一种大豆磷脂散剂及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及药物及其制备方法技术领域，具体涉及一种大豆磷脂散剂及其制备方法。
背景技术
磷脂是构成细胞生物膜(细胞膜、核膜、线粒体膜)脂双层的基本骨架，也是构成各种脂蛋白的主要组成成分，参与脂肪和胆固醇的运输。血浆中磷脂过低，则胆固醇/卵磷脂比值增大，易出现胆固醇沉积而引起动脉粥样硬化，故磷脂有抗高胆固醇血症的作用。目前的研究已经表明磷脂主要在小肠被吸收，大部分被磷脂酶分解，主要同肝脏的高密度脂蛋白结合，少量经粪便排除体外。因此，磷脂可用于肝炎、脂肪肝、中毒性肝炎、肝硬化、动脉粥样硬化以及神经衰弱等方面的治疗作用。
在国外，日本1961年批准允许使用大豆磷脂，将大豆磷脂制成健康食品的公司达50～60家。70年代以来，美国把卵磷脂用于保健食品。澳大利亚已有大豆磷脂粉粒状制品及“卵磷脂丸”作为营养保健食品。美国生产有“天然卵磷脂丸”。国内，粮食储备局科学研究院研制开发“大豆磷脂咀嚼片”，清华紫光集团研制生产的“紫薇系列卵磷脂产品”(冲剂和胶囊型)，以上皆为保健食品。在国内，上海油脂一厂早在六十年代就开始研制药用大豆磷脂，该厂在八、九十年代成功研制了静脉注射用大豆磷脂。综上可见，国内外大豆磷脂大多还是用于保健食品，药用大豆磷脂产品甚少。
【发明内容】
本发明的目的在于对现有的大豆磷脂产品进行改进，提供一种药用大豆磷脂散剂及其制备方法。
本发明提供的大豆磷脂散剂是以浓缩大豆磷脂为原料，经历丙酮萃取，真空干燥后得到粉末状的产品，其丙酮不溶物含量达97％以上。
其中，本发明提供的大豆磷脂散剂是通过以下方法制得的：
1、第一次萃取
1.1、按《萃取罐的标准操作规程》操作设备；萃取温度10℃≤T≤35℃；物料与丙酮按重量比1∶10-20比例进行萃取。
1.2、进料完毕后，观察磷脂萃取情况，待丙酮液相中磷脂分散均匀，无颗粒现象即完成萃取过程，一般处理时间约1小时；
2、一次分离
按《离心机的标准操作规程》操作设备；观察液相丙酮液中不夹带磷脂细粉，若液相浑浊则关小进料阀门。
3、第二次萃取
3.1、按《萃取罐的标准操作规程》操作设备；萃取温度10℃≤T≤35℃。物料与丙酮按重量比1∶15-20比例进行萃取；
3.2、进料完毕后，观察磷脂萃取情况，待丙酮液相中磷脂分散均匀，无颗粒现象即完成萃取过程，一般处理时间约20分钟；
4、二次分离
4.1、按《离心机的标准操作规程》操作设备；至没有丙酮液分离出来为止；
4.2、机器完全停止后，进行出料；
5、筛选
5.1、按《摇摆颗粒机的标准操作规程》操作设备，将下料进行分级；
5.2、分级后进入干燥机内进行干燥；
6、干燥
6.1按《干燥机的标准操作规程》操作设备，加热温度60℃-70℃，系统真空度0.08Mpa至0.1Mpa时进料；
6.2、开启落料阀门将物料放至干燥器内关闭料门，开启回转按钮和真空系统阀门；
6.3、干燥3-4小时后，出料将物料放至塑料袋中，封口后再套上一层塑料袋，封口置于周转箱中，送至包装间；
7、包装
7.1、粉碎：按《粉碎机的标准操作规程》将大豆磷脂粉粉碎；
7.2、大豆磷脂粉包装操作：粉碎好的大豆磷脂，按要求称量装入包装袋内。
本发明提供的大豆磷脂散于2003年向国家药品监督管理局提出申报，进行药品注册，2004年获得国药准字批文并通过GMP认证，2003年～2005年实现销售42.6万盒，销售收入221.5万元，实现利润39.87万元。
本发明从产品设计依据的建立，药理、毒理、药代动力学的研究，药品标准的制订，药品说明书的编制，药品稳定性试验，保质期的确定等进行研究及资料准备。上述相关材料申报后，一次性通过了上海市药检所的样品检测分析和技术复核，以及通过了市药监局、国家药典会、国家药监局的批准。
长期以来，一般生产的大豆磷脂产品形式比较单一，产品附加值不高。而本发明提供的大豆磷脂散作为大豆磷脂系列药品中一个新型制剂产品，其产品附加值高。由于本发明的制备方法采用了循环高效混合萃取、物料连续分离、连续密闭生产、溶剂精馏回收、低温真空干燥等技术，因此该生产线成为了目前国内生产药用大豆磷脂散剂的创新模式，代表了国内先进水平，据上海药品检验所检验丙酮不溶物达98.8～99.5％，产品质量大大超过国家标准。
下面，提供由上海市药品检验所提供的药品检验报告书报告书编号：200500648
检品名称 大豆磷脂散 批号 050302 规格 7g 生产单位或产地 上海金伴药业有限公司 包装 复合袋及塑袋 供样单位 上海金伴药业有限公司 有效期 20060313 检验目的 委托检验 检品数量 15盒×6袋/盒 检验项目 全项检验 收检日期 04-21-2005 检验依据 国家药品标准WS-1001-(HD-1496)-2004
检验项目 标准规定 检验结果
【性状】 本品为黄色粉粒 为棕黄色
粉粒
酸值 不得大于30 16
碘值 应为50～80 72
【鉴别】
(1)化学反应 应呈正反应 呈正反应
(2)薄层色谱 应与对照品主斑点相同 与对照品
主斑点相同
【检查】
干燥失重 不得超过3.0％ 2.3％
乙醚不溶物 不得过0.5％ 0.4％
丙酮不溶物 不得少于90.0％ 99.5％
炽灼残渣 不得过10.0％ 6.1％
外观均匀度 应符合规定 符合规定
装量差异 ±3％ 符合规定
微生物限度 应符合规定 符合规定
本发明提供的大豆磷脂散包含了天然植物大豆中各组分磷脂，是一种纯天然的药品。它对肝炎、脂肪肝、中毒性肝炎、肝硬化、动脉粥样硬化以及神经衰弱等方面均有治疗作用。我国是个肝病多发的国家，据不完全统计，我国肝病患者有1.3亿人之多。而本发明作为具有自主知识产权的产品，属国内首创，独家生产。因此大豆磷脂散一经上市就得到了消费者得广泛好评，销售量可达14万盒/年之多。
下面，提供由广州市第八人民医院提供的本发明金伴大豆磷脂散剂治疗慢性乙型肝炎疗效观察报告：
[摘要]目的：观察金伴治疗慢性乙肝型肝炎疗效。方法：对20例临床确诊为慢性乙型肝炎患者，每天服用其2-10克，每天三次，其治疗4周，观察治疗前后患者症状的改善及肝功能的变化。结果：患者在服药后临床症状明显改善。总胆红素及ALT、AST均较治疗前明显下降(P<0.01)。结论：金伴大豆磷脂散剂是治疗慢性乙型肝炎有效药物。
金伴大豆磷脂，别名必需磷脂，它可与肝细胞膜结合起到保护、修复及促进肝细胞再生的作用，从而发挥其各项治疗功效，下面是我院对金伴大豆磷脂治疗慢性乙型肝炎疗效观察。
1、材料和方法
1.1研究对象：20例慢性乙型肝炎患者均为2003年1月-6月在我院门诊或住院病人，诊断符合2000年9月中华医学会传染病与寄生虫病学会、肝病学分会联合修订的病毒性肝炎防治方案，其中男12例，女8例，年龄中位数39.7岁，全部患者经血清免疫学检查确诊。
1.2给药方法：每天用金伴大豆磷脂2-10克，共治疗4周，治疗前及治疗开始后每周详细记录患者症状、体征及肝功能情况。1.3统计学分析：所测值均以X±S表示，采用t检验，P<0.01表示差异有极显著意义。
2、结果
2.1慢性乙肝患者金伴治疗4周后与治疗前肝功能指标改善度有极显著差异(P<0.01)。
表：金伴治疗4周与治疗前肝功能指标的变化(X±S)
时间 总胆红素 ALT AST 治疗前 41.6±12.4 252.8±86.6 172.5±58.7 治疗后 19.5±7.2 65.4±22.7 46.5±17.3 P值 P<0.01 <0.01 0.01
2.2所有病人治疗前均有不同程度的疲乏、食欲不振、腹涨、肝区疼痛、个别伴有恶心、尿黄及肝脾肿大、治疗后上述症状都有明显的改善。
3、讨论
目前研究已表明，一般情况下，乙肝病毒导致肝细胞从操作到坏死的发生、发展过程可分为几个阶段，其中细胞膜完整性丧失是导致肝细胞坏死的其中一个很重要的原因。
金伴大豆磷脂是从大豆中提取的高度纯化的磷脂酰胆碱，由于其含有大量多不饱和脂肪酸，其主要活性成分是1、2亚油酰磷脂酰胆碱，其在人体内不能合成，因此又称“必需磷脂”。必需磷脂是构成所有细胞膜和细胞器膜的重要组成部分。其在体内以完整的分子形式与受损的肝细胞膜合成，通过激活膜细胞酶的活性，改善细胞通航性及肝细胞代谢，促进解毒功能，从而修复受损肝细胞膜，促进肝细胞再生。
本文结果显示，金伴大豆磷脂治疗慢性乙型肝炎，治疗后，总胆红素、ALT、AST均较治疗前明显改善(P<0.01)，在各项指标好转的同时，病人症状也得到了明显的缓解。因此，我们认为金伴大豆磷脂是一种有效的治疗慢性乙型肝炎的药物。
另外，本发明再提供一份由上海仁济医院临床资料疗效观察报告，说明其具备较好地对神经衰弱、肝炎、肝硬化、动脉硬化的有益治疗效果：
大豆磷脂散(粉状)治疗神经衰弱、肝炎、肝硬化、动脉硬化的疗效观察。
1、神经衰弱：
我院用上海金伴药业有限公司提供的大豆磷脂散治疗神经衰弱患者(每日3次，每次10～20g)3个月后，50例患者治愈率20.4％，好转率65％，无变化者14.6％，患者记忆力增强，注意力提高，头疼、疲倦感减轻，睡眠时间由5小时增至7小时，患者大多各项不适症有所改善。
2、肝炎、肝硬化：
对35例肝炎、肝硬化病人，用磷脂(粉状)治疗2个月后，镜下检查见到肝组织显出再生和脂肪消失，同时不见磷脂转换率增加。大豆磷脂虽非肝炎的病原对抗药物，但其有增强组织结构和机能作用，并有抗脂肪肝作用。
3、动脉粥样硬化：
一般动脉硬化患者有高血脂症，胆固醇含量也较高，且随年龄增高，患病的可能性加大。本院对50岁左右的患者83人用磷脂粉状进行防治试验，看到了明显的降血脂、脂质过氧化物和降低动脉硬化指数、细胞膜老化指数等方面的效果。
综上所述，本发明提供的大豆磷脂散剂是大豆磷脂系列产品中一种新型剂型产品，该制剂包含了天然植物大豆中各组分磷脂，且保留各组分磷脂的天然比例，该剂型服用方便，可根据病人的不同状况，含服、吞服、冲饮、与不同食品混合拌匀服用。本发明以浓缩大豆磷脂为原料，经历丙酮萃取，真空干燥后得到粉末状的产品，其丙酮不溶物含量达97％以上。
下面，将结合实施例详细说明依据本发明提出的产品及方法的具体情况。
【具体实施方式】
本发明提供的大豆磷脂散剂是以浓缩大豆磷脂为原料，经历丙酮萃取，真空干燥后得到粉末状的产品，其丙酮不溶物含量达97％以上；其主要通过下列步骤精制而成：
1、第一次萃取
1.1、按《萃取罐的标准操作规程》操作设备；萃取温度10℃≤T≤35℃；物料与丙酮按重量比1∶10-20比例进行萃取。
1.2、进料完毕后，观察磷脂萃取情况，待丙酮液相中磷脂分散均匀，无颗粒现象即完成萃取过程，一般处理时间约1小时；
2、一次分离
按《离心机的标准操作规程》操作设备；观察液相丙酮液中不夹带磷脂细粉，若液相浑浊则关小进料阀门。
3、第二次萃取
3.1、按《萃取罐的标准操作规程》操作设备；萃取温度10℃≤T≤35℃。物料与丙酮按重量比1∶15-20比例进行萃取；
3.2、进料完毕后，观察磷脂萃取情况，待丙酮液相中磷脂分散均匀，无颗粒现象即完成萃取过程，一般处理时间约20分钟；
4、二次分离
4.1、按《离心机的标准操作规程》操作设备；至没有丙酮液分离出来为止；
4.2、机器完全停止后，进行出料；
5、筛选
5.1、按《摇摆颗粒机的标准操作规程》操作设备，将下料按不同的细度进行分级；
5.2、分级后进入干燥机内进行干燥；
6、干燥
6.1按《干燥机的标准操作规程》操作设备，加热温度60℃-70℃，系统真空度0.08Mpa至0.1Mpa时进料；
6.2、开启落料阀门将物料放至干燥器内关闭料门，开启回转按钮和真空系统阀门；
6.3、干燥3-4小时后，出料将物料放至塑料袋中，封口后再套上一层塑料袋，封口置于周转箱中，送至包装间；
7、包装
7.1、粉碎：按《粉碎机的标准操作规程》将大豆磷脂粉粉碎；
7.2、大豆磷脂粉包装操作：粉碎好的大豆磷脂，按要求称量装入包装袋内。
本发明实施例提供的一种大豆磷脂散剂及其制备方法具体表述如下：
1.剂型及产品概述
1.1剂型：散剂
1.2产品概述：大豆磷脂是以浓缩大豆磷脂为原料，经历丙酮萃取，真空干燥后得到粉末状的产品，丙酮不溶物含量97％以上，本品为棕黄色粉粒，吸水性强，易溶于油脂，脂肪酸和乙醚，不溶于丙酮和水，部分溶于乙醇。
2.原辅料和产品的质量标准
2.1原料：浓缩磷脂，符合《浓缩磷脂标准》，由上海良友(集团)有限公司提供。
表1浓缩磷脂的质量标准
项目名称 单位 标准 标准依据 检验方法 性状 棕色或棕褐色粘稠液 体 SB/T10206-1994 浓缩磷脂检验 的标准操作规 程 酸价 mgKOH/g ≤30 水分及挥发 物 ％ ≤2 乙醚不溶物 ％ ≤0.5 丙酮不溶物 ％ ≥60
2.2辅料：丙酮
表2丙酮的质量标准
项目名称 单位 标准 标准依据 检验方法 性状 含量 ％ 无色透明液体 ≥99.0 GB/T 6026- 1998 其它辅料检验 的标准操作规 程 色度，Hazen单 位(铂-钴号) ≤10 密度(20℃) G/cm3 0.789～0.793 沸程(101.3KPa) ℃ ≤2 蒸发残渣 ％ ≤0.005 酸度(以乙酸计) ％ ≤0.005 高锰酸钾时间实 验(25℃) 分钟 ≥35 水混合性 合格
水分 ％ ≤0．6 醇含量 ％ ≤1．O 纯度 ％ ≥98．5
3.主要设备一览表
表3设备一览表
4.工艺设备参数、质量控制点和工艺控制点
4.1萃取(第一次萃取)
4.1.1按《萃取罐的标准操作规程》操作设备；萃取温度10℃≤T≤35℃；物料与丙酮按重量比1∶10-20比例进行萃取。
4.1.2进料完毕后，观察磷脂萃取情况，待丙酮液相中磷脂分散均匀，无颗粒现象即完成萃取过程。
4.1.2一次分离
按《离心机的标准操作规程二》操作设备；观察液相丙酮液中不夹带磷脂细粉，若液相浑浊则关小进料阀门。
4.3萃取(第二次萃取)
4.3.1、按《萃取罐的标准操作规程》操作设备；萃取温度10℃≤T≤35℃。物料与丙酮按重量比1∶15-20比例进行萃取。
4.3.2进料完毕后，观察磷脂萃取情况，待丙酮液相中磷脂分散均匀，无颗粒现象即完成萃取过程。
4.4二次分离
4.4.1按《离心机的标准操作规程》操作设备；至没有丙酮液分离出来为止。
4.4.2关闭进料阀门后继续分离直至没有丙酮液分离出来为止。
4.4.3机器完全停止后，进行出料。
4.5、筛选
4.5.1、按《摇摆颗粒机的标准操作规程》操作设备，将下料按不同的细度进行分级；
4.5.2、分级后进入干燥机内进行干燥；
4.6干燥
4.6.1按《干燥机的标准操作规程》加热热水罐内水至60℃~70℃，开启热水循环泵，系统真空度0.08Mpa以上至0.lMpa时进料。
4.6.2开启落料阀门将物料放至干燥器内关闭料门，开启回转按钮和真空系统阀门。
4.6.3干燥3~4小时后，出料将物料放至塑料袋中，封口后再套上一层塑料袋，封口置于周转箱中，送至包装间。
4.6.4做好生产操作时的干燥记录《大豆磷脂粉生产干燥操作记录》。
4.7包装
4.7.1粉碎：按《粉碎机的标准操作规程》将大豆磷脂粉粉碎。
4.7.2大豆磷脂粉包装操作：粉碎好的大豆磷脂，按要求称量装入包装袋内。
4.8生产质量控制点
表4生产质量控制点
工序 监控点 监控项目 频度 萃取 原料 理化指标 次/批 萃取 丙酮 性状、水混合性、酸 度 次/批 包装 成品 全项目、标签、合格 证 次/批
4.9生产工艺控制点
表5生产工艺控制点
工序 监控点 监控项目 萃取 投料 混合 萃取比例 萃取时间 分离 离心机 粉 干燥 干燥机 干燥时间
6.包装材料及包装规格
6.1包装材料质量标准
6.2包装规格：
1kg/袋，10袋/箱；20kg/袋
6.3包装材料规格：
6.3.1 1kg复合铝箔袋
材质：PET/AL/PE。尺寸：320×240×0.08mm
7.原料和产品的质量标准
7.1原料：大豆磷脂粉(中间品)
表6大豆磷脂粉的质量标准
项目名称 单位 标准 内控标准 标准依据 检验方法 性状 棕黄色粉粒 棕黄色粉粒 国家药品标 准 WS-10001-(H D -1496)-2004 大豆磷脂粉 检验的标准 操作规程 鉴别(1) 产生黄白色 沉淀 产生黄白色 沉淀 鉴别(2) 供试品溶液 所显示斑点 的颜色与位 置与相应的 参比溶液的 主斑点相同 供试品溶液 所显示斑点 的颜色与位 置与相应的 参比溶液的 主斑点相同 酸值 mgK0H/g ≤30 ≤29 碘值 gI/100g 50~80 50~80 干燥失重 ％ ≤3.0 ≤2.9 乙醚不溶物 ％ ≤0.5 ≤0.5 丙酮不溶物 ％ ≥90.0 ≥97.0 炽灼残渣 ％ ≤10.0 ≤10.00 含量(P) ％ ≥2.7 ≥2.7
7.2产品质量标准
表7大豆磷脂散的质量标准
项目名称 单位 标准 内控标准 标准依据 检验方法 性状 棕黄色粉 粒 棕黄色粉粒 国家药品标 准 WS-10001-(H D 大豆磷脂散 检验的标准 操作规程 鉴别(1) 产生黄白 色沉淀 产生黄白色 沉淀
鉴别(2) 供试品溶 液所显示 斑点的颜 色与位置 与相应的 参比溶液 的主斑点 相同 供试品溶液 所显示斑点 的颜色与位 置与相应的 参比溶液的 主斑点相同 -1496)-2004 酸值 mgKOH/g ≤30 ≤29 碘值 gI/100g 50~80 50~80 干燥失重 ％ ≤3.0 ≤2.9 乙醚不溶物 ％ ≤0.5 ≤0.5 丙酮不溶物 ％ ≥90.0 ≥97.0 炽灼残渣 ％ ≤10.0 ≤10.00 含量(P) ％ ≥2.7 ≥2.7 细菌数 个/g ≤1000 ≤1000 中华人民共 和国药典 2000年版 霉菌、酵母菌数 个/g ≤100 ≤100 大肠杆菌 个/g 不得检出 不得检出 装量差异 ％ ≤±3.0 ≤±3.0
8.生产工艺流程图及环境区域划分
9.主要设备一览表
表8设备一览表
序号 设备名称 规格、型号 数量 1 颗粒包装机 DXDK80 1 2 喷码机 LINX4800 2
10.工艺设备参数、质量控制点和工艺控制点
10.1内包装：将大豆磷脂粉加入颗粒包装机，按《DXDK80颗粒包装机的标准操作规程》进行小包装，装入周转袋并挂上状态标志，通过传递窗至外包装间，装小盒(6袋/小盒或15袋/小盒)，打印产品批号、生产日期，有效期，外箱敲上产品批号等，并在右上角贴上合格证，装箱后封箱。按要求填写《大豆磷脂散内包装记录》和《大豆磷脂散外包装记录》。
10.2生产质量控制点
表9生产质量控制点
工序 监控点 监控项目 频度 职责 内包装 原料 理化指标、微生物指标 次/批原料 质量部 内包装 成品 装量差异 随时 操作工 外包装 成品 全项目、合格证 次/批 质量部
11.包装材料及包装规格
11.1包装材料要求
表10包装材料要求
包装规格 代码 名称 材质 规格 D0902 大豆磷脂散药品包装用复 合膜 PET/AL/PE 宽16.2cm 6包/盒 200盒/ 箱 D0104 大豆磷脂散说明书 60g书写纸 9.5×13cm D0505 大豆磷脂散小盒 300g白卡 7.5×3.5×9cm D0706 大豆磷脂散纸箱 五层白纸黑 子 47×39×29cm 15包/盒 30盒/箱 D0105 大豆磷脂散说明书 60g书写纸 9.5×13cm D0506 大豆磷脂散小盒 300g灰卡 10×7.2×8.3cm D0707 大豆磷脂散纸箱 五层白纸蓝 字 38×31×17.5cm
12.2包装规格：
7g/袋
6袋/小盒， 200盒/箱
15袋/小盒，30盒/箱
12.3包装材料质量标准
表11药品包装用复合膜袋的质量标准
项目 单位 技术指标 标准依 据 检验方 法 外观 不得有穿孔、异 物、异味、粘连、 复合层间分离及 明显损伤、气泡、 皱纹、脏污等缺 陷；复合袋的热 封部位应平整、 无虚封 YBB0013 2002 药品包 装用复 合膜袋 检验的 标准操 作规程
厚度 mm ≤0.25 鉴别 符合规定 阻隔 性能 水蒸气透过量 g/m2·24h ≤0.5 氧气透过量 g/m2·24h·0.1 Mpa ≤0.5 机械性能(内层与次内层 剥离强度) N/15mm ≥2.5 复合袋的热合强度 N/15mm ≥12 溶剂残留量 mg/m2 ≤10 袋的耐压性能 600N的负荷无渗 漏、无破裂 袋的跌落性能 300mm跌落不破 裂 溶 出 物 试 验 重金属 ppm ≤1 易氧化物 两者消耗滴定之 差≤1.5mL 不挥发物 (溶剂浸 出液与空 白液之 差) 水 mg/100mL ≤30 65％乙 醇 mg/lOOmL ≤30 正已烷 mg/l00mL ≤30 微生 物 限度 细菌总数 ≤ 个/100cm2 ≤1000 霉菌、酵母菌 ≤ 个/100cm2 ≤100 大肠杆菌 不得检出 异常毒性 无异常毒性