作为C－KIT原癌基因抑制剂的（螺环基酰氨基）氨基噻吩化合物.pdf

式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或N－氧化物(其中的A，R1，X和Y在本文中定义)可用于治疗肿瘤和癌症，例如肥大细胞增生症/肥大细胞白血病，胃肠道基质瘤(GIST)，生殖细胞肿瘤，小细胞肺癌(SCLC)，鼻型自然杀伤/T细胞淋巴瘤，睾丸癌(精原细胞瘤)，甲状腺癌，恶性黑色素瘤，卵巢癌，腺样囊性癌，急性骨髓性白血病(AML)，乳腺癌，小儿T细胞急性淋巴母细胞白血病，神经母细胞瘤，肥大细胞白血病，血管肉瘤，间变性大细胞淋巴瘤，子宫内膜癌和前列腺癌。

权利要求书
1.  式(I)所示化合物：

或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：
Y是任选被1-5个独立的R2取代基取代的杂芳基或环C3-10烷基；
X是任选被1-5个独立的R21取代基取代的杂芳基或杂环基；
A是任选被1-5个独立的R3取代基取代的芳基，杂芳基，环C3-10烷基，杂环基，环C3-10烯基，或杂环烯基；
R1是C0-6烷基，卤素，或卤代烷基；
R2，R21和R3各自独立地为C0-6烷基，环C3-10烷基，氧，卤素，卤代烷基，氰基C0-6烷基，硝基C0-6烷基，羟基C0-6烷基，-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)，-N(C0-6烷基)-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)，-N(C0-6烷基)-N(C0-6烷基)(酰基)，酰基C0-6烷基，取代的酰基，胍基C0-6烷基，肟基C0-6烷基，酰氨基C0-6烷基，取代的酰氨基，酰氧基C0-6烷基，取代的酰氧基，芳基C0-6烷基，取代的芳基C0-6烷基，杂芳基C0-6烷基，取代的杂芳基C0-6烷基，杂环基C0-6烷基，氰基氨基C0-6烷基，C0-6烷基肼基，杂环基氨基，芳基C0-6烷基肼基，烷基磺酰基C0-6烷基，芳基C0-6烷基磺酰基C0-6烷基，烷基亚磺酰基C0-6烷基，烷基磺酰氨基C0-6烷基，芳基C0-6烷基磺酰氨基C0-6烷基，氨基C0-6烷基磺酰基，C0-6烷基氨基磺酰基，酰基C1-6烷基磺酰基，杂环基磺酰基，氨基C0-6烷基亚磺酰基，酰基C1-6烷基亚磺酰基，甲硅烷基，甲硅烷氧基，烯氧基，炔氧基，C2-6烯基，酰基C2-6烯基，C2-6炔基，酰基C2-6炔基，羟基C2-6炔基，氨基C2-6炔基，C1-6烷氧基C0-6烷基，C1-6烷硫基C0-6烷基，羟基C1-6烷氧基C0-6烷基，羟基C1-6烷硫基C0-6烷基，酰基C1-6烷氧基C0-6烷基，酰基C1-6烷硫基C0-6烷基，C0-6烷基氨基C1-6烷氧基C0-6烷基，C0-6烷基氨基C1-6烷硫基C0-6烷基，酰基氨基C1-6烷氧基C0-6烷基，酰基氨基C1-6烷硫基C0-6烷基，芳基C0-6烷基氨基C0-6烷基，芳基C0-6烷硫基C0-6烷基，芳基C0-6烷氧基C0-6烷基，芳基C0-6烷基氨基，芳基C0-6烷基氨基C0-6烷基，芳基C0-6烷硫基，取代的芳基C0-6烷氧基，取代的芳基C0-6烷硫基，或取代的芳基C0-6烷氧基；并且
前提为化合物不是：
顺式-N-(4-甲基-5-氧-1，4-二氮杂螺[5.5]十一碳-9-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺，
顺式-N-(2-苄基-3-氧-1，2-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺，
N-(3-苄基-2，4-二氧-1，3-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺，
顺式-N-(2，4-二氧-1，3-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺，
N-[3-(3-甲基丁基)-2，4-二氧-1，3-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基]-4-甲基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺，或
5-{[(3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-基)羰基]氨基}-2-氧-1，2-二氢-1’H-螺[吲哚-3，4’-哌啶]-1’-羧酸苄酯。

2.  根据权利要求1所述的化合物，其中的Y是任选被1-5个独立的R2取代基取代的环C3-10烷基；并且X是任选被1-5个独立的R21取代基取代的杂环基或杂芳基。

3.  根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中的Y是任选被1-5个独立的R2取代基取代的环己基。

4.  根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中的A是杂芳基。

5.  根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中的A是


6.  根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其中的R1是C0-6烷基。

7.  根据权利要求1，2，4-6任一项所述的化合物，其中的Y是任选被1-5个独立的R2取代基取代的杂芳基；并且X是任选被1-5个独立的R21取代基取代的杂环基。

8.  根据权利要求1，2，4-6任一项所述的化合物，其中的Y是任选被1-5个独立的R2取代基取代的环C3-10烷基；并且X是任选被1-5个独立的R21取代基取代的杂环基。

9.  根据权利要求7所述的化合物，其中的A是杂芳基。

10.  根据权利要求9所述的化合物，其中的A是


11.  根据权利要求10所述的化合物，其中的R1是C0-6烷基。

12.  一种组合物，其包括根据权利要求1-12任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物；以及药学上可接受的载体。

13.  一种组合物，其包括根据权利要求1-12任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物；以及抗肿瘤剂，抗癌剂，抗血管生成剂，或化疗剂。

14.  一种组合物，其包括根据权利要求1-12任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物；以及细胞毒性癌治疗剂。

15.  一种组合物，其包括根据权利要求1-12任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物；以及血管生成抑制性癌治疗剂。

16.  一种化合物，其由如下化合物组成：
N-1，4-二氧杂螺[4.5]十碳-8-基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
顺式-N-1-氧杂-4-硫杂螺[4.5]十碳-8-基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
反式-N-1-氧杂-4-硫杂螺[4.5]十碳-8-基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(2-甲基-3-氧-1，2-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
反式-N-(2-苄基-3-氧-1，2-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
顺式-N-(1，4-二甲基-5-氧-1，4-二氮杂螺[5.5]十一碳-9-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
反式-N-(1，4-二甲基-5-氧-1，4-二氮杂螺[5.5]十一碳-9-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
顺式-N-(3’-氧-3’，4’-二氢-1’H-螺[环己烷-1，2’-喹喔啉]-4-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
反式-N-(3’-氧-3’，4’-二氢-1’H-螺[环己烷-1，2’-喹喔啉]-4-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(3-氧-2-氮杂螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(1，4-二氧杂螺[4.5]十碳-8-基-4-甲基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
反式-N-(2，4-二氧-1，3-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(3-甲基-2，4-二氧-1，3-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[3-(3-甲基丁基)-2，4-二氧-1，3-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基]-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(1’-甲基-2-氧-1，2-二氢螺[吲哚-3，4’-哌啶]-5-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(2’-氧-1’，2’-二氢螺[1，3-二氧戊环-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
N-1’，2’-二氢螺[1，3-二氧戊环-2，3’-吲哚]-5’-基-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(2-氧-1，2，2’，3’，5’6’-六氢螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(2’-氧-1’，2’-二氢螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(1，3-二甲基-2’-氧-1’，2’-二氢螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]-N-(1，1’，3-三甲基-2’-氧-1’，2’-二氢螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-5’-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-(2’-氧-1’，2’-二氢螺[1，3-二氧杂环己烷-2，3’-引哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
4-甲基-N-(2’-氧-1’，2’-二氢螺[1，3-二氧戊环-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
4-甲基-N-(2’-氧-1’，2’-二氢螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(1，3-二甲基-2’-氧-1’，2’-二氢螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-5’-基)-4-甲基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
4-甲基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]-N-(1，1’，3-三甲基-2’-氧-1’，2’-二氢螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-5’-基)噻吩-2-羧酰胺；或
其药学上可接受的盐或N-氧化物。

17.  一种化合物，其由如下化合物组成：

或其药学上可接受的盐或N-氧化物。

18.  一种化合物，其由如下化合物组成：

或其药学上可接受的盐或N-氧化物。

19.  治疗过度增生性疾病的方法，其包括施用有效量的权利要求1-11，或16-18任一项所述的化合物的步骤。

20.  权利要求19的方法，其进一步包括施用抗肿瘤剂，抗癌剂，抗血管生成剂，或化疗剂的步骤。

21.  权利要求19的方法，其中的过度增生性疾病是乳腺癌，头部癌，或颈部癌。

22.  权利要求19的方法，其中的过度增生性疾病是胃肠道癌。

23.  权利要求19的方法，其中的过度增生性疾病是白血病。

24.  权利要求19的方法，其中的过度增生性疾病是卵巢癌，支气管癌，肺癌，或胰腺癌。

25.  权利要求19的方法，其中的过度增生性疾病是肥大细胞增生症/肥大细胞白血病，胃肠道基质瘤(GIST)，生殖细胞肿瘤，小细胞肺癌(SCLC)，鼻型自然杀伤/T细胞淋巴瘤，睾丸癌(精原细胞瘤)，甲状腺癌，恶性黑色素瘤，卵巢癌，腺样囊性癌，急性骨髓性白血病(AML)，乳腺癌，小儿T细胞急性淋巴母细胞白血病，神经母细胞瘤，肥大细胞白血病，血管肉瘤，间变性大细胞淋巴瘤，子宫内膜癌和前列腺癌。

说明书作为c－Kit原癌基因抑制剂的（螺环基酰氨基）氨基噻吩化合物
发明背景
本发明涉及双取代噻吩。尤其是，本发明涉及(螺环基酰氨基)(氨基)噻吩，其为c-Kit原癌基因(也被称为Kit，CD-117，干细胞因子受体，肥大细胞生长因子受体)抑制剂。
c-Kit原癌基因被认为在胚胎发生，黑色素形成，生血作用，以及肥大细胞增生症，胃肠道肿瘤和其它实体瘤以及某些白血病，包括AML的发病机制中非常重要。因此，希望开发新型的c-Kit受体抑制剂化合物。
目前许多对过度增生性疾病(癌症)的治疗方案均使用抑制DNA合成的化合物。这类化合物的作用机制是对细胞，尤其是对快速分裂的肿瘤细胞有毒性作用。因此，其广泛的毒性对于受试患者可能是个间题。然而，已探索其它方法以得到非通过抑制DNA合成而起作用的抗癌剂，以试图增加抗癌作用的选择性，并从而减少不良副作用。
众所周知，细胞可能由于其DNA的一部分转化为致癌基因(即，在活化作用下导致恶性肿瘤细胞形成的基因)而变成癌性的。许多致癌基因编码蛋白质是能引起细胞转化的异常蛋白酪氨酸激酶。通过不同路径，正常原癌基因酪氨酸激酶的过量表达也可以导致增生性疾病，有时导致恶性表型。或者，受体酪氨酸激酶与其同源配体在相同细胞类型中的联合表达也可以引发恶性转化。
受体酪氨酸激酶是大的酶，其横跨细胞膜，并且具有i)生长因子如KIT配体(也被称为干细胞因子(SCF)，Steel因子(SLF)或肥大细胞生长因子(MGF))的胞外结合区，ii)跨膜区，和iii)作为激酶使蛋白中的特定酪氨酸残基磷酸化的胞内区。KIT配体与KIT酪氨酸激酶的结合导致受体同源二聚化，KIT酪氨酸激酶活性的活化，以及随后发生的多种蛋白底物的磷酸化，其中多数为胞内信号转导的效应器。这些事件可以导致细胞增生加强或者促进细胞存活率提高。对于某些受体激酶，也可能发生受体异源二聚化。
大家都知道，这类激酶常常异常表达在常见的人类癌症如乳腺癌，头颈癌，胃肠道癌如结肠癌，直肠癌或胃癌，白血病和卵巢癌，支气管癌，肺癌或胰腺癌中。已有证据证明，Kit激酶在多种人类恶性肿瘤中表达，如肥大细胞增生症/肥大细胞白血病，胃肠道基质瘤(GIST)，小细胞肺癌(SCLC)，鼻型自然杀伤/T细胞淋巴瘤，睾丸癌(精原细胞瘤)，甲状腺癌，恶性黑色素瘤，卵巢癌，腺样囊性癌，急性骨髓性白血病(AML)，乳腺癌，小儿T细胞急性淋巴母细胞白血病，血管肉瘤，间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma)，子宫内膜癌和前列腺癌。KIT激酶活性与这些肿瘤及其它肿瘤中的若干种，包括乳腺癌，SCLC，GIST，生殖细胞肿瘤，肥大细胞白血病，神经母细胞瘤，AML，黑色素瘤和卵巢癌的病理生理过程有关。
已报道的几种肿瘤细胞KIT活化机制包括激活突变体，受体激酶由其配体活化的自分泌和旁分泌活化，降低蛋白酪氨酸磷酸酶活性，以及与其它激酶的相互活化。由激活突变体引发的转化机制被认为包括二聚体形成和激酶区内在活性增强，这两点均导致组成性非配体依赖型激酶活化，并可能改变底物的特异性。30个以上Kit蛋白激活突变体与人类的高度恶性肿瘤相关。
因此，人们认识到，受体酪氨酸激酶抑制剂可用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。例如，GleevecTM(也被称为甲磺酸伊马替尼，或STI571)，一种抑制BCR-ABL融合基因产物激酶活性的2-苯基嘧啶酪氨酸激酶抑制剂，最近被美国食品药品监督管理局批准用于治疗CML。GleevecTM除了抑制BCR-ABL激酶外，还抑制KIT激酶和PDGF受体激酶，尽管其并不是对KIT激酶的所有突变异型体均有效。GleevecTM抑制kit配体刺激的MO7e人类白血病细胞的生长，其也诱导此条件下的细胞凋亡。相比之下，GM-CSF刺激的MO7e人类白血病细胞的生长则不受GleevecTM的影响。另外，在近来用GleevecTM治疗GIST(一种KIT激酶参与细胞转化的疾病)患者的临床研究中，多数患者表现出显著的改善。
这些研究证实，KIT激酶抑制剂可以治疗其生长依赖于KIT激酶活性的肿瘤。其它激酶抑制剂显示出了更高的激酶选择性。例如，4-苯胺喹唑啉化合物TarcevaTM仅高效抑制EGF受体激酶，虽然其可以抑制其它受体激酶的信号转导，这可能是由于这些受体与EGF受体发生了异源二聚化。
尽管如上所述的抗癌化合物对本领域做出了重大贡献，然而，对于改良抗癌药品的需求仍然存在，并希望开发具有更高选择性或更高效，或者毒性或副作用减少的新型化合物。
国际专利公开No.WO02/00651描述了Xa抑制剂。美国专利No.6,054,457描述了苯甲酰胺衍生物及其作为后叶加压素拮抗剂的用途。
发明概述
式(I)所示化合物：

或其药学上可接受的盐或N-氧化物。式(I)的化合物可用于治疗肿瘤和癌症，例如肥大细胞增生症/肥大细胞白血病，胃肠道基质瘤(GIST)，生殖细胞肿瘤，小细胞肺癌(SCLC)，鼻型自然杀伤/T细胞淋巴瘤，睾丸癌(精原细胞瘤)，甲状腺癌，恶性黑色素瘤，卵巢癌，腺样囊性癌，急性骨髓性白血病(AML)，乳腺癌，小儿T细胞急性淋巴母细胞白血病，神经母细胞瘤，肥大细胞白血病，血管肉瘤，间变性大细胞淋巴瘤，子宫内膜癌和前列腺癌。
发明详述
本发明涉及式(I)所示化合物：

或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：
Y是任选被1-5个独立的R2取代基取代的杂芳基或环C3-10烷基；
X是任选被1-5个独立的R21取代基取代的杂芳基或杂环基；
A是任选被1-5个独立的R3取代基取代的芳基，杂芳基，环C3-10烷基，杂环基，环C3-10烯基，或杂环烯基；
R1是C0-6烷基，卤素，或卤代烷基；
R2，R21和R3各自独立地为C0-6烷基，环C3-10烷基，氧，卤素，卤代烷基，氰基C0-6烷基，硝基C0-6烷基，羟基C0-6烷基，-C0-6烷基-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)，-N(C0-6烷基)-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)，-N(C0-6烷基)-N(C0-6烷基)(酰基)，酰基C0-6烷基，取代的酰基，胍基C0-6烷基，肟基C0-6烷基，酰氨基C0-6烷基，取代的酰氨基，酰氧基C0-6烷基，取代的酰氧基，芳基C0-6烷基，取代的芳基C0-6烷基，杂芳基C0-6烷基，取代的杂芳基C0-6烷基，杂环基C0-6烷基，氰基氨基C0-6烷基，C0-6烷基肼基，杂环基氨基，芳基C0-6烷基肼基，烷基磺酰基C0-6烷基，芳基C0-6烷基磺酰基C0-6烷基，烷基亚磺酰基C0-6烷基，烷基磺酰氨基C0-6烷基，芳基C0-6烷基磺酰氨基C0-6烷基，氨基C0-6烷基磺酰基，C0-6烷基氨基磺酰基，酰基C1-6烷基磺酰基，杂环基磺酰基，氨基C0-6烷基亚磺酰基，酰基C1-6烷基亚磺酰基，甲硅烷基，甲硅烷氧基，烯氧基，炔氧基，C2-6烯基，酰基C2-6烯基，C2-6炔基，酰基C2-6炔基，羟基C2-6炔基，氨基C2-6炔基，C1-6烷氧基C0-6烷基，C1-6烷硫基C0-6烷基，羟基C1-6烷氧基C0-6烷基，羟基C1-6烷硫基C0-6烷基，酰基C1-6烷氧基C0-6烷基，酰基C1-6烷硫基C0-6烷基，C0-6烷基氨基C1-6烷氧基C0-6烷基，C0-6烷基氨基C1-6烷硫基C0-6烷基，酰基氨基C1-6烷氧基C0-6烷基，酰基氨基C1-6烷硫基C0-6烷基，芳基C0-6烷基氨基C0-6烷基，芳基C0-6烷硫基C0-6烷基，芳基C0-6烷氧基C0-6烷基，芳基C0-6烷基氨基，芳基C0-6烷基氨基C0-6烷基，芳基C0-6烷硫基，取代的芳基C0-6烷氧基，取代的芳基C0-6烷硫基，或取代的芳基C0-6烷氧基。
前提是所述化合物不是以下的化合物：
顺式-N-(4-甲基-5-氧-1，4-二氮杂螺[5.5]十一碳-9-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺，
顺式-N-(2-苄基-3-氧-1，2-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺，
N-(3-苄基-2，4-二氧-1，3-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺，
顺式-N-(2，4-二氧-1，3-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺，
N-[3-(3-甲基丁基)-2，4-二氧-1，3-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基]-4-甲基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺，或
5-{[(3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-基)羰基]氨基}-2-氧-1，2-二氢-1’H-螺[吲哚-3，4’-哌啶]-1’-羧酸苄酯。
一方面，本发明涉及式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中的Y是任选被1-5个独立的R2取代基取代的环C3-10烷基；X是任选被1-5个独立的R21取代基取代的杂环基或杂芳基；并且其它变量与上文对式(I)描述的一致。
在这一方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中的Y是任选被1-5个独立的R2取代基取代的环己基；X是杂环基或杂芳基；并且其它变量与上文对式(I)描述的一致。
在这一方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中的Y是任选被1-5个独立的R2取代基取代的环己基；X是任选被1-5个独立的R21取代基取代的杂环基或杂芳基；A是任选被1-5个独立的R3取代基取代的杂芳基；并且其它变量与上文对式(I)描述的一致。
在这一方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中的Y是任选被1-5个独立的R2取代基取代的环己基；X是任选被1-5个独立的R21取代基取代的杂环基或杂芳基；A是并且其它变量与上文对式(I)描述的一致。
在这一方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中的Y是任选被1-5个独立的R2取代基取代的环己基；X是杂环基或杂芳基；R1是氢；A是并且其它变量与上文对式(I)描述的一致。
在这一方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中的Y是任选被1-5个独立的R2取代基取代的环己基；X是任选被1-5个独立的R21取代基取代的杂环基或杂芳基；R1是C1-6烷基；并且其它变量与上文对式(I)描述的一致。
在这一方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中的Y是任选被1-5个独立的R2取代基取代的环己基；X是任选被1-5个独立的R21取代基取代的杂环基；R1是C0-6烷基；并且其它变量与上文对式(I)描述的一致。
在这一方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中的Y是任选被1-5个独立的R2取代基取代的环己基；X是任选被1-5个独立的R21取代基取代的杂芳基；R1是C0-6烷基；并且其它变量与上文对式(I)描述的一致。
在第二方面，本发明涉及式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中的Y是任选被1-5个独立的R2取代基取代的杂芳基；X是任选被1-5个独立的R21取代基取代的杂环基；并且其它变量与上文对式(I)描述的一致。
在该第二方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中的Y是任选被1-5个独立的R2取代基取代的杂芳基；X是任选被1-5个独立的R21取代基取代的杂环基；R1是C0-6烷基；A是任选被1-5个独立的R3取代基取代的杂芳基；并且其它变量与上文对式(I)描述的一致。
在该第二方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中的Y是任选被1-5个独立的R2取代基取代的杂芳基；X是任选被1-5个独立的R21取代基取代的杂环基；A是并且其它变量与上文对式(I)描述的一致。
在该第二方面的一个实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中的Y是任选被1-5个独立的R2取代基取代的杂芳基；X是任选被1-5个独立的R21取代基取代的杂环基；R1是氢；A是并且其它变量与上文对式(I)描述的一致。
本发明包括下列化合物：
N-1，4-二氧杂螺[4.5]十碳-8-基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
顺式-N-1-氧杂-4-硫杂螺[4.5]十碳-8-基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
反式-N-1-氧杂-4-硫杂螺[4.5]十碳-8-基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(2-甲基-3-氧-1，2-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
反式-N-(2-苄基-3-氧-1，2-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
顺式-N-(1，4-二甲基-5-氧-1，4-二氮杂螺[5.5]十一碳-9-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
反式-N-(1，4-二甲基-5-氧-1，4-二氮杂螺[5.5]十一碳-9-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
顺式-N-(3’-氧-3’，4’-二氢-1’H-螺[环己烷-1，2’-喹喔啉]-4-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
反式-N-(3’-氧-3’，4’-二氢-1’H-螺[环己烷-1，2’-喹喔啉]-4-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(3-氧-2-氮杂螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(1，4-二氧杂螺[4.5]十碳-8-基-4-甲基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
反式-N-(2，4-二氧-1，3-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(3-甲基-2，4-二氧-1，3-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
N-[3-(3-甲基丁基)-2，4-二氧-1，3-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基]-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(1’-甲基-2-氧-1，2-二氢螺[吲哚-3，4’-哌啶]-5-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(2’-氧-1’，2’-二氢螺[1，3-二氧戊环-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
N-1’，2’-二氢螺[1，3-二氧戊环-2，3’-吲哚]-5’-基-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(2-氧-1，2，2’，3’，5’6’-六氢螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(2’-氧-1’，2’-二氢螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(1，3-二甲基-2’-氧-1’，2’-二氢螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]-N-(1，1’，3-三甲基-2’-氧-1’，2’-二氢螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-5’-基)噻吩-2-羧酰胺；
N-(2’-氧-1’，2’-二氢螺[1，3-二氧杂环己烷-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
4-甲基-N-(2’-氧-1’，2’-二氢螺[1，3-二氧戊环-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
4-甲基-N-(2’-氧-1’，2’-二氢螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
N-(1，3-二甲基-2’-氧-1’，2’-二氢螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-5’-基)-4-甲基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；
4-甲基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]-N-(1，1’，3-三甲基-2’-氧-1’，2’-二氢螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-5’-基)噻吩-2-羧酰胺
或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
本发明还涉及通过施用有效量的式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐来治疗过度增生性疾病，包括乳腺癌，头部癌，或颈部癌，胃肠道癌，白血病，卵巢癌，支气管癌，肺癌，或胰腺癌，肥大细胞增生症/肥大细胞白血病，胃肠道基质瘤(GIST)，生殖细胞肿瘤，小细胞肺癌(SCLC)，鼻型自然杀伤/T细胞淋巴瘤，睾丸癌(精原细胞瘤)，甲状腺癌，恶性黑色素瘤，卵巢癌，腺样囊性癌，急性骨髓性白血病(AML)，乳腺癌，小儿T细胞急性淋巴母细胞白血病，神经母细胞瘤，肥大细胞白血病，血管肉瘤，间变性大细胞淋巴瘤，子宫内膜癌和前列腺癌的方法。
本文中的“C0-6烷基”用来表示含有0-6个碳的烷基，即，在直链或支链结构中含有0，1，2，3，4，5，或6个碳。当烷基是端基时，不含碳的烷基是氢。当烷基是桥基(连接基团)时，不含碳的烷基是直键。
除非另有说明，本文中用到的“烷基”，“烯基”和“炔基”包括直链或支链结构。低级烷基，烯基和炔基含有1-6个碳。高级烷基，烯基和炔基含有6个以上的碳。
除非另有说明，本文中用到的“卤素”是氟，氯，溴或碘。
除非另有说明，本文中用到的“取代的”用来表示含有1-5个独立的C0-6烷基，卤素，硝基，氰基，卤代烷基，C0-6烷氧基，C0-6烷硫基，或C0-6烷基氨基取代基。
除非另有说明，本文中用到的“卤代烷基”包括被一个或多个卤素取代的烷基，例如，氯甲基，2-溴乙基，3-碘丙基，三氟甲基，全氟丙基，8-氯壬基等。
除非另有说明，本文中用到的术语“芳基”是为化学工作者所熟知的，并且包括例如苯基和萘基，以及含有一个或多个短链烷基的苯基(甲苯基，二甲苯基，2，4，6三甲苯基，异丙苯基，二(叔丁基)苯基)。优选苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。“取代的芳基”是被以下适宜的取代基取代的芳基，所述取代基例如酰基，取代的酰基，N-保护哌嗪基磺酰基，哌嗪基磺酰基，N-C1-6烷基哌嗪基磺酰基，羟基C1-6烷基，杂环基，卤素，硝基，氨基，C1-6烷基氨基，氰基，或C1-6烷氧基。
除非另有说明，本文中用到的术语“环烷基”是为化学工作者所熟知的，并且包括任选被烷基，羟基，氧和卤素取代的环状脂族环结构，如环丙基，甲基环丙基，环丁基，环戊基，2-羟基环戊基，环戊酮基(cyclopentanonyl)，环己基，4-氯环己基，环庚基，环辛基等。
除非另有说明，本文中用到的术语“环烯基”是为化学工作者所熟知的，并且包括任选被烷基，羟基，氧和卤素取代的含有至少一个烯键的环状脂族环结构，例如，甲基环丙烯基，三氟甲基环丙烯基，环戊烯基，环己烯酮基(cyclohexenonyl)，环己烯基，1，4-环己二烯基等。
除非另有说明，本文中用到的“杂环基”是为化学工作者所熟知的，并且包括含有至少一个N，S或O杂环原子的不饱和单或多环杂环基团，例如，tetrahydrofuranyl，四氢呋喃基(tetrahydrofuryl)，吡咯烷基，哌啶基，四氢吡喃基，硫戊环基，吗啉基，哌嗪基，高哌嗪基(homopiperazinyl)，二氧戊环基，二噁烷基(dioxanyl)，吲哚基，或苯并二氢吡喃基等。这种杂环基可以适当地被低级烷基或氧取代基取代。
除非另有说明，本文中用到的“杂芳基”是为化学工作者所熟知的，并且包括含有至少一个N，S或O杂环原子的部分饱和、单或多环杂环基团，例如，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基，四唑基，吡咯烷基，吲哚基，二氢吲哚基，异吲哚基，中氮茚基(indolizinyl)，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑并吡啶基，吲唑基，苯并三唑基，四唑并哒嗪基，吡喃基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，噁唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并呋喃基，或苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxyl)，咪唑基，吡咯基，噁二唑基，喹啉基，苯并三唑基，或苯并噻吩基等。这种杂环基可以适当地被低级烷基或氧取代基取代。
除非另有说明，本文中用到的“杂环烯基”包括含有至少一个烯键并且含有至少一个N，S或O杂环原子的单或多环杂环基团，例如，二氢吡喃基，二氢呋喃基，吡咯啉基等。这种杂环烯基可以适当地被低级烷基或氧取代基取代。
除非另有说明，本文中用到的“酰基”包括例如，羧基，酯化的羧基，氨基甲酰基，低级烷基氨基甲酰基，低级烷酰基，芳酰基，杂环基羰基等。酯化的羧基包括取代或未取代的低级烷氧基羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，己氧基羰基，2-碘乙氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，二甲基氨基丙氧基羰基，二甲基氨基乙氧基羰基；取代或未取代的芳氧基羰基，如苯氧基羰基，4-硝基苯氧基羰基，2-萘氧基羰基；取代或未取代的芳基(低级)烷氧基羰基，如苄氧基羰基，苯乙氧基羰基，二苯甲氧基羰基，4-硝基苄氧基羰基，3-甲氧基-4-硝基苄氧基羰基；以及含N杂环氧基羰基，如N-甲基哌啶氧基羰基等。
除非另有说明，本文中用到的“C0-6烷基肼基”可以是2-(C0-6烷基)肼基或者2，2-二(C0-6烷基)肼基，如2-甲基肼基，2，2-二甲基肼基，2-乙基肼基，肼基，2，2-二乙基肼基等。
除非另有说明，本文中用到的烷基氨基如“C1-6烷基氨基”可以是单烷基氨基或二烷基氨基，如甲氨基，二甲氨基，N-甲基乙氨基等。同样地，其它氨基如酰氨基应当理解为在未指明的氨基键位置(第一个与酰基相连，第二个构成与中心结构的连接，第三个未指明)上包括C0-6烷基。
除非另有说明，本文中用到的“芳基C0-6烷基氨基”可以是单取代或二取代的氨基，如苯胺基，苄胺基，N-甲基苯胺基，N-苄基甲氨基等。
除非另有说明，本文中用到的“甲硅烷基”包括烷基取代和芳基取代的甲硅烷基，例如，三乙基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等。
除非另有说明，本文中用到的“甲硅烷氧基”包括烷基取代和芳基取代的甲硅烷氧基，例如，三乙基甲硅烷氧基，叔丁基二苯基甲硅烷氧基等。
除非另有说明，本文中用到的“磺酰氧基”包括被芳基，取代的芳基，或烷基取代的磺酰氧基，例如，苯磺酰基，甲苯磺酰基，甲磺酰基等。
除非另有说明，本文中用到的“杂环基氨基”包括至少含有一个与氨基相连的环N原子的不饱和单或多环杂环基团，例如，1-氨基哌啶基，1-氨基吗啉基，1-氨基-4-甲基哌嗪基等。
除非另有说明(例如，用破折号标明连接位置)，本文中用到的包含多个化学术语的化学基团名称按照通用化学惯例使用，其中的每一个术语均修饰后面的术语，并且其中的最右边的术语与该取代基所连结构形成共价键。例如，芳烷基氨基包括通过氨基氮连接的苄基氨基和苯乙基氨基，但不包括甲苯氨基或N-甲基苯胺基。
本发明的化合物为碱性时，其相应的盐通常可以由药学上可接受的无毒酸制备，包括无机酸和有机酸。这种酸包括，例如，乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡萄糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，双羟萘酸(Pamoic Acid)，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸等。尤其优选柠檬酸，氢溴酸，盐酸，马来酸，磷酸，硫酸，甲磺酸和酒石酸。
本发明的药物组合物或者按照本发明的方法使用的药物组合物包括作为活性成分的式(I)所示的化合物(或其药学上可接受的载体)和任选的其它治疗性成分或佐剂。该组合物包括适于口服给药，直肠给药，局部给药和注射(包括皮下注射，肌内注射和静脉注射)给药的组合物，尽管在任何特定情况下，最适宜的路径将取决于特定宿主，以及被施用活性成分所要治疗的病情的性质和严重程度。药物组合物可以方便地以单位剂量形式表示，并且可以通过任何制药领域中为人们所熟知的方法制备。
在实践中，可以根据常规药物配制技术，将本发明的式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物作为均质混合物的活性成分与药用载体组合。该载体可以根据预期给药的制剂形式，例如口服或注射(包括静脉注射)而采取多种形式。因此，本发明的药物组合物可以表现为适于口服给药的独立单元，如均含有预定量活性成分的胶囊，干胶片(cachets)或片剂。此外，本组合物还可以表现为散剂，颗粒剂，溶液剂，在水性液体中的混悬剂，非水液体，水包油型乳剂，或油包水型乳剂。除了上述常用剂型外，式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物还可以通过控释手段和/或输送装置给药。本组合物可以通过任何制药方法制备。这些方法一般包括使活性成分与含有一种或多种必要成分的载体结合的步骤。一般来说，本组合物通过将活性成分与液体载体或微细颗粒固体载体或两者均匀并且紧密地混合而制备。然后产物可以方便地制成预期的形式。
因此，本发明的药物组合物可能包括药学上可接受的载体和式(I)的化合物或药学上可接受的盐或N-氧化物。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物还可以与一种或多种其它治疗活性化合物组合包含在药物组合物中。
本发明的药物组合物包括药学上可接受的脂质体制剂，其包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
使用的药用载体可以是，例如，固体，液体或气体。固体载体的例子包括乳糖，白土(terra alba)，蔗糖，滑石粉，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的例子有糖浆，花生油，橄榄油和水。气态载体的例子包括二氧化碳和氮。
在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何适宜的药用介质。例如，水，乙二醇类，油类，醇类，芳香剂，防腐剂，着色剂等可用于制成口服液体制剂，如混悬剂，酏剂和溶液剂；而载体如淀粉类，糖类，微晶纤维素，稀释剂，粒化剂(granulating agents)，润滑剂，粘合剂，崩解剂等则可用于制成口服固体制剂，如散剂，胶囊剂和片剂。片剂和胶囊剂由于其给药方便，是优选的口服剂量单位，其使用固体药用载体。片剂可以任选用标准水性或非水性技术包衣。
含有本发明的组合物的片剂可以任选与一种或多种辅料成分(accessory ingredients)或助剂(adjuvants)通过挤压或模制来制备。压制片可通过任选将如粉末或颗粒形式的自由流动的活性成分与粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂，表面活性剂或崩解剂或其它类似赋形剂混合后，在适宜的机器中挤压制备。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；粒化和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣，或者其可以用已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，可以使用延时材料如单硬脂酸甘油或二硬脂酸甘油。
在硬胶囊剂中，活性成分与惰性固体稀释剂，例如，碳酸钙，磷酸钙或高岭土(Kaolin)混合。在软胶囊剂中，活性成分与水或油性介质，例如，花生油，液体石蜡或橄榄油混合。可通过在适宜的机器中模压经惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物而制成模制片剂。每个片剂优选含有约0.05mg至约5g的活性成分，并且每个干胶片(cachet)或胶囊优选含有约0.05mg至约5g的活性成分。
例如，准备对人类口服给药的剂型可以包括与适量载体材料混合的约0.5mg至约5g的活性成分，该载体材料可占组合物总量的约5％至约95％。单位剂量形式包括的活性成分通常在约1mg至约2g之间，通常为25mg，50mg，100mg，200mg，300mg，400mg，500mg，600mg，800mg或1000mg。
适于注射给药的本发明的药物组合物可以制备成活性化合物在水中的溶液或悬浮液。适宜的表面活性剂包括，例如羟丙基纤维素。还可以制备成在甘油，液体聚乙二醇，及其混合物在油中的分散体。此外，可以加入防腐剂以防止有害微生物的生长。
适于注射用的本发明的药物组合物包括无菌水溶液或分散体。另外，本组合物还可以是用于临时配制这类无菌注射用溶液或分散体的无菌粉末的形式。在所有情况下，最终的注射用形式必须是无菌的，并且必须是易于注射的有效液体。药物组合物在生产和储存条件下必须是稳定的，因此，优选防腐处理以避免微生物如细菌和真菌污染。载体可以是溶剂或分散介质，包括例如水，乙醇，多羟基化合物(例如，甘油，丙二醇和液体聚乙二醇)，植物油，及其适宜的混合物。
本发明的药物组合物可以是适于局部使用的形式，例如气雾剂，乳膏剂，软膏剂，洗剂，扑粉(dusting powder)等。另外，本组合物还可以是适用于透皮装置的形式。这些剂型可以用本发明的式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物经常规处理方法制备。例如，乳膏剂或软膏剂是通过将亲水材料和水与约5wt％至约10wt％的化合物混合而制备成具有预期稠度的乳膏剂或软膏剂。
本发明的药物组合物可以是适于直肠给药的形式，其中的载体是固体。优选由混合物形成单位剂量栓剂。适宜的载体包括可可脂和其它本领域常用的材料。通过首先将组合物与软化或熔化的载体混合，然后冷却并在模具中成型，可以容易地制成栓剂。
除了上述载体成分外，上述药物剂型视情况而定还可能包括一种或多种其它载体成分如稀释剂，缓冲液，芳香剂，粘合剂，表面活性剂，增稠剂，润滑剂，防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，还可加入其它助剂以使制剂与目标接受者的血液等渗。包括式(I)所述化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物的组合物还可以制备成散剂或浓缩液的形式。
一般来说，在治疗上述疾病中，约0.01mg/kg体重/天至约150mg/kg体重/天，或者约0.5mg/患者/天至约10g/患者/天的剂量水平是有效的。例如，乳腺癌，头颈癌和胃肠道癌如结肠癌，直肠癌或胃癌可以通过施用每天每公斤体重约0.01至100mg的化合物，或者每天每患者约0.5mg至约7g的化合物而有效治疗。
同样地，白血病，卵巢癌，支气管癌，肺癌和胰腺癌可以通过施用每天每公斤体重约0.01至100mg的化合物，或者每天每患者约0.5mg至约7g的化合物而有效治疗。
肥大细胞增生症/肥大细胞白血病，胃肠道基质瘤(GIST)，小细胞肺癌(SCLC)，鼻型自然杀伤/T细胞淋巴瘤，睾丸癌(精原细胞瘤)，甲状腺癌，恶性黑色素瘤，卵巢癌，腺样囊性癌，急性骨髓性白血病(AML)，乳腺癌，小儿T细胞急性淋巴母细胞白血病，血管肉瘤，间变性大细胞淋巴瘤，子宫内膜癌和前列腺癌可以通过施用每天每公斤体重约0.01至100mg的化合物，或者每天每患者约0.5mg至约7g的化合物而有效治疗。
然而，大家都知道，对于任何特定患者的具体剂量水平依赖于多种因素，包括年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，给药时间，给药途径，排泄速率，联合用药以及接受治疗的特定疾病的严重程度。
本发明的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物还可以与其它治疗癌症的化合物有效地联合给药。例如，细胞毒药物和血管生成抑制剂是本发明的化合物的有利协效剂。因此，本发明包括这样的组合物，其包含式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物以及细胞毒药物或血管生成抑制剂。各个组分的量可以是单独使用时的有效治疗量，在这种情况下，加合效应可以克服癌症对单独疗法治疗的耐受性。任何组分的量也可以是亚治疗量，以减小不良反应，尤其是敏感患者的不良反应。
大家都知道，癌症的治疗依赖于癌症的类型。例如，肺癌的一线治疗与结肠癌或乳腺癌的一线治疗不同。即使在肺癌中，例如，一线治疗也与二线治疗不同，并且一线治疗和二线治疗都不同于三线治疗。新确诊的患者可以用含顺铂方案治疗。如果该治疗失败，则患者进入二线治疗，如紫杉烷。最后，如果二线治疗失败，则患者以酪氨酸激酶EGFR抑制剂作为三线治疗。此外，规定的审批程序在国与国之间都不同。因此，国与国之间，接受的治疗方案可能不同。然而，本发明的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物可以与这类治疗癌症的其它化合物联合或组合起来协同给药。这类其它化合物包括，例如各种细胞毒药物(alkylators，DNA拓扑异构酶抑制剂，抗代谢剂，微管蛋白结合剂)；血管生成抑制剂；以及其它不同形式的治疗剂包括激酶抑制剂如Tarceva，单克隆抗体和癌疫苗。其它可以与本发明的化合物有利地协同给药的这类化合物包括阿霉素，长春新碱，顺铂，卡铂，吉西他滨和紫杉烷。因此，本发明的组合物包括根据式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物，以及抗肿瘤剂，抗癌剂，抗血管生成剂，或化疗剂。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物还可以有效地与其它除肿瘤治疗剂之外的治疗性化合物联合给药。例如，能有效减轻不良副作用的治疗剂可以作为本发明的化合物的有利协效剂。
C-KIT H526细胞实验方案
I.C-Kit对完整细胞的抑制实验
在基于细胞的ELISA实验中，采用获自人类小细胞肺癌的原代H526细胞株(ATCC#CRL-5811)测定化合物抑制c-Kit酪氨酸激酶活性的能力。该实验测定化合物阻断由配体刺激的内源性表达于H526细胞的野生型c-Kit受体蛋白酪氨酸磷酸化的能力。在加入干细胞因子(SCF)和c-Kit受体酪氨酸激酶配体之前，将细胞与不同浓度的化合物一起预培养。然后制备细胞裂解液，将c-Kit蛋白俘获至包被c-Kit抗体的96孔ELISA板上。然后通过量化与仅识别俘获蛋白中的磷酸化酪氨酸残基的抗体的结合程度，监测受体蛋白的磷酸化酪氨酸含量。所用抗体具有一种共价结合的报告酶(reporter enzyme)(例如，辣根过氧化物酶，HRP)，因此可以通过与适当的HRP底物一起培养来定量地测定抗体与磷酸化c-Kit的结合。
使用的试剂原材料如下：
细胞裂解缓冲液：
50mM Tris-HCl，pH 7.4
150mM NaCl
10％甘油
1％曲拉通X-100
0.5mM EDTA
1μg/mL亮抑酶肽(leupeptin)
1μg/mL抑肽酶(aprotinin)
1mM原钒酸钠
抗c-Kit抗体：
0.5μg/mL抗c-Kit Ab-3(Lab Vision公司，目录号MS289P1)在50mM碳酸氢钠中的溶液，pH 9。
ELISA实验板：
通过向96孔Microlite-2板(Dynex公司，目录号7417)的每个孔中加入100μL抗c-Kit抗体，随后在37℃培养2h，制备ELISA实验板。然后所有孔用300μL洗涤缓冲液洗涤两次。
板洗涤缓冲液：
含0.5％吐温-20的PBS(PBST)
细胞实验介质：
含0.1％BSA的RPMI
pY20-HRP：
25ng/mL的pY20-HRP(Calbiochem公司，目录号525320)在PBS中的溶液，其中含有0.5％吐温-20，5％BSA和1mM原钒酸钠
HRP底物：
化学发光检测试剂(Pierce公司，目录号37075)
实验方案
离心收集在含有10％肽牛血清的RPMI中生长的H526细胞培养物，用PBS洗涤两次，并悬浮于细胞实验介质中。然后将细胞分配入V形底96孔板中，每孔分配7.5×104个在100μL细胞实验介质中的细胞。
将10mM化合物在DMSO的原液用细胞实验介质稀释，制备成化合物稀释液，实验时DMSO的最终浓度为0.1％。向化合物培养孔中加入50μL受试化合物(化合物在0.1nM至100μM的浓度下测定)；向阳性和阴性对照孔中加入50μL含有0.1％DMSO的细胞实验介质。然后细胞与化合物一起在37℃培养3h。接着加入SCF(R & D Systems公司，目录号255-SC-010)，以刺激c-Kit受体并诱导其酪氨酸磷酸化。然后，向除了阴性对照孔之外的所有孔中加入1.6μg/mL SCF在细胞实验介质的溶液10μL，并将所有孔在37℃再培养15min。在加入冰冷却的PBS后，将该板在1000rpm下离心5min，抽吸除去介质，向每孔中加入120μL冰冷却的细胞裂解缓冲液使细胞团裂解。将板置于冰上20min，然后从各个孔中取出100μL细胞裂解液，转移至ELISA实验板的孔中，并在4℃培养16h。
在ELISA板中培养细胞裂解液之后，将所有孔用300μL洗涤缓冲液洗涤4次，然后向各个孔中加入100μL磷酸化酪氨酸检测抗体pY20-HRP，所得板在室温培养2h。然后所有孔用300μL洗涤缓冲液洗涤4次。接着向各个孔中加入50μL化学发光HRP底物，用光检测法(luminometric)测定与板共轭结合的抗磷酸化酪氨酸-HRP的量。
将在化合物存在下获得的实验信号与阳性和阴性对照(细胞在SCF存在或缺失，并且不加入化合物的条件下培养)的实验信号对比，在一定的化合物浓度范围内测定对c-Kit受体酪氨酸磷酸化的抑制率。用这些抑制率值拟合sigmodial型剂量-应答抑制效应曲线，以确定IC50值(即，抑制50％SCF诱导的c-Kit蛋白酪氨酸磷酸化时化合物的浓度)。
本发明的实施例在上述实验中降低了Kit转化为磷酸化聚(谷氨酸：酪氨酸)的能力，从而证明了对c-Kit受体酪氨酸激酶活性的直接抑制。下述实施例在该实验中的IC50值在30nM至15μM之间。化合物1-6在该实验中的IC50值大于15μM。
实施例
按照以下程序制备本发明的实施例：
参考下文所示实施例1的流程图，氨基噻吩1与醛在还原条件下产生二级胺如化合物2，例如，在三乙基硅烷和三氟乙酸的混合物，或其它试剂如(但不限于)氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，硼氢化钠和氢的存在下。所得酯然后皂化得到3类羧酸。如3的化合物然后与胺在活化剂存在下反应，得到羧酰胺如实施例1。
在下文中使用了下列缩写词：Me为甲基，Et为乙基，Ph为苯基，iPr为异丙基，Bn为苄基，THF为四氢呋喃，DMF为二甲基甲酰胺，AcOH为乙酸，EDC为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，HOAt为1-羟基-7-氮杂苯并三唑，PCC为氯铬酸吡啶盐，DMEDA为N，N-二甲基乙二胺，EtOAc为乙酸乙酯，MeCN为乙腈，Boc为叔丁氧基羰基，DMSO为二甲基亚砜，DCM为二氯甲烷，Ts为甲苯磺酰基，TFA为三氟乙酸，MS为质谱，ES为电喷雾，rt为室温，min为分钟，以及h为小时。
实施例1
N-1，4-二氧杂螺[4.5]十碳-8-基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺

实施例1通过下列程序制备：

                             实施例1
第1部分：
4-羟基环己基氨基甲酸苄酯(1)：将反式-4-氨基环己基醇盐酸盐(12.13g，80mmol)和K2CO3(24.32g，176mmol)在THF(160mL)和水(320mL)中的混合物冷却至0℃。逐滴加入氯甲酸苄酯(12.4mL，88mmol)在THF(16mL)的溶液。然后室温下搅拌混合物30min。接着用乙醚(200mL)萃取混合物，有机相用盐水(150mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。粗品经乙醚重结晶纯化，得到为白色固体的4-羟基环己基氨基甲酸苄酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.15-1.25(m，2H)，1.35-1.45(m，2H)，1.96-2.05(m，4H)，3.46-3.53(m，1H)，3.58-3.64(m，1H)，4.56(brs，1H)，5.08(s，2H)，7.30-7.36(m，5H).MS(ES+)：m/z 250[M+1].
第2部分：
4-氧环己基氨基甲酸苄酯(2)：向4-羟基环己基氨基甲酸苄酯(9.97g，40.0mmol)在CH2Cl2(190mL)的溶液中分批加入PCC(21.90g，101.6mmol)。悬浮液室温搅拌16h，然后用Celite垫过滤。滤液浓缩，残留物经柱层析(5％MeOH在CH2Cl2中的溶液)纯化，产生4-氧环己基氨基甲酸苄酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.59-1.75(m，2H)，2.24(m，2H)，2.38-2.47(m，4H)，3.95-4.05(m，1H)，4.78(brs，1H)，5.12(s，2H)，7.32-7.40(m，5H).MS(ES+)：m/z 248[M+1].
第3部分：
1，4-二氧杂螺[4.5]十碳-8-基氨基甲酸苄酯(3)：向4-氧环己基氨基甲酸苄酯(495mg，2.0mmol)，乙二醇(248mg，4.0mmol)和HC(OMe)3(0.44mL，4.0mmol)在二氯甲烷(5mL)的溶液中加入p-TsOH.H2O(19mg，0.1mmol)。混合物室温搅拌过夜。反应物真空浓缩，残留物经硅胶层析(1％MeOH在CH2Cl2的溶液)纯化，产生1，4-二氧杂螺[4.5]十碳-8-基氨基甲酸苄酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.45-1.54(m，2H)，1.60-1.68(m，2H)，1.70-1.77(m，2H)，1.92-1.99(m，2H)，3.58-3.62(m，1H)，3.94(s，4H)，4.63(brs，1H)，5.09(s，2H)，7.30-7.36(m，5H).MS(ES+)：m/z 292[M+1].
第4部分：
1，4-二氧杂螺[4.5]十碳-8-基胺(4)：向1，4-二氧杂螺[4.5]十碳-8-基氨基甲酸苄酯(475mg，1.6mmol)在甲醇(8mL)的溶液中加入10％Pd/C(50mg)。然后将混合物抽真空，以氮气回充(2次)，接着抽真空，回充以氢气(2次)。然后反应物室温搅拌过夜。用Celite垫过滤除去催化剂，滤液浓缩至干燥，产生1，4-二氧杂螺[4.5]十碳-8-基胺粗品，其未经进一步纯化，可直接用于第7部分。
第5部分：
3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸甲酯(18)：将3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯(5g，31.8mmol)和4-喹啉-甲醛(5.25g，33.4mmol)在TFA/CH2Cl2(75mL，75mL)的混合物在50℃加热3.5h。溶液在冰浴中冷却，在5min内滴加三乙基硅烷(10.2mL，63.6mmol)。反应混合物在50℃搅拌3.5h冷却至室温，加入500mL CH2Cl2。反应混合物先用10NNaOH(pH 6-7)然后用饱和NaHCO3(pH 8)碱化。分离CH2Cl2层，水层用CH2Cl2萃取(2×100mL).合并有机萃取液，用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗品，将粗品与己烷一起研磨，得到为白色固体的纯的3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸甲酯。MS(ES)：m/z 298.55(100)[MH+]；1H-NMR(400MHz/CDCl3)：δ3.87(s，3H)，5.00(d，J＝4.0Hz，2H)，6.48(d，J＝5.6Hz，1H)，7.30(d，J＝5.6Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.41(d，J＝4.4Hz，1H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.76(t，J＝9.6Hz，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，8.86(d，J＝4.4Hz，1H).
第6部分：
3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸盐酸盐(19)：向3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸甲酯(5.00g，16.8mmol)在H2O(20mL)和MeOH(250mL)的混合物中的悬浮液中加入固体NaOH(6.7g，167.5mmol)。反应混合物回流搅拌5h。减压抽空有机溶剂，残留物加水(60mL)溶解。水溶液用乙酸乙酯(50mL)洗涤，然后用1N HCl酸化至pH 5-6。3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸盐酸盐从溶液中沉淀出来并过滤收集。1HNMR(400MHz/DMSO-d6)：δ5.07(s，2H)，6.71(d，J＝4.0Hz，1H)，7.36(d，J＝4.0Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.58(d，J＝4.0Hz，1H)，7.67(t，J＝8.4Hz，1H)，7.80(t，J＝7.2Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.83(d，J＝3.6Hz，1H)，12.30(s，1H).MS(ES+)：285[MH+].
第7部分：
N-1，4-二氧杂螺[4.5]十碳-8-基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺：向3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸盐酸盐(96mg，0.3mmol)和1，4-二氧杂螺[4.5]十碳-8-基胺(47mg，0.3mmol)在二氯甲烷(5mL)的悬浮液中加入EDC(72mg，0.38mmol)，HOAt(0.5M在DMF的溶液，0.18mL，0.09mmol)和i-Pr2NEt(0.16mL)。混合物室温搅拌18h。将反应物真空浓缩，残留物经硅胶层析(5-10％MeOH在二氯甲烷的溶液)纯化，得到实施例1。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.56-1.82(m，8H)，3.95-4.05(m，5H)，4.96(d，J＝6.4Hz，2H)，5.27(d，br，J＝8.0Hz，1H)，6.51(d，J＝5.2Hz，1H)，7.14(d，J＝4.8Hz，1H)，7.46(d，J＝4.0Hz，1H)，7.61(dt，J＝0.8，8.4Hz，1H)，7.75(dt，J＝1.6，8.8Hz，1H)，7.96(d，br，J＝5.6Hz，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，8.85(d，J＝4.4Hz，1H).MS(ES+)：m/z 424[M+1].
下列类似产物按照上述实施例1的程序，用2-巯基乙醇代替乙二醇制备。
实施例2
顺式-N-1-氧杂-4-硫杂螺[4.5]十碳-8-基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺：MS(ES+)440[M+1]

实施例3
反式-N-1-氧杂-4-硫杂螺[4.5]十碳-8-基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺：MS(ES+)440[M+1]

实施例4
N-1，4-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺

实施例4按照所述实施例1的程序，用3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯代替3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯制备。MS(ES+)438[M+1]
实施例5
顺式-N-(1，4-二甲基-5-氧-1，4-二氮杂螺[5.5]十一碳-9-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺

实施例5按照所述实施例1的程序，用9-氨基-1，4-二甲基-1，4-二氮杂螺[5.5]十一碳-5-酮(下面程序中的化合物7)代替1，4-二氧杂螺[4.5]十碳-8-基胺制备。MS(ES+)478[M+1]。

第1部分：
1，4-二甲基-5-氧-1，4-二氮杂螺[5.5]十一碳-9-基氨基甲酸苄酯(5，6)：将4-氧环己基氨基甲酸苄酯(74mg，0.30mmol)，N，N-二甲基乙二胺(40mg，0.45mmol)，CHCl3(54mg，0.45mmol)，NaCN(0.9mg，0.02mmol)，Et4N+Cl-(1.5mg，9.0μmol)在二氯甲烷的溶液冷却至0℃，加入50％NaOH水溶液(0.5mL)。混合物室温剧烈搅拌24h，然后倒入分液漏斗中。加入二氯甲烷和水。移出有机相，水溶液用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗制的螺环化合物5和6的混合物。该粗制的混合物经硅胶层析(1-5％MeOH在DCM的溶液)纯化，产生1，4-二甲基-5-氧-1，4-二氮杂螺[5.5]十一碳-9-基氨基甲酸苄酯。顺式异构体(5)的分析数据：1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.39-1.47(m，2H)，1.80-1.88(m，2H)，1.89-2.01(m，4H)，2.42(s，3H)，2.92(s，3H)，3.13(t，J＝6.0Hz，2H)，3.36(t，J＝6.0Hz，2H)，3.57-3.62(m，1H)，4.62(brs，1H)，5.09(s，2H)，7.31-7.37(m，5H).MS(ES+)：m/z346[M+1].反式异构体(6)的分析数据：1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.70-1.77(m，4H)，1.84-1.90(m，2H)，1.97-2.02(m，2H)，2.42(s，3H)，2.91(s，3H)，3.10(t，J＝5.6Hz，2H)，3.36(t，J＝5.6Hz，2H)，3.75-3.80(m，1H)，5.09(s，2H)，5.12(brs，1H)，7.30-7.36(m，5H).MS(ES+)：m/z 346[M+1].
第2部分：
9-氨基-1，4-二甲基-1，4-二氮杂螺[5.5]十一碳-5-酮(7)：向1，4-二甲基-5-氧-1，4-二氮杂螺[5.5]十一碳-9-基氨基甲酸苄酯(5mg，0.014mmol)在甲醇(1mL)的溶液中加入10％Pd/C(5mg，4.6μmol)。然后使溶液脱氧，回充以氮气(重复2次)。接着将溶液脱气，回充以氢气(重复2次)。随后混合物在氢气下室温搅拌过夜。用Celite垫过滤除去催化剂，滤液浓缩至干燥，得到9-氨基-1，4-二甲基-1，4-二氮杂螺[5.5]十一碳-5-酮粗品，其未经纯化直接用于下一步。
实施例6
反式-N-(1，4-二甲基-5-氧-1，4-二氮杂螺[5.5]十一碳-9-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺

实施例6按照所述实施例1的程序，用9-氨基-1，4-二甲基-1，4-二氮杂螺[5.5]十一碳-5-酮(前面程序中的化合物8)代替1，4-二氧杂螺[4.5]十碳-8-基胺制备。MS(ES+)478[M+1].
实施例7
顺式-N-(3’-氧-3’，4’-二氢-1’H-螺[环己烷-1，2’-喹喔啉]-4-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺

实施例7按照所述实施例5的程序，用1，2-苯二胺代替N，N-二甲基乙二胺制备。MS(ES+)498[M+1].
实施例8
反式-N-(3’-氧-3’，4’-二氢-1’H-螺[环己烷-1，2’-喹喔啉]-4-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；

实施例8按照所述实施例6的程序，用1，2-苯二胺代替N，N-二甲基乙二胺制备。MS(ES+)498[M+1].
化合物1
顺式-N-(4-甲基-5-氧-1，4-二氮杂螺[5.5]十一碳-9-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺；

化合物1按照所述实施例6的程序，用N-甲基乙二胺代替N，N-二甲基乙二胺制备。MS(ES+)464[M+1]。
实施例9
N-(3-氧-2-氮杂螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺

实施例9按照所述实施例1的程序，用8-氨基-2-氮杂螺[4.5]十碳-3-酮(下面程序中的化合物12)代替1，4-二氧杂螺[4.5]十碳-8-基胺制备。MS(ES+)435[M+1].

第1部分：
(4-苄氧羰基氨基亚环己基)乙酸甲酯(9)：将4-氧环己基氨基甲酸苄酯(1.24g，5.0mmol和(三苄基正膦亚基)乙酸甲酯(2.09g，6.3mmol)在甲苯(10mL)的溶液回流18h。真空除去溶剂，残留物用硅胶层析(1-5％MeOH在CH2Cl2的溶液)纯化，得到(4-苄氧羰基氨基亚环己基)乙酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.28-1.41(m，2H)，2.05-2.30(m，5H)，3.60-3.64(m，1H)，3.09(s，3H)，3.76-3.82(m，1H)，4.62-4.68(m，1H)，5.10(s，2H)，5.65(s，1H)，7.31-7.37(m，5H).MS(ES+)：m/z 304[M+1].
第2部分：
(4-苄氧羰基氨基-1-硝基甲基环己基)乙酸甲酯(10)：向(4-苄氧羰基氨基亚环己基)乙酸甲酯(303mg，1.0mmol)在硝基甲烷(5mL)的溶液中加入1，1，3，3-四甲基胍(46μL)。混合物回流24h。真空除去溶剂，残留物用硅胶层析(1％MeOH在CH2Cl2的溶液)纯化，得到(4-苄氧羰基氨基-1-硝基甲基环己基)乙酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.33-2.12(m，8H)，2.61(s，2H)，3.52-3.55(m，1H)，3.68(s，2H)，3.74(s，3H)，4.66-4.69(m，1H)，5.09(s，2H)，7.31-7.37(m，5H).
第3部分：
8-氨基-2-氮杂螺[4.5]十碳-3-酮(12)：将硝基化合物(4-苄氧羰基氨基-1-硝基甲基环己基)乙酸甲酯(130mg，0.36mmol)溶解于EtOH(5mL)中，在氮气氛下加入Raney Ni(50％在水中的浆液，3mL)。所得悬浮液室温搅拌72h。混合物用Celite垫过滤，真空除去溶剂，得到为油状物的(3-氧-2-氮杂螺[4.5]十碳-8-基)氨基甲酸苄酯(11)。然后将粗制的(3-氧-2-氮杂螺[4.5]十碳-8-基)氨基甲酸苄酯溶解于甲醇(10mL)，并加入10％Pd/C(100mg)。接着使溶液脱氧，并回充以氮气(重复2次)。随后将溶液脱气，并回充以氢气(重复2次)。然后混合物在氢气下室温搅拌过夜。混合物用Celite垫过滤，真空除去溶剂，得到粗制的8-氨基-2-氮杂螺[4.5]十碳-3-酮，其未经纯化直接用于偶联反应。
实施例10
N-(2-甲基-3-氧-1，2-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺

实施例10按照所述实施例1的程序，用8-氨基-2-甲基-1，2-二氮杂螺[4.5]十碳-3-酮(下面程序中的化合物14)代替1，4-二氧杂螺[4.5]十碳-8-基胺制备。MS(ES+)450[M+1].

第1部分：
2-甲基-3-氧-1，2-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基氨基甲酸苄酯(13)：使甲基肼(15.2mg，0.33mmol)和酯9(91mg，0.30mmol)在EtOH(1mL)中的溶液回流15h。真空除去溶剂，残留物用硅胶层析(5％MeOH在CH2Cl2的溶液)纯化，得到2-甲基-3-氧-1，2-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基氨基甲酸苄酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.53-1.82(m，6H)，2.00-2.04(m，2H)，2.40(s，2H)，3.01(s，3H)，3.52-3.60(m，1H)，4.23(brs，1H)，4.62-4.69(m，1H)，5.09(s，2H)，7.30-7.44(m，5H).MS(ES+)：m/z 318[M+1].
第2部分：
8-氨基2-甲基-1，2-二氮杂螺[4.5]十碳-3-酮(14)：向2-甲基-3-氧-1，2-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基氨基甲酸苄酯(74mg，0.23mmol)在甲醇(5mL)的溶液中加入10％Pd/C(150mg，0.14mmol)。接着使溶液脱氧，并回充以氮气(重复2次)。随后将溶液脱气，并回充以氢气(重复2次)。然后混合物在氢气氛下室温搅拌过夜。用Celite垫过滤除去催化剂，滤液真空浓缩，得到粗制的8-氨基2-甲基-1，2-二氮杂螺[4.5]十碳-3-酮，其未经纯化直接用于下一步。
实施例11
反式-N-[2-苄基-3-氧-1，2-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基]-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺

实施例11按照所述实施例1的程序，用8-氨基-2-苄基-1，2-二氮杂螺[4.5]十碳-3-酮(按照上述化合物14的程序用苄基肼替代甲基肼制备)代替1，4-二氧杂螺[4.5]十碳-8-基胺制备。MS(ES+)526[M+1].
化合物2
顺式-N-[2-苄基-3-氧-1，2-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基]-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺

化合物2按照所述实施例1的程序，用8-氨基-2-苄基-1，2-二氮杂螺[4.5]十碳-3-酮(按照上述化合物14的程序用苄基肼替代甲基肼制备)代替1，4-二氧杂螺[4.5]十碳-8-基胺制备。MS(ES+)526[M+1].
化合物3
N-[3-苄基-2，4-二氧-1，3-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基]-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺

化合物3按照所述实施例1的程序，用8-氨基-3-苄基-1，3-二氮杂螺[4.5]十碳-2，4-二酮(下面程序中的化合物17)代替1，4-二氧杂螺[4.5]十碳-8-基胺制备。MS(ES+)435[M+1].

第1部分：
2，4-二氧-1，3-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基氨基甲酸苄酯(15)：将酮2(800mg，3.2mmol)，KCN(314mg，4.8mmol)，和(NH4)2CO3(930mg，9.7mmol)在乙醇/水溶液(1∶1，20mL)的混合物加热回流。18h后，将反应物冷却至rt，真空除去溶剂直至有沉淀发生。过滤溶液，收集为白色固体的2，4-二氧-1，3-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基氨基甲酸苄酯。1H NMR(400MHz/CDCl3)：δ1.22-1.40(m，2H)，1.76-1.80(m，2H)，1.90-2.2(m，4H)，3.53-3.65(m，1H)，5.10(s，2H)，7.25-7.40(m，5H).MS(ES+)：318[M+1].
第二部分：
3-苄基-2，4-二氧-1，3-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基氨基甲酸苄酯(16)：室温搅拌2，4-二氧-1，3-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基氨基甲酸苄酯(80mg，0.25mmol)，苄基溴(33μL，0.28mmol)，和K2CO3(34.6mg，0.25mmol)在DMF中的混合物24h。然后使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。真空浓缩有机层，残留物用最小量的MeOH和乙酸乙酯洗涤，得到纯的3-苄基-2，4-二氧-1，3-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基氨基甲酸苄酯。1H NMR(400MHz/DCl3)：δ1.23-1.29(m，2H)，1.67(d，J＝13.7Hz，2H)，1.99(t，J＝14.8Hz，2H)，2.12(d，J＝11.6Hz，2H)，3.54-3.67(m，1H)，4.64(s，3H)，5.10(s，2H)，6.49(s，1H)，7.31-7.35(m，10H).MS(ES+)：408[M+1].
第3部分：
8-氨基-3-苄基-1，3-二氮杂螺[4.5]十碳-2，4-二酮(17)：将3-苄基-2，4-二氧-1，3-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基氨基甲酸苄酯溶解于MeOH(13mg，0.032mmol)，并加入10％Pd/C(10mg，9μmol)。接着使溶液脱氧，并回充以氮气(重复2次)。随后将溶液脱气，并回充以氢气(重复2次)。然后混合物在氢气下室温搅拌过夜。混合物用Celite垫过滤，真空除去溶剂，得到纯的8-氨基-3-苄基-1，3-二氮杂螺[4.5]十碳-2，4-二酮。MS(ES+)：274[M+1].
实施例12
反式-N-[2，4-二氧-1，3-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基]-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺：MS(ES+)450[M+1]

实施例12按照所述实施例1的程序，用3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸盐酸盐(19，实施例1)和适当的胺(根据所述化合物3的程序，略去第2部分的烷基化步骤而制备)制备。
下面的类似产物按照所述实施例1的程序，用3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸盐酸盐(19，实施例1)和适当的胺(根据所述化合物3的程序，在第2部分使用适当的烷基化剂制备)制备。
化合物4
N-(2，4-二氧-1，3-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺：MS(ES+)450[M+1]

实施例13
N-(3-甲基-2，4-二氧-1，3-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺：MS(ES+)464[M+1]

实施例14
N-[3-(3-甲基丁基)-2，4-二氧-1，3-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺：MS(ES+)520[M+1]

化合物5
N-[3-(3-甲基丁基)-2，4-二氧-1，3-二氮杂螺[4.5]十碳-8-基)-4-甲基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺

化合物5按照所述实施例1的程序，用3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸盐酸盐(按照所述实施例1的程序，用3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯代替3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯)和8-氨基-3-(3-甲基丁基)-1，3-二氮杂螺[4，5]十碳-2，4-二酮(根据所述化合物3的程序，在第2部分使用适当的烷基化剂制备)制备。MS(ES+)438[M+1].
实施例15
N-(1’-甲基-2-氧-1，2-二氢螺[吲哚-3，4’-哌啶]-5-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺

实施例15通过下列程序制备：

                                   实施例15
第1部分：
2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基甲酸叔丁酯(21)：向5-氨基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(148mg，1.0mmol)，二碳酸二叔丁酯(262mg，1.2mmol)，和Et3N(279μL，2.0mmol)的混合物中加入干燥THF(5mL)。然后悬浮液室温搅拌24h。反应物真空浓缩，得到为褐色固体的2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.52(s，9H)，3.52(s，2H)，6.38(brs，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝2.4Hz，1H)，7.42(brs，1H).MS(ES+)：m/z249[M+1].
第2部分：
1′-甲基-2-氧-1，2-二氢螺[吲哚-3，4′-哌啶]-5-基氨基甲酸叔丁酯(22)：将2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基甲酸叔丁酯(248mg，1.0mmol)在THF(3mL)中的溶液冷却至-78℃，逐滴加入1M的六甲基二硅基氨基钠在THF(6mL，6.0mmol)的溶液。在-78℃搅拌30min后，加入N，N-二(2-氯乙基)-N-甲基胺盐酸盐(193mg，1.0mmol)。反应混合物在-78℃搅拌30min，然后室温放置2天。用水(2mL)终止反应，混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机萃取液，在MgSO4上干燥，过滤，并真空浓缩。残留物经硅胶层析(10％MeOH在二氯甲烷的溶液)纯化，得到1′-甲基-2-氧-1，2-二氢螺[吲哚-3，4′-哌啶]-5-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.51(s，9H)，1.88-1.93(m，2H)，2.52-2.62(m，2H)，2.72(s，3H)，3.14-3.17(m，2H)，3.44-3.50(m，2H)，6.64(s，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(brs，1H)，7.83(brs，1H).MS(ES+)：m/z 332[M+1].
第3部分：
5-氨基-1′-甲基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮(23)：向1′-甲基-2-氧-1，2-二氢螺[吲哚-3，4′-哌啶]-5-基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.15mmol)在二氧杂环己环(2mL)的溶液中加入4N HCl(1mL)。混合物室温搅拌16h。反应物真空浓缩并将残留物溶解于二氯甲烷(10mL)。加入饱和NaHCO3(5mL)，混合物室温搅拌1h。移出有机相，水相用二氯甲烷(2×10mL)萃取。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。残留物经硅胶层析(15％MeOH在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到5-氨基-1′-甲基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.88-1.93(m，2H)，2.70-2.90(m，5H)，3.23-3.32(m，2H)，3.58-3.70(m，2H)，6.55(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(s，1H)，7.13(brs，1H).MS(ES+)：m/z 232[M+1].
第4部分：
3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸甲酯(18)：将3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯(5g，31.8mmol)和4-喹啉-甲醛(5.25g，33.4mmol)在TFA/CH2Cl2(75mL，75mL)的混合物在50℃加热3.5h。溶液在冰浴中冷却，并在5min内逐滴加入三乙基硅烷(10.2mL，63.6mmol)。反应混合物在50℃搅拌3.5h，冷却至室温，并加入500mLCH2Cl2。将反应混合物先用10N NaOH(pH 6-7)后用饱和NaHCO3(pH 8)碱化。分离CH2Cl2层，水层用CH2Cl2(2×100mL)萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗品，将粗品与己烷一起研磨后，得到为白色固体的纯的3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸甲酯。MS(ES)：m/z 298.55(100)[MH+]；1H-NMR(400MHz/CDCl3)：δ3.87(s，3H)，5.00(d，J＝4.0Hz，2H)，6.48(d，J＝5.6Hz，1H)，7.30(d，J＝5.6Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.41(d，J＝4.4Hz，1H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.76(t，J＝9.6Hz，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，8.86(d，J＝4.4Hz，1H).
第5部分：
3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸盐酸盐(19)：向3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸甲酯(5.00g，16.8mmol)在H2O(20mL)和MeOH(250mL)混合物的悬浮液中加入固体NaOH(6.7g，167.5mmol)。反应混合物回流搅拌5h。减压蒸干有机溶液，并加入水(60mL)使残留物溶解。水溶液用乙酸乙酯(50mL)洗涤，然后用1N HCl酸化至pH 5-6。3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸盐酸盐从溶液中沉淀出来，过滤收集。1HNMR(400MHz/DMSO-d6)：δ5.07(s，2H)，6.71(d，J＝4.0Hz，1H)，7.36(d，J＝4.0Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.58(d，J＝4.0Hz，1H)，7.67(t，J＝8.4Hz，1H)，7.80(t，J＝7.2Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.83(d，J＝3.6Hz，1H)，12.30(s，1H).MS(ES+)：285[MH+].
第6部分：
N-(1’-甲基-2-氧-1，2-二氢螺[吲吲哚-3，4’-哌啶]-5-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺(24)：向3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酸盐酸盐(45mg，0.14mmol)和5-氨基-1′-甲基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮(25mg，0.11mmol)在二氯甲烷(2mL)的悬浮液中加入EDC(29mg，0.15mmol)，HOAt(0.5M在DMF中的溶液，60μL，0.03mmol)和i-Pr2NEt(0.13mL，0.76mmol)。混合物室温搅拌18h。然后真空浓缩反应物，残留物经硅胶层析(5-10％MeOH在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到实施例15。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.96-2.05(m，4H)，2.45(s，3H)，2.68-2.73(m，2H)，2.90-2.96(m，2H)，5.00(d，J＝6.0Hz，2H)，6.56(d，J＝5.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.23(d，J＝5.2Hz，1H)，7.33(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝4.8Hz，1H)，7.59-7.64(m，2H)，7.76(dd，J＝0.8，8.0Hz，1H)，8.02-8.05(m，2H)，8.09(brs，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，8.86(d，J＝4.4Hz，1H).MS(ES+)：m/z 498[M+1].
实施例16
N-(2-氧-1，2，2’，3’，5’6’-六氢螺[吲哚-3，4’-吡喃]-5-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺

下列类似产物按照上述实施例15的程序，用二对甲苯磺酸二乙二醇酯代替N，N-二(2-氯乙基)-N-甲基胺盐酸盐制备。MS(ES+)485[M+1].
化合物6
5-{[(3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-基)羰基]氨基}-2-氧-1，2-二氢-1’H-螺[吲哚-3，4’-哌啶]-1’-羧酸苄酯

化合物6按照所述实施例15的程序，用5-氨基-1，2-二氢-1’H-螺[吲哚-3，4’-哌啶]-1’-羧酸苄酯(下面程序中的化合物26)代替5-氨基-1’-甲基螺[吲哚-3，4’-哌啶]-2(1H)-酮制备。MS(ES+)604[M+1].

第1部分：
5-硝基-1，2-二氢-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-羧酸苄酯(25)：向4-硝基苯基肼(842mg，5.5mmol)和TFA(5mL)在二氯甲烷(20mL)的溶液中加入4-甲酰基哌啶-1-羧酸苄酯(1.24g，5.0mmol)。混合物于40℃搅拌16h。然后将反应物冷却至室温，在30min内分批加入NaBH4(378mg，10.0mmol)。接着将混合物另外搅拌30min，随后用10％NH4OH(100mL)洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗品经硅胶层析(5％MeOH在二氯甲烷的溶液)纯化，得到5-硝基-1，2-二氢-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-羧酸苄酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.70-1.80(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.92-3.01(m，2H)，3.67(s，2H)，4.13-4.28(m，2H)，4.48(s，1H)，5.18(s，2H)，6.52(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.34-7.40(m，5H)，7.89(d，J＝2.0Hz，1H)，8.04(dt，J＝2.4，6.4Hz，1H)。MS(ES+)：m/z368[M+1].
第2部分
5-氨基-1，2-二氢-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-羧酸苄酯(26)：将5-硝基-1，2-二氢-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-羧酸苄酯(735mg，2.0mmol)和SnCl2.2H2O(4.51g，20.0mmol)在EtOH(30mL)中的悬浮液回流搅拌6h。冷却至室温后，加入饱和NaHCO3(水溶液)直至pH 9-10。所得固体用Celite垫过滤去除，滤液真空浓缩。残留物复溶于二氯甲烷并分离水相。有机相用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到5-氨基-1，2-二氢-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-羧酸苄酯。MS(ES+)：m/z 338[M+1].
实施例17
N-(2’-氧-1’，2’-二氢螺[1，3-二氧戊环-2，3’-吲哚]-5’-基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺

实施例17按照所述实施例15的程序，用5’-氨基螺[1，3-二氧戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮(下面程序中的化合物28)代替5-氨基-1’-甲基螺[吲哚-3，4’-哌啶]-2(1H)-酮制备。MS(ES+)473[M+1].

第1部分：
5′-硝基螺[1，3-二氧戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮(27)：向5-硝基-1H-吲哚-2，3-二酮(384mg，2.0mmol)和乙二醇(248mg，4.0mmol)在甲苯的悬浮液中加入p-TsOH.H2O(19mg，0.1mmol)。混合物用Dean-Stark分水器(Dean-Stark trap)回流18h，并在反应过程中除去产生的水。然后将反应物冷取至室温，将所需的5′-硝基螺[1，3-二氧戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮从溶液中沉淀出来，过滤收集。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.37-4.41(m，2H)，4.56-4.60(m，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(brs，1H)，8.27(d，J＝2.0Hz，1H)，8.30(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H).
第2部分：
5′-氨基螺[1，3-二氧戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮(28)：向5′-硝基螺[1，3-二氧戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮(379mg，1.6mmol)的悬浮液中加入10％Pd/C(50mg，0.046mmol)。然后使溶液脱氧，并回充以氮气(重复2次)。接着将溶液脱气，并回充以氢气(重复2次)。然后混合物在氢气下室温搅拌过夜。用Celite垫过滤除去催化剂，滤液真空浓缩，得到5′-氨基螺[1，3-二氧戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮。MS(ES+)：m/z 207[M+1].
第3部分：
1′，2′-二氢螺[1，3-二氧戊环-2，3’-吲哚]-5′-胺(29)：向LiAlH4(100mg，2.5mmol)在THF(10mL)的悬浮液中加入5′-氨基螺[1，3-二氧戊环-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮(135mg，0.7mmol)。混合物室温搅拌30min，并回流3h。冷取至室温后，逐滴加入水(1mL)以终止反应。反应物真空浓缩，残留物经硅胶层析(5％MeOH在CH2Cl2的溶液)纯化，得到1′，2′-二氢螺[1，3-二氧戊环-2，3’-吲哚]-5′-胺。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ3.55-3.58(m，2H)，3.88(t，J＝4.4Hz，2H)，4.04(t，J＝4.4Hz，2H)，6.69(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.07(d，J＝8.8Hz，1H).MS(ES+)：m/z193[M+1].
实施例18
N-1’，2’-二氢螺[1，3-二氧戊环-2，3’-吲哚]-5’-基-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺

实施例18按照所述实施例15的程序，用1’，2’-二氢螺[1，3-二氧戊环-2，3’-吲哚]-5′-胺(上文程序中的化合物29)代替5-氨基-1’-甲基螺[吲哚-3，4’-哌啶]-2(1H)-酮制备。MS(ES+)459[M+1].
实施例19
N-(2’-氧-1’，2’-二氢螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺

实施例19按照所述实施例18的程序，用硫代乙二醇代替乙二醇制备。MS(ES+)505[M+1].
实施例20
N-(1，3-二甲基-2’-氧-1’，2’-二氢螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺

实施例20按照所述实施例18的程序，用N，N’-二甲基乙二胺代替乙二醇制备。MS(ES+)499[M+1].
实施例21
N-(2’-氧-1’，2’-二氢螺[1，3-二氧杂环己烷-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺

实施例21按照所述实施例18的程序，用丙二醇代替乙二醇制备。MS(ES+)487[M+1].
实施例22
4-甲基-N-(2’-氧-1’，2’-二氢螺[1，3-二氧杂环己烷-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺

实施例22按照上述实施例17的程序，用3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯代替3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯制备。MS(ES+)487[M+1].
实施例23
4-甲基-N-(2’-氧-1’，2’-二氢螺[1，3-二硫戊环-2，3’-吲哚]-5’-基)-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺

实施例23按照上述实施例19的程序，用3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯代替3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯制备。MS(ES+)519[M+1].
实施例24
N-(1，3-二甲基-2’-氧-1’，2’-二氢螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-5’-基)-4-甲基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]噻吩-2-羧酰胺

实施例24按照上述实施例20的程序，用3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯代替3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯制备。MS(ES+)513[M+1].
实施例25
3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]-N-(1，1’，3-三甲基-2’-氧-1’，2’-二氢螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-5’-基)噻吩-2-羧酰胺

实施例25按照所述实施例15的程序，用5’-氨基-1，3-二甲基螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮(下面程序中的化合物31)代替5-氨基-1’-甲基螺[吲哚-3，4’-哌啶]-2(1H)-酮制备。MS(ES+)513[M+1].

第1部分：
1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2，3-二酮(31)：向5-硝基-1H-吲哚-2，3-二酮(7.69g，40.0mmol)在THF(100mL)的悬浮液中加入NaH(60％在矿物油中的溶液，2.40g，60.0mmol)。室温搅拌1h后，加入MeI(3.74mL，60.0mmol)。混合物室温搅拌过夜，用盐水(80mL)终止反应，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。固体粗品用乙腈重结晶，得到甲基化的产物30。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.07(s，3H)，6.59(d，J＝8.2Hz，1H)，6.67(dd，J＝2.4，8.2Hz，1H)，6.74(d，J＝2.4Hz，1H).MS(ES+)：m/z 207[M+1].采用与合成1′，2′-二氢螺[1，3-二氧戊环-2，3′-吲哚]-5′-胺(29)时相同的程序将该原料转化为5’-氨基-1，3-二甲基螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮(31)。
实施例26
4-甲基-3-[(喹啉-4-基甲基)氨基]-N-(1，1’，3-三甲基-2’-氧-1’，2’-二氢螺[咪唑烷-2，3’-吲哚]-5’-基)噻吩-2-羧酰胺

实施例26按照上述实施例25的程序，用3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯代替3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯制备。MS(ES+)527[M+1].