一种积雪苷分散片及其制备方法.pdf

本发明涉及一种积雪苷分散片及其制备方法，属于中药的技术领域。它主要由积雪草总苷和适当辅料制备而成，本发明辅料种类、用量和主药配比合理，工艺合理可行，质量可稳定可控；同时具有服用方式多样，可在冷水中崩解后直接饮用，亦可直接吞服或舌下含化，服用更为方便；同时增大了表面积，药物释放快，生物利用度高，口感好，极大地丰富了剂型品种，更易于为患者接受。

权利要求书
1、  一种积雪苷分散片，其特征在于，它主要由积雪草总苷、崩解剂、填充剂、矫味剂制备而成。

2、  根据权利要求1所述的一种积雪苷分散片，其特征在于，所述的积雪草总苷为市售或常规方法制得的，积雪草总苷含量以积雪草苷计不低于60％。

3、  根据权利要求1所述的一种积雪苷分散片，其特征在于，崩解剂选自微晶纤微素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮的一种或一种以上；填充剂选自淀粉、乳糖、硫酸钙、磷酸氢钙、预胶化淀粉中的一种或一种以上；矫味剂选自甜叶菊苷、甜菜碱、阿司帕坦、甘草甜素、糖精钠中的一种或一种以上。

4、  根据权利要求3所述的一种积雪苷分散片，其特征在于，崩解剂是指羟丙纤维素、微晶纤微素；填充剂是指预胶化淀粉；矫味剂是指阿司帕坦。

5、  根据权利要求1、4所述的一种积雪苷分散片，其特征在于，按照重量份数计算，积雪草总苷(以积雪草苷计)6-10份，崩解剂60-80份，填充剂10-34份，矫味剂0.5-2份。

6、  根据权利要求1-5中任意一项所述的一种积雪苷分散片的制备方法，其特征在于，取积雪草总苷及崩解剂、填充剂、矫味剂，分别粉碎成细粉，以等量递增的方法混合均匀，用适当浓度的乙醇制粒，干燥，压片，即得。

7、  根据权利要求6所述的一种积雪苷分散片的制备方法，其特征在于，取积雪草总苷(以积雪草苷计)6g，羟丙纤维素28g、微晶纤维素44g、阿司帕坦1g及预胶化淀粉适量，分别粉碎成细粉，以等量递增的方法混合均匀，用60％乙醇适量制粒，干燥，压制成1000片，即得。

说明书一种积雪苷分散片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种积雪苷分散片及其制备方法，属于中药的技术领域。
技术背景
外伤、手术创伤、烧伤、疤痕疙瘩及硬皮病是临床较常见的疾病，其中皮肤溃疡、疤痕疙瘩、硬皮病及皮肤淀粉样变性缺乏比较满意的药物治疗方法。当今人们对生活质量的追求，对具有促进创伤愈合作用的药物需求不断增加。而化学药品和生物制剂如亚细亚皂苷钠软膏、康瑞保凝胶、胶原酶油膏、冻干鼠表皮生长因子、外用重组人表皮生长因子衍生物、重组牛碱性成纤维细胞生长因子、枯草芽孢杆菌活菌制剂等为治疗此类疾病制剂，但大多只限外用，且有一定的副作用；而现在市售的中药制剂如积雪甙片具有明显的促进伤口愈合的作用，疗效确切且无毒副作用。积雪草(Centella asiatica)在我国作为药用植物使用已有两千多年历史，国内资源丰富，遍布长江流域以南地区。国外在20世纪70年代就将积雪草提取物用作促进创伤愈合的药物，经大量临床验证，积雪草总苷及其制剂，外用或内服，对外伤、手术创伤、烧伤、疤痕疙瘩及硬皮病具有良好的效果，且几乎无毒、副作用。然目前市售的积雪甙片为普通片剂，崩解时间较长，起效时间较慢，生物利用度低，剂型落后，疗效波动较大，在临床使用上受限。为此，研制一种生物利用度高、剂型先进、疗效肯定的新型剂型就受到药品企业和研发单位的极大关注。
为此，本发明人结合药物本身的性质及中药制剂现代化的要求，经过科学论证，将其开发为一种新的颇受患者喜好、生物利用度高、崩解迅速的分散片。经检索，该分散片尚属国内空白。
发明内容
基于积雪甙片良好的临床基础及目前存在的不足，本发明的目的在于提供一种新的药物制剂及其制备方法，该制剂针对普通片剂崩解时间较长，起效时间较慢，生物利用度低等不足，将其制成有固体口服液之美誉的分散片，不仅可在冷水中快速崩解后形成均匀的混悬液，直接饮用，亦可直接吞服或舌下含化，服用方便；同时增大了表面积，药物释放快，增加积雪草总苷的吸收速度和生物利用度，起到速效和高效的作用。
本发明通过以下技术方案实现：
一种积雪苷分散片，它主要由积雪草总苷、崩解剂、填充剂、矫味剂制备而成。按照重量份数计算，积雪草总苷(以积雪草苷计)6-10份，崩解剂60-80份，填充剂10-34份，矫味剂0.5-2份。
所述的积雪草总苷为市售或常规方法制得的，积雪草总苷含量以积雪草苷计不低于60％。
崩解剂选自微晶纤微素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮的一种或一种以上；填充剂选自淀粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、硫酸钙、磷酸氢钙、预胶化淀粉中的一种或一种以上；矫味剂选自甜叶菊苷、甜菜碱、阿司帕坦、甘草甜素、糖精钠中的一种或一种以上。
优选的崩解剂是羟丙纤维素、微晶纤微素；优选的填充剂是预胶化淀粉；优选的矫味剂是指阿司帕坦。
所述的一种积雪苷分散片的制备方法是：取积雪草总苷及崩解剂、填充剂、矫味剂，分别粉碎成细粉，以等量递增的方法混合均匀，用适当浓度的乙醇制粒，干燥，压片，即得。
具体讲，积雪苷分散片的制备方法是：取积雪草总苷(以积雪草苷计)6g，羟丙纤维素28g、微晶纤维素44g、阿司帕坦1g及预胶化淀粉适量，分别粉碎成细粉，以等量递增的方法混合均匀，用60％乙醇适量制粒，干燥，压制成1000片，即得。
针对现有技术，积雪草总苷具有激活上皮细胞，促进正常肉牙组织形成，加快伤面迅速愈合，具有抑制纤维细胞的增殖，防止瘢痕发生发展，使已形成的瘢痕软化等作用。大量临床验证，积雪草总苷及其制剂，无论外用或内服，对外伤、手术创伤、烧伤、疤痕疙瘩及硬皮病都具有良好的效果，且几乎无毒、副作用。然由于大多口服用药属于普通剂型，存在崩解时间较长，吸收缓慢，生物利用度低等弊端，本发明结合药物性质及中药制剂现代化的要求，将其制成有固体口服液之美誉的分散片，不仅可在冷水中快速崩解后形成均匀的混悬液，直接饮用，亦可直接吞服或舌下含化，服用方便；同时增大了表面积，药物释放快，增加积雪草总苷的吸收速度和生物利用度，起到速效和高效的作用。
本发明人在研制过程中发现，辅料的种类、用量对其有较大影响，为此，本申请人进行了一系列实验，以证明本发明工艺合理可行，质量可控，以确保药物的有益效果。
实验例1：成型工艺研究
1、崩解剂筛选
依据分散片的特点和对于分散片的要求，配方选择中，常选用微晶纤微素(MCC)、羧甲基淀粉钠(CMS)、羟丙纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)等作为崩解剂，下面对其进行考查，用70％乙醇作为润湿剂结果如下。
                                 表  崩解剂筛选表  配方  编号  积雪草  总苷  MCC  CMS  L-HPC  PPVP  CCNa  颗粒含  水量 崩解(s)  1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  8.5  8.5  8.5  8.5  8.5  8.5  8.5  8.5  8.5  8.5  70  -  -  -  -  45  -  -  -  15  -  70  -  -  -  -  30  -  20  -  -  -  70  -  -  25  -  -  30  35  -  -  -  70  -  -  40  20  20  -  -  -  -  -  70  -  -  50  -  20  4.1％  3.9％  4.2％  4.5％  4.0％  3.8％  3.7％  4.1％  4.2％  3.6％  176  172  169  150  174  105  127  138  147  100
试验结果表明，上述各种辅料崩解时限都在3分以内，基本都能满足分散片的崩解要求，以其它辅料单独使用或配合使用做此类试验时，也都能满足分散片的要求，试验结果显示，以羟丙纤维素(L-HPC)和微晶纤维素(MCC)配合使用，崩解较快，分散均匀度较好，为此以羟丙纤维素(L-HPC)、微晶纤微素(MCC)为主要辅料进行研究；填充剂选择常用淀粉、乳糖、硫酸钙、预胶化淀粉等，乳糖可压性好，但成本较高，淀粉有崩解作用，且价格低廉，先选择淀粉作为填充剂。结果如下。
                  表  处方筛选数据表(单位；g)  物料名称  处方11  物料名称  处方12  物料名称  处方13  积雪草总苷  L-HPC  MCC  淀粉  70％乙醇  颗粒含水量  崩解(min)  硬度(Kg)  8.5  15  30  46.5  Q.S  约3.8％  2.3  3.5  积雪草总苷  L-HPC  MCC  淀粉  70％乙醇  颗粒含水量  崩解(min)  硬度(Kg)  8.5  22  30  39.5  Q.S  约3.6％  2.5  4.2  积雪草总苷  L-HPC  MCC  淀粉  70％乙醇  颗粒含水量  崩解(min)  硬度(Kg)  8.5  28  30  33.5  Q.S  约4.3％  1.9  4.3
根据上表研究结果可知，处方13崩解较快，对处方13进一步研究。经文献查询，羟丙纤维素(L-HPC)用量在30％，已经较大，一般不宜增加用量，为此，尝试增加微晶纤微素(MCC)用量，淀粉作为剂量调节剂，以崩解时间为参考指标进行筛选，研究结果如下。
         表  处方筛选数据表(单位：g)  物料名称  处方14  物料名称  处方15  积雪草总苷  L-HPC  MCC  淀粉  70％乙醇  颗粒含水量  崩解(min)  硬度(Kg)  8.5  28  37  26.5  Q.S  约3.9％  1.8  4.1  积雪草总苷  L-HPC  MCC  淀粉  70％乙醇  颗粒含水量  崩解(min)  硬度(Kg)  8.5  28  44  26.5  Q.S  约3.7％  1.5  4.3
根据以上研究结果可知，处方15崩解较快，崩解后能过2号筛，但崩解不细腻，混悬效果不好，处方放大时发现可压性不太好，考虑对填充剂进行筛选。同时发现处方15所制颗粒较为松散，降低醇浓度为60％进行配方优选，研究结果如下。
                       表  处方筛选数据表(单位：g)  处方16  处方17  处方18  处方19  处方20  处方21  积雪草总苷  L-HPC  MCC  硫酸钙  磷酸氢钙  预胶化淀粉  乳糖  甘露醇  木糖醇  颗粒含水量  崩解(s)  硬度(Kg)  8.5  28  44  19.5  -  -  -  -  -  约4.1％  2.3  4.1  8.5  28  44  -  19.5  -  -  -  -  2.1  4.0  8.5  28  44  -  -  19.5  -  -  -  1.7  4.5  8.5  28  44  -  -  -  19.5  -  -  2.5  4.7  8.5  28  44  -  -  -  -  19.5  -  2.0  4.3  8.5  28  44  -  -  -  -  -  19.5  -  2.2  4.2
上表表明，填充剂选用淀粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、硫酸钙、磷酸氢钙、预胶化淀粉基本都能满足制剂要求，同时对其配合使用进行了预试验，也可以制备出合格的分散片；但综合考虑，选用预胶化淀粉作为填充剂，所制得颗粒可压性好，片崩解较快，分散均匀度好，崩解后能均匀混悬，故优选预胶化淀粉为填充剂，润湿剂选择60％乙醇。
2、矫味剂用量筛选
鉴于方中积雪草总苷较苦，故采用加入甜味剂矫味，常用的甜味剂有：甜叶菊苷、甜菜碱、阿司帕坦、甘草甜素和糖精钠等。经预试验，上述甜味剂单独使用或配合使用都能不同程度地达到矫味目的；试验结果表明阿司帕坦为甜味剂，不仅口感好，而且同时能适合糖尿病患者的使用，故优选阿司帕坦为矫味剂。下面对其用量进行筛选，如下。
                  表  矫味剂量优选表(单位：g)  物料名称  处方22  物料名称  处方23  物料名称  处方24  积雪草总苷  L-HPC  MCC  预胶化淀粉  阿司帕坦  60％乙醇  口感  10  28  44  18  0.5  Q.S  略苦  积雪草总苷  L-HPC  MCC  预胶化淀粉  阿司帕坦  60％乙醇  口感  10  28  44  18  1.0  Q.S  微甜  积雪草总苷  L-HPC  MCC  预胶化淀粉  阿司帕坦  60％乙醇  口感  10  28  44  18  2.0  Q.S  较甜
经对其用量考查发现，按重量份计，加入0.5-2份的阿司帕坦可以矫正该药的苦味，优选1.0份的阿司帕坦作为矫味剂。
具体的实施方式
实施例1：积雪草总苷8.76g、羟丙纤维素28g、微晶纤维素44g、阿司帕坦1.0g，预胶化淀粉19.24g
分别取处方量的积雪草总苷，羟丙纤维素、微晶纤维素、阿司帕坦及预胶化淀粉，分别粉碎成细粉，以等量递增的方法混合均匀，用60％乙醇适量制粒，干燥，压制成1000片，即得。
实施例2：积雪草总苷9g、羟丙纤维素25g、微晶纤维素45g、阿司帕坦0.5g，乳糖21g
分别取积雪草总苷及处方中的辅料，分别粉碎成细粉，以等量递增的方法混合均匀，用70％乙醇适量制粒，干燥，压制成1000片，即得分散片。
实施例3：积雪草总苷8g、羟丙纤维素28g、羧甲基淀粉钠44g、甜叶菊苷1.5g，硫酸钙20g
分别取积雪草总苷及处方中的辅料，分别粉碎成细粉，以等量递增的方法混合均匀，用50％乙醇适量制粒，干燥，压制成1000片，即得分散片。
实施例4：积雪草总苷7g、微晶纤维素28g、羧甲基淀粉钠10、交联聚乙烯吡咯烷酮35g、甘露醇20g、糖精钠1.0g，甘草甜素0.5g
分别取积雪草总苷及处方中的辅料，分别粉碎成细粉，以等量递增的方法混合均匀，用65％乙醇适量制粒，干燥，压制成1000片，即得分散片。
实施例5：积雪草总苷10g、羟丙纤维素30g、微晶纤维素30g、阿司帕坦2g，木糖醇30g
分别取积雪草总苷及处方中的辅料，分别粉碎成细粉，以等量递增的方法混合均匀，用55％乙醇适量制粒，干燥，压制成1000片，即得分散片。
实施例6：积雪草总苷6g、羟丙纤维素25g、微晶纤维素55g、阿司帕坦0.5g、淀粉10g、磷酸氢钙4g
分别取积雪草总苷及处方中的辅料，分别粉碎成细粉，以等量递增的方法混合均匀，用60％乙醇适量制粒，干燥，压制成1000片，即得分散片。
实施例7：积雪草总苷8g、羧甲基淀粉钠30g、交联羧甲基淀粉钠30g、甜叶菊苷0.5g、甘草甜素0.5g，预胶化淀粉15g、糊精17g
分别取积雪草总苷及处方中的辅料，分别粉碎成细粉，以等量递增的方法混合均匀，用60％乙醇适量制粒，干燥，压制成1000片，即得分散片。
实施例8：积雪草总苷6g、交联聚乙烯吡咯烷酮80g、木糖醇8g、甘露醇6g
分别取积雪草总苷及处方中的辅料，分别粉碎成细粉，以等量递增的方法混合均匀，用70％乙醇适量制粒，干燥，压制成1000片，即得分散片。
注：因原料药积雪草总苷按积雪草苷计为不低于60％，故投料时原料药积雪草总苷按实际含量进行折算。