类维生素A的制备方法及其用途.pdf

本申请描述了制备类维生素A的方法。本申请还描述了类维生素A及其使用方法。

权利要求书
1.  一种制备式III化合物的方法，

包括使式I化合物与式II化合物在偶联剂的存在下反应，其中所述偶联剂包括零价的金属原子、金属盐或其混合物，其中所述偶联剂不单独为金属锌，

其中R1和R2独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基、或者取代的或未被取代的环烷基，或者R1和R2共同形成取代的或未被取代的稠合芳基；
并且R3为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；并且
n为0至3，
其中式I环上的一个或多个碳原子可任选地被杂原子代替，

其中R4-R7独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的环烷基，并且X包括卤素，其中式II中碳-碳双键的立体化学结构基本上为E或Z、或E和Z的混合。

2.  权利要求1的方法，其中式I化合物包括式XI化合物，

其中R3为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；并且
R9为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团，并且
n为0至3，
其中式XI的环烷基环和/或芳基环上的一个或多个碳原子可任选地被杂原子代替。

3.  权利要求2的方法，其中n为1。

4.  权利要求3的方法，其中R3和R9为氢。

5.  权利要求3的方法，其中R3为氢且R9为一个或多个甲基。

6.  权利要求3的方法，其中R9为氢且R3为一个或多个甲基。

7.  权利要求3的方法，其中R3和R9为一个或多个甲基。

8.  权利要求1的方法，其中式II化合物为4-甲基-1-四氢萘酮、5-甲基-1-四氢萘酮、6-甲基-1-四氢萘酮、7-甲基-1-四氢萘酮、8-甲基-1-四氢萘酮或7-异丙基-1-四氢萘酮。

9.  权利要求1的方法，其中n为1，并且R1和R2为带支链的或直链的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的环烷基。

10.  权利要求1的方法，其中n为1，R1为C5或更高级的带支链的或直链的烷基、或者取代的或未被取代的环烷基，并且R2为带支链的或直链的C1-C15烷基。

11.  权利要求1的方法，其中n为1；R1为异戊基，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苄基；并且R3为氢。

12.  权利要求1-11的方法，其中R4为甲基且X为溴或氯。

13.  权利要求12的方法，其中R5、R6和R7为氢。

14.  权利要求1-13的方法，其中所述偶联剂包括(1)锌化合物和(2)铑化合物或铁化合物的混合物。

15.  权利要求1-13的方法，其中所述偶联剂包括锌化合物和铜化合物的混合物。

16.  权利要求1-13的方法，其中所述偶联剂包括金属锌和铜盐的混合物。

17.  一种制备式VI化合物的方法，

包括使式V化合物在氧化剂的存在下进行反应，其中所述氧化剂包括能够将伯醇氧化为相应的醛的化合物，其中所述氧化剂不为MnO2，

其中R1和R2独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基、或者取代的或未被取代的环烷基，或者R1和R2共同形成取代的或未被取代的稠合芳基；
R3为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；
R4、R6和R7独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的环烷基；并且
n为0至3，
其中式V环上的一个或多个碳原子可任选地被杂原子代替。

18.  权利要求17的方法，其中式V化合物包括式XII化合物

其中R3为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；
R4、R6和R7独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的环烷基；
R9为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；并且
n为0至3，
其中式XII的芳基环或环烷基环上的一个或多个碳原子可任选地被杂原子代替。

19.  权利要求18的方法，其中n为1。

20.  权利要求19的方法，其中R3和R9为氢。

21.  权利要求19的方法，其中R3为氢且R9为一个或多个甲基。

22.  权利要求19的方法，其中R9为氢且R3为一个或多个甲基。

23.  权利要求19的方法，其中R3和R9为一个或多个甲基。

24.  权利要求18-23的方法，其中R4为甲基。

25.  权利要求18-24的方法，其中R6和R7为氢。

26.  权利要求17的方法，其中式V化合物为
(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氢-4’-甲基-1’(2’H)-萘-1’-亚基))-3-甲基-2-丁烯-1-醇、
(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氢-5’-甲基-1’(2’H)-萘-1’-亚基))-3-甲基-2-丁烯-1-醇、
(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氢-6’-甲基-1’(2’H)-萘-1’-亚基))-3-甲基-2-丁烯-1-醇、
(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氢-7’-甲基-1’(2’H)-萘-1’-亚基))-3-甲基-2-丁烯-1-醇、
(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氢-8’-甲基-1’(2’H)-萘-1’-亚基))-3-甲基-2-丁烯-1-醇、或
(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氢-7’-异丙基-1’(2’H)-萘-1’-亚基))-3-甲基-2-丁烯-1-醇。

27.  权利要求17的方法，其中n为1，并且R1和R2为带支链的或直链的C1-C15烷基。

28.  权利要求17的方法，其中n为1，R1为C5或更高级的带支链的或直链的烷基，并且R2为带支链的或直链的C1-C15烷基。

29.  权利要求17的方法，其中n为1；R1为异戊基，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苄基；R3为氢；并且R4为甲基。

30.  权利要求27-29的方法，其中R6和R7为氢。

31.  权利要求17-30的方法，其中所述氧化剂包括H2CrO4、CrO3-吡啶、氯铬酸吡啶鎓、重铬酸吡啶鎓、Fe(VI)、Swern氧化用试剂、二甲基硫以及N-氯代琥珀酰亚胺、四甲基哌啶氮氧化物、溶于DMSO的乙酸酐、溶于DMSO的P2O5、甲苯磺酰氯/三乙胺、或Dess-Martin试剂。

32.  权利要求17-30的方法，其中所述氧化剂为2-碘酰苯甲酸。

33.  一种制备式VIII化合物的方法，


包括使式VI化合物与式VII化合物在包括有四氢呋喃和六甲基磷酰胺的溶剂体系中反应，其中四氢呋喃和六甲基磷酰胺的体积比为1∶1至40∶1，

其中R1和R2独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基、或者取代的或未被取代的环烷基，或者R1和R2共同形成取代的或未被取代的稠合芳基；
R3为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；
R4、R6和R7独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的环烷基；并且
n为0至3，
其中式VIa或VIb环上的一个或多个碳原子可任选地被杂原子代替，

其中R8、R10和R11独立地为氢、或者带支链的或直链的C1-C15烷基，其中式VII中碳-碳双键的立体化学结构基本上为E或Z、或E、Z的混合。

34.  权利要求33的方法，其中式VIa化合物包括下式化合物

其中R3为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；
R4、R6和R7独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的环烷基；
R9为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；并且
n为0至3，
其中式XV的芳基环或环烷基环上的一个或多个碳原子可任选地被杂原子代替。

35.  权利要求34的方法，其中n为1。

36.  权利要求35的方法，其中R3和R9为氢。

37.  权利要求35的方法，其中R3为氢且R9为一个或多个甲基。

38.  权利要求35的方法，其中R9为氢且R3为一个或多个甲基。

39.  权利要求35的方法，其中R3和R9为一个或多个甲基。

40.  权利要求34-39的方法，其中R4和R10为甲基，R6和R7为氢，并且R11为氢、或者带支链的或直链的C1-C15烷基。

41.  权利要求33的方法，其中n为1，并且R1和R2为带支链的或直链的C1-C15烷基。

42.  权利要求33的方法，其中n为1，为C5或更高级的带支链的或直链的烷基，并且R2为带支链的或直链的C1-C15烷基。

43.  权利要求33的方法，其中n为1；R1为异戊基；R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苄基；R3为氢；并且R4为甲基。

44.  权利要求41-43的方法，其中R6和R7为氢，R10为甲基，并且R11为氢、或者带支链的或直链的C1-C15烷基。

45.  权利要求33-44的方法，其中四氢呋喃和六甲基磷酰胺的体积比为5∶1至15∶1。

46.  一种纯化权利要求33-45所制备的化合物的方法，包括
(a)将化合物溶于溶剂中，制成均一溶液；
(b)将该均一溶液冷却，形成该化合物的结晶和第二种溶液；并且
(c)去除第二种溶液。

47.  权利要求46的方法，其中所述溶剂包括有机溶剂。

48.  权利要求46的方法，其中所述溶剂包括一种或多种带支链的或直链的脂族化合物。

49.  权利要求46的方法，其中所述溶剂包括戊烷、庚烷、辛烷或壬烷。

50.  权利要求46的方法，其中所述溶剂为己烷。

51.  权利要求46的方法，其中冷却步骤(b)在0℃至-78℃下进行。

52.  权利要求46的方法，其中冷却步骤(b)进行10分钟至48小时。

53.  一种制备式XX化合物的方法，

包括
(a)使式XXI化合物与式XXII化合物在偶联剂的存在下反应，生成具有式XXIII结构的第一化合物，其中所述偶联剂包括零价的金属原子、金属盐或其混合物，其中所述偶联剂不单独为金属锌，

其中R5为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的环烷基，并且X为卤素，其中式XXII中碳-碳双键的立体化学结构基本上为E或Z、或E和Z的混合，

(b)使第一化合物XXIII与碱反应，生成具有式XXIV结构的第二化合物，

(c)使第二化合物XXIV与还原剂反应，生成具有式XXV结构的第三化合物，

(d)使第三化合物XXV与氧化剂反应，生成具有式XXVI结构的第四化合物，其中所述氧化剂包括能够将伯醇氧化为相应的醛的化合物，其中所述氧化剂不为MnO2，

(e)使第四化合物XXVI与式XXVII化合物在包括有四氢呋喃和六甲基磷酰胺的溶剂体系中反应，生成具有式XXVIII结构的第五化合物，其中四氢呋喃和六甲基磷酰胺的体积比为1∶1至40∶1，

其中R8和R11独立地为带支链的或直链的C1-C15烷基，其中式XXVII中碳-碳双键的立体化学结构基本上为E或Z、或E和Z的混合，

(f)将第五化合物XXVIII水解，以将酯转化为式XX化合物或其可药用的盐；以及
(g)纯化式XX化合物，包括
(i)将化合物溶于溶剂中，制成均一溶液；
(ii)将该均一溶液冷却，形成该化合物的结晶和第二种溶液；并且
(iii)去除第二种溶液。

54.  一种制备式V化合物的方法，

包括使式IX化合物与还原剂在烷基醚中反应，

其中R1和R2独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基、或者取代的或未被取代的环烷基，或者R1和R2共同形成取代的或未被取代的稠合芳基；
R3为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；
R4、R6和R7独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的环烷基；并且
n为0至3，
其中式V环上的一个或多个碳原子可任选地被杂原子代替。

55.  权利要求54的方法，其中所述还原剂为LiAlH4、DIBAH或乙硼烷。

56.  权利要求54的方法，其中所述烷基醚为乙醚。

57.  具有式XXX结构的化合物或其可药用的盐或酯，

其中R1为C5或更高级的带支链的或直链的烷基；
R2为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基、或者取代的或未被取代的环烷基，或者R1和R2共同形成取代的或未被取代的稠合芳基；并且
R3为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；
R6和R7独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的环烷基；
R11为氢、或者带支链的或直链的C1-C15烷基；并且
n为0至3，
其中式XXX环上的一个或多个碳原子可任选地被杂原子代替，
其中所述化合物不为
(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氢-1’(2’H-萘-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸或其酯、
(2E，4E，6E，8E)-8-(3’，4’-二氢-1’(2’H-萘-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸或其酯、
(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氢-4’甲基-1’(2’H-萘-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸或其酯、以及
(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氢-5’，7’-二甲基-1’(2’H-萘-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸或其酯。

58.  权利要求57的化合物，其中式XXX化合物包括式XXXI化合物，

R3为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；
R6和R7独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的环烷基；
R9为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；
R11为氢、或者带支链的或直链的C1-C15烷基；并且
n为0至3。

59.  权利要求58的化合物，其中n为1。

60.  权利要求58的化合物，其中R3为氢且R9为一个或多个甲基。

61.  权利要求58的化合物，其中R9为氢且R3为一个或多个甲基。

62.  权利要求57-61的化合物，其中R6、R7和R11为氢。

63.  权利要求57的化合物，其中所述化合物为
(2E，4E，6E，8E)-8-(3’，4’-二氢-5’-甲基-1’(2’H-萘-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸、
(2E，4E，6E，8E)-8-(3’，4’-二氢-6’-甲基-1’(2’H-萘-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸、
(2E，4E，6E，8E)-8-(3’，4’-二氢-7’-甲基-1’(2’H-萘-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸、
(2E，4E，6E，8E)-8-(3’，4’-二氢-7’-异丙基-1’(2’H-萘-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸、或
(2E，4E，6E，8E)-8-(3’，4’-二氢-8’-甲基-1’(2’H-萘-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸。

64.  权利要求57的化合物，其中n为1，并且R2为带支链的或直链的C1-C15烷基。

65.  权利要求57的化合物，其中n为1，并且R1为戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基。

66.  权利要求57的化合物，其中R1为异戊基；R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苄基；并且R6、R7和R11为氢。

67.  具有式XXXII结构的化合物或其可药用的盐或酯，


其中R1和R2独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基、或者取代的或未被取代的环烷基，或者R1和R2共同形成取代的或未被取代的稠合芳基；
R3为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；
R4、R6和R7独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的环烷基；
R10和R11独立地为氢、或者带支链的或直链的C1-C15烷基；并且
n为0至3，
其中式XXXII环上的一个或多个碳原子可任选地被杂原子代替，
其中R4和R10不同时为甲基。

68.  一种药物组合物，包括权利要求57-67的化合物以及可药用的载体。

69.  一种用于治疗患有肿瘤病症的受试者的方法，包括向受试者给予有效量的权利要求57-68的化合物或组合物。

70.  一种减少或预防受试者中肿瘤病症的出现的方法，包括向受试者给予有效量的权利要求57-68的化合物或组合物。

71.  权利要求69或70的方法，其中所述肿瘤病症包括乳腺癌、肺癌、结肠癌或白血病。

72.  权利要求71的方法，其中化合物给予的剂量范围为1mg/kg体重至300mg/kg体重。

73.  一种治疗患有鳞状细胞癌的受试者的方法，包括向受试者给予有效量的式VIII化合物或其组合物，

其中R1和R2独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基、或者取代的或未被取代的环烷基，或者R1和R2共同形成取代的或未被取代的稠合芳基；并且
R3为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；
R4、R6和R7独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的环烷基；
其中R10和R11独立地为氢、或者带支链的或直链的C1-C15烷基，
并且
n为0至3，
其中式VIII环上的一个或多个碳原子可任选地被杂原子代替。

74.  一种治疗患有基底细胞癌的受试者的方法，包括向受试者给予有效量的式VIII化合物或其组合物，

其中R1和R2独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基、或者取代的或未被取代的环烷基，或者R1和R2共同形成取代的或未被取代的稠合芳基；并且
R3为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；
R4、R6和R7独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的环烷基；
其中R10和R11独立地为氢、或者带支链的或直链的C1-C15烷基，
并且
n为0至3，
其中式VIII环上的一个或多个碳原子可任选地被杂原子代替。

75.  权利要求72或74的方法，其中所述化合物为口服给药。

76.  权利要求72或74的方法，其中所述化合物为局部给药。

77.  权利要求72-76中任意一项的方法，其中所述化合物具有式XXXV的结构

其中R3为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；
R4、R6和R7独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的环烷基；
R9为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；
R10和R11独立地为氢、或者带支链的或直链的C1-C15烷基，
并且
n为0至3，
其中式XXXV环上的一个或多个碳原子可任选地被杂原子代替。

78.  权利要求77的方法，其中n为1并且R4和R10为甲基。

79.  权利要求72-76中任意一项的方法，其中所述化合物为


80.  一种降低受试者体内血清甘油三酯的方法，包括向受试者给予有效量的式VIII化合物或其组合物，

其中R1和R2独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基、或者取代的或未被取代的环烷基，或者R1和R2共同形成取代的或未被取代的稠合芳基；并且
R3为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；
R4、R6和R7独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的环烷基；
其中R10和R11独立地为氢、或者带支链的或直链的C1-C15烷基，
并且
n为0至3，
其中式VIII环上的一个或多个碳原子可任选地被杂原子代替。

81.  权利要求80的方法，其中所述化合物为
(2E，4E，6E，8E)-8-(3’，4’-二氢-8’-甲基-1’(2’H-萘-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸、或
(2E，4E，6Z)-8-(3’-环丙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-环己烯-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸。

说明书类维生素A的制备方法及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求享受2004年8月24日提交的美国临时申请No.60/604,089的优先权，现将该申请的全部公开内容以引用的方式全文纳入本说明书中。
                          致谢
为完成本发明所进行的研究工作部分地由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)资助，资助款No.5 P50 CA 89019。美国政府对本发明享有一定的权利。
                        背景技术
类维生素A受体和该核受体超家族中的其他成员是药物开发的新靶标，这些成员包括类固醇受体、甲状腺素受体和维生素D激素受体以及其他不具有已知配体的“孤儿”受体(1)。研究认为视黄酸(RA)和合成类维生素A可作为配体依赖性转录因子与不同的核类维生素A受体共同作用，从而控制可导致细胞增殖、分化、发育和细胞死亡的基因转录(2)。目前已确定了两类核类维生素A受体(RAR和RXR)，每类具有一些不同的亚型(α、β、γ)。(全E)-RA和(9Z)-RA均与RAR结合并激活由RAR/RXR异二聚体介导的转录，但(9Z)-RA对于RXR是最有效的视黄酸异构体，RXR可通过形成同二聚体或异二聚体介导转录。
化学疗法和化学预防领域最新的进展使得对使用类维生素A预防或治疗几种癌症类型的兴趣增加，并且已经证实类维生素A在某些白血病中的主要治疗成功(3)。对患有急性前髓细胞性白血病(APL)的患者使用(全E)-RA进行治疗，通过诱导APL原粒细胞的正常成熟和凋亡使其成为嗜中性粒细胞，从而在这些患者中获得了90％的完全缓解率，但这种分化治疗是暂时性的并且通常在3-15个月内复发，这可能是由于产生了对视黄酸的抗性(4)。(13Z)-RA有效地控制了多达50％的患有幼年型粒-单核细胞型白血病(JMML)的儿童中的骨髓过度增生(5)。然而这种治疗并不能治愈，至多只能获得一段延长的病情稳定期，但患者最终仍需进行同种异体骨髓移植(4，6)。
全反式视黄酸(ATRA)是首例经过FDA认证的用于APL患者分化治疗(而不是标准的细胞毒性癌症化学疗法)的药剂。尽管它在APL治疗过程中已显示出高度有效，但仍然经常出现对药理学剂量的ATRA的临床抗性，并且APL患者经常复发(4)。为了提供更有效的疗法，需要找到新的高活性的类维生素A，并希望较低剂量的所述类维生素A不会像ATRA一样快速引起抗性。
几种在癌症预防中最有望使用的类维生素A是与RXR结合的9cRA及相关类似物。当将9cRA加入大鼠的饮食中时，N-甲基-N-亚硝基脲(MNU)诱导的乳腺癌数量减少了92％(30)。但由于其过高的毒性，9cRA在人类癌症的化学预防方面的可用性受到了限制(31-33)。为提高治疗指数，在合成9cRA的RXR-选择性类似物方面做了大量的工作(34，35)。我们实验室记载了数种此类类维生素A的合成，并指出这些化合物在预防皮肤肿瘤方面很有效，且与天然类维生素A相比毒性较低(36)。随后，我们还报道了作为RXR的选择性激动剂的9cUAB30的合成(37)。我们最近证明了这种类维生素A在化学预防乳腺癌方面的有效性与9cRA相当，但毒性较小(Atigadda et al.J.Med.Chem.，2003)。
他莫昔芬(tamoxifen)是一种雌激素拮抗剂，它是第一种经过美国联邦药物管理局(Federal Drug Administration)认证的用于预防乳腺癌的药物。已将该药物和其他选择性雌激素受体调节剂(SERM)评价为可用于乳腺癌各阶段的主要治疗方式(38)。然而，抗雌激素疗法也不能免除风险和局限性；因此，需要有效且无毒的新的癌症化学预防性药剂。
生产出高产率和立体选择性的类维生素A是合乎需要的。例如，类维生素A通常具有多个顺式或反式立体化学结构的碳-碳双键。因此，一种类维生素A根据其碳-碳双键的个数可具有几种立体异构体。尽管已开发出了多种类维生素A的合成路线，但它们并不能高收率和立体选择性地生产类维生素A。本申请中所描述的方法满足了该需求。
                      发明内容
本申请中描述了制备类维生素A的方法。本申请中还描述了类维生素A及其使用方法。
本发明的优点一部分将在以下说明书中阐明，一部分可从说明书中显而易见，或者可通过实施下述方面而获知。通过所附权利要求中特别指出的要素及组合，将实现并获得下述的优点。应理解的是，前述的一般性说明和随后的详细说明均仅为示例性和解释性的，而不是限制性的。
                          附图说明
附图包括在本说明书中并构成本说明书的一部分，这些附图说明了下述的几个方面。所有附图中同样的数字代表相同的要素。
图1显示了制备类维生素A化合物的一般反应路线。
图2显示了制备稠合的类维生素A化合物的反应路线。
图3显示了制备非稠合的类维生素A化合物的反应路线。
                         具体实施方式
在公开并描述本发明的化合物、组合物和/或方法之前，应认识到，下述方面并不局限于具体的化合物、合成方法或用途，它们当然是可变化的。还应认识到，本申请中所使用的术语只是为了说明特定的方面而不旨在作出限制。
在本说明书和其后的权利要求中将涉及一些术语，这些术语应限定为具有以下含义：
应指出，除非上下文中另外明确指出，本说明书和所附的权利要求所使用的单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数的指代物。因此，例如，提到的“一种药用载体”，可包括两种或多种所述载体的混合物，等等。
“任选的”或“任选地”意为其后所述的事件或情形可发生或可不发生，而该描述包括事件或情形发生的情况以及事件或情形不发生的情况。例如，短语“任选取代的低级烷基”意为低级烷基基团可被取代或可不被取代，而该描述既包括不被取代的低级烷基也包括被取代的低级烷基。
术语“独立地”当用于结构式中两个或更多个具体的R基团时，指的是为具体的R基团列出的变量的任意组合。例如在结构式-NRR’中，若R和R’独立地为氢、甲基或乙基，则可以考虑任意一种R和R’的组合。因此，例如，当R为氢时，R’可以是氢、甲基或乙基。
本申请中的范围可表达为从“约”一个具体数值和/或至“约”另一具体数值。当表达为这样的范围时，另一方面包括从一个具体数值和/或至另一具体数值。类似地，当通过在前面使用“约”一词而将数值表达为近似值时，应理解为该具体数值构成了另一方面。还应理解的是，每个范围的端点无论是与另一端点相关还是独立于另一端点，都是有意义的。
在说明书和最终的权利要求书中，提到组合物或物品的具体要素或成分的重量份时，指的是组合物或物品中该要素或成分与表示为重量份的任何其它要素或成分之间的重量关系。因此，在含有2重量份的成分X和5重量份的成分Y的混合物中，X和Y以2∶5重量比存在，并且不论混合物中是否含有其它成分均为此比例。
除非特别相反指出，一种成分的重量百分比以包括该成分的制剂或组合物的总重计。
除非相反指出，本申请通篇所使用的变量——例如R1-R11、X和n——为与先前定义相同的变量。
术语“基本上”用于碳-碳双键的E，Z立体化学结构时，指的是大于95％、大于97％、大于98％、大于99％、大于99.5％或为100％的一种立体异构体(E或Z)比另一种。术语“基本上”用于对映异构体纯度时，指的是大于95％、大于97％、大于98％、大于99％、大于99.5％或为100％的一种对映异构体相对于另一种对映异构体。
“受试者”表示个体。受试者可为哺乳动物，例如灵长类动物或人。术语“受试者”可包括驯养的动物，包括但不限于猫、狗等，家畜(例如牛、马、猪、绵羊、山羊等)和实验动物(例如小鼠、兔、大鼠、豚鼠等)。
“治疗”意为对患有非所希望的病症(例如癌症)或具有患该病症风险的受试者或系统给予一种组合物。所述病症可包括疾病或易患疾病的体质。向受试者给予该组合物可具有但不限于以下效果：减少或预防该病症的症状、减轻该病症的严重性或完全消除该病症。
“有效量”表示达到所需效果所需要的治疗量，所述所需效果例如减少或预防肿瘤性病症的出现。
本申请中使用的术语“烷基”为具有1至15个碳原子的带支链或不带支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基或十四烷基等。“低级烷基”为包含一至六个碳原子的烷基。
本申请中使用的术语“环烷基”为由至少三个碳原子组成的基于碳的非芳香环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语环烷基还包括杂环烷基，其中环上至少一个碳原子被杂原子代替，所述杂原子例如但不限于氮、氧、硫或磷。
本申请中使用的术语“芳基”为任何基于碳的芳香基团，包括但不限于苯、萘等。术语“芳基”还包括“杂芳基”，其定义为在芳香基团的环上包括至少一个杂原子的芳基。杂原子的实例包括但不限于氮、氧、硫和磷。芳基可被取代或不被取代。芳基可被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于烷基、炔基、烯基、芳基、卤化物、硝基、氨基、酯、酮、醛、羟基、羧酸或烷氧基。
本申请中使用的术语“芳烷基”为芳基上连接有烷基的芳基，所述烷基定义如上。芳烷基的一个实例为苄基。
公开了可用于所公开方法和组合物的、可用于与所公开方法和组合物共同使用的、可用于所公开方法的设计和组合物的制备的、或者为所公开方法和组合物的产物的化合物、组合物和成分。本申请中公开了这些物质和其它物质，应理解的是，当这些物质的组合、亚类、相互作用、组群等被公开而没有明确地公开这些化合物每一种不同的单独及共同的组合和变换的具体参考时，每种情况均被特别地考虑并记载在本申请中。例如，如果公开了一类分子A、B和C以及一类分子D、E和F以及一种分子组合的实例A-D，则即使没有单独记载每一种组合，也单独且共同地考虑到每种情况。因此，在该实例中，每种组合情况A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F均得到特别的考虑，并且应认为，这些情况由于公开了A、B和C，D、E和F以及组合实例A-D而得以公开。同样，这些组合的任何亚类或组合也被特别地考虑并公开。因此，例如，亚类A-E、B-F和C-E被特别地考虑，并应认为它们由于公开了A、B和C，D、E和F以及组合实例A-D而得以公开。这一概念适用于本公开内容的所有方面，包括但不限于制备和使用所公开组合物的方法步骤。因此，如果存在多个可实施的其他步骤，应理解为这些步骤中的每一步均可在所公开方法的任何具体实施方案或实施方案的组合中实施，并且每个所述组合均被特别地考虑，并应认为已得到公开。
此外，如果一个通式具有数个变量，则应考虑到通式中变量的每种及每个组合。例如，如果芳环被一个或多个C1-C15烷基取代，则应考虑到不同的烷基产生的每种可能的芳环取代形式。
I.制备类维生素A化合物的方法
本申请中描述了制备类维生素A的方法。一方面，可采用图1所示反应路线合成类维生素A化合物。图1中每种化合物的每个双键的立体化学结构是示例性的。应考虑到，每个双键的立体化学结构均可根据所选择的原料、试剂和反应条件而变化。参照图1，一方面，合成从以下反应开始：环酮I与化合物II在偶联剂的存在下反应，以生成化合物III螺甾内酯。
一方面，其中式I中的R1和R2独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基、或者取代的或来被取代的环烷基，或者R1和R2共同形成取代的或未被取代的稠合芳基；
并且R3为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；并且
n为0至3，
其中式I环上的一个或多个碳原子可任选地被杂原子代替。在R3不为氢的情况下，环酮可以为外消旋的或基本上为对映异构纯的。还应考虑到环酮可具有一个或多个R3基团。当存在两个或更多个R3基团时，这些基团可以为相同的或不同的。此外，当环上具有两个不同的R3基团时，它们可以在相同的环碳原子上或在不同的环碳原子上。在其他方面，式I环上的任何碳原子均可被杂原子(例如氧、硫或氮)代替。
一方面，对于式I，n为1，并且R1和R2为带支链的或直链的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的环烷基。另一方面，对于式I，n为1，R1为C5或更高级的带支链的或直链的烷基、或者取代的或未被取代的环烷基，并且R2为带支链的或直链的C1-C15烷基。在其他方面，对于式I，n为1；R1为异戊基；R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苄基；并且R3为氢。
另一方面，环酮I具有式XI的结构

其中R3为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；并且
R9为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；并且
n为0至3，
其中式XI的环烷基环和/或芳基环上的一个或多个碳原子可任选地被杂原子代替。
一方面，对于式XI，n为1并且(1)R3和R9为氢；(2)R3为氢且R9为一个或多个甲基；(3)R9为氢且R3为一个或多个甲基；或者(4)R3和R9为一个或多个甲基。另一方面，式XI的环酮为4-甲基-1-四氢萘酮、5-甲基-1-四氢萘酮、6-甲基-1-四氢萘酮、7-甲基-1-四氢萘酮、8-甲基-1-四氢萘酮或7-异丙基-1-四氢萘酮。
对于化合物II(图1)，R4-R7独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基或者取代的或未被取代的环烷基，并且X为卤素，其中式II中碳-碳双键的立体化学结构基本上为E或Z。一方面，式II中R4为甲基且X为溴或氯。另一方面，式II中R4为甲基，R5为乙基或甲基，X为溴或氯，并且R6和R7为氢。
I和II的反应在偶联剂的存在下进行，所述偶联剂是能够促进两种化合物反应的任何化合物。一方面，偶联剂包括零价的金属原子、金属盐或其混合物，其中偶联剂不单独为金属锌。一方面，偶联剂包括(1)锌化合物和(2)铑化合物或铁化合物的混合物。另一方面，偶联剂包括锌化合物和铜化合物的混合物。再一方面，偶联剂包括金属锌和铜盐的混合物。铜盐的实例包括但不限于氯化铜、乙酸铜等。
偶联剂存在下的化合物I和II的反应通常在溶剂的存在下进行。一方面，可以使用低沸点溶剂，例如THF。通过使用低沸点溶剂，可以减少由于较高温度反应而导致的化合物III的分解。可以任意顺序加入化合物I、II和偶联剂。反应时间和温度可根据所选择的化合物I、II和偶联剂进行改变。化合物III可通过本领域已知的技术进行纯化和表征。
参照图1，通过使化合物III与碱反应而进行化合物III的消除开环，从而生成化合物IX，其中R1-R4、R6、R7和n定义如上。美国专利US6,172,112公开了可用于本发明的螺甾内酯的消除开环方法，该专利通过引用的方式全文纳入。碱的实例包括但不限于NaOH、KOH、Ca(OH)2、K2CO3或Na2CO3。化合物III向化合物IX的转化可生成E异构体、Z异构体或二者的混合物。一方面，可由化合物I直接获得化合物IX而无需分离出化合物III。在这种情况下，可原地(in situ)生成化合物III。另一方面，可以考虑由化合物I直接获得化合物IX而无需生成化合物III。例如，可以考虑采用烯化反应——例如Wittig烯化、Horner-Wadsworth-Emmons烯化、或Peterson烯化——将化合物I直接转化为化合物IX或化合物IX的酯衍生物。
参照图1，通过在烷基醚中使化合物IX与还原剂反应，从而将化合种还原剂，可根据所选的化合物IX选择还原剂。还原剂的实例包括但不限于LiAlH4、DIBAH或乙硼烷。一方面，烷基醚为低级烷基醚，例如乙醚。通过改变溶剂和反应温度，可以改变E立体异构体和Z立体异构体的比例。一方面。化合物IX与还原剂——例如预先制成的LiAlH4的乙醚溶液——反应，生成基本上为Z立体异构体的化合物V。
参照图1，将化合物V氧化生成醛VI，其中R1-R4、R6、R7和n定义如上。
一方面，对于式V，n为1，并且R1和R2为带支链的或直链的C1-C15烷基或者取代的或未被取代的环烷基。另一方面，对于式V，n为1，R1为C5或更高级的带支链的或直链的烷基、或者取代的或未被取代的环烷基，并且R2为带支链的或直链的C1-C15烷基。在其他方面，对于式V，n为1；R1为异戊基；R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苄基；并且R3为氢。在任一前述的方面中，R6和R7可为氢。
一方面，化合物V具有结构式XII

其中R3、R4、R6、R7、R9和n定义如上。一方面，对于式XII，n为1并且(1)R3和R9为氢；(2)R3为氢且R9为一个或多个甲基；(3)R9为氢且R3为一个或多个甲基；或者(4)R3和R9为一个或多个甲基。在任一前述的方面中，R4可为甲基。在任一前述的方面中，R6和R7可为氢。另一方面，化合物V为(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氢-4’-甲基-1’(2’H)-萘-1’-亚基))-3-甲基-2-丁烯-1-醇、(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氢-5’-甲基-1’(2’H)-萘-1’-亚基))-3-甲基-2-丁烯-1-醇、(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氢-6’-甲基-1’(2’H)-萘-1’-亚基))-3-甲基-2-丁烯-1-醇、(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氢-7’-甲基-1’(2’H)-萘-1’-亚基))-3-甲基-2-丁烯-1-醇、(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氢-8’-甲基-1’(2’H)-萘-1’-亚基))-3-甲基-2-丁烯-1-醇或(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氢-7’-异丙基-1’(2’H)-萘-1’-亚基))-3-甲基-2-丁烯-1-醇。
氧化剂可为能够将伯醇氧化为相应的醛的任何化合物。一方面，氧化剂包括H2CrO4、CrO3-吡啶、氯铬酸吡啶鎓、重铬酸吡啶鎓、Fe(VI)、Swern氧化用试剂、二甲基硫以及N-氯代琥珀酰亚胺、四甲基哌啶氮氧化物(tetramethyl piperidine nitroxide)、溶于DMSO的乙酸酐、溶于DMSO的P2O5、甲苯磺酰氯/三乙胺、或Dess-Martin试剂。另一方面，氧化剂为2-碘酰苯甲酸。
再一方面，氧化剂不为MnO2。生成醛VI需要大量的MnO2和粉末状分子筛。从而，醛的分离和纯化步骤极为繁琐。醛的分离需要用大量溶剂冲洗MnO2，在此期间大量的醛将分解，导致产率非常低。相比之下，本发明中使用的氧化剂只需要对醛产物进行简单的过滤并对滤液进行浓缩，从而使得产物的分解和异构化程度最低。
反应时间和温度可根据所选择的化合物V和氧化剂而改变。可使用本领域已知的技术对化合物VI进行纯化和表征。
参照图1，式VIII化合物中R1-R4、R6、R7和n定义如上，

可通过使式VI化合物与式VII化合物在包括有四氢呋喃和六甲基磷酰胺的溶剂体系中反应来生成式VIII化合物，其中四氢呋喃和六甲基磷酰胺的体积比为1∶1至40∶1，

其中R8、R10和R11独立地为氢或者带支链的或直链的C1-C15烷基，其中式VII中的碳-碳双键的立体化学结构基本上为E或Z或E、Z的混合。
一方面，对于式VI，n为1，并且R1和R2为带支链的或直链的C1-C15烷基。另一方面，对于式VI，n为1，R1为C5或更高级的带支链的或直链的烷基，并且R2为带支链的或直链的C1-C15烷基。另一方面，对于式VI，n为1；R1为异戊基；R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苄基；R3为氢；并且R4为甲基。在任一前述的方面中，R6和R7独立地为氢，R10为甲基，并且R11为氢或者带支链的或直链的C1-C15烷基。
另一方面，式VIa化合物包括式XV

其中R3、R4、R6、R7、R9和n定义如上。
一方面，对于式XV，n为1并且(1)R3和R9为氢；(2)R3为氢且R9为一个或多个甲基；(3)R9为氢且R3为一个或多个甲基；或者(4)R3和R9为一个或多个甲基。在任一前述的方面中，R4可为甲基。在任一前述的方面中，R6和R7可为氢。在任一前述的方面中，R4和R10为甲基，R6和R7为氢，并且R11为氢或者带支链的或直链的C1-C15烷基。
制备出一种立体异构体形式的式VIII化合物或富含一种立体导构体形式的式VIII化合物是合乎需要的。通过改变四氢呋喃和六甲基磷酰胺的比例，可以制备出主要为一种立体异构体形式的式VIII化合物。此外，当存在主要为一种立体异构体形式的式VIII化合物时也有助于该化合物的纯化。一方面，四氢呋喃和六甲基磷酰胺的体积比为1∶1至40∶1、1∶1至30∶1、1∶1至20∶1、1∶1至10∶1、1∶1至8∶1、1∶1至6∶1或1∶1至4∶1。
制备式VIII化合物之前，可通过本领域已知的技术将原料VIa和VIb异构化为另一种异构体(即将R4C＝CR6键由Z转化为E或由E转化为Z)，例如使化合物VIa或VIb与碘反应。
当化合物VIII中的R11不为氢时，可通过本领域已知的技术将酯转化为相应的酸。例如可使用碱——例如KOH、NaOH、Ca(OH)2、K2CO3或Na2CO3——处理酯形式的化合物VIII，将酯转化为酸形式。
一方面，化合物VIII的纯化包括
(a)将该化合物溶于溶剂中，制成均一溶液；
(b)将该均一溶液冷却，形成该化合物的结晶和第二种溶液；并且
(c)去除第二种溶液。
该方法通常涉及化合物VIII的重结晶。根据所存在的立体异构体的性质和量以及所选择的溶剂，可将一种立体异构体的化合物VIII从两种或更多种化合物的混合物中结晶出来。一般可使用有机溶剂溶解化合物VIII。一方面，有机溶剂包括一种或多种带支链的或直链的脂族化合物，例如由戊烷、己烷、庚烷、辛烷或壬烷衍生的此类化合物。冷却步骤(b)的温度和持续时间可根据化合物VIII和所选择的溶剂而改变。一方面，冷却步骤(b)在0℃至-78℃下进行。另一方面，冷却步骤(b)进行10分钟至48小时。
一方面，本申请描述了一种制备式XX化合物的方法，

所述方法包括
(a)使式XXI化合物与式XXII化合物在偶联剂的存在下反应，生成具有式XXIII结构的第一化合物，其中所述偶联剂包括零价的金属原子、金属盐或其混合物，其中所述偶联剂不单独为金属锌，


其中R5为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的环烷基，并且X为卤素，其中式XXII中碳-碳双键的立体化学结构基本上为E或Z、或E和Z的混合，

(b)使第一化合物与碱反应，生成具有式XXIV结构的第二化合物，

(c)使第二化合物与还原剂反应，生成具有式XXV结构的第三化合物，

(d)使第三化合物与氧化剂反应，生成具有式XXVI结构的第四化合物，其中氧化剂包括能够将伯醇氧化为相应的醛的化合物，其中氧化剂不为MnO2，

(e)使第四化合物与式XXVII化合物在包括有四氢呋喃和六甲基磷酰胺的溶剂体系中反应，生成具有式XXVIII结构的第五化合物，其中四氢呋喃和六甲基磷酰胺的体积比为1∶1至40∶1，

其中R8和R11独立地为带支链的或直链的C1-C15烷基，其中式XXVII中碳-碳双键的立体化学结构基本上为E或Z、或E和Z的混合，

(f)将第五化合物水解以将酯转化为式XX化合物或其可药用的盐；并且
(g)纯化式XX化合物，包括
(i)将第五化合物溶于溶剂中，制成均一溶液；
(ii)将该均一溶液冷却，形成该化合物的结晶和第二种溶液；并且
(iiii)去除第二种溶液。
II.化合物和组合物
a.化合物
一方面，本申请描述了式XXX化合物或其可药用的盐或酯，

其中R1为C5或更高级的带支链的或直链的烷基；
R2为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基、或者取代的或未被取代的环烷基，或者R1和R2共同形成取代的或未被取代的稠合芳基；并且
R3为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；
R6和R7独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的环烷基；
R11为氢、或者带支链的或直链的C1-C15烷基；并且
n为0至3，
其中式XXX的环上的一个或多个碳原子可任选地被杂原子代替，
其中该化合物不为
(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氢-1’(2’H-萘-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸或其酯、
(2E，4E，6E，8E)-8-(3’，4’-二氢-1’(2’H-萘-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸或其酯、
(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氢-4’甲基-1’(2’H-萘-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸或其酯、以及
(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氢-5’，7’-二甲基-1’(2’H-萘-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸或其酯。
一方面，对于式XXX，n为1，并且R2为带支链的或直链的C1-C15烷基。另一方面，n为1，R1为戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基。再一方面，n为1；R1为戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基；并且R2包括带支链的或直链的C1-C15烷基。在其他方面，R1为异戊基；R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苄基；R6、R7和R11为氢。
一方面，式XXX化合物包括式XXXI

R3为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；
R6和R7独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的环烷基；
R9为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；
R11为氢、或者带支链的或直链的C1-C15烷基；并且
n为0至3，
其中该化合物不为
(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氢-1’(2’H-萘-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸或其酯、
(2E，4E，6E，8E)-8-(3’，4’-二氢-1’(2’H-萘-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸或其酯、
(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氢-4’甲基-1’(2’H-萘-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸或其酯、以及
(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氢-5’，7’-二甲基-1’(2’H-萘-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸或其酯。
一方面，对于化合物XXXI，n为1并且(1)R3为氢且R9为一个或多个甲基，或者(2)R9为氢且R3为一个或多个甲基。在任一前述的方面中，R6、R7和R11可为氢。另一方面，如下表1所示，化合物XXXI为
(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氢-5’-甲基-1’(2’H-萘-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸(A)、
(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氢-6’-甲基-1’(2’H-萘-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸(B)、
(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氢-7’-甲基-1’(2’H-萘-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸(C)、
(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氢-7’-异丙基-1’(2’H-萘-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸(D)、或
(2E，4E，6EZ 8E)-8-(3’，4’-二氢-8’-甲基-1’(2’H-萘-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸(E)。


另一方面，式XXX的非稠合类维生素A化合物如下所示，其中R为乙基、异丙基、环丙基或苯基。

另一方面，本申请描述了式XXXII化合物或其可药用的盐或酯，

其中R1和R2独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基、或者取代的或未被取代的环烷基，或者R1和R2共同形成取代的或未被取代的稠合芳基；
R3为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；
R4、R6和R7独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的环烷基；
R10和R11独立地包括氢、或者带支链的或直链的C1-C15烷基；并且
n为0至3，
其中式XXXII的环上的一个或多个碳原子任选地被杂原子代替，
其中R4和R10不同时为甲基。
既可存在任意的可通过本申请所述方法合成的化合物，也可将它们转化为其可药用的盐或酯。可药用的盐可通过使用适量的可药用碱处理游离酸而制备。代表性的可药用碱为氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化亚铁、氢氧化锌、氢氧化铜、氢氧化铝、氢氧化铁、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸等。一方面，反应仅在水中进行、或在水与可与水混溶的惰性有机溶剂混合的溶剂中进行，且在约0℃至约100℃的温度——例如室温——下进行。对化合物与所用的碱的摩尔比进行选择，使得该比例满足任何具体的盐的需要。例如，制备游离酸原料的铵盐时，可用约1当量的可药用碱处理该原料以获得中性盐。
酯衍生物通常作为酸形式的化合物的前体而制备出来——如下文实施例中所述——因此这些衍生物可作为前药。一般而言，这些衍生物可以是低级烷基酯，例如甲基、乙基等的酯。可通过使含羧酸的化合物与氨或取代的胺反应，制备出酰胺衍生物-(CO)NH2、-(CO)NHR和-(CO)NR2，其中R为上述定义的烷基。
b.药物组合物
由本申请所述方法合成的任一化合物均可配制成药物组合物。一方面，可将式VIII、式XXX或式XXXII化合物与至少一种可药用载体组合以制备药物组合物。可通过本领域已知的技术制备药物组合物。一方面，通过将化合物与可药用载体掺合以制备组合物。术语“掺合”定义为将两种成分混合在一起。根据待掺合的成分，各成分间可存在或可不存在化学或物理相互作用。
可药用载体是本领域技术人员已知的。这些载体通常为用于向人类给药的标准载体，包括溶液，例如无菌水、盐水以及生理pH下的经缓冲的溶液。
拟进行药物递送的分子可配制于药物组合物中。药物组合物中除了所选择的分子外还可包括载体、增稠剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、表面活性剂等。药物组合物还可包括一种或多种活性成分，例如抗微生物剂、抗炎剂、麻醉剂等。
根据需要局部治疗还是全身治疗、以及待治疗的区域，药物组合物可通过多种方式给药。给药可以是局部性的(包括眼部给药、阴道给药、直肠给药、鼻内给药、皮肤给药等)。
用于给药的制剂包括水性的或非水性的无菌溶液、悬浮液和乳状液。非水性载体的实例包括水、醇的/水性的溶液、乳状液或悬浮液，包括盐水和经缓冲的介质。如果肠胃外载体需要与所公开的组合物和方法一起使用，则肠胃外载体包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖(Ringer’sdextrose)、葡萄糖和氯化钠、乳酸林格氏溶液或不挥发性油。如果静脉内载体需要与所公开的组合物和方法一起使用，则静脉内载体包括流体和营养补充剂、电解质补充剂(例如基于林格氏葡萄糖的电解质补充剂)等。也可存在防腐剂和其他添加剂，例如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂以及惰性气体等。
局部给药的制剂可包括软膏剂、洗剂、乳膏、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂和粉末剂。常规药物载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可以是必需的或是所希望的。
应理解，具体情况下活性化合物的实际优选用量将根据所用的具体化合物、所配制的具体组合物、使用方式以及治疗的具体部位和哺乳动物而改变。可借助通常考虑的因素来确定对给定宿主的剂量，例如对受试化合物和已知药剂的活性差异进行常规比较，例如通过合适的常规药理学方案进行上述比较。本领域中熟练掌握药用化合物的剂量确定方法的医师和制剂师可以根据推荐标准(Physicians Desk Reference，Barnhart Publishing(1999))而容易地确定剂量。
III.使用方法
一方面，本申请描述了通过向患有肿瘤病症的受试者、或者疑似患有肿瘤或类似肿瘤病症的受试者给予有效量的本发明所制备和公开的化合物和组合物从而对该受试者进行治疗的方法。本发明所制备和公开的化合物和组合物还能减少或预防受试者中肿瘤病症的出现。一方面，给予受试者的化合物具有结构式XXX或XXXII。另一方面，化合物还可与4-羟苯基维甲胺(4-hydroxyphenylretinamide)联合用于治疗。另一方面，可向受试者给予两种或更多种本发明所制备或公开的化合物。一方面，所述肿瘤病症包括乳腺癌、肺癌、结肠癌或白血病。
另一方面，本申请还描述了一种治疗患有基底细胞癌或鳞状细胞癌的受试者的方法，包括向该受试者给予有效量的式VIII化合物或其组合物，

其中R1和R2独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基、或者取代的或未被取代的环烷基，或者R1和R2共同形成取代的或未被取代的稠合芳基；并且
R3为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；
R4、R6和R7独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的环烷基；
其中R10和R11独立地为氢、或者带支链的或直链的C1-C15烷基；并且
n为0至3，
其中式VIII环上的一个或多个碳原子可任选地被杂原子代替。
一方面，化合物具有结构式XXXV，

其中R3为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；
R4、R6和R7独立地为氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、或者取代的或未被取代的环烷基；
R9为一个或多个独立地选自氢、带支链的或直链的C1-C15烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的芳烷基或者取代的或未被取代的环烷基的基团；
R10和R11独立地为氢、或者带支链的或直链的C1-C15烷基，
并且
n为0至3，
其中式XXXV环上的一个或多个碳原子可任选地被杂原子代替。
一方面，在式XXXV中，n为1并且R4和R10为甲基。另一方面，化合物为

一方面，本申请描述了通过向受试者给予有效量的本发明所制备和公开的化合物或组合物从而减少该受试者体内血清甘油三酯的方法。本申请所描述的化合物可用作降血脂药。一方面，本发明化合物可将受试者的血清甘油三酯减少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。一方面，式VIII化合物可用于这些方法中。另一方面，化合物为(2E，4E，6E，8E)-8-(3’，4’-二氢-8’-甲基-1’(2’H-萘-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸和(2E，4E，6Z)-8-(3’-环丙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-环己烯-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸。
可根据受试者、待治疗的疾病和所选择的化合物改变给予受试者的化合物的量。一方面，剂量范围从约1mg/kg体重至约300mg/kg体重、10mg/kg体重至约300mg/kg体重、1mg/kg体重至约250mg/kg体重、1mg/kg体重至约200mg/kg体重、1mg/kg体重至约150mg/kg体重或1mg/kg体重至约100mg/kg体重。
可通过本领域已知的各种给药或递送技术将本发明所制备和描述的任意化合物和组合物给予受试者。从各方面而言，给药方式可以为口服或肠胃外给药。本申请中使用的术语“口服”包括通过消化道给药化合物。本申请中使用的术语“肠胃外”包括除口服给药外的、将化合物引入体循环的任何给药途径，包括但不限于静脉给药、肌内给药、皮下给药、腹膜内给药、真皮内给药、眼部给药、吸入给药、直肠给药、阴道给药、经皮给药、局部给药、口腔含服给药、舌下给药或黏膜给药。本申请中使用的术语“黏膜”包括通过利用人体黏膜(黏液膜(mucousmembrane))的方法给药化合物，所述黏膜例如但不限于口腔组织、鼻内组织、牙龈组织、阴道组织、舌下组织、肺组织或直肠组织。本申请中使用的术语“经皮”包括利用制剂使化合物进入皮肤或经过皮肤的给药，所述制剂例如但不限于经皮制剂、口腔贴片剂、皮肤贴片剂或透皮贴剂。本申请中使用的术语“局部的”包括通过使用常规局部性制剂例如乳膏、凝胶或溶液进行局部经皮递送和/或通过使用溶液进行全身和/或局部递送至一定区域的给药，所述区域例如但不限于眼、皮肤、直肠和阴道。
                      实施例
给出以下实施例从而为本领域普通技术人员提供关于如何制备和评测本申请所述和要求保护的化合物、组合物和方法的完整公开和说明，并且以下实施例意在示例而不欲对发明人认为的本发明的范围作出限制。已努力确保与数字(例如用量、温度等)有关的准确性，但可能仍存在一些误差和偏差。除非另有说明，份为重量份，温度以℃表示或为室温，压力为大气压或接近大气压。反应条件有多种变化和组合，所述反应条件例如组分浓度、所需溶剂、溶剂混合物、温度、压力和其他可用于优化所述方法所得产物的纯度和收率的反应范围和条件。仅需合理的常规的实验就可优化这些条件。
通过电热熔点仪获得了熔点，并且未对所得熔点进行校正。通过Bruker ARX 300波谱仪记录1H和13C NMR谱图。通过MicroMass platformLCZ波谱仪记录质谱图。佐治亚州亚特兰大的Atlantic Microlabs提供了燃烧分析。使用前将溶剂和液体原料蒸馏。用脱氧溶剂在惰性气氛(N2)中在暗光下进行反应和纯化。使用Selecto Scientific硅胶(40μm)进行快速色谱。通过使3，3-二甲基丙烯酸乙酯与N-溴代琥珀酰亚胺反应制备4-溴-3-甲基丁-2-烯酸乙酯。通过Arbusov反应制备三乙基膦酰千里酸酯。用金属钠/二苯甲酮羰游基(benzophenone ketyl)蒸馏四氢呋喃。无水溶剂乙醚、苯和二氯甲烷购自Fischer。用氢化钙蒸馏HMPA。
I.稠环类维生素A化合物的制备(图2)
7，8-苯并-4-甲基-1-氧杂螺[5.5]十一-3-烯-2-酮(3)。将含有锌粉(150g)(＜10微米，Aldrich，cat.no.20，998-8)和一水合乙酸铜(II)(15g，Acros)的500mL冰醋酸混合物在氮气气氛中在1000mL单口圆底烧瓶内快速搅拌1小时。将混合物用无水乙醚(500mL)稀释，抽滤，先后用无水乙醚(3×300mL)和干燥的苯(3×300mL)洗涤Zn-Cu络合物。然后将混合物转移至装有氮气入口、冷凝器和附加的漏斗的灼干的2000mL三颈烧瓶中。将新蒸馏的THF(用Na/二苯甲酮蒸馏)(200mL)加入烧瓶中，用油浴加热到约90℃同时快速搅拌。然后逐滴加入四氢萘酮2(100.0g，684.9mmol，新蒸馏)和溴代酯(220.0g，1063mmol，新蒸馏)的THF溶液400mL(干燥)以处理反应混合物。滴加过程中剧烈产生气泡。再回流搅拌混合物3.5小时。将反应混合物冷却至室温并加入水(200mL)和HCl(2N，500mL)。用1000mL乙醚稀释混合物，过滤，分离出酸层。用水(2×200mL)、NaOH(1N，2×250mL)和盐水(2×250mL)洗涤有机层。然后进行干燥(Na2SO4)并蒸发得到油状物。使用高真空泵(0.1mm)将油状物在60℃下进行蒸馏。弃去馏出物，加入己烷使剩余的稠油状剩余物固化。将该混合物冷却、过滤并用己烷洗涤，得到108g(69.2％)白色固体3(Rf0.3，50∶50乙醚/己烷)。熔点67-69℃。
MS m/z 229(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ7.5-7.54(m，1H)，7.2-7.25(m，2H)，7.07-7.1(m，1H)，5.92(s，1H)，2.7-2.9(m，3H)，2.5(d，1H)，1.98-2.23(m，3H)，2.01(s，3H)，1.67-1.78(m，1H).
(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氢-1’(2’H)-萘-1’-亚基))-3-甲基-2-丁烯酸(4)。用小块的金属钠(8.5g，369.5mmol)处理内酯3(70g，307mmol)的无水甲醇(500mL)溶液。将所得混合物回流搅拌1小时。真空下去除甲醇，将所得油状物溶于1000mL水，用冰浴冷却，用2N HCl缓慢酸化至约pH2。滤出所得白色沉淀，用冰冷的水洗涤，风干得到68g(97％)纯的酸4：熔点153-154℃(乙酸乙酯/己烷)；IR 1677(C＝O)，1618(C＝C)cm-1；MS m/z 229(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ7.6-7.7(m，1H)，7.15-7.25(m，3H)，7.07-7.1(m，1H)，5.8(m，1H)，2.8-2.75(t，2H)，2.6-2.55(m，2H)，2.1(s，3H)，1.9-1.8(m，2H).
(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氢-1’(2’H)-萘-1’-亚基))-3-甲基-2-丁烯-1-醇(5)。用冰浴将酸4(60.0g，263mmol)的无水乙醚(1000mL)溶液冷却至0℃。经1小时逐滴加入1M氢化铝锂的乙醚溶液(368mL，368mmol)以处理混合物。0℃下将所得反应混合物再搅拌1小时。将反应混合物冷却至-78℃(干冰/丙酮浴)并用甲醇(100mL)然后用10％H2SO4(250mL)使反应缓慢停止。分离出有机层，用乙醚(4×250mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(2×250mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在低于30℃下用旋转蒸发器进行浓缩，得到半固体的5，将其用高真空泵彻底固化。粗品产量约为56-58g(100％)，NMR和TLC证实产物较纯，将其用于下一步反应而不进行进一步纯化：熔点50-51℃(乙醚/己烷)；
IR 3334(OH)，1612(C＝C)cm-1；MS m/z 215(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ7.6-7.55(m，1H)，7.2-7.1(m，3H)，7.1-7.05(m，1H)，6.3(s，1H)5.6-5.5(m，1H)，4.06(d，2H)2.83(t，2H)，2.4-2.3(m，2H)，1.86(s，3H)，1.85-1.8(m，2H).
(2Z，4E)-4-(3’，4’-二氢-1’(2’H)-萘-1’-亚基))-3-甲基-2-丁烯醛(6)。一次性加入2-碘酰苯甲酸(IBX)(240g，857mmol)以处理醇5(56.0g，262mmol)的丙酮溶液(2,400mL)。在暗光下将所得的混合物迅速加热到55-58℃同时搅拌。将混合物在该温度下再搅拌1小时。用冰浴将混合物冷却约1小时，过滤，用乙醚(1,000mL)洗涤并浓缩(旋转蒸发器，水浴温度＜35℃)。通过柱色谱法(硅胶，40×7cm，1∶6乙醚/己烷，所有柱溶剂均用氮气吹扫)纯化所得油状物，获得39g(9Z)-6(Rf0.3)(71％)。用己烷/乙醚将(9Z)-6结晶：熔点65-66℃。
IR 1662(C＝O)，1609(C＝C)cm-1；UVλmax 295(ε6000)；MS m/z 213(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ9.64(d，1H)，7.64(m，1H)，7.13-7.25(m，3H)，6.57(s，1H)，6.0(d，1H)，2.86(t，2H)，2.50(t，2H)，2.09(s，3H)，1.82-1.90(m，2H).
(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氢-1’(2’H)-萘-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯(7)。将氢化钠(60％的矿物油悬浮液，2.95g，73.8mmol)放入装有氮气入口、附加的漏斗以及橡胶隔片的灼干的三颈圆底烧瓶中。加入新蒸馏的THF(用Na/二苯甲酮蒸馏，400mL)，然后加入新蒸馏的膦酸酯(19.45g，73.67mmol)。将所得的棕色混合物搅拌15分钟，通过注射器加入新蒸馏的HMPA(50mL)。用铝箔覆盖烧瓶并继续搅拌15分钟。通过附加漏斗(用铝箔覆盖)逐滴加入醛6(14.20g，66.98mmol)的干燥THF(100mL)溶液。继续将反应混合物搅拌2.5小时，然后用50mL水使反应停止，然后用500mL乙醚稀释。分离出水层并用100mL乙醚洗涤。用盐水(2×150mL)洗涤合并的有机层，将其干燥(Na2SO4)并蒸发得到粗品油状物(35g)，将该油状物悬浮在甲醇(75mL，用氮气脱气)中。加入乙醚直至混合物均匀(约20mL)，将溶液在0℃下冷却过夜，得到结晶固体。滤出固体，用甲醇洗涤，干燥得到14g(65％)单一异构体形式的纯产物(9Z)-7：熔点64-65℃。
IR 1706(C＝O)，1602(C＝C)cm-1；UVλmax328nm(ε29,300)；MS m/z323(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ.7.62-7.68(m，1H)，7.11-7.22(m，3H)，6.65(dd，1H)，6.5(s，1H)，6.23(d，1H)，6.1(d，1H)，5.75(s，1H)，4.15(q，2H)，2.85(t，2H)，2.40(dt，2H)，2.22(s，3H)，1.97(s，3H)，1.78-1.87(m，2H)，1.27(t，3H).
(2E，4E，6Z，8E)-8-(3’，4’-二氢-1’(2’H)-萘-1’-亚基)-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸(UAB 30，1)。将酯7(12.00g，37.26mmol)悬浮在甲醇(640mL，用氮气脱气)中并加热至约60℃。用KOH溶液(20.90g，372.7mmol，溶于220mL经过蒸馏和脱气的水中)处理该混合物。将所得混合物回流搅拌1小时，用冰浴冷却至0℃并用300mL冰冷的水稀释。用冰冷的2N HCl将该混合物缓慢酸化至约pH2。将所得沉淀过滤，将固体重新溶解在500mL乙醚中。用盐水(3×150mL)洗涤有机溶液，将其干燥(Na2SO4)并用旋转蒸发器浓缩至体积约75mL。用100mL已脱气的己烷稀释剩余溶液，将其在0℃下冷却约12小时。滤出所得黄色晶体，干燥，得到8.5g(78％)纯的(9Z)-1(9Z-UAB 30)：熔点175-176℃。IR 1672(C＝O)，1594(C＝C)cm-1；UVλmax 328nm(ε30,200)；MS m/z 295(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ11.00(br，1H)，7.6-7.67(m，1H)，7.15-7.21(m，2H)，7.11-7.14(m，1H)，6.68(dd，1H)，6.47(s，1H)，6.25(d，1H)，6.12(d，1H)，5.77(s，1H)，2.85(t，2H)，2.40(dt，2H)，2.22(s，3H)，1.98(s，3H)，1.79-1.87(m，2H).
II.非稠合环类维生素A化合物的制备(图3)
2，4-二甲氧基-3-(3-甲基丁基)-1，4-环己二烯(6)：将二烯5(60.1g，429mmol)的无水THF溶液(650mL)冷却至-78℃。用叔丁基锂(1.7M溶于戊烷中，278mL，472mmol)缓慢处理该溶液。将所得金黄色溶液搅拌15分钟，在此过程中生成细小沉淀。向其中缓慢加入新蒸馏的1-溴-3-甲基丁烷(110g，728mmol)，将混合物在-78℃下搅拌15分钟。去除冷却浴，将混合物搅拌2小时。向其中缓慢加入250mL水。用乙醚(200mL)稀释混合物，分离出有机层。用乙醚(200mL)萃取水层，将合并的有机层用盐水(250mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩得到84g(93％)油状的纯的6，将其用于下一步骤而不进行任何进一步纯化。
MS m/z 211(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.7(t，2H)，3.5(s，6H)，2.9-2.8(m，1H)，2.8-2.7(m，2H)，1.7-1.6(m，2H)，1.5-1.4(m，1H)，1.0-0.9(m，2H)，0.8(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ155.0，91.8，54.6，41.2，33.6，28.5，27.8，24.9，23.1.
2-(3-甲基丁基)-1，3-环己二酮(7)：将醚6(84.0g，400mmol)与1N HCl(25mL)的悬浮液加热至90℃同时剧烈搅拌。约15分钟后混合物开始放热并形成澄清的均匀液体。在该温度下再将反应混合物搅拌15分钟，然后冷却至室温。在此过程中产物固化，用水(500mL)稀释混合物并过滤。将固体悬浮在己烷(250mL)中，搅拌，过滤并干燥，得到68.0g(93.4％)的7。MS m/z 183(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.5-9.0(br s，1H)，2.5(t，4H)，2.3-2.2(m，2H)，2.0-1.9(m，2H)，1.6-1.5(m，1H)，1.2-1.1(m，2H)，0.9(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ206.0，188.1，117.2，40.1，38.1，33.3，28.6，23.0，21.2，20.2
2-(3-甲基丁基)-3-(2-甲基丙氧基)-2-环己烯酮(8)：将酮基烯醇7(68.0g，374mmol)、异丁醇(83.0g，1120mmol)和对甲苯磺酸(1.0g，1.2mmol)的无水苯溶液(730mL)回流过夜，其间共沸去除水(迪安-斯达克分水器)。将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液(3×250mL)、盐水(2×250mL)洗涤并浓缩，得到88.0g(98.9％)稠油状的8，将其冷却固化。MS m/z 239(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.75(d，2H)，2.5(t，2H)，2.3-2.2(m，4H)，2.0-1.9(m，3H)，1.6-1.5(m，1H)，1.2-1.1(m，2H)，1.0(d，6H)，0.9(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ198.4，171.5，120.1，73.9，38.0，36.5，28.8，28.4，25.5，22.6，21.1，20.1，19.1.
制备烷基锂的步骤：使用以下一般步骤，制备了环丙基锂和乙基锂。
环丙基锂。用切成小块的锂带(10.0g，1440mmol)处理装在三颈圆底烧瓶中的无水乙醚(150mL)。将混合物冷却至-10℃(甲醇/冰)，逐滴加入溶于乙醚(200mL)的新蒸馏的环丙基溴(60.0g，496mmol)进行处理。在0-5℃将反应混合物再搅拌3小时。将此混合物直接用于下一反应而不进行任何进一步纯化。
制备取代的环己烯酮9-12的步骤(图3)：使用以下一般步骤，制备了全部的酮中间体。
3-乙基-2-(3-甲基丁基)-2-环己烯酮(9)。用冰浴将异丁基醚8(88.0g，370mmol)的无水乙醚(250mL)溶液冷却至0℃并逐滴加入乙基锂(650mL)进行处理。在0℃下将所得混合物搅拌2小时，然后在室温下搅拌48小时。用水(200mL)将反应混合物缓慢停止并用乙醚(2×200mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到75g粗品油状物，将其用色谱法(硅胶；己烷/乙醚4∶1)纯化得到58.0g(80.1％)油状物9：MS m/z 195(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.4-2.3(m，4H)，2.3-2.2(m，4H)，1.95-1.85(m，2H)，1.6-1.5(m，1H)，1.2-1.1(m，2H)，1.1(t，3H)，0.9(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ199.2，159.9，135.4，39.0，38.1，30.0，28.5，27.8，22.9，22.6，22.5，12.4.
3-异丙基-2-(3-甲基丁基)-2-环己烯酮(10)。MS m/z 209(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.0-2.9(m，1H)，2.38(t，2H)，2.3-2.2(m，4H)，1.9-1.8(m，2H)，1.6-1.5(m，1H)，1.2-1.1(m，2H)，1.06(d，6H)，0.90(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ199.9，163.8，135.0，39.5，38.7，31.4，28.9，24.9，23.2，23.1，22.9，20.7.
3-环丙基-2-(3-甲基丁基)-2-环己烯酮(11)。MS m/z 207(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.5-2.4(m，2H)，2.4-2.3(m，2H)，1.95-1.80(m，5H)，1.6-1.5(m，1H)，1.3-1.2(m，2H)，0.9(d，6H)，0.9-0.8(m，2H)，0.8-0.7(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ198.3，159.0，136.6，38.8，38.3，28.8，24.6，23.1，22.9，22.5，14.8，6.8.
2-(3-甲基丁基)-3-苯基-2-环己烯酮(12)。MS m/z 243(M+1)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.4-7.3(m，3H)，7.17(d，2H)，2.6(t，2H)，2.5(t，2H)，2.2-2.0(m，4H)，1.4-1.3(m，1H)，1.2-1.1(m，2H)，0.7(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ199.9，157.1，141.9，137.4，128.7，128.0，127.0，39.2，38.6，33.8，28.6，24.9，23.2，22.7
雷佛马茨基反应制备酸中间体13-16(图3)：使用以下一般步骤，制备了全部的酸中间体。
(2Z)-4-(3’-乙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-环己烯-1’-亚基))-3-甲基-2-丁烯酸(13)。氮气氛中，将三颈圆底烧瓶中的锌粉(42g)与10％的HCl(150mL)搅拌10小时。将水层滗析出，依次用蒸馏水(3×150mL)、无水丙酮(3×150mL)和无水乙醚(3×150mL)洗涤锌。去除剩余乙醚之后，真空下用本生灯火焰将锌粉强加热约一分钟。然后用搅拌棒将锌块小心打碎。将冷却的锌悬浮在无水二噁烷(200mL)中，搅拌悬浮液并用油浴将其加热至125℃。经1小时向反应混合物中逐滴加入酮9(47.0g，242mmol)、溴代千里光酸乙酯(120g，579mmol)和无水二噁烷(200mL)的混合溶液。加入这些物质产生了放热反应。将最终反应混合物在此温度下再搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温并加入水(100mL)。将混合物搅拌15分钟，加入乙醚(500mL)和2N HCl(250mL)。将混合物过滤，先用水(2×100mL)再用1N NaOH(3×150mL)洗涤有机层。用冰浴将碱性洗液冷却，并用2N HCl将pH调至2-3，用乙醚(2×200mL)萃取该混合物。将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到半固体。将其用己烷/乙醚结晶，过滤并干燥得到41g(61.5％)的纯的13：熔点71-73℃。MS m/z 277(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.6(s，1H)，5.7(s，1H)，2.3-2.2(m，4H)，2.2-2.1(m，4H)，2.1(s，3H)，1.7-1.6(m，2H)，1.6-1.5(m，1H)，1.4-1.3(m，2H)，1.0(t，3H)，0.9(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ171.1，157.2，141.7，141.2，132.0，120.2，116.9，38.7，30.2，28.8，28.7，27.7，25.9，25.8，22.9，22.5，12.8.
(2Z)-4-(3’-异丙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-环己烯-1’-亚基))-3-甲基-2-丁烯酸(14)。熔点100-102℃；MS m/z 291(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.6(s，1H)，5.7(s，1H)，2.96-2.9(m，1H)，2.4-2.2(m，4H)，2.1(s，3H)，2.1-2.0(m，2H)1.6-1.5(m，3H)，1.4-1.3(m，2H)，1.0(d，6H)，0.9(d，6H)；13CNMR(CDCl3)δ171.8，157.7，145.5，141.8，131.6，120.9，117.4，39.2，30.8，29.3，29.2，26.2，26.0，24.7，23.4，22.9，21.0.
(2Z)-4-(3’-环丙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-环己烯-1’-亚基))-3-甲基-2-丁烯酸(15)。熔点82-84℃；MS m/z289(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.0-10.0(br s，1H)，6.6(s，1H)，5.7(s，1H)，3.0-2.9(m，1H)，2.3-2.2(m，4H)，2.1(s，3H)，2.1-1.9(m，2H)，1.7-1.5(m，3H)，1.3-1.2(m，2H)，1.0(d，6H)，0.9(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ171.9，157.5，141.6，139.4，134.4，120.3，117.3，38.5，29.1，28.9，26.5，26.3，25.9，23.1，22.9，14.7，5.3.
(2Z)-4-(2’-(3-甲基丁基)-3’-苯基-2’-环己烯-1’-亚基))-3-甲基-2-丁烯酸(16)。熔点136-138℃；MS m/z 325(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.4-7.3(m，2H)，7.3-7.2(m，1H)，7.2-7.1(m，2H)，6.7(s，1H)，5.7(s，1H)，2.44(t，2H)，2.37(t，2H)，2.2-2.1(m，2H)，2.1(s，3H)，1.8-1.7(m，2H)，1.4-1.2(m，3H)，0.7(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ171.9，157.2，145.0，141.1，140.2，135.0，128.5，128.1，126.7，122.7，117.9，39.2，34.2，28.8，27.7，26.9，26.2，23.5，22.7.
将酸中间体13-16还原成醇17-20的一般步骤(图3)：使用以下一般步骤，制备了全部的醇中间体。
(2Z)-4-(3’-乙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-环己烯-1’-亚基))-3-甲基-2-丁烯醇(17)。用冰浴将酸13(40.0g，145mmol)的无水乙醚(800mL)溶液冷却至0℃，搅拌下逐滴加入1M LiAlH4/乙醚(200mL，200mmol)。在0℃下将反应混合物再搅拌1小时。将反应混合物冷却至-78℃，逐滴加入甲醇(100mL)再逐滴加入10％的H2SO4(200mL)。将混合物升温至室温，分离出有机层。用乙醚(3×200mL)萃取水层。将合并的乙醚层用盐水(2×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到38g(100％)无色油状物17，将其用于下一步反应而不进行进一步纯化。
MS m/z 263(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.8(s，1H)，5.5-5.4(m，1H)，4.0(d，2H)，2.3-2.2(m，2H)，2.1-2.0(m，6H)，1.8(s，3H)，1.7-1.5(m，3H)，1.3-1.2(m，2H)，1.0(t，3H)，0.9(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ139.3，138.1，137.4，131.1，125.3，119.7，61.2，38.9，30.2，28.8，27.9，27.3，25.5，24.2，23.2，22.6，12.9.
(2Z)-4-(3’-异丙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-环己烯-1’-亚基))-3-甲基-2-丁烯醇(18)。MS m/z 277(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.8(s，1H)，5.5-5.4(m，1H)，4.0(d，2H)，2.9-2.8(m，1H)，2.3-2.2(m，2H)，2.1-2.0(m，4H)，1.8(s，3H)，1.6-1.5(m，3H)，1.3-1.2(m，2H)，1.0(d，6H)，0.9(d，6H).
(2Z)-4-(3’-环丙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-环己烯-1’-亚基))-3-甲基-2-丁烯醇(19)。MS m/z 275(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.8(s，1H)，5.5-5.4d(m，1H)，4.0(d，2H)，2.5-2.4(m，2H)，2.1-2.0(m，2H)，1.8(s，3H)，1.8-1.7(m，3H)，1.6-1.5(m，3H)，1.4-1.3(m，2H)，0.9(d，6H)，0.7-0.6(m，2H)，0.6-0.5(m，2H).
(2Z)-4-(2’-(3-甲基丁基)-3’-苯基-2’-环己烯-1’-亚基))-3-甲基-2-丁烯醇(20)。MS m/z 311(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.4-7.3(m，2H)，7.3-7.2(m，1H)，7.2-7.1(m，2H)，5.9(s，1H)，5.6-5.5(m，1H)，4.0(d，2H)，2.4-2.3(m，2H)，2.3-2.2(m，2H)，2.2-2.1(m，2H)，1.8(s，3H)，1.8-1.7(m，3H)，1.3-1.2(m，2H)，0.7(d，6H).
将醇17-20氧化成醛21-24的一般步骤(图3)：使用以下一般步骤，制备了全部的醛中间体。
(2Z)-4-(3’-乙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-环己烯-1’-亚基))-3-甲基-2-丁烯醛(21)。一次性加入2-碘酰苯甲酸(IBX)(125g，446mmol)以处理粗品醇17(38.0g，145mmol)的丙酮(1600mL)溶液。在暗光中将所得混合物迅速加热到55-58℃同时搅拌。将混合物在该温度下再搅拌1小时。用冰浴将该混合物冷却约1小时，过滤，用乙醚(1000mL)洗涤并浓缩(旋转蒸发器，水浴温度＜35℃)。用柱色谱法(硅胶，1∶6乙醚/己烷，所有柱溶剂均用氮气吹扫)将所得油状物纯化，得到27.2g(73.0％)的(9Z)21和0.5g的(全E)21。MS m/z 261(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.5(d，1H)，6.0(s，1H)，5.95-5.9(m，1H)，2.3-2.2(m，4H)，2.2-2.1(m，4H)，2.0(s，3H)，1.7-1.5(m，3H)，1.3-1.2(m，2H)，1.0(t，3H)，0.9(d，6H)；Anal.(C18H28O)C，H.
(2Z)-4-(3’-异丙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-环己烯-1’-亚基))-3-甲基-2-丁烯醛(22)。MS m/z 275(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.5(d，1H)，6.0(s，1H)，5.9(d，1H)，3.0-2.9(m，1H)，2.3-2.2(m，4H)，2.1(t，2H)，2.0(s，3H)，1.6-1.5(m，3H)，1.3-1.2(m，2H)，1.00(d，6H)，0.9(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ193.9，161.5，146.3，142.9，130.4，128.9，118.7，39.4，30.8，29.1，29.0，25.7，25.6，24.8，23.6，22.9，21.1
(2Z)-4-(3’-环丙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-环己烯-1’-亚基))-3-甲基-2-丁烯醛(23)。MS m/z 273(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.5(d，1H)，6.0(s，1H)，5.9(d，1H)，2.5-2.4(m，2H)，2.2-2.1(m，2H)，2.0(s，3H)，1.8-1.7(m，3H)，1.7-1.5(m，3H)，1.4-1.3(m，2H)，0.9(d，6H)，0.8-0.7(m，2H)，0.7-0.6(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ193.6，161.1，142.5，140.0，132.8，128.5，117.7，38.3，28.7，28.2，25.9，25.7，25.5，22.9，22.6，14.3，5.0.
(2Z)-4-(2’-(3-甲基丁基)-3’-苯基-2’-环己烯-1’-亚基))-3-甲基-2-丁烯醛(24)。MS m/z 309(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.6(d，1H)，7.4-7.3(m，2H)，7.3-7.2(m，1H)，7.2-7.1(m，2H)，6.1(s，1H)，6.0(d，1H)，2.4-2.3(m，4H)，2.2-2.1(m，2H)，2.0(s，3H)，1.8-1.7(m，2H)，1.4-1.2(m，3H)，0.7(d，6H)；13CNMR(CDCl3)δ193.8，160.9，144.4，142.2，141.9，133.8，129.2，128.6，127.9，127.0，120.6，39.4，34.3，28.8，28.5，27.4，25.7，23.7，22.7.
Horner-Emmons反应制备酯25-28(图3)：使用以下一般步骤，制备了全部的酯。
(2E，4E，6Z)-和(2E，4E，6Z)-8-(3’-乙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-环己烯-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯(25)。在干燥的三颈圆底烧瓶中将矿物油中的60％的NaH(4.96g，124mmol)悬浮在无水THF(600mL)中。加入新蒸馏的三乙基膦酰千里光酸酯(32.75g，124.0mmol)。搅拌15分钟后加入HMPA(87mL)。再搅拌15分钟后逐滴加入溶于THF(250mL)中的醛21(21.5g，82.7mmol)。将反应混合物再搅拌1.5小时，用水(200mL)停止反应并用乙醚(600mL)稀释。分离出有机层，水层用乙醚(2×300mL)萃取。用盐水(2×250mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到粗品油状物。将其通过色谱法(硅胶；己烷/乙醚8∶1)纯化，获得30.0g(98.0％)的油状物25(9Z与9Z，13Z异构体比例为85∶15的混合物)。MS m/z 371(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.6(dd，1H)，6.2(d，1H)，6.02(d，1H)，5.9(s，1H)，5.7(s，1H)，4.1(q，2H)，2.3-2.2(m，2H)，2.2(s，3H)，2.2-2.1(m，6H)，1.9(s，3H)，1.7-1.5(m，3H)，1.4-1.3(m，2H)，1.3(t，3H)，1.0(t，3H)，0.9(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ167.3，153.2，142.0，140.0，138.9，133.4，133.1，131.5，126.7，120.1，118.0，59.5，39.0，30.3，28.7，28.4，27.4，25.6，24.8，23.4，22.6，14.4，13.7，12.9；Anal.(C25H38O2)C，H.
(2E，4E，6Z)-和(2Z，4E，6Z)-8-(3’-异丙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-环己烯-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯(26)。MS m/z 385(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.6(dd，1H)，6.2(d，1H)，6.02(d，1H)，5.9(s，1H)，5.7(s，1H)，4.1(q，2H)，3.0-2.9(m，1H)，2.3-2.2(m，2H)，2.2(s，3H)，2.15(t，3H)，2.0(t，3H)，1.9(s，3H)，1.6-1.5(m，3H)，1.3-1.2(m，5H)，1.0(d，6H)，0.9(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ167.6，153.5，143.9，142.4，139.5，133.7，133.5，130.9，127.1，120.6，118.4，59.9，39.6，30.7，29.1，29.0，25.8，25.2，24.8，23.8，23.0，21.2，14.7，14.2.
(2E，4E，6Z)-和(2Z，4E，6Z)-8-(3’-环丙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-环己烯-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯(27)。MS m/z 383(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.6(dd，1H)，6.18(d，1H)，6.02(d，1H)，5.9(s，1H)，5.7(s，1H)，4.1(q，2H)，2.5-2.4(m，2H)，2.2(s，3H)，2.1(t，2H)，1.9(s，3H)，1.8-1.7(m，3H)，1.7-1.5(m，3H)，1.4-1.3(m，2H)，1.3(t，3H)，0.9(d，6H)，0.7-0.6(m，2H)，0.6-0.5(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ167.6，153.5，142.4，139.3，137.7，133.8，133.5，127.1，120.0，118.4，59.9，38.9，29.1，28.6，26.3，26.1，25.2，23.4，23.0，14.8，14.6，14.2，5.2.
(2E，4E，6Z)-和(2Z，4E，6Z)-8-(2’-(3-甲基丁基)-3’-苯基-2’-环己烯-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯(28)。MS m/z 419(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.4-7.3(m，2H)，7.3-7.2(m，1H)，7.2-7.1(m，2H)，6.7(dd，1H)，6.2(d，1H)，6.08(d，1H)，6.0(s，1H)，5.7(s，1H)，4.18(q，2H)，2.4(t，2H)，2.3(s，3H)，2.3-2.2(m，2H)，2.2-2.1(m，2H)，1.95(s，3H)，1.8-1.7(m，2H)，1.4-1.2(m，3H)，1.2(t，3H)，0.7(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ167.6，153.4，144.9，141.8，140.0，138.5，134.4，133.9，133.5，128.5，128.2，127.5，126.7，122.6，118.6，60.0，39.6，34.3，28.8，28.6，27.5，25.1，23.9，22.8，14.8，14.2.
使酯25-28水解获得最终产物1-4的一般步骤(图3)：使用以下一般步骤，制备了全部的终产物酸。
(2E，4E，6Z)-8-(3’-乙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-环己烯-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸(1)。用KOH溶液(2.5N，325mL)处理酯25(30.0g，81.1mmol)在甲醇(1300mL)中的悬浮液。将所得溶液回流搅拌1小时，冷却至0℃并用冰冷的水(500mL)稀释。用冰冷的1N HCl将混合物缓慢酸化至pH2.5。滤出所得黄色沉淀，用冰冷的水洗涤。将湿的沉淀物溶解在乙醚(1000mL)中，用盐水(2×200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩至体积约100mL。将混合物用己烷(200mL)稀释，在冰箱中冷却18小时。滤出所得黄色结晶固体，用冰冷的己烷洗涤并干燥，得到16.5g(59.5％)的单一9Z异构体形式的纯的1：熔点119-120℃；MS m/z 342(M+1)；UVλmax 318nm(ε25 550)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.6(dd，1H)，6.2(d，1H)，6.04(d，1H)，5.9(s，1H)，5.7(s，1H)，2.3-2.2(m，2H)，2.2(s，3H)，2.2-2.1(m，6H)，1.9(s，3H)，1.6-1.5(m，3H)，1.4-1.3(m，2H)，1.0(t，3H)，0.9(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ172.7，155.8，142.9，140.2，139.1，134.4，132.9，131.4，126.7，120.1，117.1，39.0，30.3，28.7，28.4，27.4，25.6，24.9，23.4，22.6，13.9，12.9；Anal.(C23H34O2)C，H.
(2E，4E，6Z)-8-(3’-异丙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-环己烯-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸(2)。熔点169-170℃；MS m/z356(M+1)；UVλmax 328nm(ε25 900)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.6(dd，1H)，6.2(d，1H)，6.04(d，1H)，5.9(s，1H)，5.7(s，1H)，3.0-2.9(m，1H)，2.3-2.2(m，2H)，2.2(s，3H)，2.1(t，2H)，2.0(t，2H)，1.9(s，3H)，1.6-1.5(m，3H)，1.3-1.2(m，2H)，1.0(d，6H)，0.9(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ173.2，156.2，144.1，143.4，139.8，134.7，133.3，130.9，127.1，120.6，117.6，39.6，30.7，29.1，29.0，25.8，25.3，24.8，23.8，23.0，21.2，14.4.
(2E，4E，6Z)-8-(3’-环丙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-环己烯-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸(3)。熔点160-162℃；MS m/z 355(M+1)；UVλmax 326nm(ε22 300)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.65(dd，1H)，6.2(d，1H)，6.04(d，1H)，5.9(s，1H)，5.7(s，1H)，2.5-2.4(m，2H)，2.2(s，3H)，2.15(t，2H)，1.9(s，3H)，1.8-1.7(m，3H)，1.7-1.5(m，3H)，1.4-1.3(m，2H)，0.9(d，6H)，0.7-0.6(m，2H)，0.6-0.5(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ173.2，156.2，143.3，139.5，137.8，134.8，133.8，133.3，127.1，120.0，117.6，38.9，29.1，28.7，26.4，26.1，25.3，23.4，23.1，14.6，14.4，5.2.
(2E，4E，6Z)-8-(2’-(3-甲基丁基)-3’-苯基-2’-环己烯-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸(4)。熔点168-169℃；MS m/z391(M+1)；UVλmax 328nm(ε26 300)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.4-7.3(m，2H)，7.3-7.2(m，1H)，7.2-7.1(m，2H)，6.7(dd，1H)，6.24(d，1H)，6.1(d，1H)，6.0(s，1H)，5.8(s，1H)，2.4(t，2H)，2.3(s，3H)，2.3-2.2(m，2H)，2.2-2.1(m，2H)，1.97(s，3H)，1.8-1.7(m，2H)，1.4-1.3(m，3H)，0.7(d，6H)；13C NMR(CDCl3)δ173.1，156.1，144.9，142.7，140.1，138.7，134.5，134.4，133.7，128.5，128.2，127.5，126.8，122.5，117.8，39.6，34.3，28.8，28.6，27.6，25.2，23.9，22.8，14.5.
III.血清甘油三酯的降低
对于玉米油载体(256mg/dL)而言，3小时后，(2E，4E，6E，8E)-8-(3’，4’-二氢-8’-甲基-1’(2’H-萘-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸和(2E，4E，6Z)-8-(3’-环丙基-2’-(3-甲基丁基)-2’-环己烯-1’-亚基))-3，7-二甲基-2，4，6-辛三烯酸分别可将雌性大鼠血清中的血清甘油三酯降低70％(79mg/dL)和33％(171mg/dL)。
本申请通篇之中引用了多份出版物。将这些出版物的公开内容通过引用的方式全文纳入本申请中，以对本申请中所述的化合物、组合物和方法进行更充分的说明。
可对本申请中所描述的化合物、组合物和方法进行各种改进和变通。通过考虑本说明书并实施本申请所公开的化合物、组合物和方法，本申请所述化合物、组合物和方法的其他方面将显而易见。应认为本说明书和实施例是示例性的。
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