唑基，苯基哌啶基，苯基哌嗪基，苯基吡咯烷基，噻吩基二唑基，呋喃基二唑基，苄基二唑基或苯基唑基。取代的杂环基基团的例子是二氧戊环基，二烷基，二硫杂环戊烷基(dithiolanyl)，二硫杂环己烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，4-甲基-哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基，2-羟甲基吡咯烷基，3-羟基吡咯烷基，3，4-二羟基吡咯烷基，4-羟基哌啶基，4-氧代哌啶基，3，5-二甲基吗啉基，4，4-二氧代硫吗啉基，4-氧代硫吗啉基，2，6-二甲基吗啉基，四氢吡喃基，2-氧代咪唑烷基，2-氧代唑烷基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代-[1，3]嗪基，2-氧杂氮杂环庚烷基(oxoazepanyl)，2-氧代四氢嘧啶基等等。 在R1、R4a和R9的情况下，芳基、芳酰基和杂环基基团可以另外被下列基团取代：杂环烷基，杂环基烷氧基，杂环基烷氧基烷基或杂环基，例如哌啶子基烷基，哌啶子基烷氧基，哌啶子基烷氧基烷基，吗啉代烷基，吗啉代-烷氧基，吗啉代烷氧基烷基，哌嗪子基烷基，哌嗪子基烷氧基，哌嗪子基烷氧基烷基，[1，2，4]-三唑-1-基烷基，[1，2，4]-三唑-1-基烷氧基，[1，2，4]-三唑-4-基烷基，[1，2，4]-三唑-4-基烷氧基，[1，2，4]-二唑-5-基烷基，[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基，3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷基，3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基，5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷基，5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷氧基，四唑-1-基烷基，四唑-1-基烷氧基，四唑-2-基烷基，四唑-2-基烷氧基，四唑-5-基烷基，四唑-5-基烷氧基，5-甲基四唑-1-基烷基，5-甲基四唑-1-基烷氧基，噻唑-4-基烷基，噻唑-4-基烷氧基，唑-4-基烷基，唑-4-基烷氧基，2-氧代吡咯烷基烷基，2-氧代吡咯烷基烷氧基，咪唑基烷基，咪唑基烷氧基，2-甲基咪唑基烷基，2-甲基-咪唑基烷氧基，N-甲基哌嗪子基烷基，N-甲基哌嗪子基烷氧基，N-甲基哌嗪子基-烷氧基烷基，以及烷基氨基烷基，烷基氨基烷氧基，烷基氨基烷氧基烷基，单和多羟基烷基，-烷氧基，-烷氧基烷基和-烷氧基烷氧基，氨基甲酰基烷基氧基，C1-8-烷氧基，氨基-C1-8-烷氧基，羟基-C1-8-烷氧基，二氧戊环基，二烷基，二硫杂环戊烷基，二硫杂环己烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吡咯基，4-甲基哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基，2-羟基-甲基吡咯烷基，3-羟基吡咯烷基，3，4-二羟基吡咯烷基，3-乙酰氨基甲基-吡咯烷基，3-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基吡咯烷基，4-羟基哌啶基，4-氧代哌啶基，3，5-二甲基吗啉基，4，4-二氧代硫吗啉基，4-氧代硫吗啉基，2，6-二甲基吗啉基，2-氧代咪唑烷基，2-氧代唑烷基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代[1，3]嗪基，2-氧代四氢嘧啶基等等，或被-O-CH2CH(OH)CH2NRx基团取代，其中NRx是单或二-C1-8-烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基或N-甲基哌嗪子基基团。 由NR5R6代表的5-和6-元杂环的例子是吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基，2-羟甲基吡咯烷基，3-羟基吡咯烷基，3，4-二羟基吡咯烷基，4-羟基哌啶基，4-氧代哌啶基，3，5-二甲基吗啉基，4，4-二氧代硫吗啉基，4-氧代硫吗啉基，2，6-二甲基吗啉基，2-氧代咪唑烷基，2-氧代唑烷基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代-[1，3]嗪基，2-氧代四氢-嘧啶基等等。由CR7R8代表的3-7元环的例子是环戊基，环己基，环庚基，1，3-二氧戊环基，1，3-二烷基，1，3-二硫杂环戊烷基和1，3-二硫杂环己烷基。 术语多羟基烷基表示可以被2-6个羟基取代的C1-7-烷基，例如甘油基，阿糖基(arabityl)，山梨醇基(sorbityl)等等。 卤素或卤代表示例如氟、氯或溴，或被氟、氯或溴单独、多重或充分取代的基团。 盐主要是式(I)或式(II)化合物的药学可使用的或无毒盐。术语“药学可使用的盐”包括与无机或有机酸成的盐，例如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，枸橼酸，甲酸，马来酸，醋酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等等。 具有形成盐基团的化合物的盐特别是酸加成盐、与碱成的盐，或在许多形成盐基团的存在下，有时候也是混合盐或内盐。 这种盐可以例如由带有酸性基团例如羧基或磺基的式(I)或式(II)化合物形成，并且是例如其与适合碱的盐，例如衍生自元素周期表的Ia、Ib、IIa和IIb族的金属的无毒金属盐，例如碱金属盐，特别是锂、钠或钾盐，碱土金属盐，例如镁或钙盐，以及锌盐和铵盐，包括与有机胺形成的那些盐，例如任选羟基-取代的单、二-或三烷基胺，特别是单二-或三(低级烷基)胺，或与季铵碱形成的盐，例如甲基-、乙基-、二乙基-或三乙胺，单、二或三(2-羟基(低级烷基))胺，例如乙醇-、二乙醇-或三乙醇胺，三(羟甲基)甲胺或2-羟基-叔丁胺，N，N-二(低级烷基)-N-(羟基(低级烷基))胺，例如N，N-二-N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺，或N-甲基-D-葡糖胺，或季铵氢氧化物例如羟化四丁铵。具有碱基例如氨基的式I化合物可以形成酸加成盐，例如与适合的下列酸形成的盐：无机酸，例如氢卤酸例如盐酸，氢溴酸，有一个或两个质子置换的硫酸，有一个或多个质子置换的磷酸，例如正磷酸或偏磷酸，有一个或多个质子置换的焦磷酸，或有机羧酸，磺酸或膦酸或N-取代的胺磺酰基酸，例如醋酸，丙酸，羟基乙酸，琥珀酸，马来酸，羟基马来酸，甲基马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，葡糖酸，葡糖二酸，葡糖醛酸，枸橼酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，水杨酸，4-氨基水杨酸，2-苯氧基苯甲酸，2-乙酰氧基苯甲酸，恩贝酸(embonic acid)，烟酸，异烟酸，以及氨基酸，例如上述的α-氨基酸，以及甲磺酸，乙磺酸，2-羟基乙磺酸，乙烷-1，2-二磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，萘-2-磺酸，2-或3-磷酸甘油酸，葡糖-6-磷酸，N-环己基氨基磺酸(形成环磺酸盐)或其它酸性有机化合物例如抗坏血酸。具有酸性和碱性基团的式(I)或式(II)化合物也可以形成内盐。 所获得的盐可以用本身已知的方式转变为其它盐，例如，在无机盐不能溶解的合适溶剂中用另一种酸的合适金属盐例如钠、钡或银盐处理并由此从反应平衡中析出来转变为酸加成盐，以及通过释放游离酸和盐的再形成来转变为碱式盐。 式(I)和(II)的化合物，包括它们的盐，也可以以水合物的形式获得，或包含用于结晶的溶剂。 对于分离和纯化，也可以使用药学不合适的盐。 式(I)和(II)的化合物也包括其中一个或多个原子被其稳定的、非放射性同位素替代的那些化合物；例如用氘替代氢原子。 式(I)或(II)的化合物可以按类似于文献中公开的制备方法来制备。制备光学纯的式(I)或(II)化合物的优选方法由以下步骤组成：通过下列任何一种方式来构建需要多重取代的哌啶骨架和其前体物的结构：(i)亚胺衍生物与二烯的手性氮杂-狄尔斯-阿尔德反应(参见Chemistry-AEuropean Journal 2000，6(13)，2435-2448和其中引用的参考文献)[反应路线1]，或(ii)手性氨基酸衍生物与Meldrum′s酸缩合、而后环化(参见Journal of Organic Chemistry 2004，69(1)，130-141和其中引用的参考文献)[反应路线2]。就前者方法来说，非化学计量数量的胺(例如三乙胺)的存在，是获得高光学纯度产物的决定性因素。这种胺组份既可以在商购的二烯(例如源于Aldrich的Danishefsky′s二烯)中存在、也可以外源性地加入。关于具体制备方法的各种变化的详细内容，可以从实施例中获得。 式(I)或式(II)化合物具有至少三个不对称碳原子，并因此可以是光学纯的非对映体、非对映体混合物、非对映消旋体、非对映消旋体的混合物的形式或作为内消旋化合物。本发明包括全部这些形式。非对映体混合物、非对映消旋体或非对映体消旋体的混合物可以用惯有方法例如用柱色谱、薄层色谱、HPLC等等来分离。 式(I)或(II)化合物也可以以光学纯的形式来制备。分离为对映体可以用本身已知的方法实现，既可以优选在与光学活性酸例如(+)-或(-)-扁桃酸形成盐的初期合成阶段、通过分级结晶来分离非对映体盐，也可以优选在与手性助剂结构单元例如(+)-或(-)-樟脑烷酰氯进行衍生化的相对晚的阶段、用色谱和/或结晶来分离非对映体产物，随后将键断裂，得到手性助剂。可以用普通的分光光度方法来分析纯非对映体盐和衍生物，以确定所存在的哌啶的绝对构型，而在单晶构造上的X射线光谱是尤其合适的方法。 式(I)或(II)化合物中，在单一手性中心处的构型可能会有选择地反转。例如，带有亲核取代基例如氨基或羟基的不对称碳原子的构型，如果合适的话，可以在键合的亲核取代基转化为合适的离核离去基团、并与引入原始取代基的试剂反应之后，通过二级亲核取代进行翻转，或者在具有羟基的碳原子处的构型，可以按照类似于欧洲专利申请EP-A-0 236 734中的方法，通过氧化和还原来翻转。同样有利的是，通过具有构型反转的羟基来进行羟基的反应性功能修饰和其随后的置换。 式(I)或(II)的化合物也包括其中一个或多个原子被其稳定的、非放射性同位素替代的那些化合物(例如用氘替代氢)。 在本文中描述的化合物的前体药物衍生物是可以体内使用、通过化学或生理过程释放原始化合物的其衍生物。前体药物可以转变为原始化合物，例如，当达到生理学pH值时，或通过酶致转变。前体药物衍生物可以例如是游离的适宜羧酸的酯，硫醇、醇或酚的S-和O-酰基衍生物，酰基如本文所定义。优选可以在生理性介质中通过溶剂解转化为原始羧酸的药学可使用的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、苄基酯、单或二取代的低级烷基酯例如低级ω-(氨基、单或二烷基氨基、羧基、低级烷氧羰基)-烷基酯或例如低级α-(烷酰氧基、烷氧羰基或二烷基氨基羰基)-烷基酯；因此，可以以常规方式使用戊酰氧基-甲酯和类似的酯。 由于游离化合物、前体药物衍生物和盐化合物之间的紧密关系，本发明中的某些化合物也包括其前体药物衍生物和盐形式，其中这些是可能的和适宜的。 下面所提及的化合物组群不被认为是封闭性的，而认为部分的这些化合物组群可以相互转换，或具有上面给予的定义，或以合理的方式省略，例如通过更具体的定义来替代常规定义。按照常规化学原理，定义是有效的，例如原子的常用原子价。 优选的本发明化合物是通式(IA)或(IIA)的那些化合物 其中R、R1、R2、R3、R4、Q、W、X和Z、n和m各自如以上式(I)和(II)化合物所定义。 进一步优选的式(I)或(II)的化合物、或更优选的式(IA)或(IIA)的化合物是下列化合物，其中 R是C2-8-烯基，C1-8-烷基，C2-8-炔基，C0-8-烷基-羰基-氨基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-8-烷基，C1-8-烷基-磺酰基-C1-8-烷基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨基甲酰基-C0-8-烷基，任选O-C1-8-烷基化羧基-C0-8-烷基，任选N和/或N’单、二-或三-C1-8-烷基化脲基-C0-8-烷基或杂环基羰基-C0-8-烷基，每个所述基团可以优选被下列取代：1-4个C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧羰基-(N-C1-8-烷基)-氨基，C1-8-烷基，C1-8-烷基-羰基-(N-C1-8-烷基)-氨基，C1-8-烷基-硫烷基，C1-8-烷基-亚硫酰基，任选被1或2个芳基或C1-8-烷氧基基团取代的芳基-C0-8-烷氧基，任选被1或2个芳基或C1-8-烷氧基基团取代的芳基，芳基-氨基，氰基，C3-8-环烷氧基，卤素，杂环基-C0-8-烷基，杂环基-C0-8-烷氧基，杂环基-C0-8-烷基-氨基，杂环基-羰基，羟基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨基甲酰基-C0-8-烷基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨甲酰氧基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨磺酰基，任选N-C1-8-烷基化、N-芳化了的或N-杂环基-取代的氨基甲酰基，氧代，三氟甲氧基或三氟甲基； R1是芳基或杂环基； R2是苯基，环己基，四唑基，萘基或苊基，每个所述基团可以是未取代的或被取代的，优选被下列基团取代：1-3个C1-8-烷酰氧基-C1-8-烷基，C2-8-烯氧基，C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧羰基，C1-8-烷氧羰基氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，羧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基硫烷基，C1-8-烷基硫烷基，C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷基，氰基，氰基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-6-烷氧基-C0-6-烷基-C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷基，卤代-C1-8-烷基，卤素，羟基-C1-8-烷基，羟基，氧化物，三氟甲氧基或三氟甲基，或C1-8-亚烷基二氧基，和/或被L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U基团取代； L1、L2、L3、L4和L5每个独立地是键，C1-8-亚烷基，C2-8-亚烯基或C2-8-亚炔基，C3-8-环烯或是不存在的； T1、T2、T3和T4每个独立地是： (a)键，或不存在，或是下列基团中的一个 (b)-CH(OH)- (c)-CH(OR6)- (d)-CH(NR5R6)- (e)-CO- (f)-CR7R8- (g)-O-或-NR6- (h)-S(O)0-2- (I)-SO2NR6- (j)-NR6SO2- (k)-CONR6- (l)-NR6CO- (m)-O-CO- (n)-CO-O- (o)-O-CO-O- (p)-O-CO-NR6- (q)-N(R6)-CO-N(R6)- (r)-N(R6)-CO-O- (s)亚吡咯烷基，亚哌啶基或亚哌嗪基 (t)-C(R11)(R12)-， 如果键从杂原子出发，其中从(b)-(t)出发的键连接到相邻基团的饱和或芳族碳原子上，并且其中至多存在两个(b)-(f)基团、三个(g)-(h)基团和一个(i)-(t)基团； R3是氢，羟基，C1-8-烷氧基或C2-8-烯氧基； R4是氢，C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，任选(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧羰基-氨基-C1-8-烷氧基，任选(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基羰基-氨基-C1-8-烷氧基，任选(N-单或N，N-二-C1-C8-烷基)-氨基-C1-8-烷氧基，C3-8-环烷基氧基，C3-8-环烷基氧基-C1-8-烷氧基，杂环基-C0-8-烷氧基，杂环基氧基-C1-8-烷氧基，羟基，氧代或羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基； R5和R6各自独立地是氢、C1-8-烷基或酰基，或与它们结合的氮原子一起是5-或6-元杂环，该杂环可以含有额外的氮、氧或硫原子； R7和R8与它们结合的碳原子一起是3-7-元环，该环可以含有一或两个-O-或-S-原子； R9是氢，C1-8-烷基，酰基或芳烷基； U是氢，C1-8-烷基，C3-8-环烷基，氰基，芳基或杂环基； Q是亚乙基或不存在(式(I))，和是亚乙基或亚甲基(式(II))； X是键、氧，硫或是＞CHR11，＞CHOR9，-O-CO-，＞CO或-O-CH-R11-CO-NR9-基团； 如果R3是氢，W是氧或硫； Z是C1-8-亚烷基或-alk-O-； 其中，如果X是键，Z是-alk-O-； n是0或1； m是0或1； 和其药学可使用的盐。 进一步优选其中W不存在(m是0)的式(I)、(IA)、(II)和(IIA)的化合物，和其中Q不存在的式(I)和(IA)的那些化合物。 优选的R基团是C1-8-烷基，C0-8-烷基-羰基-氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基-磺酰基-C1-8-烷基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨基甲酰基-C0-8-烷基，任选N和/或N’单、二-或三C1-8-烷基化脲基-C0-8-烷基，杂环基-C0-8-烷基，或杂环基羰基-C0-8-烷基，每个所述基团可以被取代，优选被下列基团取代：1-4个C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧羰基-(N-C1-8-烷基)-氨基，C1-8-烷基，C1-8-烷基-羰基-(N-C1-8-烷基)-氨基，C1-8-烷基-硫烷基，任选被1或2个芳基或C1-8-烷氧基基团取代的芳基-C0-8-烷氧基，任选被1或2个芳基或C1-8-烷氧基基团取代的芳基，氰基，卤素，杂环基，杂环基-C0-8-烷基-氨基，杂环基-羰基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨基甲酰基-C0-8-烷基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨甲酰氧基，羟基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨基，三氟甲氧基和三氟甲基。 优选的R1基团是苯基和被1-3个选自下列的基团取代的苯基：C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，卤素，羟基，羟基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基亚磺酰基，氨基甲酰基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，C1-8-烷氧羰基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C0-6-烷基羰基氨基，C0-6-烷基羰基氨基-C1-8-烷基，C0-6-烷基-羰基氨基-C1-8-烷氧基，(N-C1-8-烷基)-C0-6-烷基羰基氨基-C1-8-烷基，(N-C1-8-烷基)-C0-6-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C3-8-环烷基羰基氨基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，羟基-C1-8-烷基，羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基-羰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，二-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，二-C1-8-烷基氨基-羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基羰基氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷基羰基氧基-C1-8-烷氧基，氰基-C1-8-烷基，氰基-C1-8-烷氧基，2-氧代唑烷基-C1-8-烷基，2-氧代唑烷基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基磺酰氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基磺酰氨基-C1-8-烷氧基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基磺酰氨基-C18-烷基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基磺酰氨基-C1-8-烷氧基，氨基-C1-8-烷基，氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基，二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基，二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷基，C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷氧基，羧基-C1-8-烷基，羧基-C1-8-烷氧基，羧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基，酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基羰基氨基，(N-羟基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，(N-羟基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基，(N-羟基)氨基羰基-C1-8-烷基，(N-羟基)氨基羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基氨基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基氨基-羰基-C1-8-烷氧基，(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基，(N-酰基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基-氨基甲酰基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基甲酰基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基氨基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基氨基，1-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基咪唑-2-基，1-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基四唑-5-基，5-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基-四唑-1-基，2-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基-4-氧代咪唑-1-基，氨基甲酰基-C1-8-烷基，氨基甲酰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基甲酰基，二-C1-8-烷基氨基甲酰基，C1-8-烷基磺酰基，哌啶子基烷基，哌啶子基烷氧基，哌啶子基烷氧基烷基，吗啉代烷基，吗啉代烷氧基，吗啉代烷氧基-烷基，哌嗪子基烷基，哌嗪子基烷氧基，哌嗪子基烷氧基烷基，[1，2，4]-三唑-1-基烷基，[1，2，4]-三唑-1-基烷氧基，[1，2，4]-三唑-4-基烷基，[1，2，4]-三唑-4-基烷氧基，[1，2，4]-二唑-5-基烷基，[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基，3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷基，3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基，5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷基，5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷氧基，四唑-1-基烷基，四唑-1-基烷氧基，四唑-2-基烷基，四唑-2-基烷氧基，四唑-5-基烷基，四唑-5-基烷氧基，5-甲基四唑-1-基烷基，5-甲基四唑-1-基烷氧基，噻唑-4-基烷基，噻唑-4-基烷氧基，唑-4-基烷基，唑-4-基烷氧基，2-氧代吡咯烷基烷基，2-氧代吡咯烷基烷氧基，咪唑基烷基，咪唑基烷氧基，2-甲基咪唑基烷基，2-甲基咪唑基烷氧基，N-甲基-哌嗪子基烷基，N-甲基哌嗪子基烷氧基，N-甲基哌嗪子基烷氧基烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吡咯基，4-甲基哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基，2-羟基-甲基吡咯烷基，3-羟基吡咯烷基，3，4-二羟基吡咯烷基，3-乙酰氨基甲基-吡咯烷基，3-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基吡咯烷基，4-羟基哌啶基，4-氧代哌啶基，3，5-二甲基吗啉基，4，4-二氧代硫吗啉基，4-氧代硫吗啉基，2，6-二甲基吗啉基，2-氧代咪唑烷基，2-氧代口恶唑烷基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代[1，3]嗪基和2-氧代四氢化嘧啶基。 同样优选的R1基团是苯并呋喃基，苯并咪唑基，4H-苯并[1，4]嗪基，苯并唑基，2-和5-苯并[b]噻吩基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基，1，3-二氢吲哚基，2，3-二氢吲哚基，吲唑基，吲哚基，1H-喹啉基，2H-色烯基，1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯基，1a，7b-二氢-1H-环丙烷并[c]色烯基，6-和7-异喹啉基，吡啶基，嘧啶基，6-和7-喹唑啉基，6-和7-喹啉基，6-喹喔啉基，6-和7-四氢异喹啉基，6-和7-四氢喹啉基，其各自被1-3个选自下列的基团取代：羟基，氧代，氧化物，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基甲酰基，羧基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，羟基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，二-C1-8-烷基氨基，2，3-二羟基丙氧基，2，3-二羟基-丙氧基C1-8-烷氧基，2，3-二甲氧基丙氧基，甲氧基苄氧基，羟基苄氧基，苯乙基氧基，亚甲二氧基苄氧基，二氧戊环基-C1-8-烷氧基，环丙基-C1-8-烷氧基，羟基-C1-8-烷氧基，吡啶基氨基甲酰基氧基-C1-8-烷氧基，3-吗啉代-2-羟基丙氧基，苄氧基-C1-8-烷氧基，吡啶甲基氧基，C1-8-烷氧羰基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C0-6-烷基羰基氨基，C0-6-烷基羰基氨基-C1-8-烷基，C0-6-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，(N-C1-8-烷基)-C0-6-烷基羰基氨基-C1-8-烷基，(N-C1-8-烷基)-C0-6-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C3-8-环烷基羰基氨基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，羟基-C1-8-烷基，羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基-氨基羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基-羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，二-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，二-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基羰基氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷基羰基氧基-C1-8-烷氧基，氰基-C1-8-烷基，氰基-C1-8-烷氧基，2-氧代唑烷基-C1-8-烷基，2-氧代唑烷基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基磺酰氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基磺酰基-氨基-C1-8-烷氧基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基磺酰氨基-C1-8-烷基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基-磺酰氨基-C1-8-烷氧基，氨基-C1-8-烷基，氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基，二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基，二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷基，C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷氧基，羧基-C1-8-烷基，羧基-C1-8-烷氧基，羧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基，酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基羰基氨基，(N-羟基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，(N-羟基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基，(N-羟基)-氨基羰基-C1-8-烷基，(N-羟基)氨基-羰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧胺基羰基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧胺基羰基-C1-8-烷氧基，(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基，(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基-羰基-C1-8-烷氧基，(N-酰基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基甲酰基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基甲酰基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基氨基，(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基氨基，1-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基咪唑-2-基，1-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基四唑-5-基，5-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基四唑-1-基，2-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基-4-氧代咪唑-1-基，氨基甲酰基-C1-8-烷基，氨基甲酰基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基氨基甲酰基，二-C1-8-烷基氨基甲酰基，C1-8-烷基磺酰基，哌啶子基烷基，哌啶子基烷氧基，哌啶子基烷氧基烷基，吗啉代烷基，吗啉代烷氧基，吗啉代烷氧基烷基，哌嗪子基-烷基，哌嗪子基烷氧基，哌嗪子基烷氧基烷基，[1，2，4]-三唑-1-基烷基，[1，2，4]-三唑-1-基烷氧基，[1，2，4]-三唑-4-基烷基，[1，2，4]-三唑-4-基烷氧基，[1，2，4]-二唑-5-基烷基，[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基，3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷基，3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基，5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷基，5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷氧基，四唑-1-基烷基，四唑-1-基烷氧基，四唑-2-基烷基，四唑-2-基烷氧基，四唑-5-基烷基，四唑-5-基烷氧基，5-甲基-四唑-1-基烷基，5-甲基四唑-1-基烷氧基，噻唑-4-基烷基，噻唑-4-基烷氧基，唑-4-基烷基，唑-4-基烷氧基，2-氧代吡咯烷基烷基，2-氧代吡咯烷基烷氧基，咪唑基烷基，咪唑基烷氧基，2-甲基咪唑基烷基，2-甲基咪唑基烷氧基，N-甲基哌嗪子基烷基，N-甲基哌嗪子基烷氧基，N-甲基哌嗪子基烷氧基烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吡咯基，4-甲基哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基，2-羟甲基吡咯烷基，3-羟基吡咯烷基，3，4-二羟基吡咯烷基，3-乙酰胺基甲基吡咯烷基，3-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基吡咯烷基，4-羟基哌啶基，4-氧代哌啶基，3，5-二甲基吗啉基，4，4-二氧代硫吗啉基，4-氧代硫吗啉基，2，6-二甲基吗啉基，2-氧代咪唑烷基，2-氧代唑烷基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代-[1，3]嗪基和2-氧代四氢嘧啶基。 特别优选的R1基团的例子是苯基，吡啶基，3-C1-8-烷基吲哚基，苯并呋喃基，4H-苯并[1，4]嗪-3-酮基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基，3，3-二-C1-8-烷基-1，3-二氢吲哚-2-酮基，3，3-二-C1-8-烷基-1，3-二氢吲哚基，吲唑基，吲哚基，1H-喹啉基，2H-色烯基，1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯基，1a，7b-二氢-1H-环丙烷并[c]色烯基，和螺[环丙烷-1，3’]-2，3-二氢-1H-吲哚基，其可以按照如上所述被取代，尤其被至少一个选自下列的取代基取代：卤素，氧化物，氧代，C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，C0-6-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C0-6-烷基羰基氨基-C1-8-烷基，N-乙酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基，C1-8-烷酰基酰氨基C1-8-烷基，N-C1-8-烷基-C1-8-烷酰基酰氨基C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，三唑-1-基-C1-8-烷基，四唑-1-基-C1-8-烷基，四唑-2-基-C1-8-烷基，四唑-5-基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羧基-C1-8-烷基，吡咯烷酮基-C1-8-烷基，咪唑基-C1-8-烷基，氰基-C1-8-烷基，羧基-C1-8-烷基，羧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧羰基-C0-6-烷基，C1-8-烷基磺酰胺基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷酰胺基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷酰基酰氨基-C1-8-烷基，N-(C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷酰基酰胺基，N-C1-8-烷基氨基甲酰基-C1-8-烷基，C3-8-环烷酰基酰氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基氨基羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷酰基酰胺基甲基吡咯烷基，N-(C1-8-烷氧基-C1-8-烷基)氨基甲酰基，N-(C1-8-烷氧基-C1-8-烷基)-N-(C1-8-烷基)氨基甲酰基，N-(C1-8-烷氧基-C1-8-烷基)咪唑-2-基，羟基-C1-8-烷基，羟基-C1-8-烷氧基，羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基酰氨基-C1-8-烷基，氨基-C1-8-烷基和C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基。 非常特别优选的R1基团的例子是苯基，吡啶基，或双环杂环基，包括与具有从1至3个氮和/或1个硫或氧原子的5-6元饱和或不饱和的杂环成环的苯基-环，例如4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-6-基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基，2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基，2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-6-基，4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]嗪-2-酮-8-基，3，3-二甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮-6-基，3，3-二甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮-7-基，3，3-二甲基-1，3-二氢引哚-6-基，3-甲基吲哚-6-基，1-甲基-吲唑-5-基，3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮-7-基，4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮-8-基，1H-喹啉基，2H-色烯基，1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯基，1a，7b-二氢-1H-环丙烷并[c]色烯基，和螺[环丙烷-1，3’]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基，其可以如上所述被取代，尤其被至少一个选自下列的取代基取代：C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，C0-6-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C0-6-烷基羰基氨基-C1-8-烷基，卤素，氧化物，三唑-1-基-C1-8-烷基，和氧代，优选，其中在R1是双环杂环基的情况下，双环系统的苯基-环与Z键合，或如果n是0，与X键合，并且至少非苯基-环如所述被取代。 优选的R2基团是苯基和被下列取代的苯基：卤素，羟基，氰基，三氟甲氧基，三氟甲基，C2-8-烯氧基，C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基硫烷基，C1-8-烷基硫烷基，C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷基，C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基硫烷基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基，C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷氧基，杂环基-C0-6-烷氧基，杂环基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷基，卤代C1-8-烷基，羟基-C1-8-烷基，氰基-C1-8-烷基，羧基-C1-8-烷基，C1-8-烷基羰基氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧羰基氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧羰基或C1-8-亚烷基二氧基。 同样优选的R2基团是被L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U基团取代的苯基和卤代苯基，其中L1和L2优选不存在、或是C1-8-亚烷基，且L3不存在和U是氢，C1-8-烷基，C3-8-环烷基，苯基哌啶基，苯基哌嗪基，苯基吡咯烷基，苯基，是各自被下列取代的苯基或苯基吡咯烷基，：C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，C1-8-烷硫基，C1-8-烷基亚磺酰基，C1-8-亚烷基二氧基，卤素，苯甲酰基-C1-8-烷基，卤素-C1-8-烷基，C1-8-烷酰氧基或羟基，或是萘基，吡啶基，噻吩基，吡嗪基，三唑基，咪唑基，苯基二唑基，噻吩基二唑基，呋喃基二唑基，苯基唑基，苯并噻唑基，呋喃基，嘧啶基，硝基苯并噻唑基，苯基四唑基，哌啶基，四氢吡喃基，吗啉基或吲哚基。 在基团T1-T4中，优选(a)-(c)、(e)-(h)、(k)-(n)和(r)-(t)的定义。 特别优选的R2基团的例子是未取代的苯基和各自被下列取代的苯基和卤代苯基：C2-8-烯氧基，C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基-氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基硫烷基，C1-8-烷基硫烷基，C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷基，C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基硫烷基-C1-8-烷基，C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基，C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷氧基，C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷基，C1-6-烷氧基-C0-6-烷基-C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基，卤素，杂环基-C0-6-烷氧基，杂环基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基，N-(卤代苯基)吡咯烷基氧基，N-(卤代苯基)吡咯烷基氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基苄氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基苯氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基苯氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基苯基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，卤代苄氧基-C1-8-烷氧基，卤代苯氧基-C1-8-烷氧基，卤代苯氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，卤代苯氧基-C1-8-烷基，卤代苯基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基或C1-8-烷基苄基氧基-C1-8-烷氧基。 非常特别优选的R2基团的例子是各自被下列取代的苯基和卤代苯基：C2-8-烯氧基，C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基-氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基硫烷基，C1-8-烷基硫烷基，C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷基，C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基硫烷基-C1-8-烷基，C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基，C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷氧基，C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷基，C1-6-烷氧基-C0-6-烷基-C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基-氨基-C1-8-烷基，卤素，杂环基-C0-6-烷氧基，杂环基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基，N-(卤代苯基)吡咯烷基氧基，N-(卤代苯基)吡咯烷基氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基苄氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基苯氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-苯氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基苯基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，卤代苄氧基-C1-8-烷氧基，卤代苯氧基-C1-8-烷氧基，卤代苯氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，卤代苯氧基-C1-8-烷基，卤代苯基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基或C1-8-烷基苄氧基-C1-8-烷氧基。 同样非常特别优选的R2基团是各自按照以上所定义被取代的苯基和卤代苯基，其中至少一个取代基在相对于连接到余下分子的R2的键的对位。在相对于连接到余下分子的R2的键的对位，R2上优选取代基是氟，乙基，丙基，丁基，异丁基，戊基，甲基-硫烷基，2-甲氧基乙基硫烷基，3-甲氧基丙基硫烷基，4-甲氧基丁基硫烷基，4-甲氧基-3-甲基-丁基硫烷基，烯丙氧基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，4-甲氧基丁氧基，3-甲氧基-丙氧基，2-甲氧基乙氧基，3-环丙基氧基丙氧基，(2-甲氧基-环丙基)甲氧基甲基，(2-甲氧基甲基-环丙基)甲氧基甲基，3-甲基硫烷基丙氧基，甲氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，3-甲氧基丙氧基甲基，2-甲基-3-甲基硫烷基-丙氧基甲基，环丙基甲氧基甲基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基，2-甲基硫烷基乙氧基甲基，甲基硫烷基甲基，2-甲氧基乙基硫烷基甲基，3-甲氧基丙基硫烷基甲基和环丙基硫烷基甲基。 优选的X基团的例子是氧，亚甲基，-O-CH2-CO-NH-，-O-CH2-CO-N(CH3)-和-O-CH(CH3)-CO-NH-。 特别优选的X是键，亚甲基和氧。 特别优选的Z基团是亚烷基，-(CH2)1-2-O-和-CH(CH3)-； 其中，如果X是键，Z是-(CH2)1-2-O-。 非常特别优选的式(I)或(II)的化合物、或更优选的式(IA)或(IIA)的化合物是下列化合物，其中 R是C1-8-烷基，C0-8-烷基-羰基-氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基-磺酰基-C1-8-烷基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨基甲酰基-C0-8-烷基，任选N和/或N’单、二-或三C1-8-烷基化脲基-C0-8-烷基，杂环基-C0-8-烷基，或杂环基羰基-C0-8-烷基，每个所述基团可以被取代，优选被下列取代：1-4个C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧羰基-(N-C1-8-烷基)-氨基，C1-8-烷基，C1-8-烷基-羰基-(N-C1-8-烷基)-氨基，C1-8-烷基-硫烷基，任选被1或2个芳基或C1-8-烷氧基基团取代的芳基-C0-8-烷氧基，任选被1或2个芳基或C1-8-烷氧基基团取代的芳基，氰基，卤素，杂环基，杂环基-C0-8-烷基-氨基，杂环基-羰基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨基甲酰基-C0-8-烷基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨甲酰氧基，羟基，任选N-单或N，N-二-C1-8-烷基化氨基，三氟甲氧基或三氟甲基； R1是苯基，吡啶基，4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-6-基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基，2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基，2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮-6-基，4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]嗪-2-酮-8-基，3，3-二甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮-6-基，3，3-二甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮-7-基，3，3-二甲基-1，3-二氢吲哚-6-基，3-甲基吲哚-6-基，1-甲基-吲唑-5-基，3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮-7-基，4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮-8-基，1H-喹啉基，2H-色烯基，1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]色烯基，1a，7b-二氢-1H-环丙烷并[c]色烯基，或螺[环丙烷-1，3’]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基，其可以按照如上所述被取代，尤其被至少一个选自下列的取代基取代：C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，C0-6-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，C0-6-烷基羰基氨基-C1-8-烷基，卤素，氧化物，三唑-1-基-C1-8-烷基，或氧代； R2是各自被下列取代的苯基或卤代苯基：C2-8-烯氧基，C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基-氨基-C1-8-烷基，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基硫烷基，C1-8-烷基硫烷基，C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷基，C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基硫烷基-C1-8-烷基，C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基，C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷氧基，C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷基，C1-6-烷氧基-C0-6-烷基-C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷基，C3-8-环烷基-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基，卤素，杂环基-C0-6-烷氧基，杂环基-C0-6-烷氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基，N-(卤代苯基)吡咯烷基氧基，N-(卤代苯基)吡咯烷基氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基苄氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基苯氧基-C1-8-烷氧基，C1-8-烷氧基苯氧基-C1-8-烷基，C1-8-烷氧基苯基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基，卤代苄氧基-C1-8-烷氧基，卤代苯氧基-C1-8-烷氧基，卤代苯氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，卤代苯氧基-C1-8-烷基，卤代苯基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基或C1-8-烷基-苄氧基-C1-8-烷氧基，其中至少一个取代基在相对于连接到余下分子的R2的键的对位。在相对于连接到余下分子的R2的键的对位的R2上的优选取代基是氟，乙基，丙基，丁基，异丁基，戊基，甲基硫烷基，2-甲氧基乙基硫烷基，3-甲氧基丙基硫烷基，4-甲氧基丁基硫烷基，4-甲氧基-3-甲基-丁基硫烷基，烯丙氧基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，4-甲氧基丁氧基，3-甲氧基丙氧基，2-甲氧基乙氧基，3-环丙基氧基丙氧基，(2-甲氧基-环丙基)甲氧基甲基，(2-甲氧基甲基-环丙基)甲氧基甲基，3-甲基硫烷基-丙氧基，甲氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，3-甲氧基丙氧基甲基，2-甲基-3-甲基硫烷基-丙氧基甲基，环丙基甲氧基甲基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基，2-甲基硫烷基乙氧基甲基，甲基硫烷基甲基，2-甲氧基乙基硫烷基甲基，3-甲氧基丙基硫烷基甲基和环丙基硫烷基甲基； R3是氢； R4是氢； Q不存在； X是键，亚甲基或氧； Z是亚烷基，-(CH2)1-2-O-和-CH(CH3)-； 其中，如果X是键，Z是-(CH2)1-2-O-。 m＝0且 n＝1。 式(I)和(II)、或优选式(IA)或(IIA)的化合物和它们的药学可使用的盐对于天然酶肾素具有抑制作用。后者从肾进入血液中，在那里引起血管紧张素原的裂解，形成十肽血管紧张素I，然后十肽血管紧张素I在肺、肾及其它器官中分解为八肽血管紧张素II。血管紧张素II可以通过动脉收缩直接地提高血压、和通过释放抑制从肾上腺释放钠离子的激素醛固酮来间接地提高血压，其与胞外液体体积的升高有关。这种升高是血管紧张素II本身或在由其作为分裂产物形成的七肽血管紧张素III的作用结果。肾素的酶活性的抑制剂可以引起血管紧张素I的形成减少，并因此形成较小数量的血管紧张素II。这种活性肽激素的降低的浓度，是肾素抑制剂的降血压作用的直接原因。 检测肾素抑制剂作用的一个试验方法是利用体外试验，其中测定不同系统(人血浆，纯的人肾素以及合成或天然肾素基质)中的血管紧张素I的形成的减少。所使用的一个体外试验是按照Nussberger等人(1987)J.Cardiovascular Pharmacol.，第9卷，39-44页的一个体外试验。该试验测定人血浆中的血管紧张素I的形成。在随后的放射免疫测定中来测定所形成的血管紧张素I的量。在该系统中，通过加入不同浓度的这些物质，测试抑制剂对于血管紧张素I形成所具有的作用。IC50值是指可以将血管紧张素I的形成降低50％的具体抑制剂的浓度。本发明的化合物在体外系统中显示了抑制作用，最小浓度约10-3至约10-10mol/l。 为了说明本发明，实施例10、12、21、33、40、53和120的化合物抑制血管紧张素I的形成，具有约10-5至约10-7mol/l范围内的IC50值。 在盐耗尽的动物中，肾素抑制剂引起血压降低。人的肾素不同于其它物种的肾素。为了试验人肾素的抑制剂，使用灵长类(狨猴，Callithrixjacchus)，因为人肾素和灵长类肾素在酶催的激活区内基本上同源。所使用的一个体内试验如下：用试验化合物在两个性别的正常血压的狨猴上试验，狨猴具有约350克的体重，其是有意识的，能够自由活动并且在它们的正常的笼中。使用导管，在降主动脉中测定血压和心率，并且进行放射性记录。通过少盐饮食与单独肌肉内注射利尿磺胺(5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯甲酸)(5毫克/千克)的1周组合，刺激肾素的内原性释放。注射利尿磺胺16小时之后，利用注射管将试验物质直接给予到股动脉中、或通过填喂悬浮液或溶液的方法给予到胃中，评价它们对于血压和心率的影响。在所描述的体内试验中，本发明化合物可以有效地降低血压，剂量约0.003至约0.3毫克/千克i.v.、和剂量约0.3至约30毫克/千克p.o。 式(I)或(II)、或优选式(IA)或(IIA)的化合物和它们的药学可使用的盐可以用作药物，例如以药物制剂形式。可以以下列形式给予药物制剂：肠内，例如口服，例如片剂、包衣片剂、糖衣片、硬和软的明胶胶囊、溶液、乳状液或悬浮液形式，鼻部给予，例如鼻喷雾的形式，直肠给予，例如栓剂形式，或透皮给予，例如油膏或贴片的形式。也可以肠胃外给予，例如肌肉内或静脉内，例如注射液形式。 为了制备片剂、包衣片剂、糖衣片和硬明胶胶囊，可以将式(I)或(II)或优选式(IA)或(IIA)化合物与药学惰性的无机或有机赋形剂一起加工。所使用的这种赋形剂，例如片剂、包衣片剂和硬明胶胶囊的赋形剂，可以是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等等。 用于软明胶胶囊的合适赋形剂是例如植物油、石蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等等。 用于制备溶液和糖浆的合适赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖，等等。 用于注射液的合适赋形剂是例如水、醇、多元醇、丙三醇、植物油、胆汁酸、卵磷脂，等等。 用于栓剂的合适赋形剂是例如天然或硬化油类、石蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等等。 药物制剂也可以另外包括防腐剂、增溶剂、粘度增加物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、色料、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲液、包衣或抗氧化剂。它们也可以包括其它治疗有价值的物质。 本发明进一步提供了式(I)或(II)、或优选式(IA)或(IIA)的化合物和其药学可使用的盐，在治疗或预防哺乳动物特别是人类的心力衰竭、以及青光眼、心肌梗塞、肾衰竭和再狭窄中的用途。 式(I)或(II)、或优选式(IA)或(IIA)的化合物和其药学可使用的盐，也可以在与一或多种具有心血管作用的药剂的组合中给予，例如α和β-阻断剂例如酚妥拉明，苯氧苄胺，哌唑嗪，特拉唑嗪，tolazine，阿替洛尔，美托洛尔，纳多洛尔，普奈洛尔，噻吗洛尔，卡替洛尔等等；血管扩张剂例如肼苯哒嗪，米诺地尔，二氮嗪，硝普盐，氟司喹南等等；钙拮抗剂例如氨力农，苄环烷，地尔硫卓，芬地林，氟桂利嗪，尼卡地平，尼莫地平，perhexilene，维拉帕米，加洛帕米，硝苯地平等等；ACE抑制剂例如西拉普利，卡托普利，依那普利，赖诺普利等等；钾活性剂例如吡那地尔；抗血清素剂例如凯坦色林(Ketanserin)；血栓烷-合成酶抑制剂；中性肽链内切酶抑制剂(NEP抑制剂)；血管紧张素II拮抗剂；以及利尿剂例如双氢氯噻嗪，氯噻嗪，乙酰唑胺，阿米洛利，布美他尼，苄噻嗪，依他尼酸，利尿磺胺，茚达立酮，美托拉宗，螺内酯，氨苯蝶啶，氯噻酮等等；交感神经阻滞药例如甲基多巴，可乐定，胍那苄，利血平；及在与糖尿病或肾病例如急性或慢性肾衰竭有关的人类和动物中适合于治疗高血压症、心力衰竭或血管疾病的其它药剂。可以单独使用这种组合，或在包括许多组分的制剂中使用。 可以在与式(I)或(II)、或优选式(IA)或(IIA)化合物的组合中使用的其它物质，是在WO02/40007的第1页上的类别(i)至(ix)的化合物(以及优选和其中进一步列出的实施例)和WO 03/027091的20和21页所具体说明的物质。 剂量可以变化幅度很大，并且当然需要在每个个体条件下适合于个体情况。通常，对于口服，每个成年人(70千克)约3毫克至约3克的日剂量，优选约10毫克至约1克，例如约300毫克，优选分成1-3个单独剂量是合适的，其可以例如规格相等，但是如果认为合适的话，也可以超过具体说明的上限；典型地，按照儿童的年龄和体重，他们可以接受较低的剂量。 实施例 下列实施例举例说明了本发明。所有的温度是以摄氏温度报道的，压力以毫巴报道。除非另有说明，反应在室温下进行。缩写“Rf＝xx(A)”是指例如在溶剂系统A中获得Rf值xx。相互关联的溶剂的比例总是以按体积份数报道的。最终产物和中间体的化学名称是借助于程序AutoNom 2000(Automatic Nomenclature)获得的。 HPLC梯度，在Hypersil BDS C-18(5μm)；柱：4x125mm上： 90％水*/10％乙腈*至0％水*/100％乙腈*，5分钟+2.5分钟(1.5毫升/分钟)；*：含有0.1％三氟乙酸 使用下面的缩写： Rf：在薄层色谱中，从起始点开始，物质移动距离与洗脱液距离的比例 Rt：物质在HPLC中的保留时间(分钟) m.p.：熔点(温度) 一般方法A(N-Tos-脱保护) 在室温下，向0.09mmol“甲苯磺酰基酰胺”的10毫升甲醇搅拌溶液中加入0.44mmol磷酸二氢钠和0.90mmol钠汞齐(10％Na)。搅拌反应混合物2-18小时，用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机相合并，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，并将粗品残余物通过快速色谱(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物。 一般方法B：(N-对甲氧基苯基脱保护) 在0℃，向0.5mmol“对甲氧基苯胺”的10毫升乙腈/水(1∶1)的搅拌溶液中加入1.43mol的硝酸高铈铵的5.0毫升水溶液。搅拌混合物30分钟，而后加入1.0克亚硫酸钠。额外的30分钟后，将反应混合物用水稀释，并用叔丁基甲醚提取。将有机相干燥，减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物。 一般方法C：(BH3-还原) 向1mmol“内酰胺”的3毫升四氢呋喃搅拌溶液中加入2-4mmol甲硼烷四氢呋喃(1M，在四氢呋喃中)，并加热到50℃，保持2-8小时。通过加入10毫升甲醇来猝灭反应混合物，并减压浓缩。利用快速色谱法(SiO2 60F)，由残余物获得标题化合物。 一般方法D：(酰胺-形成) 在室温下，向1.0mmol“酸”和1.0mmol“胺”的20毫升二氯甲烷搅拌溶液中加入5.0mmol三乙胺和1.0mmol三丙膦酸环酐[68957-94-8](50％，在乙酸乙酯中)。将反应混合物搅拌1-3小时，用二氯甲烷稀释，用1N盐酸和盐水洗涤。将有机相合并，用硫酸钠干燥，并将溶剂减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物。 一般方法E：(氢化) 在15-20℃，向1mmol“基质”的15毫升四氢呋喃搅拌溶液中加入100-200毫克Pd/C 10％，并将反应混合物氢化。将反应混合物过滤并减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物。 一般方法F：(甲磺酰化) 在0℃，向1mmol“醇”的10毫升二氯甲烷搅拌溶液中加入5mmol三乙胺和2mmol甲磺酰氯。将反应混合物搅拌1小时，用二氯甲烷稀释，用1N盐酸洗涤，用硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，并将残余物通过快速色谱(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物，或不用更进一步纯化就可以在下一步中直接使用。 实施例1 {(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-甲醇 在0℃，向0.10克(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-羧酸乙酯的10毫升四氢呋喃搅拌溶液中加入17.0毫克氢化锂铝。在此温度下搅拌反应混合物1小时，用叔丁基甲醚稀释，并通过加入2.0毫升饱和硫酸钠水溶液进行猝灭。将混合物温热至室温，过滤并用硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，并将粗品残余物通过快速色谱(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-羧酸乙酯 按照一般方法B，使用0.3克(2S，4R，5R)-1，4-二(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-羧酸乙酯，得到该标题化合物黄色油。Rf＝0.15(二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水。200∶10∶1)；Rt＝3.53。 b)(2S，4R，5R)-1，4-二(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-羧酸乙酯 在-30℃，向5.20克(2S，4R，5R)-5-羟基-1，4-二(4-甲氧基-苯基)哌啶-2-羧酸乙酯和5.62克2，2，2-三氯-乙酰亚胺酸4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基酯的150毫升二氯甲烷搅拌溶液中加入1.1毫升三氟甲磺酸。在此温度下搅拌反应混合物1小时，而后在2小时内升温至0℃。将混合物通过加入2N氢氧化钠猝灭，用二氯甲烷提取，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物棕色油。Rf＝0.15(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝4.73。 c)(2S，4R，5R)-5-羟基-1，4-二(4-甲氧基-苯基)哌啶-2-羧酸乙酯 在室温下，向19.5克(S)-1，4-二(4-甲氧基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-2-羧酸乙酯的400毫升四氢呋喃搅拌溶液中加入56毫升硼烷-四氢呋喃(1M)溶液。将反应混合物加热至40℃，保持2-6小时，冷却至室温，加入50毫升2N氢氧化钠溶液和100毫升30％过氧化氢溶液进行猝灭。分离有机相，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物黄色固体。Rf＝0.33(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝3.58。 d)(S)-1，4-二(4-甲氧基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-2-羧酸乙酯 向38.0克(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-4-三氟甲磺酰基氧基-1，2，3，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯、18.1克4-甲氧基苯基硼酸、6.45克氯化锂的300毫升二甲氧基乙烷悬浮液中加入100毫升乙醇、160毫升2N碳酸钠溶液和2.22克四(三苯基膦)钯。将反应混合物加热至75℃，保持3-6小时，并冷却至室温，过夜。过滤反应混合物，并将滤饼再溶解在二氯甲烷和水中。将悬浮液再次过滤，减压浓缩有机相，得到标题化合物无色固体。Rf＝0.25(EtOAc-庚烷1∶4)；Rt＝5.00。 e)(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-4-三氟甲磺酰基氧基-1，2，3，6-四氢吡啶-2-羧酸乙酯 在-78℃，向0.94克(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶-2-羧酸乙酯[690224-49-8]的20毫升四氢呋喃搅拌溶液中加入3.7毫升L-selectride(0.5M，Aldrich 17，849-7)。搅拌该混合物1小时，加入1.18克N-苯基三氟甲磺酰亚胺(Fluka 78175)的8毫升四氢呋喃溶液，并使混合物升温至室温，过夜。减压浓缩反应混合物，并将残余物通过快速色谱(氧化铝，Fluka 06290)纯化，得到标题化合物褐色固体。Rf＝0.2(EtOAc-庚烷1∶9)；Rt＝5.14。 f)2，2，2-三氯-乙酰亚胺酸4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基酯 在0℃，向8.50克6-羟甲基-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的200毫升乙醚搅拌溶液中加入1.28克氢化钠。搅拌该混合物1小时，减压浓缩至干，得到棕色油，其不用进一步纯化，可以在下一步直接使用。Rf＝0.5(EtOAc-庚烷1∶1)。 g)6-羟甲基-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 将1.79克6-羟甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮、2.20毫升1-氯3-甲氧基丙烷、10克氟化钾/氧化铝和0.033克碘化钾的150毫升乙腈搅拌悬浮液回流加热72小时。使反应混合物冷却至室温，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物。Rf＝0.60(二氯甲烷-甲醇9∶1)；Rt＝2.74。 h)6-羟甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 在-40℃，向6.9克3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-羧酸甲酯[604756-32-3]的230毫升四氢呋喃混合物中加入88.9毫升二异丁基氢化铝(1.5M，在甲苯中)。在-40℃至-20℃搅拌该反应混合物1.5小时，倾倒入150毫升2N盐酸中。分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用乙醇将残余物结晶，得到标题化合物米色固体。Rf＝0.16(EtOAc-庚烷2∶1)；Rt＝2.23，m.p.：186-187℃。 实施例2 (2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-羧酸乙酯 按照一般方法B，使用0.1克(2S，4R，5R)-1，4-二(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-羧酸乙酯(源于实施例1b)。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物。 实施例3 (2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-羧酸(联苯-3-基甲基)-酰胺 按照一般方法E，使用0.05克(2S，4R，5R)-2-[(联苯-3-基甲基)-氨基甲酰基]-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸苄基酯，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(2S，4R，5R)-2-[(联苯-3-基甲基)-氨基甲酰基]-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸苄基酯 按照一般方法D，0.07克(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1，2-二羧酸1-苄基酯和3-苯基苄基胺反应，得到标题化合物无色固体。Rf＝0.15(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.62。 b)(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1，2-二羧酸1-苄基酯 在0℃，向1.5克(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-羧酸乙酯(源于实施例2)的60毫升甲醇-四氢呋喃-水1∶1∶1溶液中加入2.85毫升1N氢氧化锂溶液。在室温下继续搅拌额外的2小时，而后加入40毫升乙酸乙酯、20毫升饱和碳酸钠水溶液和0.42毫升氯甲酸苄基酯。将反应混合物搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释，用硫酸钠干燥有机相。减压浓缩有机相，并将残余物通过快速色谱(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.13(EtOAc)；Rt＝4.77。 实施例4 {(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮 按照一般方法E，使用0.08克(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-2-(3-苯基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-羧酸苄基酯，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-2-(3-苯基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-羧酸苄基酯 按照一般方法D，0.10克(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1，2-二羧酸1-苄基酯(来源于实施例3b)和3-苯基吡咯烷反应，得到标题化合物无色固体。Rf＝0.15(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.47。 实施例5 (2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-羧酸甲基酰胺 按照一般方法E，使用0.06克(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-甲基氨基甲酰基-哌啶-1-羧酸苄基酯，得到标题化合物。如下制备起始原料： a)(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-2-甲基氨基甲酰基-哌啶-1-羧酸苄基酯 按照一般方法D，使用0.05克(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1，2-二羧酸1-苄基酯(源于实施例3b)和盐酸甲胺，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.50(二氯甲烷-甲醇9∶1)；Rt＝4.52. 实施例6 (2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-羧酸酰胺 按照一般方法E，使用0.06克(2S，4R，5R)-2-氨基甲酰基-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(2S，4R，5R)-2-氨基甲酰基-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯 向0.51克(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1，2-二羧酸1-苄基酯(源于实施例3b)的1毫升二氯甲烷溶液中加入1.2毫升三乙胺和0.79毫升氯甲酸异丙基酯。将反应混合物搅拌10分钟，而后加入2毫升浓氨水(25％)。额外的10分钟之后，用二氯甲烷稀释反应混合物，用0.5N盐酸洗涤，用硫酸钠干燥有机相，减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.50(二氯甲烷-甲醇9∶1)；Rt＝4.50。 实施例7 (2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-羧酸 按照一般方法E，使用0.05克(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1，2-二羧酸]-苄基酯(源于实施例3b)，得到标题化合物。 实施例8 (2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-羧酸二甲基胺 按照一般方法E，使用28.0毫克(2S，4R，5R)-2-二甲基氨基甲酰基-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(2S，4R，5R)-2-二甲基氨基甲酰基-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯 与实施例6a相似，50.0毫克(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1，2-二羧酸1-苄基酯(源于实施例3b)与二甲胺反应，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.04(二氯甲烷-甲醇98∶2)；Rt＝4.85。 实施例9 2-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-N-甲基-N-喹啉-2-基甲基-乙酰胺 按照一般方法E，使用50.0毫克(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-2-[(甲基-喹啉-2-基甲基-氨基甲酰基)-甲基]-哌啶-1-羧酸苄基酯，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-2-[(甲基-喹啉-2-基甲基-氨基甲酰基)-甲基]-哌啶-1-羧酸苄基酯 按照一般方法D，使用42.0毫克(2S，4R，5R)-2-羧甲基4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯和甲基-喹啉-2-基甲基-胺[136727-11-2]，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.50(二氯甲烷-甲醇10∶1)；Rt＝4.69。 b)(2S，4R，5R)-2-羧甲基4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯 在-15℃，向45毫克(2S，4R，5R)-2-(2-重氮基-乙酰基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯的10毫升四氢呋喃和1毫升水的溶液中加入0.027毫升三乙胺和8.0毫克三氟乙酸银。将反应混合物温热至室温，另外搅拌2小时，用叔丁基甲醚稀释，用硫酸钠干燥。减压浓缩有机相，并将残余物通过快速色谱(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物棕色油。Rf＝0.25(EtOAc)；Rt＝4.82。 c)(2S，4R，5R)-2-(2-重氮基-乙酰基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯 在-15℃，向0.1克(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1，2-羧酸1-苄基酯(源于实施例3b)的10毫升四氢呋喃溶液中加入0.023毫升三乙胺和0.014毫升氯甲酸乙酯。使反应混合物升温至0℃，在此温度下搅拌30分钟，冷却至-10℃，而后加入20毫升重氮甲烷的乙醚溶液(1.5％)。使反应混合物升温至室温过夜，用叔丁基甲醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，减压浓缩，快速色谱(SiO2 60F)之后，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.16(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.12。 实施例10 2-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-N-甲基-乙酰胺 按照一般方法E，使用52.0毫克(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-2-甲基氨基甲酰基甲基-哌啶-1-羧酸苄基酯，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-2-甲基氨基甲酰基甲基-哌啶-1-羧酸苄基酯 与实施例6a相似，使50.0毫克(2S，4R，5R)-2-羧甲基4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯(源于实施例9b)与甲胺反应，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.35(二氯甲烷-甲醇9∶1)；Rt＝4.57。 实施例11 2-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-N，N-二甲基-乙酰胺 按照一般方法E，使用68.0毫克(2S，4R，5R)-2-二甲基氨基甲酰基甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(2S，4R，5R)-2-二甲基氨基甲酰基甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯 与实施例6a相似，使50.0毫克(2S，4R，5R)-2-羧甲基4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯(来源于实施例9b)与二甲胺反应，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.40(二氯甲烷-甲醇9∶1)；Rt＝4.82。 实施例12 N-苄基-2-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-乙酰胺 按照一般方法E，使用50.0毫克(2S，4R，5R)-2-(苄基氨基甲酰基-甲基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(2S，4R，5R)-2-(苄基氨基甲酰基-甲基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯 按照一般方法D，使50.0毫克(2S，4R，5R)-2-羧甲基4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯(源于实施例9b)与苄胺反应，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.50(二氯甲烷-甲醇9∶1)；Rt＝5.17。 实施例13 N-苄基-2-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-N-甲基-乙酰胺 按照一般方法E，使用50.0毫克(2S，4R，5R)-2-[(苄基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(2S，4R，5R)-2-[(苄基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯 按照一般方法D，使50.0毫克(2S，4R，5R)-2-羧甲基4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯(源于实施例9b)与苄基甲胺反应，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.11(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.47。 实施例14 N-[1H-吲哚-3-基甲基)-2-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-N-甲基-乙酰胺 按照一般方法E，使用50.0毫克(2S，4R，5R)-2-{[(1H-吲哚-3-基甲基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(2S，4R，5R)-2-{[(1H-吲哚-3-基甲基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯 按照一般方法D，使50.0毫克(2S，4R，5R)-2-羧甲基4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯(源于实施例9b)与(1H-吲哚-3-基甲基)-甲基-胺[36284-95-4]反应，得到标题化合物无色油。Rf＝0.20(EtOAc-庚烷2∶1)；Rt＝5.23。 实施例15 2-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-乙醇 按照一般方法E，使用70.0毫克(2S，4R，5R)-2-(2-羟基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(2S，4R，5R)-2-(2-羟基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯 在50℃，向0.10克的(2S，4R，5R)-2-羧甲基4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯(源于实施例9b)的8.0毫升四氢呋喃溶液中加入0.31毫升硼烷四氢呋喃(1M)溶液。将该反应混合物在此温度下搅拌2小时，冷却至室温，并加入甲醇进行猝灭。减压浓缩混合物，并将获得的残余物通过快速色谱(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物无色油。Rf＝0.50(EtOAc-庚烷5∶1)；Rt＝4.95。 实施例16 2-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-N-甲基-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-乙酰胺 按照一般方法E，使用45.0毫克的(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-2-{[甲基-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-哌啶-1-羧酸苄基酯，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-2-{[甲基-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-哌啶-1-羧酸苄基酯 按照一般方法D，使50.0毫克(2S，4R，5R)-2-羧甲基4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯(源于实施例9b)与甲基-(1-甲基-1H苯并咪唑-2-基甲基)-胺[137898-62-5]反应，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.65(二氯甲烷-甲醇9∶1)；Rt＝4.59。 实施例17 2-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-N-喹啉-2-基甲基-乙酰胺 按照一般方法E，使用64.0毫克(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-2-[(甲基-喹啉-2-基甲基-氨基甲酰基)-甲基]-哌啶-1-羧酸苄基酯，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-2-[(甲基-喹啉-2-基甲基-氨基甲酰基)-甲基]-哌啶-1-羧酸苄基酯 按照一般方法D，使50.0毫克(2S，4R，5R)-2-羧甲基4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯(源于实施例9b)与甲基-喹啉-2-基甲基胺[5760-20-3]反应，得到标题化合物黄色固体。Rf＝0.25(二氯甲烷-甲醇9∶1)；Rt＝4.52。 实施例18 6-[(3R，4R，6S)-6-(2-甲氧基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法E，使用47.0毫克(2S，4R，5R)-2-(2-甲氧基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸苄基酯，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(2S，4R，5R)-2-(2-甲氧基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯 在室温下，向0.10克(2S，4R，5R)-2-(2-甲磺酰氧基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯的2.0毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.060毫升5M甲醇钠的甲醇溶液。将反应混合物搅拌5小时，用叔丁基甲醚稀释，用1N盐酸洗涤，用硫酸钠干燥有机相。减压浓缩有机相，并将残余物通过快速色谱(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物淡棕色油。Rf＝0.25(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.47。 b)(2S，4R，5R)-2-(2-甲磺酰氧基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯 按照一般方法F，使用0.35克(2S，4R，5R)-2-(2-羟基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯(源于实施例15a)，得到标题化合物淡棕色油。Rf＝0.15(二氯甲烷-甲醇10∶1)；Rt＝5.16。 实施例19 3-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-N-甲基-丙酰胺 按照一般方法E，使用70.0毫克(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-2-(2-甲基氨基甲酰基-乙基)-哌啶-1-羧酸苄基酯，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-2-(2-甲基氨基甲酰基-乙基)-哌啶-1-羧酸苄基酯 与实施例6a相似，使80.0毫克(2R，4R，5R)-2-(2-羧基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯与甲胺反应，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.35(二氯甲烷-甲醇9∶1)；Rt＝4.69。 b)(2R，4R，5R)-2-(2-羧基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯 将0.90克(2R，4R，5R)-2-(2-氰基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯的20毫升乙醇和20毫升2N氢氧化钠搅拌溶液加热至85℃过夜。使反应混合物冷却至室温，通过加入1N盐酸溶液进行酸化，并用乙酸乙酯提取。分离有机相，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物无色油。Rf＝0.50(二氯甲烷-甲醇10∶1)；Rt＝4.85。 c)(2R，4R，5R)-2-(2-氰基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯 向0.90克(2S，4R，5R)-2-(2-甲磺酰氧基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯(源于实施例18b)的10毫升二甲亚砜搅拌溶液中加入0.25克氰化钠，并将该混合物加热至50℃，保持4小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物无色油。Rf＝0.30(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.20。 实施例20 3-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-N-苯基-丙酰胺 按照一般方法E，使用0.11克(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-2-(2-苯氨基甲酰-乙基)-哌啶-1-羧酸苄基酯，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-2-(2-苯氨基甲酰-乙基)-哌啶-1-羧酸苄基酯 按照一般方法D，0.10克(2R，4R，5R)-2-(2-羧基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯(源于实施例19b)和苯胺反应，得到标题化合物无色油。Rf＝0.50(二氯甲烷-甲醇10∶1)；Rt＝5.40。 实施例21 N-(2-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-乙基)-苯甲酰胺 按照一般方法E，使用50.0毫克(2S，4R，5R)-2-(2-苯甲酰氨基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(2S，4R，5R)-2-(2-苯甲酰氨基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-E-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯 按照一般方法D，使50.0毫克(2S，4R，5R)-2-(2-氨基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯与苯甲酸反应，快速色谱法(SiO2 60F)之后，得到标题化合物无色油。Rf＝0.50(二氯甲烷-甲醇10∶1)；Rt＝5.33。 b)(2S，4R，5R)-2-(2-氨基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯 向70.0毫克(2S，4R，5R)-2-(2-叠氮基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯的4.0毫升四氢呋喃和0.4毫升水溶液中加入30毫克三苯膦。在室温下将反应混合物搅拌2天，减压浓缩，并将残余物通过快速色谱(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物无色油。Rf＝0.05(二氯甲烷-甲醇10∶1)；Rt＝4.27。 c)(2S，4R，5R)-2-(2-叠氮基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯 向98.0毫克(2S，4R，5R)-2-(2-甲磺酰氧基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯(源于实施例18b)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入94毫克叠氮化钠，并将得到的混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用水稀释，用叔丁基甲醚提取，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物无色油。Rf＝0.47(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.65. 实施例22 3-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-N，N-二甲基-丙酰胺 按照一般方法E，使用75毫克(2R，4R，5R)-2-(2-二甲基氨基甲酰基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(2R，4R，5R)-2-(2-二甲基氨基甲酰基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯 与实施例6a相似，使80.0毫克(2R，4R，5R)-2-(2-羧基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯(源于实施例19b)与二甲胺反应，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.35(二氯甲烷-甲醇9∶1)；Rt＝4.93。 实施例23 6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氧-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法E，使用90.0毫克(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-2-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-1-羧酸苄基酯，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-2-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-1-羧酸苄基酯 在室温下，向120毫克(2R，4R，5R)-2-(3-羟基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯的8毫升四氢呋喃搅拌溶液中加入36.5毫克三苯基膦和0.052毫升二异丙基偶氮二羧酸酯。将反应混合物搅拌1小时，减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物无色油。Rf＝0.30(EtOAc-庚烷1∶2)；Rt＝6.06。 b)(2R，4R，5R)-2-(3-羟基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯 与实施例15a相似，使用0.2克(2R，4R，5R)-2-(2-羧基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯(源于实施例19b)，得到标题化合物无色油。Rf＝0.50(EtOAc-heptane 5∶1)；Rt＝4.91。 实施例24 6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-(3-苯基-丙氧基甲基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用128毫克6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-(3-苯基-丙氧基甲基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲基-苯基)-6-(3-苯基-丙氧基甲基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 在室温下，向158毫克[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-甲醇的8毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入104毫克氢化钠、0.048毫升1-溴-3-苯丙烷和193毫克碘化四丁基胺。将反应混合物搅拌过夜，用水稀释，用叔丁基甲醚提取，用硫酸钠干燥有机相。减压浓缩有机相，并将残余物通过快速色谱(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物无色油。Rf＝0.30(EtOAc-庚烷1∶2)；Rt＝6.11。 b)[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-甲醇 与实施例1相似，使0.45克(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-羧酸乙酯与氢化锂铝反应，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.3(EtOAc-庚烷2∶1)；Rt＝4.82。 c)(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-羧酸乙酯 在0℃，向1.51克(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-羧酸乙酯(源于实施例1a)的25毫升二氯甲烷溶液中加入1.97毫升三乙胺、3.5毫克4-二甲基氨基吡啶和0.57克4-甲苯磺酰氯。将反应混合物温热至室温过夜，用水和1N盐酸稀释，分离有机相，用硫酸钠干燥。减压浓缩有机相，并将残余物通过快速色谱(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物无色油。Rf＝0.50(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.44。 实施例24b的另-种合成法： [(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-甲醇 在室温下，向17.09克6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-三异丙基硅烷基氧基甲基-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪的200毫升四氢呋喃搅拌溶液中加入42毫升1N氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时，用水稀释，用叔丁基甲醚提取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化粗品，得到标题化合物清澈的黄色油。Rf＝0.30(EtOAc-庚烷2∶1)；Rt＝4.82。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-三异丙基硅烷基氧基甲基-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法C，使用19.0克6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-三异丙基硅烷基氧基甲基-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，快速色谱法之后，得到标题化合物金黄色油。Rf＝0.50(EtOAc-庚烷1∶2)；Rt＝6.44。 b)6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-三异丙基硅烷基氧基甲基-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 在室温下，向22.65克(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-三异丙基硅烷基氧基甲基-哌啶-3-醇、11.6克6-溴甲基-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和16.56克碘化四丁基胺的200毫升N，N-二甲基甲酰胺搅拌溶液中加入1.63克氢化钠。在室温下搅拌反应混合物2小时，倾倒入冰水中，用叔丁基甲醚提取。将有机相合并，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化粗品，得到标题化合物清澈的黄色油。Rf＝0.50(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝6.74。 C)(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-三异丙基硅烷基氧基甲基-哌啶-3-醇 在室温下，向19.3克(3R，4R，6S)-6-羟甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-醇的400毫升N，N-二甲基甲酰胺搅拌溶液中加入10.9克咪唑和6.79克三异丙基氯硅烷。搅拌该反应混合物过夜，用1N盐酸稀释，用叔丁基甲醚提取。将有机相合并，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化粗品，得到标题化合物浅黄色油。Rf＝0.60(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝6.39。 d)(3R，4R，6S)-6-羟甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-醇 在室温下，向108.1克[(S)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-2-基]-甲醇的1000毫升四氢呋喃搅拌溶液中加入504毫升硼烷-四氢呋喃(1M)溶液。将反应混合物加热至40℃，保持2-6小时，冷却至室温，加入150毫升2N氢氧化钠溶液和150毫升30％过氧化氢溶液进行猝灭。分离有机相，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物白色固体。Rf＝0.19(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝3.67。 e)[(S)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-2-基]-甲醇 在0℃，向72.0克[(S)-4-(4-甲氧基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-2-基]-甲醇的1.51乙酸乙酯和1.51的2N碳酸钠水溶液中加入57.7克对甲苯磺酰氯。搅拌该反应混合物过夜，用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥合并的有机相，减压浓缩。粗品可不经进一步纯化而用于下一步。Rf＝0.1(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝4.20。 f)[(S)-4-(4-甲氧基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-2-基]-甲醇 在70℃，向10.9克氢化铝锂的11四氢呋喃搅拌悬浮液中加入43克(S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢-吡啶-2-羧酸苄基酯的11四氢呋喃溶液。将反应混合物在此温度下另外搅拌3-4小时，冷却至0℃，缓慢加入12.4毫升水、12.4毫升2N氢氧化钠和37毫升水进行猝灭。过滤混合物，减压浓缩滤液。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物白色固体。Rf＝0.17(二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水90∶10∶1)；Rt＝2.55。 g)(S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢-吡啶-2-羧酸苄基酯 在室温下，向1.8克(S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-氧代-3，6-二氢-2H-吡啶-1，2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁基酯的15毫升1，4二烷溶液中加入1.2毫升4N盐酸/1，4二烷。搅拌反应混合物1小时，减压浓缩，得到标题化合物灰白色固体。Rf＝0.1(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝3.94。 h)(S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-氧代-3，6-二氢-2H-吡啶-1，2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁基酯 在氩气氛围中，向2.75克6-氧代-4-(甲苯-4-磺酰氧基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1，2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁基酯的18毫升四氢呋喃溶液中加入1.4克4-甲氧基苯基硼酸、3.15克磷酸钾、0.12克‘ic’cl’己基-(2’，4’，6’-三异丙基-联苯-2-基)-磷烷(X-PHOS)和22毫克乙酸钯。将反应混合物加热至80℃，保持2小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物褐色固体。Rf＝0.35(EtOAc-庚烷1∶2)；Rt＝4.95。 i)(S)-6-氧代-4-(甲苯-4-磺酰氧基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1，2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁基酯 与实施例24c相似，使9.43克(2S)-4，6-二氧代-哌啶-1，2-二羧酸2-苄基酯1-叔丁基酯[176436-10-5]与对甲苯磺酰氯反应，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.64(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.20。 j)6-溴甲基-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 在室温下，向74.0克6-羟甲基-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(源于实施例1g)的600毫升氯仿溶液中加入58毫升溴三甲基硅烷。将反应混合物搅拌30分钟，并减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物灰白色固体。Rf＝0.46(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝4.03。 实施例25 N-(2-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-乙基)-乙酰胺 按照一般方法A，使用50毫克N-{2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙基}-乙酰胺，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)N-{2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙基}-乙酰胺 向131毫克2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙胺的3毫升二氯甲烷溶液中加入0.124毫升三乙胺和0.015毫升乙酰氯。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，并用二氯甲烷和水稀释。分离各相，将有机相用硫酸钠干燥。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物棕色油。Rt＝4.67。 b)2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙胺 向189毫克6-[(3R，4R，6R)-6-(2-叠氮基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪的20毫升甲醇搅拌溶液中加入3.2毫克10％Pd/C，并在室温下将反应混合物氢化1.5小时。过滤反应混合物，并减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物黄色油。Rt＝4.30。 c)6-[(3R，4R，6R)-6-(2-叠氮基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 与实施例21c相似，使235毫克甲磺酸2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙酯与叠氮化钠反应，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.46(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.53。 d)甲磺酸2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙酯 按照一般方法F，200毫克2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙醇反应，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.20(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.12。 e)2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙醇 与实施例15a相似，将0.75克[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-醋酸还原，得到标题化合物无色泡沫体。Rf＝0.1(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝4.83。 f)[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-醋酸 与实施例19b相似，使用0.5克的[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙腈，得到标题化合物绿色泡沫体。Rf＝0.33(EtOAc-庚烷5∶1)；Rt＝4.76。 g)[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙腈 与实施例19c相似，使用0.5克(2S，4R，5R)-甲磺酸4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基酯，得到标题化合物。Rf＝0.26(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.20。 h)(2S，4R，5R)-甲磺酸4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基酯 按照一般方法F，使用225毫克[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-甲醇(源于实施例24b)，得到标题化合物。Rf＝0.45(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.15。 实施例26 6-[(3R，4R，6S)-6-苄氧基甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用74毫克6-[(3R，4R，6S)-6-苄氧基甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6S)-6-苄氧基甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 与实施例24a相似，使80毫克[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-甲醇(源于实施例24b)与苄基溴反应，快速色谱法(SiO2 60F)之后，得到标题化合物白色油。Rf＝0.38(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.91。 实施例27 6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-苯氧基甲基-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用72.0毫克6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-苯氧基甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-苯氧基甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 向76.0毫克(2S，4R，5R)-甲磺酸4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基酯(源于实施例25h)的2毫升N，N-二甲基甲酰胺搅拌溶液中加入9.0毫克氢化钠和42.0毫克酚。将反应混合物升温至90℃，保持3小时，冷却至室温，用水稀释，并用叔丁基甲醚提取。将有机相合并，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.28(EtOAc-庚烷1∶2)；Rt＝5.90。 实施例28 6-[(3R，4R，6S)-6-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用9.6毫克6-[((3R，4R，6S)-6-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6S)-6-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 与实施例27a相似，使54毫克(2S，4R，5R)-甲磺酸4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基酯(源于实施例25h)与3-甲氧基苯酚反应，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.24(EtOAc-庚烷1∶2)；Rt＝5.82。 实施例29 (R，S)-1-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-丙-2-醇(非对映体混合物) 按照一般方法A，使用54毫克的(R，S)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙-2-醇(非对映体混合物)，得到标题化合物的非对映体混合物。 如下制备起始原料： a)(R，S)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙-2-醇(非对映体混合物) 在室温下，向0.5克1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙-2-酮的8.0毫升四氢呋喃搅拌溶液中加入1.5毫升1M硼烷四氢呋喃复合物溶液。将反应混合物搅拌3小时，用60毫升甲醇淬灭，减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.53(EtOAc-庚烷5∶1)；Rt＝4.95和5.06。 b)1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙-2-酮 在0℃，向0.79克N-甲氧基-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-N-甲基-乙酰胺的10毫升四氢呋喃搅拌溶液中加入1.3毫升3M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液。搅拌反应混合物1小时，用1 N硫酸氢钾水溶液稀释，用叔丁基甲醚提取。合并有机相，用硫酸钠干燥。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.20(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.14。 c)N-甲氧基-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-N-甲基-乙酰胺 按照一般方法D，使0.79克[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-醋酸(源于实施例25f)与N，O-二甲基盐酸羟胺反应，得到标题化合物无色泡沫体。Rf＝0.44(EtOAc-庚烷5∶1)；Rt＝5.00。 实施例30 6-[((3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((R，S)-2-甲氧基-丙基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(非对映体混合物) 按照一般方法A，使用77.0毫克6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((R，S)-2-甲氧基-丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((R，S)-2-甲氧基-丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(非对映体混合物) 在0℃，向87毫克(R，S)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙-2-醇(非对映体混合物)(源于实施例29a)的2.0毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入59毫克氢化钠和0.110毫升碘甲烷。搅拌该反应混合物1小时，用1N盐酸稀释，用叔丁基甲醚提取。将有机相合并，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.30(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.50。 实施例31 (R，S)-3-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2-甲基-丙腈(非对映体混合物) 按照一般方法A，使用72.0毫克(R，S)-3-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙腈(非对映体混合物)，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(R，S)-3-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙腈(非对映体混合物) 与实施例19c相似，使用249毫克甲磺酸(R，S)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙酯(非对映体混合物)，得到标题化合物淡红色油。Rf＝0.25(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.25。 b)甲磺酸(R，S)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙酯(非对映体混合物) 按照一般方法F，使用210毫克(R，S)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙-2-醇(非对映体混合物)(源于实施例29a)，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.27(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.23。 实施例32 6-[(3R，4R，6R)-6-(2-苄氧基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用66毫克6-[(3R，4R，6R)-6-(2-苄氧基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6R)-6-(2-苄氧基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 与实施例24a相似，使80毫克2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙醇(来源于实施例25e)与苄基溴反应，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.3(EtOAc-庚烷1∶2)；Rt＝5.85。 实施例33 N-(2-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-34-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-乙基)-N-甲基-乙酰胺 按照一般方法A，使用72毫克N-{2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙基}-N-甲基-乙酰胺，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)N-(2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙基}-N-甲基-乙酰胺 在0℃，向82毫克N-{2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙基}-乙酰胺(源于实施例25a)的2.0毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入59毫克氢化钠和0.110毫升碘甲烷。搅拌该反应混合物1小时，用1N盐酸稀释，用叔丁基甲醚提取。将有机相合并，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.49(二氯甲烷-甲醇10∶1)；Rt＝4.83。 实施例34 6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((R)-2-甲氧基-丙基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用61毫克6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((R)-2-甲氧基-丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((R)-2-甲氧基-丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照实施例30a，使用63毫克1-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙-(R)-2-醇(非对映体1)，得到标题化合物黄色油。Rt＝5.58。 b)(R)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙-2-醇(非对映体1)和 (S)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙-2-醇(非对映体2) 与实施例29a相似，使用1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙-2-酮(源于实施例29b)，得到标题化合物。利用快速色谱法(SiO2 60F)，分离非对映体。 非对映体1：黄色油；Rf＝0.18(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.10。 非对映体2：黄色油；Rf＝0.09(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝4.98。 实施例35 6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((S)-2-甲氧基-丙基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((S)-2-甲氧基-丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((S)-2-甲氧基-丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 与实施例30a相似，使用1-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙-(S)-2-醇(非对映体2)(源于实施例34b)，得到标题化合物黄色油。Rt＝5.54。 实施例36 6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((R)-2-甲基硫烷基-丙基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(非对映体1) 向92毫克6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((R)-2-甲基硫烷基-丙基)-10-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(非对映体1)的2.0毫升二甲氧基乙烷溶液中加入100毫克萘和20毫克钠。将反应混合物超声处理10分钟，用水稀释，并用二氯甲烷提取。将有机相合并，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((R)-2-甲基硫烷基-丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 向103毫克甲磺酸(S)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙酯的2.0毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入19.5毫克甲硫醇钠，并将得到的混合物加热至70℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用二氯甲烷提取。将有机相合并，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)纯化残余物，得到标题化合物橙色油。Rf＝0.53(EtOAc-庚烷5∶1)；Rt＝5.81。 b)甲磺酸(S)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙酯 按照一般方法F，使用0.58克1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙-(S)-2-醇(非对映体2)(源于实施例34b)，得到标题化合物棕色油。Rf＝0.53(EtOAc-庚烷5∶1)；Rt＝5.28。 实施例37 N-((R)-2-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-1-甲基-乙基)-乙酰胺 按照-般方法A，使用70毫克N-{(R)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙基}-乙酰胺，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)N-{(R)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙基}-乙酰胺 按照一般方法D，使80毫克(R)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙胺与醋酸反应，得到标题化合物棕色油。Rf＝0.17(EtOAc-庚烷5∶1)；Rt＝4.67。 b)(R)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙胺 与实施例21b相似，将90毫克6-[(3R，4R，6R)-6-((R)-2-叠氮基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪还原，得到标题化合物黑色油。Rf＝0.17(EtOAc-庚烷5∶1)；Rt＝4.42。 c)6-[(3R，4R，6R)-6-((R)-2-叠氮基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲基-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 与实施例21c类似，使用150毫克甲磺酸(S)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙酯(非对映体2)(源于实施例36b)，得到标题化合物绿色油。Rf＝0.24(EtOAc-庚烷1∶2)；Rt＝5.76。 实施例38 6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((S)-2-甲基硫烷基-丙基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用48毫克6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((S)-2-甲基硫烷基-丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((S)-2-甲基硫烷基-丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 与实施例36a相似，使用108毫克甲磺酸(R)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙酯，得到标题化合物橙色油。Rf＝0.53(EtOAc-庚烷5∶1)；Rt＝5.80。 b)甲磺酸(R)-2-((2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙酯 与实施例36b相似，使用0.36克1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙-(R)-2-醇(非对映体1)(源于实施例34b)，得到标题化合物棕色油。 Rf＝0.53(EtOAc-庚烷5∶1)；Rt＝5.28。 实施例39 6-[(3R，4R，6R)-6-((R)-2-乙基硫烷基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用60毫克6-[(3R，4R，6R)-6-(6-(R)-2-乙基硫烷基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6R)-6-((R)-2-乙基硫烷基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 与实施例36a相似，使90毫克甲磺酸(S)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1甲基-乙酯(源于实施例36a)与乙硫醇钠反应，得到标题化合物淡黄色油。Rf＝0.50(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.96。 实施例40 ((R)-2-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-1-甲基-乙基)-二甲基-胺 按照一般方法A，使用58毫克{(R)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙基}-二甲基-胺，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a){(R)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙基}-二甲基-胺 向40毫克(R)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙胺(源于实施例37b)的1毫升四氢呋喃溶液中加入0.065毫升甲酸和0.065毫升甲醛水溶液(37％)，并将得到的反应混合物加热至80℃，保持1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠洗涤，并将合并的有机相分离，用硫酸钠干燥。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物棕色油。Rf＝0.20(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝4.58。 实施例41 N-((R)-2-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-1-甲基-乙基)-2，2-二甲基-丙酰胺 按照一般方法A，使用8.0毫克N-{(R)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙基}-2，2-二甲基-丙酰胺，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)N-{(R)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙基}-2，2-二甲基-丙酰胺 在室温下，向50毫克(R)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙胺(源于实施例37b)的5.0毫升二氯甲烷溶液中加入0.057毫升N，N-二异丙基乙胺和0.010毫升新戊酰氯。搅拌反应混合物过夜，减压浓缩，并将残余物通过快速色谱(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物无色泡沫体。Rf＝0.50(EtOAc-庚烷5∶1)；Rt＝5.26。 实施例42 6-[(3R，4R，6R)-6-((R)-2-咪唑-1-基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用18毫克6-[(3R，4R，6R)-6-((R)-2-咪唑-1-基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6R)-6-((R)-2-咪唑-1-基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 向50毫克甲磺酸(S)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙酯(非对映体 2)(源于实施例36b)的0.2毫升N-甲基吡咯烷溶液中加入48毫克咪唑，并将反应混合物在70℃加热3天。减压浓缩反应混合物，并将残余物通过快速色谱(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物无色油。Rf＝0.40(二氯甲烷-甲醇10∶1)；Rt＝4.58。 实施例43 6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((R，S)-2-吡咯烷-1-基-丙基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(非对映体混合物) 按照一般方法A，使用130毫克6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((R，S)-2-吡咯烷-1-基-丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((R，S)-2-吡咯烷-1-基-丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 向100毫克1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙-2-酮(源于实施例29b)的5毫升乙醇溶液中加入0.026毫升吡咯烷、0.009毫升醋酸和31毫克氰基硼氢化钠。搅拌反应混合物过夜，用二氯甲烷稀释，用1N氢氧化钠水溶液洗涤。将有机相合并，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)纯化残余物，得到标题化合物无色油。Rf＝0.50(二氯甲烷-甲醇2∶1)；Rt＝4.67。 按照实施例43所描述的方法，以类似的方式制备下列化合物： 实施例： 586-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((R，S)-2-吗啉-4-基-丙基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 59二乙基-((R，S)-2-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-1-甲基-乙基)-胺 63异丁基-((R，S)-2-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-1-甲基-乙基)-甲基-胺 实施例44 异丙基-(2-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-乙基)-胺 按照一般方法A，使用110毫克异丙基-{2-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙基}-胺，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)异丙基-(2-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲-氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙基}-胺 向100毫克2-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙胺的3毫升乙醇溶液中加入0.006毫升丙酮、0.009毫升醋酸和0.032克氰基硼氢化钠。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用叔丁基甲醚稀释，用1N氢氧化钠洗涤，并将有机相合并，用硫酸钠干燥。获得粗品混浊的黄色油，基不用更进一步纯化就可以用于下一步。Rf＝0.23(EtOAc-庚烷2∶1)；Rt＝4.59。 b)2-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙胺 向1.9克[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙腈(源于实施例25g)的30毫升四氢呋喃溶液中加入11.0毫升1 M硼烷四氢呋喃溶液。将反应混合物搅拌过夜，用甲醇淬灭，减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.09(二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水200∶10∶1)；Rt＝4.32。 实施例45 N-(2-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-乙基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-异丁酰胺 按照一般方法A，使用160毫克N-{2-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙基}-2-(四氢-吡喃-4-基)-异丁酰胺，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)N-(2-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙基}-2-(四氢-吡喃-4-基)-异丁酰胺 按照一般方法D，使100毫克2-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙胺(源于实施例44b)与2-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸[16386-97-3]反应，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.40(二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水200∶20∶1)；Rt＝3.87。 实施例46 6-[(3R，4R，6R)-6-((S)-2-咪唑-1-基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用40毫克6-[(3R，4R，6R)-6-((S)-2-咪唑-1-基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(3R，4R，6R)-6-((S)-咪唑-1-基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 与实施例42a相似，使甲磺酸(R)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙酯(源于实施例38b)与咪唑反应，得到标题化合物无色油。RF＝0.22(二氯甲烷-甲醇10∶1)；Rt＝4.60。 实施例47 6-[(3R，4R，6R）-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((R)-2-[1，2，4]三唑-1-基-丙基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用100毫克6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-((R)-2-[1，2，4]三唑-1-基-丙基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-((R)-2-[1，2，4]三唑-1-基-丙基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 向0.126克1，2，4-三唑(triazaole)钠盐的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.1克甲磺酸(S)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙酯(非对映体 2)(源于实施例36b)，并将得到的混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取，分离有机相，用硫酸钠干燥。减压浓缩有机相，并将残余物通过快速色谱(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物无色油。Rf＝0.50(EtOAc-庚烷5∶1)；Rt＝4.76。 实施例48 6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((S)-2-[1，2，4]三唑-1-基-丙基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-((S)-2-[1，2，4]三唑-1-基-丙基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-((S)-2-[1，2，4]三唑-1-基-丙基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 与实施例47a相似，使用甲磺酸(R)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙酯(源于实施例38b)，得到标题化合物无色油。Rf＝0.13(EtOAc-庚烷5∶1)；Rt＝4.84。 实施例49 6-{(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(R)-2-(1H-四唑-5-基)-丙基]-哌啶-3-基氧基甲基}-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用26.0毫克6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(R)-2-(1H-四唑-5-基)-丙基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(R)-2-(1H-四唑-5-基)-丙基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 向0.12克(R)-3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙腈和0.0043克氧化二丁锡的4.0毫升甲苯搅拌溶液中加入0.44毫升三甲硅烷基叠氮化物。将反应混合物加热至125℃过夜，减压浓缩，并通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物棕色油。Rf＝0.7(二氯甲烷-甲醇9∶1)；Rt＝4.71 b)(R)-3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氧-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙腈 与实施例3 1相似，使用甲磺酸(S)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙酯(非对映体2)(源于实施例36b)，得到标题化合物棕色油。Rf＝0.58(EtOAc-庚烷2∶1)；Rt＝5.18。 实施例50 6-{(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(S)-2-(1H-四唑-5-基)-丙基]-哌啶-3-基氧基甲基}-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用0.096克6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(S)-2-(1H-四唑-5-基)-丙基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(S)-2-(1H-四唑-5-基)-丙基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 与实施例49相似，使用0.1克(S)-3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙腈，得到标题化合物棕色油。Rf＝0.7(二氯甲烷-甲醇9∶1)；Rt＝4.71 b)(S)-3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙腈 与实施例31相似，使用甲磺酸(R)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙酯(源于实施例38b)，得到标题化合物棕色油。Rf＝0.58(EtOAc-庚烷2∶1)；Rt＝5.18。 实施例51 1-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2-甲基-丙-2-醇 按照一般方法A，使用0.095克1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙-2-醇，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙-2-醇 在0℃，将0.34毫升甲基溴化镁溶液(3M，在醚中)加入到0.17克[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-醋酸甲酯的3毫升四氢呋喃溶液中。用1N硫酸氢钾水溶液淬灭3小时之后，将反应混合物后处理，并用叔丁基甲醚提取(3X)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物混浊的黄色油。Rf＝0.12(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.11。 b)[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-醋酸甲酯 在0℃，将4毫升重氮甲烷的醚溶液(0.2M)逐滴加入到0.12克[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-醋酸(源于实施例25f)的2毫升甲醇溶液中。用固体硫酸镁淬灭3.5小时之后，将反应混合物后处理，以分解任何过量的重氮甲烷，过滤并减压浓缩，得到粗品标题化合物浅黄色固体，其不用更进一步纯化就可以在下一步中使用。Rf＝0.78(EtOAc)；Rt＝5.26。 实施例52 (S)-1-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-3-甲基-丁-2-醇 按照一般方法A，使用0.058克(S)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-3-甲基-丁-2-醇(非对映体1)，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(S)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-3-甲基-丁-2-醇(非对映体1)和 (R)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-3-甲基-丁-2-醇(非对映体2) 与实施例34b相似，将0.16克1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-3-甲基-丁-2-酮还原，提供标题化合物。 非对映体1：无色油；Rf＝0.26(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.40。 非对映体2：无色油；Rf＝0.19(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.50。 b)1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-3-甲基-丁-2-酮 在室温下，将0.19克1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-3-甲基-丁-3-烯-2-酮和0.044克10％Pd/C的混合物在5毫升乙醇中氢化30分钟。通过过滤将反应混合物澄清，浓缩，得到粗品标题化合物浅棕色油，其可不用更进一步纯化就可以在下一步中使用。Rf＝0.30(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.54。 c)1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-3-甲基-丁-3-烯-2-酮 与实施例29b相似，使0.20克N-甲氧基-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-N-甲基-乙酰胺(源于实施例29c)与异丙烯基溴化镁(0.5M，在四氢呋喃中)反应，得到粗品标题化合物黄棕色油，其不用更进一步纯化就可以在下一步中使用。Rf＝0.22(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.49。 实施例53 (R)-1-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-3-甲基-丁-2-醇 按照一般方法A，使用0.024克(R)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-3-甲基-丁-2-醇(非对映体2)(源于实施例52a)，得到标题化合物。 实施例54 6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((S)-2-吡唑-1-基-丙基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用100毫克6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((S)-2-吡唑-1-基-丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((S)-2-吡唑-1-基-丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 与实施例42a相似，使甲磺酸(R)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙酯(源于实施例38b)与吡唑的钠盐反应，得到标题化合物无色固体。Rf＝0.62(EtOAc)；Rt＝5.07。 实施例55 6-{(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(R)-2-(5-甲基-四唑-2-基)-丙基]-哌啶-3-基氧基甲基}-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用62毫克6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(R)-2-(5-甲基-四唑-2-基)-丙基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(区域异构体1)，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(R)-2-(5-甲基-四唑-2-基)-丙基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(区域异构体1)和 6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(R)-2-(5-甲基-四唑-1-基)-丙基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(区域异构体2) 与实施例42a相似，使甲磺酸(S)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙酯(非对映体2)(源于实施例36b)与5-甲基四唑的钠盐反应，得到包含标题化合物的区域异构体的混合物，随后通过快速色谱法(SiO2 60F)分离区域异构体。 区域异构体1：无色油；Rf＝0.25(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.07。 区域异构体2：结晶固体；Rf＝0.08(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝4.92。 实施例56 6-{(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(R)-2-(5-甲基-四唑-1-基)-丙基]-哌啶-3-基氧基甲基}-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用44毫克6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(R)-2-(5-甲基-四唑-1-基)-丙基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(区域异构体2)(源于实施例55a)，得到标题化合物。 实施例57 6-[(3R，4R，6R)-6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-丙基]-4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基氧基甲基}-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用64.2毫克6-[(3R，4R，6R)-6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-丙基]-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.28(二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水200∶20∶1)；Rt＝4.56。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6R)-6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-丙基]-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 向100毫克1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙-2-醇的0.7毫升四氢呋喃溶液中加入35毫克氢化钠(55％分散体，在油中)。搅拌该反应混合物30分钟，而后加入47μl 2-氯乙基甲醚和10毫克碘化四丁基胺。将混合物在70℃搅拌5小时。在这个时候，重复(5x)加入氢化钠和2-氯乙基甲醚。将混合物用2毫升水处理，并用50毫升乙酸乙酯提取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机层过滤，并减压蒸发。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.13(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.58。 b)1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙-2-醇 在0℃，向700毫克[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-醋酸甲酯的10毫升四氢呋喃溶液中加入1.43毫升甲基溴化镁(3M溶液，在醚中)。将反应混合物用1 N硫酸氢钾水溶液处理2.5小时之后，用60毫升乙酸乙酯提取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机层过滤，减压蒸发，得到标题化合物白色泡沫体。Rf＝0.10(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.11。 c)[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-醋酸甲酯 在0℃，向2.03克[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-醋酸(源于实施例25f)的50毫升甲醇溶液中加入0.1 M重氮甲烷的醚溶液，直到向甲酯的转化完成为止。将反应混合物用硫酸镁处理，以除去过量的重氮甲烷。过滤除去固体，减压浓缩有机层。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.24(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.24。 实施例60： 二甲基-氨基甲酸2-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-1，1-二甲基-乙酯 按照一般方法A，使用35毫克二甲基-氨基甲酸2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1，1-二甲基-乙酯，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)二甲基-氨基甲酰2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1，1-二甲基-乙酯 向120毫克1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙-2-醇(源于实施例57b)的0.5毫升四氢呋喃溶液中加入80毫克氢化钾(35％分散体，在油中)。搅拌该反应混合物1小时，而后加入163μl二甲基氨基甲酰基氯。将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用2毫升水处理，并用50毫升乙酸乙酯提取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机层过滤，并减压蒸发。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物黄色固体。Rf＝0.45(EtOAc-庚烷2∶1)；Rt＝5.59。 按照实施例60描述的方法，以类似的方式制备下列化合物： 实施例： 70二甲基-氨基甲酸(S)-1-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并{1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-丙基酯 从(S)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-2-醇(非对映体2)(源于实施例64d)开始制备。 71二甲基-氨基甲酸(R)-1-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并{1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-丙基酯 从(R)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-2-醇(非对映体1)(源于实施例64d)开始制备。 86二甲基-氨基甲酸(S)-1-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-2-甲基-丙基酯 从(S)-1[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-3-甲基-丁-2-醇(非对映体1)(源于实施例52a)开始制备。 87二甲基-氨基甲酸(R)-1-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-2-甲基-丙基酯 从(R)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-3-甲基-丁-2-醇(非对映体2)(源于实施例52a)开始制备。 实施例61 1-((R，S)-2-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-1-甲基-乙基)-吡咯烷-2-酮 按照一般方法A，使用0.035克1-{(R，S)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙基}-吡咯烷-2-酮，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)1-{(R，S)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙基}-吡咯烷-2-酮 按照一般方法D，使用0.116克4-{(R，S)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙胺基}-丁酸，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.23(二氯甲烷-甲醇9∶1)；Rt＝4.90。 b)4-{(R，S)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙氨基}-丁酸 类似于实施例43a，0.100克1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙-2-酮(源于实施例29b)和0.164克4-氨基丁酸反应，得到标题化合物黄色“糊状物”。Rf＝0.02(甲醇)；Rt＝4.40。 按照实施例61描述的方法，以类似的方式制备下列化合物： 实施例： 621-((R或S)-2-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-1-甲基-乙基)-吡咯烷-2-酮 实施例64 6-{(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(R)-2-(1H-四唑-5-基)-丁基]-哌啶-3-基氧基甲基}-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用184毫克6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(R)-2-(1H-四唑-5-基)-丁基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(R)-2-(1H-四唑-5-基)-丁基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯[1，4]嗪 与实施例49a相似，使用(R)-2-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-丁腈，得到标题化合物黄色油。Rf=0.25(二氯甲烷-甲醇10∶1)；Rt＝4.76。 b)(R)-2-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-丁腈 与实施例19c相似，在274毫克四丁基氰化铵的存在下，使用363毫克甲磺酸(S)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-丙基酯，得到标题化合物无色油。Rf＝0.35(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.26。 c)甲磺酸(S)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-丙基酯 按照一般方法F，使用100毫克(S)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-2-醇(非对映体2)，得到标题化合物棕色油。Rt＝5.22。 d)(R)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-2-醇(非对映体1)和 (S)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-2-醇(非对映体2) 与实施例29a相似，使用1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-2-酮，得到标题化合物。利用快速色谱法(SiO2 60F)，分离非对映体。 非对映体1：无色油；Rf＝0.60(EtOAc-庚烷5∶1)；Rt＝5.11； 非对映体2：无色油；Rf＝0.50(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.01； e)1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-2-酮 与实施例29b相似，在溴化乙基镁的存在下，使用1.0克N-甲氧基-2-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-N-甲基-乙酰胺(源于实施例29c)，快速色谱法(SiO2 60F)之后得到标题化合物无色油。Rf＝0.20(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.13。 按照实施例64描述的方法，以类似的方式制备下列化合物： 实施例： 916-{(3R，4R，6S)-4-(4-氟-苯基)-6-[(R)-2-(1H-四唑-5-基)-丁基]-哌啶-3-基氧基甲基}-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 实施例65 N-乙基-3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺 按照一般方法A，使用100毫克N-乙基-3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)N-乙基-3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺 按照一般方法D，使用150毫克3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸和1.0克乙胺，得到标题化合物棕色油。Rf＝0.13(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.14。 b)3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸 向8.62克3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯的20毫升四氢呋喃和50毫升乙醇溶液中加入60毫升20％氢氧化钠溶液。将反应混合物在65℃搅拌4小时。减压蒸发有机溶剂，用6M盐酸水溶液将剩余的溶液酸化，直到pH值2为止。用200毫升乙酸乙酯提取(3x)该混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤有机层，并减压蒸发。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物无色泡沫体。Rf＝0.27(EtOAc-庚烷3∶1)；Rt＝5.10。 c)3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯 在-78℃，向5.75毫升异丁酸甲酯的28毫升四氢呋喃溶液中加入100毫升0.5M二异丙基酰胺锂溶液，并在-78℃搅拌该反应混合物30分钟。然后在-78℃加入17.74毫升六甲基磷酰胺，并进一步搅拌该混合物30分钟。然后在-78℃，将8.66克6-[(3R，4R，6S)-6-溴甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪的28毫升四氢呋喃溶液逐滴加入到该“烯醇化物”中，并搅拌该溶液30分钟。将反应混合物升温至-12℃，并在此温度下额外搅拌40分钟。用1M盐酸水溶液淬灭该溶液，并用200毫升乙酸乙酯提取(3x)。将合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤有机层，并减压蒸发。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物无色泡沫体。Rf＝0.29(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.65。 d)6-[(3R，4R，6S)-6-溴甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 向11.18克甲磺酸(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基酯(源于实施例25h)的40毫升二甲基甲酰胺溶液中加入13.78克溴化锂，并在65℃搅拌该反应混合物14小时。将反应混合物温热至室温，加入50毫升水。用300毫升叔丁基甲醚提取(3x)该混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤有机层，并减压蒸发。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物无色泡沫体。RF＝0.39(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.68。 实施例66 6-{(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(S)-2-(1H-四唑-5-基)-丁基]-哌啶-3-基氧基甲基}-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用34毫克6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(S)-2-(1H-四唑-5-基)-丁基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(S)-2-(1H-四唑-5-基)-丁基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 与实施例49a相似，使用(S)-2-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-丁腈，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.22(二氯甲烷-甲醇10∶1)；Rt＝4.77。 b)(S)-2-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-丁腈 与实施例19c相似，在93毫克氰化四丁铵的存在下，使用123毫克甲磺酸(R)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-丙基酯，得到标题化合物无色油。 Rf＝0.32(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.28。 c)甲磺酸(R)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-丙基酯 按照一般方法F，使用100毫克(R)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-2-醇(非对映体1)(源于实施例64d)，得到标题化合物棕色油。Rt＝5.38。 按照实施例66描述的方法，以类似的方式制备下列化合物： 实施例： 896-{(3R，4R，6S)-4-(4-氟-苯基)-6-[(S)-2-(1H-四唑-5-基)-丁基]-哌啶-3-基氧基甲基}-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 实施例67 二甲基-氨基甲酸(R)-2-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-1-甲基-乙酯 按照一般方法A，使用112毫克二甲基-氨基甲酸(R)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙酯，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)二甲基-氨基甲酸(R)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙酯(非对映体1) 在室温下，向100毫克(R)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙-2-醇(非对映体1)(源于实施例34b)的10毫升四氢呋喃溶液中加入35毫克氢化钾和0.14毫升N，N-二甲基氨基甲酰基氯。额外搅拌反应混合物一个小时，用水稀释，用叔丁基甲醚提取。将合并的有机相干燥并减压浓缩，得到粗品标题化合物。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.37(EtOAc-庚烷2∶1)；Rt＝5.44。 实施例68 二甲基-氨基甲酸(S)-2-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-1甲基-乙酯 按照一般方法A，使用100毫克二甲基-氨基甲酸(S)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙酯，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)二甲基-氨基甲酸(S)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙酯 在室温下，向100毫克(S)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙-2-醇(非对映体 2)(源于实施例34b)的10毫升四氢呋喃溶液中加入34毫克氢化钾和0.14毫升N，N-二甲基氨基甲酰基氯。额外搅拌反应混合物一个小时，用水稀释，用叔丁基甲醚提取。将合并的有机相干燥并减压浓缩，得到粗品标题化合物。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.41(EtOAc-庚烷2∶1)；Rt＝5.47。 实施例69 6-{(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(S)-3-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-丁基]-哌啶-3-基氧基甲基}-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(非对映体1) 按照一般方法A，使用100毫克6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(S)-3-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-丁基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(非对映体1)，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(S)-3-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-丁基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 与实施例49a相似，使用(S)-2-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-3-甲基-丁腈，得到标题化合物略微棕色的油。Rf＝0.20(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝4.86。 b)(S)-2-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-3-甲基-丁腈 与实施例19c相似，在275毫克氰化四丁铵/乙腈的存在下，使用370毫克甲磺酸(R)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-2-甲基-丙基酯，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.30(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.38。 c)甲磺酸(R)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-2-甲基-丙基酯 按照一般方法F，使用400毫克(R)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-3-甲基-丁-2-醇(源于实施例53)，得到标题化合物无色油。Rf＝0.29(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.34。 实施例72 3-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酸 按照一般方法A，使用100毫克3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(源于实施例65b)，得到标题化合物。 实施例73 6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((R)-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用46毫克6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-((R)-2-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-((R)-2-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哌啶-3-氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 与实施例55a相似，将90毫克甲磺酸(S)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-丙基酯(源于实施例64c)和116毫克1，2，4三唑的钠盐在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中、在40℃搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机相合并，干燥，减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.20(EtOAc-庚烷2∶1)；Rt＝4.85。 按照实施例73描述的方法，以类似的方式制备下列化合物： 实施例： 886-[(3R，4R，6R)-4-(4-氟-苯基)-6-((R)-2-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 756-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((S)-2-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 从甲磺酸(R)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙基酯(源于实施例66c)开始制备。 按照实施例75描述的方法，以类似的方式制备下列化合物： 实施例： 946-[(3R，4R，6R)-4-(4-氟-苯基)-6-((S)-2-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 实施例74 (R，S)-3-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2-甲基-丙酸(非对映体的混合物) 按照一般方法A，使用150毫克(R，S)-3-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙酸，快速色谱法之后，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.07(二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水100∶20∶1)；Rt＝3.66和3.77。 如下制备起始原料： a)(R，S)-3-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙酸(非对映体混合物) 将1.1克(R，S)-3-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙腈(非对映体混合物)(源于实施例31a)的20毫升乙醇和2N氢氧化钠搅拌溶液加热至80℃，保持2天。水解完成之后，加入2N盐酸将反应混合物酸化，并用二氯甲烷提取。将有机相合并，干燥，减压浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)纯化残余物，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.20(EtOAc-庚烷2∶1)；Rt＝4.85。 实施例76 (R，S)-3-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-甲基-N-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺(非对映体混合物) 按照一般方法A，使用104毫克(R，S)-3-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-N-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺(非对映体混合物)，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(R，S)-3-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-N-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺(非对映体混合物) 按照一般方法D，使用85毫克(R，S)-3-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙酸(非对映体的混合物)(源于实施例74a)和14毫克4-氨基四氢呋喃，快速色谱法(SiO2 60F)之后，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.23(EtOAc-庚烷2∶1)；Rt＝4.91。 实施例77 (R，S)-3-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2-甲基-N-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)-甲基]-丙酰胺(非对映体的混合物) 按照一般方法A，使用100毫克(R，S)-3-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-N-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)-甲基]-丙酰胺(非对映体混合物)，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(R，S)-3-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-N-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)-甲基]-丙酰胺(非对映体混合物) 按照一般方法D，使用100毫克(R，S)-3-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙酸(非对映体混合物)(源于实施例74a)和16毫克(S)-四氢糠基胺，快速色谱法(SiO2 60F)之后，得到标题化合物黄色油。RF＝0.22和0.19(EtOAc-庚烷4∶1)；Rt＝5.06。 实施例78 (R，S)-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-3-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2-甲基-丙酰胺(非对映体混合物) 按照一般方法A，使用93毫克(R，S)-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-3-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙酰胺(非对映体混合物)，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(R，S)-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-3-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙酰胺(非对映体混合物) 按照一般方法D，使用100毫克(R，S)-3-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙酸(非对映体混合物)(源于实施例74a)和19毫克3-氨基-2，2-二甲基-丙酰胺，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.16(EtOAc)；Rt＝4.62。 实施例79 3-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)-甲基]-丙酰胺 按照一般方法A，使用97毫克3-[(2S，5R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-N-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)-甲基]-丙酰胺，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-N-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)-甲基]-丙酰胺 按照一般方法D，使用110毫克3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(源于实施例65b)和20毫克(S)-四氢糠基胺，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.35(EtOAc-庚烷8∶1)；Rt＝5.12。 按照实施例79描述的方法，以类似的方式制备下列化合物： 实施例： 803-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺 853-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2-二甲基-1-吗啉-4-基-丙-1-酮 132N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺 133N-(3-二甲基氨基-丙基)-3-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺 实施例81 3-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-34-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2-二甲基-丙腈 按照一般方法A(在0℃)，使用100毫克3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙腈，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)3-[(2S，4R，5R）-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3 ，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙腈 将500毫克3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(源于实施例65b)、111.2毫克氯化铵和0.7毫升三乙胺的5毫升四氢呋喃悬浮液冷却至-10℃，并逐滴加入1.21毫升T3P溶液(50％，在乙酸乙酯中)。将反应混合物温热至室温，并搅拌8小时。将得到的悬浮液在70℃下搅拌2天。在这个时候，重复两次加入111.2毫克氯化铵、0.7毫升三乙胺和1.21毫升T3P溶液(50％，在乙酸乙酯中)。通过加入5毫升水猝灭反应混合物，用50毫升乙酸乙酯提取(3x)。将合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤有机层，减压蒸发。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物无色泡沫体。Rf＝0.12(EtOAc-庚烷1∶2)；Rt＝5.42。 实施例82 6-{(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-丙基]-哌啶-3-基氧基甲基}-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用45.7毫克6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-丙基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-丙基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 向140毫克3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙腈(源于实施例81a)的3毫升甲苯溶液中加入0.55毫升三甲基甲硅烷基叠氮化物和5.3毫克氧化二丁锡，并将该混合物回流24小时。在这个时候，重复两次加入0.55毫升三甲基甲硅烷基叠氮化物和5.3毫克氧化二丁锡。将反应混合物升温至室温，并用2毫升1N盐酸水溶液水解。用50毫升二氯乙烷提取(3x)该混合物，并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤有机层，并减压蒸发。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.15(EtOAc-庚烷3∶1)；Rt＝4.87。 实施例83 6-{(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-哌啶-3-基氧基甲基}-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用150毫克6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 与实施例49a相似，使用200毫克3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙腈，得到标题化合物粘稠的黄色油。Rf＝0.10(EtOAc-庚烷4∶1)；Rt＝4.71。 b)3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙腈 与实施例19c相似，使用2.75克甲磺酸2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙酯(源于实施例25d)，得到标题化合物无色油。 实施例84 (RS)-3-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2-甲基-1-吗啉-4-基-丙-1-酮(非对映体混合物) 按照一般方法A，使用108毫克(R，S)-3-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-1-吗啉-4-基-丙-1-酮(非对映体混合物)，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(R，S)-3-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-1-吗啉-4-基-丙-1-酮(非对映体混合物) 按照一般方法D，使用100毫克(R，S)-3-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙酸(非对映体混合物)(源于实施例74a)和14毫克吗啉，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.23(EtOAc-庚烷4∶1)；Rt＝5.01和5.08。 实施例90 6-{(3R，4R，6S)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-6-[(R)-2-(1H-四唑-5-基)-丙基]-哌啶-3-基氧基甲基}-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用50毫克6-[(3R，4R，6S)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-6-[(R)-2-(1H-四唑-5-基)-丙基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6S)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-6-[(R)-2-(1H-四唑-5-基)-丙基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 向180毫克4-[(2S，4R，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-2-[(R)-2-(1H-四唑-5-基)-丙基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-酚和104毫克3-甲氧基丙基氯的N，N-二甲基甲酰胺搅拌溶液中加入147毫克碳酸铯。将悬浮液加热至60℃过夜，用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机相合并，干燥并减压浓缩，得到粗品标题化合物。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物棕色油。Rf＝0.40(EtOAc-庚烷5∶1)；Rt＝4.81。 b)4-[(2S，4R，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-2-[(R)-2-(1H-四唑-5-基)-丙基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-酚 向200毫克6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(R)-2-(1H-四唑-5-基)-丙基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(源于实施例49a)的N，N-二甲基甲酰胺搅拌溶液中加入470毫克乙硫醇钠，并将得到的悬浮液加热至130℃过夜。将反应混合物用1N盐酸溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机相合并，干燥并减压浓缩，得到粗品标题化合物。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物棕色油。Rf＝0.40(EtOAc-庚烷5∶1)；Rt＝4.81。 实施例92 1-(2-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-1，1-二甲基-乙基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-脲 按照一般方法A，使用138.7毫克1-{2-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1，1-二甲基-乙基}-3-(四氢-吡喃-4-基)-脲，得到标题化合物白色泡沫体。Rf＝0.15(二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水200∶10∶1)；Rt＝3.79。 如下制备起始原料： a)1-(2-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1，1-二甲基-乙基}-3-(四氢-吡喃-4-基)-脲 向150毫克6-[(3R，4R，6S)-6-(2-异氰酰-2-甲基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪的1毫升四氢呋喃溶液中加入228毫克4-氨基-四氢-吡喃，并将该混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，并将残余物通过快速色谱(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物无色油。Rf＝0.31(EtOAc-庚烷7∶1)；Rt＝4.91。 b)6-[(3R，4R，6S)-6-(2-异氰根合基2-甲基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 在0℃，向290.2毫克3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(源于实施例65b)和0.14毫升三乙胺的4毫升四氢呋喃溶液中加入80μl氯甲酸乙酯，并将该混合物在0℃搅拌1小时。然后，逐滴加入523毫克叠氮化钠的2毫升水溶液，并将反应混合物在0℃进一步搅拌45分钟。将混合物升温至室温，并用2毫升水稀释。用50毫升乙酸乙酯提取(3x)该混合物，并将合并的有机层用水洗涤(2x)，用硫酸钠干燥。过滤有机层，并减压蒸发。通过快速色谱法(SiO2 60F，EtOAc-庚烷1∶1)纯化残余物，得到相应的酰基叠氮化物无色油。将残余物再溶解在2毫升甲苯中，并加热至115℃，保持1小时。减压蒸发甲苯，得到粗品标题化合物棕色油。Rt＝5.77。 按照实施例92描述的方法，以类似的方式制备下列化合物： 实施例： 933-(2-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-1，1-二甲基-乙基)-1，1-二甲基-脲 99吗啉-4-羧酸(2-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-1，1-二甲基-乙基)-酰胺 实施例95 6[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-苯基甲磺酰基甲基-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法C，使用60毫克6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-苯基-甲磺酰基甲基-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-苯基甲磺酰基甲基-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 按照一般方法A，使用157毫克6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-苯基-甲磺酰基甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，得到标题化合物白色泡沫体。Rf＝0.28(二氯甲烷-甲醇20∶1)；Rt＝3.77。 b)6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-苯基-甲磺酰基甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 向160毫克6-[(3R，4R，6S)-6-苄基硫烷基甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的氯仿溶液中加入128毫克3-氯-过苯甲酸，并将得到的混合物在室温下搅拌1小时。用0.5M氢氧化钠水溶液(40毫升)稀释反应混合物，用叔丁基甲醚提取。分离有机相，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到白色泡沫体。Rf＝0.33(EtOAc-庚烷2∶1)；Rt＝5.07。 c)6-[(3R，4R，6S)-6-苄基硫烷基甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 向28毫克氢化钠的8毫升N，N-二甲基甲酰胺搅拌混合物中加入0.070毫升苄硫醇。15分钟之后，加入200毫克甲磺酸(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基酯，并在室温下搅拌该反应混合物3小时。将反应混合物用1M碳酸氢钠水溶液(50毫升)稀释，用叔丁基甲醚提取，分离有机相，并用硫酸钠干燥。减压浓缩有机相，并将残余物通过快速色谱(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物无色油。Rf＝0.27(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.75。 d)甲磺酸(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基酯 按照一般方法F，使用5克6-[(3R，4R，6S)-6-羟甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮，得到标题化合物白色泡沫体。Rf＝0.27(EtOAc-庚烷2∶1)；Rt＝4.81。 e)6-[(3R，4R，6S)-6-羟甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 在5℃，向14.8克6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-三异丙基硅烷基氧基甲基-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(源于实施例24b-b)的200毫升四氢呋喃搅拌溶液中加入34.6毫升1N氟化四丁基胺的四氢呋喃溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时，用水稀释，用叔丁基甲醚提取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化粗品，得到标题化合物白色泡沫体。Rf＝0.20(EtOAc-庚烷2∶1)；Rt＝4.54。 按照实施例95描述的方法，以类似的方式制备下列化合物： 实施例： 6-[(3R，4R，6S)-6-甲磺酰基甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 976-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基甲基)-哌啶-3-氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 实施例98 ((R)-2-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-1-甲基-乙基)-吡啶-2-基-胺 按照一般方法A，使用73毫克{(R)-2-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙基}-吡啶-2-基-胺，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a){(R)-2-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙基}-吡啶-2-基-胺 在氩气氛围中，将96毫克(R)-2-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙胺(源于实施例37b)、21毫克叔丁醇钠、0.022毫升2-氯-吡啶和1.0毫升甲苯放置在“schlenk试管”中。向该混合物中加入2.7毫克乙酸钯(II)、5.1毫克1，3-二(二苯基膦基)丙烷的0.4毫升甲苯溶液。将反应混合物在70℃搅拌2天。将得到的混合物用水(25毫升)稀释，用叔丁基甲醚提取，分离有机相，并用硫酸钠干燥。减压浓缩有机相，并将残余物通过快速色谱(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.09(二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水200∶10∶1)；Rt＝4.62。 实施例100 6-{(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(R)-2-((2-甲基-2H-四唑-5-基))-丁基]-哌啶-3-基氧基甲基}-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用0.099克6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(R)-2-((2-甲基-2H-四唑-5-基)或(1-甲基-1H-四唑-5-基))-丁基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(区域异构体1)，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(R)-2-((2-甲基-2H-四唑-5-基))-丁基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(区域异构体1)和 6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(R)-2-((1-甲基-1H-四唑-5-基)))-丁基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(区域异构体2) 在0℃，将新制备的重氮甲烷/乙醚溶液(源于Diazald)逐滴加入到0.201克6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(R)-2-(1H-四唑-5-基)-丁基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(源于实施例64a)的8毫升甲醇溶液中。2.5小时之后，加入固体硫酸镁，以分解任何过量的重氮甲烷，而后浓缩反应混合物。将得到的残余物悬浮在二氯甲烷中，过滤并再浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物及其N-甲基化的区域异构体。 非对映体1，区域异构体1：棕色油；Rf＝0.19(EtOAc-庚烷2∶1)；Rt＝5.19。 非对映体1，区域异构体2：黄色油；Rf＝0.26(EtOAc-庚烷2∶1)；Rt＝5.38。 按照实施例100描述的方法，以类似的方式制备下列化合物： 实施例： 1016-{(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(R)-2-((1-甲基-1H-四唑-5-基)或2-甲基-2H-四唑-5-基))-丁基]-哌啶-3-基氧基甲基}-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 从6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-[(R)-2-((1-甲基-1H-四唑-5-基)或(2-甲基-2H-四唑-5-基))-丁基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(区域异构体2)(源于实施例100a)开始制备。 实施例102 3-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙酰胺 按照-般方法A，使用100毫克3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙酰胺，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙酰胺 按照一般方法D，使用196毫克3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(源于实施例65b)和37毫克1-甲基-哌啶-4-基胺，得到标题化合物无色油。Rf＝0.24(二氯甲烷-甲醇10∶1)；Rt＝4.47。 实施例103 3-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2-二甲基-N-哌啶-4-基-丙酰胺 按照一般方法A，使用90毫克3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-N-哌啶-4-基-丙酰胺，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-N-哌啶-4-基-丙酰胺 按照一般方法E，使用160毫克4-{3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰基氨基}-哌啶-1-羧酸苄基酯，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.50(二氯甲烷-甲醇5∶1)；Rt＝4.55。 b)4-{3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰基氨基}-哌啶-羧酸苄基酯 按照一般方法D，使用224毫克3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(源于实施例65b)和87毫克4-氨基-哌啶-1-羧酸苄基酯，得到标题化合物无色油。Rf＝0.18(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.53。 实施例104 (S或R)-2-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-1-(2H-四唑-5-基)-乙醇 按照一般方法A，使用230毫克(S或R)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-(2H-四唑-5-基)-乙醇，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(S或R)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲 氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-(2H-四唑-5-基)-乙醇 与实施例49a相似，使用1.0克(R，S)-2-羟基-3-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙腈(非对映体混合物)，通过快速色谱法(SiO2 60F)分离非对映体之后，得到标题化合物无色泡沫体。Rf＝0.15(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝4.54。 b)(R，S)-2-羟基-3-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙腈(非对映体混合物) 在室温下，向3.7克[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙醛的50毫升二氯甲烷搅拌溶液中加入3.03克三甲基甲硅烷基氰化物和1.36克溴化锌。将反应混合物搅拌过夜，用二氯-甲烷和水稀释，分离有机相并干燥。减压浓缩有机相，随后将残余物溶于25毫升甲醇中，而后加入2.5克氟化钾。将反应混合物搅拌2小时，减压浓缩，并将残余物通过快速色谱(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.25(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝4.93。 c)[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙醛 在0℃，向4.29克2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙醇(源于实施例25e)的6.0毫升二甲亚砜和30毫升二氯甲烷搅拌溶液中加入4.80毫升三乙胺和3.60克吡啶三氧化硫复合物。在此温度下额外搅拌反应混合物3小时，而后升温至室温，用水稀释，加入1N硫酸氢钾溶液进行酸化，随后用乙醚提取。干燥有机相，减压浓缩，并将残余物通过快速色谱(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物无色油。Rf＝0.21(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝4.82。 实施例105 (R，S)-2-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-1(S，R)-(2H-四唑-5-基)-乙醇(非对映体混合物) 按照一般方法A，使用950毫克(R，S)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-(2H-四唑-5-基)-乙醇(非对映体混合物)，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(R，S)-2 -[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-(2H-四唑-5-基)-乙醇(非对映体混合物) 与实施例49a相似，使用1.0克2-羟基-3-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1(S，R)-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙腈(非对映体混合物)(源于实施例104b)，快速色谱法(SiO2 60F)之后，得到标题化合物的非对映体混合物的棕色油。Rf＝0.10(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝4.54。 实施例106 3-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2-二甲基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-酮 与实施例102相似，使1-甲基哌嗪与3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(源于实施例65b)反应，得到3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-酮，将其随后按照一般方法A去保护，得到标题化合物。 实施例107 3-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-基并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}2，2-二甲基-1-哌嗪-1-基-丙-1-酮 与实施例102相似，使哌嗪与3-[(2S，4R，5R)-4-(4-乙氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(源于实施例65b)反应，得到3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-1-哌嗪-1-基-丙-1-酮，将其随后按照一般方法A去保护，得到标题化合物。 实施例108 ((S)-2-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-1-甲基-乙基)-(1H-四唑-5-基)-胺 按照一般方法A，使用159毫克N-{(S)-2-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙基}-4-甲基-N-(1H-四唑-5-基)-苯磺酰胺，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)N-{(S)-2-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙基}-4-甲基-N-(1H-四唑-5-基)-苯磺酰胺 与方法49a相似，使用435毫克N-{(S)-2-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙基}-4-甲基-N-(氰基)-苯磺酰胺，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.17(二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水＝100∶10∶1)；Rt＝5.37。 b)N-{(S)-2-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙基}-4-甲基-N-(氰基)-苯磺酰胺 在室温下，向399毫克(S)-2-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙胺的5毫升二氯甲烷搅拌溶液中加入0.12毫升三乙胺和66毫克溴化氰。搅拌该反应混合物2小时，而后加入0.32毫升三乙胺、178毫克4-甲苯磺酰氯和7毫克4-N-二甲基氨基吡啶。将反应混合物加热至50℃，保持4小时，随后用1N盐酸溶液洗涤，并用二氯甲烷提取。将有机相合并，干燥，减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.16(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.71。 c)(S)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙胺 与实施例37b相似，将1.52克6-[(3R，4R，6R)-6-((S)-2-叠氮基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪还原，得到标题化合物无色油。Rf＝0.45(二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水200∶20∶1)；Rt＝4.41。 d)6-[(3R，4R，6R)-6-((S)-2-叠氮基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 与实施例37c相似，使用150毫克甲磺酸(R)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙酯(源于实施例38b)，得到标题化合物绿色油。Rf＝0.33(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.71。 按照实施例108描述的方法，以类似的方式制备下列化合物： 实施例： 109((R)-2-{(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-1-甲基-乙基)-(1H-四唑-5-基)-胺 从(R)-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1-甲基-乙胺(源于实施例37b)开始制备。 实施例110 (R，S)-1-甲氧基-3-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2-甲基-丙-2-醇(非对映体混合物) 按照一般方法A，使用200毫克(R，S)-1-甲氧基-3-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2-甲基-丙-2-醇(非对映体混合物)，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(R，S)-1-甲氧基-3-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2-甲基-丙-2-醇(非对映体混合物) 向1.0克(R，S)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙-2-酮(源于实施例29b)的15毫升甲醇搅拌溶液中加入360毫克氧化三甲基-碘化锍(trimethyl-sulfoxonium iodide)和273毫克氢氧化钠，并将反应混合物加热至70℃，保持1天。将反应混合物减压浓缩，并将残余物接纳在水和二氯甲烷中。干燥有机相，并减压浓缩，得到粗品标题化合物。通过快速色谱法(SiO260F)纯化残余物，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.39(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.09。 实施例111 (R，S)-4-甲氧基-1-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2-甲基-丁-2-醇(非对映体混合物) 按照一般方法A，使用65毫克(R，S)-4-甲氧基-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丁-2-醇(非对映体混合物)，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(R，S)-4-甲氧基-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丁-2-醇(非对映体混合物) 与实施例29b相似，使4-甲氧基-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-2-酮与甲基溴化镁反应，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.22(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.12。 b)4-甲氧基-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-2-酮 向0.5克1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-3-烯-2-酮的1.5毫升甲醇搅拌溶液中加入38毫克2，8，9-三仲丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂二环[3.3.3]十一烷，并将该反应混合物加热至35℃，保持1天。将反应混合物用1N盐酸溶液稀释，并用乙酸乙酯提取。将有机相合并，干燥并减压浓缩，得到粗品标题化合物。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.25(EtOAc-庚烷2∶3)；Rt＝5.16。 c)1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-3-烯-2-酮 与实施例29b相似，使用N-甲氧基-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-N-甲基-乙酰胺(源于实施例29c)和乙烯基溴化镁，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.50(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.23。 实施例112 (R，S)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-3-[1，2，4]三唑-1-基-丙-2-醇(非对映体混合物) 按照一般方法A，使用200毫克(R，S)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-3-[1，2，4]三唑-1-基-丙-2-醇(非对映体混合物)，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(R，S)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-3-[1，2，4]三唑-1-基-丙-2-醇(非对映体混合物) 向200毫克6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((R，S)-2-甲基-氧杂环丙基甲基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(非对映体混合物)的2.0毫升N，N-二甲基甲酰胺搅拌溶液中加入310毫克1，2，4-三唑的钠盐，并将反应混合物加热至40℃过夜。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机相合并，干燥并减压浓缩，得到粗品标题化合物。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.15(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝4.61。 b)6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-((R，S)-2-甲基-氧杂环丙基甲基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(非对映体混合物) 在室温下，向331毫克氧化三甲基碘化锍的5.0毫升二甲亚砜搅拌溶液中加入56毫克氢化钠，而后加入912毫克1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙-2-酮(源于实施例29b)。搅拌该反应混合物3小时，用1N盐酸稀释，用叔丁基甲醚提取。将有机相干燥并减压浓缩，得到粗品标题化合物。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.19(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.29。 实施例113 (3-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2-二甲基-丙基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺 按照一般方法A，使用182毫克{3-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a){3-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺 与实施例43a相似，使用430毫克3-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙醛和79毫克4-氨基四氢吡喃，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.05(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝4.65。 b)3-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙醛 与实施例104c相似，使用390毫克3-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙-1-醇，得到标题化合物黄色油。Rt＝5.50。 c)3-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-（3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙-1-醇 按照一般方法C，使用500毫克3-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(源于实施例65b)，得到标题化合物黄色泡沫体。Rf＝0.20(EtOAc-庚烷1∶2)；Rt＝5.26。 实施例114 6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用400毫克6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-(2-吗啉-4-基-乙基)-1-(甲基-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-(2-吗啉-4-基-乙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-（3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 与实施例43a相似，使用400毫克[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙醛和112毫克吗啉，得到标题化合物无色油。 Rf＝0.20(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝4.44。 b)[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙醛 与实施例104c相似，使用800毫克2-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙醇(源于实施例25e)，得到标题化合物无色油。Rf＝0.30(EtOAc-庚烷1∶2)；Rt＝4.98。 实施例115 3-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基）-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2，N-三甲基-丙酰胺 按照一般方法A，使用170毫克3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2，N-三甲基-丙酰胺，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2，N-三甲基-丙酰胺 按照一般方法D，使用150毫克3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(源于实施例65b)和甲胺，得到标题化合物棕色油。Rf＝0.18(EtOAc-庚烷5∶1)；Rt＝4.97。 按照实施例115描述的方法，以类似的方式制备下列化合物： 144N-乙基-3-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺 实施例116 N-(2-甲氧基-乙基)-3-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺 按照一般方法A，使用180毫克N-(2-甲氧基-乙基)-3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)N-(2-甲氧基-乙基)-3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺 按照一般方法D，使用150毫克3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(源于实施例65b)和2-甲氧基乙基胺，得到标题化合物棕色油。Rf＝0.18(EtOAc-庚烷5∶1)；Rt＝5.05。 实施例117 (2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-羧酸(联苯-3-基甲基)-酰胺 按照一般方法E，使用(2R，4R，5R)-(2-[联苯-3-基甲基)-氨基甲酰基]-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(2R，4R，5R)-2-[(联苯-3-基甲基)-氨基甲酰基]-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸苄基酯 按照一般方法D，使用445毫克(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1，2-二羧酸1-苄基酯和128毫克3-苯基苄基胺，得到标题化合物无色泡沫体。Rf＝0.23(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.62。 b)(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1，2-二羧酸1-苄基酯 将0.370克(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1，2-二羧酸1-苄基酯2-乙酯的18毫升甲醇-四氢呋喃-水1∶1∶1溶液冷却至0℃。加入氢氧化锂(0.050克)，并将混合物升温至室温，在此温度下搅拌16小时。将混合物用1M盐酸酸化，并用二氯甲烷提取(2x)。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)纯化残余物，提供产物浅红色蜡状物。Rf＝0.25(EtOAc-庚烷-醋酸20∶10∶1)；Rt＝4.95。 c)(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1，2-二羧酸1-苄基酯2-乙酯 按照一般方法C，从0.403克(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1，2-二羧酸1-苄基酯2-乙酯开始，获得标题化合物浅黄色油。Rf＝0.25(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.55。 d)(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1，2-二羧酸1-苄基酯2-乙酯 按照实施例119a描述的方法，从1.150克(2S，4R，5R)-5-羟基-4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1，2-二羧酸1-苄基酯2-乙酯开始，制备标题化合物。利用快速色谱法(SiO2 60F)，分离所形成的非对映体。获得所需要的非对映体黄色蜡状物。Rf＝0.10(EtOAc-庚烷1∶1)，Rt＝5.34 e)(2S，4R，5R)-5-羟基-4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1，2-二羧酸1-苄基酯2-乙酯 在0℃，将1.2克(2S，4R，5R)-5-羟基-4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-2-羧酸乙酯在40毫升乙酸乙酯、20毫升饱和碳酸钠水溶液和0.42毫升氯甲酸苄基酯中的混合物搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释，并用硫酸钠干燥有机相。减压浓缩有机相，并将残余物通过快速色谱(SiO2 60F)纯化，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.3(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝4.34。 f)(2S，4R，5R)-5-羟基-4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-2-羧酸乙酯 按照常规方法B，使用(2S，4R，5R)-5-羟基-1，4-二(4-甲氧基-苯基)-哌啶-2-羧酸乙酯(来源于实施例1C)，获得标题化合物。Rf＝0.1(二氯甲烷-甲醇20∶1)；Rt＝2.66。 实施例118 {(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-((R，S)-3-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(非对映体混合物) 按照一般方法E，使用330毫克(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-2-((R，S)-3-苯基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-羧酸苄基酯(非对映体混合物)，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-2-((R，S)-3-苯基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-羧酸苄基酯(非对映体混合物) 按照一般方法D，使用445毫克(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1，2-二羧酸1-苄基酯(源于实施例117b)和135毫克外消旋的3-苯基吡咯烷，得到标题化合物无色泡沫体。Rf＝0.10(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.58。 实施例119 (2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-羧酸乙酯 按照一般方法B，从(2R，4R，5R)-1，4-二-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-羧酸乙酯开始，制备标题化合物。 如下制备起始原料： a)(2R，4R，5R)-1，4-二-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-羧酸乙酯 将1.000克(2S，4R，5R)-5-羟基-1，4-二(4-甲氧基-苯基)-哌啶-2-羧酸乙酯和0.783克6-溴甲基-4-(3-甲氧基-丙基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的15毫升干燥N，N-二甲基甲酰胺溶液冷却至-20℃。加入氢化钠0.100克(60％分散体，在油中)，并将反应混合物用8小时升温至室温。通过加入1M盐酸水溶液猝灭反应。过滤分离沉淀的固体，并通过快速色谱法(SiO2 60F)进一步纯化。Rf＝0.29(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.20。 b)6-溴甲基-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 用10分钟，将溴三甲硅烷(11.7毫升)逐滴加入到15.0克6-羟甲基-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(源于实施例1h)的150毫升氯仿溶液中。将反应溶液在室温下静置30分钟，然后减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，提供标题化合物灰色固体。Rf＝0.55(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝4.09。 实施例120 (2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-甲醇 按照实施例1，从0.126克(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-羧酸乙酯(源于实施例119)开始，制备标题化合物。 实施例121 (2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-羧酸 按照一般方法E，从0.035克(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1，2-二羧酸苄基酯(源于实施例117b)开始，制备标题化合物。 实施例122 (2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-羧酸二甲基酰胺 按照实施例8，从0.051克(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1，2-二羧酸1-苄基酯(源于实施例117b)开始，制备标题化合物。 实施例123 (2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-羧酸甲基酰胺 按照实施例5，从0.051克(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1，2-二羧酸1-苄基酯(源于实施例117b)开始，制备标题化合物。 实施例124 3-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2，N，N-四甲基-丙酰胺 按照一般方法A，使用170毫克3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2，N，N-四甲基-丙酰胺，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2，N，N-四甲基-丙酰胺 按照一般方法D，使用150毫克3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸(源于实施例65b)和二甲胺，得到标题化合物棕色油。Rf＝0.45(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.27。 按照实施例124描述的方法，以类似的方式制备下列化合物： 132N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺 133N-(3-二甲基氨基-丙基)-3-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺 实施例125 4-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2-甲基-丁-2-醇 按照一般方法A，使用327毫克4-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丁-2-醇，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)4-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丁-2-醇 与实施例29b相似，使用200毫克4-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-2-酮和0.5毫升甲基溴化镁(1N溶液，在四氢呋喃中)，得到标题化合物米色油。Rf＝0.12(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.14。 b)4-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-2-酮 与实施例29b相似，使用1.68克N-甲氧基-3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-N-甲基-丙酰胺和4.3毫升甲基溴化镁(1N溶液，在四氢呋喃中)，得到标题化合物无色油。Rf＝0.23(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.25。 c)N-甲氧基-3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-N-甲基-丙酰胺 按照一般方法D，使用1.65克3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙酸和271毫克N，O-盐酸二甲基羟胺，得到标题化合物米色油。Rf＝0.18(EtOAc-庚烷2∶1)；Rt＝5.09。 d)3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙酸 与方法74a相似，使用1.62克3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙腈(源于实施例81a)，得到标题化合物棕色油。Rf＝0.25(EtOAc)；Rt＝4.85。 实施例126 6-[(3R，4R，6S)-6-(3(R，S)-甲氧基-丁基)-4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(非对映体混合物) 按照一般方法A，使用210毫克6-[(3R，4R，6S)-6-(3-甲氧基-丁基)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(非对映体混合物)，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6S)-6-(3-甲氧基-丁基)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(非对映体混合物) 与实施例30a相似，使用550毫克4-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-2-醇(非对映体混合物)，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.30(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.60。 b)4-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-2-醇(非对映体混合物) 与方法29a相似，使用800毫克4-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-2-酮和3.0毫升硼烷-四氢呋喃复合物(1N，在四氢呋喃中)，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.22(EtOAc-庚烷2∶1)；Rt＝5.00。 c)4-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-2-酮 与实施例29b相似，在甲基溴化镁的存在下，使用1.68克N-甲氧基-3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-N-甲基-丙酰胺，快速色谱法(SiO2 60F)之后，得到标题化合物无色油。Rf＝0.23(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.25。 d)N-甲氧基-3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-N-甲基-丙酰胺 按照一般方法D，使1.65克3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙酸与N，O-二甲基盐酸羟胺反应，得到标题化合物灰色油。Rf＝0.18(EtOAc-庚烷5∶1)；Rt＝5.09。 e)3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙酸 与实施例19b相似，使用1.62克3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙腈(源于实施例83b)，得到标题化合物棕色油。Rf＝0.25(EtOAc)；Rt＝4.85。 实施例127 3-{(2S，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2，N-三甲基-丙酰胺 按照一般方法A，使用290毫克3-[(2S，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2，N-三甲基-丙酰胺，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)3-[(2S，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2，N-三甲基-丙酰胺 按照一般方法D，使用250毫克3-[(2S，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2,2-二甲基-丙酸，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.05(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.10。 b)3-[(2S，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基］-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸 与实施例72b相似，使用806毫克3-[(2S，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸3-甲氧基-丙基酯，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.17(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.25。 c)3-[(2S，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基-)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸3-甲氧基-丙基酯 向702毫克3-[(2S，4R，5R)-4-(4-羟基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2二甲基-丙酸的5毫升N，N-二甲基甲酰胺搅拌溶液中加入1.34克碳酸铯和890毫克3-甲氧基丙基氯化物。将反应混合物加热至50℃过夜，用1N盐酸稀释，并用乙酸乙酯提取。将合并的有机相干燥并减压浓缩，得到粗品标题化合物。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物黄色油。Rt＝5.86。 d)3-[(2S，4R，5R)-4-(4-羟基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸 向1.1克3-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2二甲基-丙酸(源于实施例65b)的10毫升N，N-二甲基甲酰胺搅拌溶液中加入1.35克乙硫醇钠，并将反应混合物加热至95℃，保持2天。将反应混合物用1N盐酸溶液稀释，用叔丁基甲醚提取。将有机相合并，干燥并减压浓缩，得到粗品标题化合物。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物无色油。Rf＝0.10(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝4.67。 实施例128 1-{[2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2-甲基-丙-2-醇 按照一般方法A，使用153毫克1-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙-2-醇，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)1-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙-2-醇 与实施例29b相似，使用1.56克1-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-[(2S，4R，5R)-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙-2-酮，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.18(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.14。 b)1-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙-2-酮 与实施例104c相似，使用3.2克1-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙-2(R，S)-醇(非对映体混合物)，得到标题化合物黄色油。 Rf＝0.14(EtOAc-庚烷1∶1)。 c)1-[(2S，4R，5R)-4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基}-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙-2(R，S)-醇(非对映体混合物) 与实施例29b相似，使用4.0克[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙醛，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.53(EtOAc-庚烷5∶1)；Rt＝5.05。 d)[(2S,4R,5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙醛 在-30℃，向8.30克的(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙腈的80毫升二氯甲烷搅拌溶液中加入18.7毫升二异丁基氢化铝(1.0M，在二氯甲烷中)溶液。在5小时期间内，将反应混合物升温至-5℃，随后再次冷却至-30℃过夜。用二氯甲烷稀释反应混合物，加入50毫升1N酒石酸溶液和50毫升1N罗谢尔(Rochelles)盐溶液进行猝灭。将混合物过滤，减压浓缩，并通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物棕色油。Rf＝0.29(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.14。 e)[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙腈 与实施例19c相似，使用0.5克甲磺酸(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基酯(源于实施例25h)，得到标题化合物。Rf＝0.26(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.20。 实施例129 6-[(3R，4R，6S)-6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-丙基]-4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用100毫克6-[(3R，4R，6S)-6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-丙基]-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6S)-6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-丙基]-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 与实施例30a相似，使用350毫克1-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙-2-醇(源于实施例128a)和774毫克2-氯乙基甲醚，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.26(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.69。 实施例130 二基-氨基甲酸2-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-1，1-二甲基-乙酯 按照一般方法A，使用100毫克二甲基-氨基甲酸2-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1，1-二甲基-乙酯，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)二甲基-氨基甲酸2-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1，1-二甲基-乙酯 与实施例30a相似，在137毫克氢化钾的存在下，使用335毫克1-[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙-2-醇(源于实施例128a)和0.5克N，N-二甲基氨基甲酰基氯，得到标题化合物黄色油。Rt＝5.62。 实施例131 3-{(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2，N-三甲基-丙酰胺 按照一般方法A，使用6.60克3-[(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2，N-三甲基-丙酰胺，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)3-[(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2，N-三甲基-丙酰胺 按照一般方法D，使用7.00克3-[(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.13(EtOAc-庚烷5∶1)；Rt＝4.85。 b)3-[(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸 按照实施例65b-d描述的方法，使用11.92克6-[(3R，4R，6S)-6-溴甲基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.25(EtOAc)；Rt＝5.01。 c)6-[(3R，4R，6S)-6-溴甲基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照实施例65d，使用13.81克甲磺酸(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基酯，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.34(EtOAc-庚烷2∶1)；Rt＝5.55。 d)甲磺酸(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基酯 按照一般方法F，使用14.34克[(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-甲醇，得到标题化合物棕色油。Rf＝0.22(EtOAc-庚烷4∶1)；Rt＝5.02。 e)[(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-甲醇 按照实施例24b，使用18.14克6-[(3R，4R，6S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-三异丙基硅烷基氧基甲基-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.13(EtOAc-庚烷3∶1)；Rt＝4.76。 f)6-[(3R，4R，6S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-三异丙基硅烷基氧基甲基-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氧-2H-苯并[1，4]嗪 按照实施例57a，使用25.83克{4-[(2S，4R，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-三异丙基硅烷基氧基甲基-哌啶-4-基]-苯基}-甲醇，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.31(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝6.65。 g){4-[2S，4R，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-三异丙基硅烷基氧基甲基-哌啶-4-基]-苯基}-甲醇 按照-般方法C，使用30.35克4-[(2S，4R，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-三异丙基硅烷基氧基-甲基-哌啶-4-基]-苯甲酸，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.19(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝6.03。 h)4-[(2S，4R，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-三异丙基硅烷基氧基甲基-哌啶-4-基]-苯甲酸 按照实施例65b，使用33.15克4-[(2S，4R，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-三异丙基硅烷基氧基甲基-哌啶-4-基]-苯甲酸甲酯，得到标题化合物白色泡沫体。Rf＝0.20(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝6.30。 i)4-[(2S，4R，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-三异丙基硅烷基氧基甲基-哌啶-4-基]-苯甲酸甲酯 按照实施例24b(或者b)，使用33.24克4-[(2S，4R，5R)-5-羟基-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-三异丙基硅烷基氧基甲基-哌啶-4-基]-苯甲酸甲酯，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.43(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝6.79。 j)4-[(2S，4R，5R)-5-羟基-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-三异丙基硅烷基氧基甲基-哌啶-4-基]-苯甲酸甲酯 按照实施例24b(或者c)，使用24.19克4-[(2S，4R，5R)-5-羟基-2-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-苯甲酸甲酯，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.45(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝6.46。 k)4-[(2S，4R，5R)-5-羟基-2-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-苯甲酸甲酯 向6克三氟-甲磺酸4-[(2S，4R，5R)-5-羟基-2-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-苯酯的42毫升N，N-二甲基甲酰胺和32毫升甲醇溶液中加入3.1毫升的三乙胺，245毫克乙酸钯(II)和454毫克1，3-二(二苯基膦基)丙烷。将反应混合物加入到热压釜中，施加70巴的-氧化碳压力，随后加热到70℃。在那些反应条件下，将反应混合物保持5小时，而后减压浓缩混合物。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物暗黄色油。Rf＝0.38(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝3.75。 l)三氟-甲磺酸4-[(2S，4R，5R)-5-羟基-2-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-苯酯 向29.39克(3R，4R，6S)-6-羟甲基-4-(4-羟基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-醇的170毫升二氯甲烷溶液中加入29.23克N-苯基三氟-甲烷磺酰亚胺和11.55毫升三乙胺。在室温下搅拌反应混合物2小时，用碳酸氢钠溶液稀释，用二氯甲烷提取。将有机相合并，干燥，减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物白色固体。Rf＝0.27(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝4.46。 m)(3R，4R，6S)-6-羟甲基-4-(4-羟基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-醇 按照实施例90b，使用25克(3R，4R，6S)-6-羟甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-醇(源于实施例24b-c)，得到标题化合物白色泡沫体。R＝0.20(EtOAc-庚烷2∶1)；Rt＝3.22。 按照实施例131描述的方法，以类似的方式制备下列化合物： 136N-乙基-3-{(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧]-哌啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺 使用乙胺代替甲胺。 1373-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基甲基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2，N-三甲基-丙酰胺 使用碘甲烷代替1-溴-2-甲氧基-乙烷。 138N-((S)-2-羟基-丙基)-3-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基甲基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺 使用碘甲烷代替1-溴-2-甲氧基-乙烷和(S)-1-氨基-丙-2-醇[2799-17-9]代替甲胺。 139N-((R)-2-羟基-丙基)-3-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基甲基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺 使用碘甲烷代替1-溴-2-甲氧基-乙烷和(R)-1-氨基-丙-2-醇[2799-16-8]代替甲胺。 140N-(2-甲氧基-乙基)-3-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基甲基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺 使用碘甲烷代替1-溴-2-甲氧基-乙烷和2-甲氧基-乙胺[199-87-3]代替甲胺。 实施例134 (R)-1-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-丙基)-氨基甲酸甲酯 按照-般方法D，使用{(R)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-丙基}-氨基甲酸甲酯，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a){(R)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-丙基}-氨基甲酸甲酯 在室温下，向403毫克(R)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-丙胺的4毫升二氯甲烷溶液中加入0.4毫升三乙胺和0.145毫升氯甲酸甲酯。搅拌反应混合物3小时，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，分离有机相，干燥并减压浓缩，得到粗品。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化粗品，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.47(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.23。 b)(R)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-丙胺 按照一般方法E，将1.7克6-[(3R，4R，6R)-6-(R)-2-叠氮基-丁基)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪氢化，快速色谱法(SiO2 60F)之后，得到标题化合物棕色油。Rf＝0.14(二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水200∶10∶1)；Rt＝4.52。 c)6-[(3R,4R，6R)-6-(R)-2-叠氮基-丁基)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 向2.55克甲磺酸(S)-1-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-丙基酯(非对映体2)(源于实施例64c)的5.0毫升N，N二甲基-甲酰胺溶液中加入1.81克叠氮化钠，并将该混合物加热至80℃过夜。将反应混合物用水稀释，用叔丁基甲醚提取。合并有机相，减压浓缩，得到粗品标题化合物，通过快速色谱(SiO2 60F)将其纯化，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.14(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝4.52。 实施例135 6-[(3R，4R，6S)-6-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用100毫克6-[(3R，4R，6S)-6-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6S)-6-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 向60毫克1-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙-2-醇(源于实施例128)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入25毫克氢化钠和0.2毫升碘甲烷。在室温下搅拌该反应混合物2天，用1N盐酸酸化，用叔丁基甲醚提取。将有机相合并，干燥，减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.21(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.70。 实施例141 6-[(3R，4R，6R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-6-((R)-2-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用300毫克6-[(3R，4R，6R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-((R)-2-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-((R)-2-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 与实施例127c相似，使用500毫克4-[(2R，4R，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-((R)-2-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哌啶-4-基]-酚和1-溴-2-甲氧基-乙烷，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.19(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.08。 b)4-[(2R，4R，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-((R)-2-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哌啶-4-基]-酚 与实施例90b相似，使用1.8克6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-((R)-2-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(源于实施例73a)，得到标题化合物黄色油。 Rf＝0.21(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝4.34。 实施例142 6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基甲基-苯基)-6-((R)-2-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基甲基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-((R)-2-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基甲基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-6-((R)-2-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 与实施例131c相似，使用{4-[(2R，4R，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-((R)-2-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哌啶-4-基]-苯基}-甲醇和碘甲烷，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 b){4-[(2R，4R，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-((R)-2-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哌啶-4-基]-苯基}-甲醇 按照实施例131d-g描述的方法，使用4-[(2R，4R，5R)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-((R)-2-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哌啶-4-基]-酚(源于实施例141b)，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 按照实施例142描述的方法，以类似的方式制备下列化合物： 143 6-[(3R，4R，6R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)- 苯基]-6-((R)-2-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 使用1-溴-2-甲氧基-乙烷代替碘甲烷。 实施例145 二甲基-氨基甲酸2-{(2R，4R，5R)-4-R4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-1，1-二甲基-乙酯 按照一般方法A，使用0.44克二甲基-氨基甲酸2-[(2R，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1，1-二甲基-乙酯，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)二甲基-氨基甲酸2-[(2R，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-1，1-二甲基-乙酯 按照实施例60a，使用0.7克1-[(2R，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙-2-醇，得到标题化合物黄色油。Rf＝0.28(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.70。 b)1-[(2R，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2-甲基-丙-2-醇 按照实施例51a，使用1.05克[(2R，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-醋酸3-甲氧基-丙基酯，得到标题化合物无色油。Rf＝0.22(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝5.24。 c)[(2R，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-醋酸3-甲氧基-丙基酯 按照实施例90a-b描述的方法(使用4当量的碳酸铯和2.2当量的3-甲氧基丙基氯)，使用1.17[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-醋酸甲酯(源于实施例51b)，得到标题化合物黄色油。Rt＝5.46。 实施例146 (R)-2-{(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-N-甲基-丁酰胺 按照一般方法A，使用(R)-2-[(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-N-甲基-丁酰胺，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 如下制备起始原料： a)(R)-2-[(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-N-甲基-丁酰胺和 (S)-2-[(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-N-甲基-丁酰胺 按照一般方法D，使用2-[(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-丁酸(非对映体混合物)和甲胺(8M，在乙醇中)，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 b)(R，S)-2-[(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-丁酸(非对映体混合物) 按照实施例19b，使用2-[(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-丁腈(非对映体混合物)，得到该标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 c)2-[(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-丁腈(非对映体混合物) 按照实施例64b-e描述的方法，使用N-甲氧基-2-[(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-N-甲基-乙酰胺(非对映体混合物)，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 d)N-甲氧基-2-[2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-N-甲基-乙酰胺 按照实施例29c，使用[(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-醋酸，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 e)[(2R，4R，5R)-4-[2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-醋酸 按照实施例19b-c描述的方法，使用甲磺酸(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基酯(源于实施例131d)，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 按照实施例146描述的方法，以类似的方式制备下列化合物： 151(R)-2-{(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-N，N-二甲基-丁酰胺 使用二甲胺代替甲胺。 152(R)-2-{(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-丁酰胺 使用实施例6a的条件代替实施例146a的条件。 158(R)-2-{(2R，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氧-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-N-甲基-丁酰胺 从[(2R，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-醋酸(源于实施例156f)开始 168(R)-2-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-N-甲基-丁酰胺 从N-甲氧基-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-N-甲基-乙酰胺(源于实施例29c)开始。 实施例147 3-{(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2，N-三甲基-丙酰胺 按照一般方法A，使用3-[(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2，N-三甲基-丙酰胺，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 如下制备起始原料： a)3-[(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2，N-三甲基-丙酰胺 按照一般方法D，使用甲胺(8M，在乙醇中)和3-[(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 b)3-[(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸 按照实施例65b，使用3-[(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 c)3-[(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯 在-78℃，向0.157mmol二异丙基酰胺锂(0.5M，在THF中)的搅拌溶液中加入0.150mmol 3-[(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙酸甲酯(溶于0.3毫升THF中)。在-78℃，搅拌30分钟之后，加入0.11mmol碘甲烷，并使反应混合物升温至室温。然后在-78℃，将此溶液再次加入到0.157mmol二异丙基酰胺锂(0.5 M，在THF中)溶液中，额外搅拌30分钟。在-78℃，加入0.11mmol碘甲烷，并使反应混合物升温至室温。将反应混合物用0.5M HCI水解，用叔丁基甲醚提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。通过快速色谱法(SiO2 F60)纯化标题化合物，并基于其Rf值进行鉴别。 d)3-[(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙酸甲酯 按照实施例51b，使用3-[(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-丙酸，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 e)3-[(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙酸 按照实施例19b-c描述的方法，使用甲磺酸2-[(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙酯，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 f)甲磺酸2-[(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰)-哌啶-2-基]-乙酯 按照一般方法F，使用2-[(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙醇，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 g)2-[(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基]-1-哌啶-2-基]-乙醇 按照一般方法C，使用[(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-2-基]-醋酸(源于实施例146e)，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 按照实施例147描述的方法，以类似的方式制备下列化合物： 1483-{(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基-哌啶-2-基}-2，2，N，N-四甲基-丙酰胺 使用二甲胺代替甲胺。 1593-{(2R，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2，N-三甲基-丙酰胺 从3-[(2S，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基)-丙酸(源于实施例156c)开始 1603-{(2R，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-2，2，N，N-四甲基-丙酰胺 从3-[(2S，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙酸(源于实施例156c)开始，并使用二甲胺代替甲胺。 实施例149 (S)-2-{(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-N-甲基-丁酰胺 按照一般方法A，使用(S)-2-[(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-N-甲基-丁酰胺，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)(S)-2-[(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氧-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-N-甲基-丁酰胺和 (R)-2-[(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-N-甲基-丁酰胺 按照一般方法D，使用2-[(2R，4R，5R)-4-(4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-丁酸(非对映体混合物)和甲胺(8M，在乙醇中)，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 b)2-[(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-丁酸(非对映体混合物) 按照实施例65b，使用2-[(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-丁酸甲酯(非对映体混合物)，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 c)2-[(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-丁酸甲酯(非对映体混合物) 按照实施例65c(使用丁酸甲酯代替异丁酸甲酯)，使用6-[(3R，4R，6S)-6-溴甲基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(源于实施例131c)，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 按照实施例149描述的方法，以类似的方式制备下列化合物： 155(S)-2-{(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-丁酰胺 使用实施例6a的条件代替实施例149a的条件。 162(S)-2-{(2S，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-N-甲基-丁酰胺 从2-{(2S，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-丁酸(非对映体混合物)开始。 如下制备起始原料： a)2-{(2S，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-丁酸(非对映体混合物) 按照实施例65b，使用2-{(2S，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-丁酸3-甲氧基-丙基酯(非对映体混合物)，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 b)2-{(2S，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-丁酸3-甲氧基-丙基酯(非对映体混合物) 按照实施例90a-b描述的方法(使用4当量的碳酸铯和2.2当量的3-甲氧基丙基氯)，使用2-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-丁酸甲酯(非对映体混合物)，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 c)2-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-{4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-丁酸甲酯(非对映体混合物) 按照实施例65c，使用6-[(3R，4R，6S)-6-溴甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(源于实施例65d)和丁酸甲酯，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 166(S)-2-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-N-甲基-丁酰胺 从6-[(3R，4R，6S)-6-溴甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(源于实施例65d)开始。 实施例150 (R)-2-{(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-N-甲基-丁酰胺 按照一般方法A，使用(R)-2-[(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-N-甲基-丁酰胺(源于实施例149a)，得到标题化合物。 按照实施例150和149描述的方法，以类似的方式制备下列化合物： 153(R)-2-{(2S，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-丁酰胺 使用实施例6a的条件代替实施例159a的条件。 163(R)-2-{(2S，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-N-甲基-丁酰胺 从2-{(2S，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-丁酸(非对映体混合物)(源于实施例162a)开始。 165(R)-2-{(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-N-甲基-丁酰胺 从6-[(3R，4R，6S)-6-溴甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(源于实施例65d)开始。 实施例156 (S)-4-{(2S，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-丁-2-醇 按照一般方法A，使用(S)-4-[(2S，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-2-醇，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 如下制备起始原料： a)(R)-4-[(2S，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-2-醇和 (S)-4-[(2S，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-2-醇 按照一般方法C，使用4-[(2S，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-2-酮，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 b)4-[(2S，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-2-酮 按照实施例29b-c描述的方法，使用3-[(2S，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙酸，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 c)3-[(2S，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丙酸 按照实施例19b-c描述的方法，使用甲磺酸2-[(2R，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙酯，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 d)甲磺酸2-[(2R，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙酯 按照一般方法F，使用2-[(2R，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙醇，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 e)2-[(2R，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙醇 按照一般方法C，使用[(2R，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-醋酸，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 F)[(2R，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-醋酸 按照实施例65b，使用[(2R，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-醋酸3-甲氧基-丙基酯(源于实施例145c)，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 按照实施例156描述的方法，以类似的方式制备下列化合物： 157(R)-4-{(2S，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基}-丁-2-醇 从(R)-4-[(2S，4R，5R)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-2-醇(源于实施例156a)开始。 实施例164 (S)-2-{(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-N-甲基-丁酰胺 按照该一般方法A，使用(S)-2-[(2R，4R，5R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-N-甲基-丁酰胺(源于实施例146a)，得到该标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 按照实施例164和146描述的方法，以类似的方式制备下列化合物： 167(S)-2-{(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-2-基甲基}-N-甲基-丁酰胺 从N-甲氧基-2-[(2R，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基]-N-甲基-乙酰胺(源于实施例29c)开始。 实施例169 6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法A，使用6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物。 如下制备起始原料： a)6-[(3R，4R，6R)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 按照一般方法E(使用乙醇作为溶剂)，使用6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-(四氢-吡喃-4-亚基甲基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 b)6-[(3R，4R，6S)-4-(4-甲氧基-苯基)-6-(四氢-吡喃-4-亚基甲基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪 在0℃，将2.3mmol[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-三苯基-溴化膦和7.5毫升四氢呋喃的悬浮液用3.2mmol正丁基锂(1.6M，在己烷中)处理。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用四氢-吡喃-4-酮的2.5毫升四氢呋喃溶液处理。在室温下搅拌反应混合物4小时，然后倾倒在1M氯化铵溶液中，并用叔丁基甲醚提取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 c)[(2S，4R，5R)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-2-基甲基]-三苯基-溴化膦 将3mmol 6-[(3R，4R，6S)-6-溴甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(源于实施例65d)的5毫升乙腈溶液用3.6mmol三苯基膦处理，并在70℃搅拌12小时。使反应混合物冷却至室温，滤出固体，得到标题化合物，基于其Rf值进行鉴别。 薄膜色谱洗脱系统： A 二氯甲烷-甲醇＝10∶1 B EtOAc C 二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水＝200∶10∶1 D 二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水＝200∶20∶1 E 二氯甲烷-甲醇-水-浓醋酸＝150∶54∶10∶1 F 二氯甲烷-甲醇＝20∶1 G 二氯甲烷-甲醇＝5∶1 H 二氯甲烷-甲醇＝1∶1 I EtOAc-庚烷＝5∶1 J 二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水＝100∶10∶1 K 二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水＝10∶1∶0.1 L EtOAc-庚烷＝1∶1 M 二氯甲烷-甲醇＝9∶1 N 二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水＝40∶10∶1 O 二氯甲烷-甲醇-浓醋酸＝100∶10∶1 P 二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水＝90∶10∶1 Q 二氯甲烷-甲醇-浓醋酸＝100∶10∶2 R 二氯甲烷-甲醇＝30∶1 S 二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水＝600∶20∶1 T 二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水＝200∶5∶1 U 二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水＝5∶1∶0.1 V 甲苯-EtOAc-三乙胺＝5∶3∶0.2 W 二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水＝200∶15∶1 X 二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水＝200∶40∶1
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本发明描述了SP-P2140ATE-132-提取物，其是通式(I)和(II)的新的取代的哌啶，其具有说明书中所详细说明的取代基定义。该化合物尤其适合作为肾素抑制剂，并且是高度有效的。。
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