眼用药剂递送系统.pdf

本发明涉及新的眼用药剂递送系统，更具体而言，涉及包含疏水性眼用药剂的凝胶形式的乳剂和分子分散液。

权利要求书
1.  治疗眼部疾病的组合物，包含亲水性聚合物、疏水性的眼用药剂和胶凝组分，其中该组合物包含在眼部环境中的凝胶，并提供疏水性眼用药剂从眼部环境的凝胶中的持续释放。

2.  如权利要求1的组合物，其中疏水性眼用药剂包含环孢菌素A、蛋白质或其组合。

3.  如权利要求1的组合物，包含疏水性眼用药剂中的分子分散液。

4.  如权利要求1的组合物，其中亲水性聚合物包含聚(烷撑二醇)或非离子亲水性乳化剂。

5.  如权利要求4的组合物，其中聚(烷撑二醇)包含聚(乙二醇)。

6.  如权利要求4的组合物，其中非离子的亲水性乳化剂包含聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯。

7.  如权利要求1的组合物，其中胶凝组分包含选自下述的组分：羟丙甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素、海藻酸钠、海藻酸、黄芪胶、聚丙烯酸、黄原胶、瓜尔胶、槐豆胶、刺梧桐树胶、羧乙烯聚合物或其组合。

8.  如权利要求7的组合物，其中胶凝组分包含羧聚亚甲基。

9.  如权利要求1的组合物，包含油。

10.  如权利要求9的组合物，其中油包含花生油。

11.  形成眼用凝胶的方法，包含：
选择用于治疗眼部疾病的眼用药剂；
将油混入水中，制备水包油的乳剂，该乳剂包含眼用药剂和非离子亲水性乳化剂；
混合水包油型乳剂与之前配制的凝胶，所述凝胶包含选自下述的胶凝组分：羟丙甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素、海藻酸钠、海藻酸、黄芪胶、聚丙烯酸、黄原胶、瓜尔胶、槐豆胶、刺梧桐树胶羧乙烯聚合物或其组合。

12.  如权利要求11的方法，其中疏水性眼用药剂包含环孢菌素A、蛋白质或其组合。

13.  如权利要求11的方法，其中非离子亲水性乳化剂包含聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯。

14.  如权利要求11的方法，其中胶凝组分包含羧聚亚甲基。

15.  如权利要求11的方法，其中油包含花生油。

16.  形成眼用凝胶的方法，包含：
选择用于治疗眼部疾病的眼用药剂；
制备包含眼用药剂和亲水性聚合物的分子分散液；
混合分子分散液与凝胶，所述凝胶包含选自下述的胶凝组分：羟丙甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素、海藻酸钠、海藻酸、黄芪胶、聚丙烯酸、黄原胶、瓜尔胶、槐豆胶、刺梧桐树胶，羧乙烯聚合物或其组合。

17.  如权利要求16的方法，其中疏水性眼用药剂包含环孢菌素A、蛋白质或其组合。

18.  如权利要求16的方法，其中分子分散液包含分子、微粒、控制的体积或其组合。

19.  如权利要求16的方法，其中亲水性聚合物包含选自下述的组分：聚(乙二醇)(PEG)；PEG-己内酯；PEG-D，L-丙交酯；聚(乙二醇共氧化丙烯)；聚(乙烯醇)；聚(2-羟乙基)甲基丙烯酸酯)；聚(乙烯基吡咯烷酮)；聚(丁烯对苯二酸酯共乙二醇)；聚(亚烃基草酸酯)；聚(乙烯醇)；普流尼克酸；磺化的聚苯乙烯；葡聚糖；糊精；血纤蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、胶原、肝素和透明质酸及其组合。

20.  如权利要求16的方法，其中胶凝组分包含羧聚亚甲基。

21.  治疗眼部疾病的方法，包含向对象的眼部环境给药有效量的如权利要求1的组合物。

22.  如权利要求21的方法，其中眼部疾病包含干性角膜结膜炎。

23.  如权利要求21的方法，进一步包含给药另外的药剂以获得对对象联合治疗。

说明书眼用药剂递送系统
技术领域
[0001]本发明涉及新的眼用药剂递送系统，更具体而言，涉及包含疏水性眼用药剂的凝胶形式的乳剂和分子分散液。
背景技术
现有技术状态的说明
[0002]目前用于预防、治疗和改善眼部障碍的药剂递送系统，例如使用常规的滴眼剂，效率低下。最主要的困难通常与药剂的溶解性、药剂的稳定性和提供持续释放的能力有关。对本发明的目的而言，术语″控释″和″持续释放″和″延长释放″可替换使用，指其中药剂不会立即从释放介质中释放的包含药剂的配方或其成分。在某些实施方案，释放可包括″延迟释放″。在大多数实施方案中，术语″持续释放″以其常规意义使用，指能提供在一段延长期内逐渐释放药剂的配方。
[0003]不考虑滴注体积，由于连续的泪液周转、房水周转、眨眼和鼻泪腺排泄，在3-5分钟内，使用常规系统递送的约90-95％药剂从结膜囊中清除。这可导致眼部环境中的药剂较差的角膜前停留时间，需要频繁给药并增加了剂量摄入。另外，药剂通过鼻泪管的大量排泄导致全身性药物吸收和副作用。
[0004]已证明基于亲水性凝胶的递送系统可有效克服常规溶液或混悬液的一些限制性。这些递送系统可改善眼科药剂的角膜前残留，增加眼部组织吸收药物成分并最小化鼻泪腺排泄、全身性药剂吸收和相关的副作用。
[0005]根据选择的胶凝剂和其强度，药剂从凝胶剂中的释放也可以为在延长时期内持续释放的。然而，用于负载疏水性药剂的亲水性凝胶剂的能力是有限的。在这一情况下，需要应用大量包含有限药物的凝胶来获得治疗益处。应用较大量的凝胶剂可导致视力模糊和差的顺应性。另一递送系统例如亲水性乳剂(水包油型)也是适于递送这些药物的候选者。
[0006]因此，本领域技术人员应当理解该系统旨在提供改善的药剂负载和递送至角膜表面的递送性质。这样的系统可作为对治疗外部眼部疾病令人期望的方法，其获得了提高的溶解性、稳定性和想要的药物持续释放。
发明内容
[0007]通常，本发明包括眼用药剂递送系统。更具体而言，本发明的系统通常包括用于治疗眼部疾病的乳剂分散的凝胶剂和分子分散液凝胶剂，所述凝胶剂改善了眼部环境中药剂的负载和持续释放。
[0008]在大多数实施方案中，本发明包括用于治疗眼部疾病的组合物，其包含亲水性聚合物、疏水性眼用药剂和胶凝组分，其中该组合物包含在眼部环境中的凝胶，并提供疏水性眼用药剂从眼部环境的凝胶中的持续释放。在某些实施方案中，疏水性眼用药剂包含环孢菌素A、蛋白质或其组合。在某些实施方案中，组合物包含疏水性眼用药剂的分子分散液。在某些实施方案中，权利要求的组合物包含油。
[0009]在许多实施方案中，本发明包括形成眼部凝胶的方法，其包含选择用于治疗眼部疾病的眼用药剂；将油混合于水制得水包油型乳剂，其包含眼用药剂和非离子亲水性乳化剂；并将水包油型乳剂与之前制备的包含胶凝组分的凝胶混合。在某些实施方案中，疏水性眼用药剂包含环孢菌素A、蛋白质或其组合。
[0010]在许多实施方案中，本发明包括形成眼部凝胶的方法，其包含选择用于治疗眼部疾病的眼用药剂；制备分子分散液，其包含眼用药剂和亲水性聚合物；将分子分散液与包含胶凝组分的凝胶混合。在某些实施方案中，疏水性眼用药剂包含环孢菌素A、蛋白质或其组合。在某些实施方案中，分子分散液包含分子、微粒、控制体积或其组合。
在许多实施方案中，本发明包括治疗眼部疾病的方法，包含向患者的眼部环境投药有效量的本文的眼用递送系统。在某些实施方案中，眼部疾病包含干性角膜结膜炎。在某些实施方案中，该方法包括给药另外的药剂以获得对患者的联合治疗。
附图说明
[0011]图1为显示根据本发明某些实施方案，E-凝胶中包含药物药剂的油相物理稳定性的扫描电子显微照片。
[0012]图2描述了根据本发明某些实施方案，CSA从不同药剂浓度的乳剂和E-GELS中的体外释放。
[0013]图3描述了根据本发明某些实施方案，MD-GeIs的粘膜粘着和粘度之间的关系。
[0014]图4描述了根据本发明某些实施方案，比较不同凝胶强度的MD-GeIs的释放特征。
发明详述
[0015]如下述详细讨论的，本发明的实施方案通常包括眼用药剂递送系统。更具体而言，本发明的药剂通常包括用于治疗眼部疾病的乳剂分散的凝胶剂和分子分散液凝胶剂，所述凝胶剂改善了眼部环境中药剂的负载和持续释放。
[0016]本发明涉及改善药剂的生物利用度，特别是那些由于相对不能溶解于水介质中而使它们的活性被限制或消除的药剂。本发明最主要的药剂是基本上不溶于水或者不能以任意可评价程度溶于水的那些。例如基本上不溶性药剂可以包括不溶于或仅微溶于生物体液中的那些药剂，所述体液例如血液、淋巴液、胃肠液、脑脊液、植物的汁液等。
[0017]在大多数实施方案中，用于治疗眼部疾病的药剂包括，但不限于对于健康状态患者是不正常的眼睛的障碍或病理学病症。
[0018]I在一个实施方案中，眼部疾病可能是由遗传缺陷引起的。已确定基因的这些眼部疾病的实例包括，但不限于常染色体色素性视网膜炎、常染色体显性白点状视网膜炎、黄斑中心凹蝶形色素营养不良、成年人卵黄状黄斑营养不良、诺里病(Norries’s disease)、兰锥色盲(blue cone monochromasy)、无脉络膜和萎缩。这些也被认为是遗传性眼部疾病。
[0019]在某些实施方案中，眼部疾病可能不是由特异的已知基因型引起(虽然在未来它们可能显示出具有遗传组分)。本眼部疾病可以包括，但不限于，年龄相关性黄斑变性、成视网膜细胞瘤、前色素层炎和后色素层炎、视网膜血管疾病、白内障，遗传性角膜缺陷例如角膜营养不良、视网膜脱离和虹膜的退化和萎缩，和青光眼和糖尿病继发的视网膜疾病，例如糖尿病性视网膜病。
[0020]在某些实施方案中，眼部疾病包括基于非遗传的，但仍然引起眼部障碍或机能失常引起的病症。这些疾病包括，但不限于病毒感染例如单纯疱疹病毒或巨细胞病毒(CMV)感染、变应性结膜炎及其它眼部变态反应、干眼、溶酶体贮存病、糖原过多症、胶原障碍、葡糖胺聚糖和蛋白多糖障碍、sphinogolipodoses、粘脂贮积病、氨基酸代谢障碍、甲状腺机能障碍的眼部疾病、前和后角膜营养不良、视网膜光感受器障碍、角膜溃疡及其它眼部创伤例如外科手术后创伤。
[0021]在某些实施方案中，如果药剂在具有pH为约1至约8的水介质中的溶解度小于10mg/mL，则其为不溶的。本领域技术人员可以确定许多物质包括药物的溶解度，参见参考源例如The Merck Index，12th edition(1996)，或者通过实验室试验。在某些实施方案中，如果溶解1份药剂需要10000份的水介质，则其为不溶的。
[0022]本发明提供了药剂递送系统，其改善了眼用药剂递送系统的性质。例如，环孢菌素A(CSA)是一种用于干性角膜结膜炎(也称为干眼病(DED))的免疫调节药剂。CSA的差的水溶性(6.6μg/ml)限制了其形成水溶液或任意其它亲水性递送系统配方的能力。研究表明包括含有约0.05％至约0.10％CSA的组合物的局部治疗可阻止T-细胞活化。虽然不受任何理论或作用机理的约束，阻止T细胞活化可逆转眼表面和泪腺的炎症，减轻DED的体征和症状。不幸地是，当使用常规递送方法给药时，CSA显示有副作用。
[0023]CSA的某些副作用包括，但不限于肾毒性、高血压、肝脏毒性、血化学改变等。类似地，例如，配制成疏水性赋形剂例如乳剂可增加水溶性，但这些配方仍旧受到例如差的粘膜粘着和角膜停留的限制。
[0024]CSA已被加入到油性赋形剂、乳剂、胶原罩和脂质体中，这些给药方法已在文献中报道。所有这些系统具有某些限制，例如与它们的稳定性和/或应用方式有关的限制：油性赋形剂不能改善药剂在较长时间内的角膜前停留；乳剂的局限性在于它们被认为是热力学不稳定系统；脂质体具有差的稳定性；并且，胶原罩难于插入，并包括在眼部有异物感。使用其它微粒载体例如纳米球和微球混悬液的治疗通常伴有物理稳定性差、受限的角膜前停留时间和眼部可利用率差。
[0025]溶解性增强的方法可改善CSA的水溶性，但应当理解，将CSA配制成常规递送系统仍可引起副作用。例如，使用常规滴眼液又可引起差的角膜停留时间和全身副作用。尽管凝胶剂可改善某些药剂例如CSA的角膜停留时间、差的水溶性，但仍存在负载这些药剂制成想要配方的限制性。
[0026]特别地，使用本发明的方法，可将蛋白质用于治疗眼部疾病。这些眼部疾病可以或可以不含有遗传组分。这些眼部疾病的实例包括，例如眼部创伤、变态反应、病毒感染、溃烂等。在某些实施方案中，gD为可用于治疗单纯疱疹病毒感染的蛋白质，转化生长因子-β(TGF-β)可用于治疗角膜上皮创伤；抗IgE抗体可用于治疗眼部变态反应，脑衍生的神经营养因子(BDNF)可用于治疗视网膜变性。神经生长因子(NGF)和神经营养因子5(NT5)，以及这些因子的融合和/或突变体可用于治疗视网膜变性或至延迟或预防视网膜血管疾病后的损害，或视网膜脱离或青光眼。这些神经营养因子也可用于治疗视神经压迫创伤或脱髓鞘。免疫抑制蛋白质也可用于治疗角膜移植后移植排斥。血管内皮细胞生长因子(VEGF)拮抗剂，例如抗体或小分子，可用于治疗视网膜和玻璃体的新生血管病症。碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)已显示出可延长光感受器生命。
[0027]在某些实施方案中，本发明组合物提供的改善包括改善溶解性和药剂持续释放，这些改善对于在眼科递送系统中难溶性药物制剂特别有益。在某些实施方案中，递送系统可包括例如在凝胶(E-凝胶)中加入药物药剂形成乳剂。在某些实施方案中，递送系统可以包括，例如将药物药剂加入到半固体凝胶(MD-GeI)中的分子分散液。本发明可提供多于常规滴眼剂、乳剂或凝胶剂的益处；特别适用于眼部给药疏水性药物药剂至眼部环境例如泪液。在某些实施方案中，泪液在患者的眼部环境中。在某些实施方案中，眼部环境包括体外眼部环境中的人工泪液。在某些实施方案中，人工泪液与本发明的组合物共同给药至患者的眼部环境。
E-凝胶
[0028]本发明的E-凝胶包括油性赋形剂和疏水性药剂的组合物，油性赋形剂用于提高组合物中疏水性药剂的溶解性。使用本发明的方法对疏水性药剂的乳化可提供许多益处。这些益处包括，但不限于下述能力：(1)稳定乳剂，(2)提供较高的药剂负载，和(3)在眼部环境中持续释放疏水性药物药剂。在某些实施方案中，药剂从E-凝胶中的释放为持续释放的，可长于1小时，长于2小时、长于3小时、长于4小时、长于5小时、长于6小时、长于10小时、长于16小时或其中的任意范围。在某些实施方案中，药剂释放可以持续释放4-8小时。
[0029]本发明的E-凝胶组合物通常包含油、乳化剂、含有疏水性药剂的药剂和胶凝剂。制备E-凝胶的方法通常包括制备油、药剂和乳化剂的乳剂，然后用胶凝剂凝胶化乳剂。
[0030]本发明可应用本领域技术人员已知的任意油和乳化剂系统。在某些实施方案中，油包含花生油。在某些实施方案中，油与水的比率可以为0.5∶100，0.75∶75，1.0∶50，1.0∶25，1.0∶10，1∶3，1∶5，或其中的任意比例。
[0031]本发明可应用本领域技术人员已知的包含疏水性药剂的任意药剂。在某些实施方案中，所述药剂可以包含眼用药剂。在某些实施方案中，所述药剂包含环孢菌素A。在某些实施方案中，所述药剂可包含药剂的组合。在某些实施方案中，所述药剂可以包括含有环孢菌素A的药剂的组合。
[0032]本发明可应用本领域技术人员已知的任意胶凝组分。在某些实施方案中，胶凝组分可以包括，但不限于，改性纤维素例如羟丙甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素、海藻酸钠、海藻酸、黄芪胶、聚丙烯酸和黄原胶、瓜尔胶、槐豆胶和刺梧桐树胶。在某些实施方案中，也可使用两种或多种胶凝组分的混合物。某些实施方案中，胶凝组分可以是例如羧乙烯基聚合物，包括但不限于羧聚亚甲基。
[0033]在某些实施方案中，胶凝剂的粘度为约400cp至约2,000,000cp。在某些实施方案中，胶凝剂的粘度可以为约1,000cp至约1,500,000cp。在某些实施方案中，胶凝剂的粘度可以为约2,000cp至约100,000cp。
[0034]在某些实施方案中，胶凝剂包含CARBOPOL 934。在某些实施方案中，胶凝剂的浓度为约0.01％至约5％，约0.05％至约4％，约0.075％至约3％，约0.1％至约2.75％，约0.25％至约2.5％，约0.5％到约2.0％，或其中的任意范围。
MD-凝胶
[0035]本发明的分子分散液凝胶剂(MD-凝胶)包含至少一种组分分散在另一种组分中的微粒，其中微粒的分散液以分子范围存在。通常，组合物包含疏水性的药剂、亲水性聚合物和胶凝组分。在某些实施方案中，MD-凝胶可以增加将疏水性的药剂加入到亲水性凝胶系统中的能力，并维持它们的释放。在某些实施方案中，疏水性药剂包含CSA。
[0036]在某些实施方案中，药剂从MD-凝胶中的释放为持续释放的，可长于1小时，长于2小时、长于3小时、长于4小时、长于5小时、长于6小时、长于10小时、长于16小时或其中的任意范围。在某些实施方案中，药剂释放可以持续释放4-8小时。
[0037]药剂可以以分子水平分散或以控制的体积(controlledvolumes)分散，例如微粒。在某些实施方案中，微粒具有的平均粒子尺寸为小于约1000nm。在其它的实施方案，微粒具有的平均粒子尺寸为小于约400nm。控制的体积在下文详细讨论。应当理解，在某些实施方案中分子分散液可以包括如下范围的物理状态：从分子水平的分散液至无定形的或结晶前的分子组合，以及甚至是纳米粒区域。
[0038]在某些实施方案中，亲水性聚合物包括，但不限于，可生物降解的或不能生物降解的聚合物，例如：，聚(乙二醇)(PEG)；聚(氧化乙烯)；聚(乙二醇共氧化丙烯)(PEG-PPO)；葡聚糖；糊精；聚(乙烯醇)；聚(甲基丙烯酸酯)比如聚((2-羟乙基)甲基丙烯酸酯)(HEMA)；聚(乙烯基吡咯烷酮)；(PVP)；聚(丁烯对苯二酸酯共乙二醇)(PBT-PEG或POLYACTIVETM)；聚(亚烃基草酸酯)；普流尼克酸；磺化聚苯乙烯；具生物可吸收的嵌段和全氟代链的嵌段共聚物；PEG-己内酯；PEG-D，L-丙交酯；生物分子例如血纤蛋白、血纤蛋白原、纤维素、淀粉、胶原、肝素和透明质酸；聚(乙烯醇)；及其组合。
[0039]在某些实施方案中，亲水性聚合物包含聚(烷撑二醇)。聚(烷撑二醇)的实例包括，但不限于PEG、mPEG、聚(氧化乙烯)、聚(丙二醇)(PPG)、聚(聚甲撑二醇)和任意衍生物、类似物、同系物、同源物、盐、共聚物及其组合。在某些实施方案中，聚(烷撑二醇)为PEG。在其它实施方案，聚(烷撑二醇)为mPEG。在其它实施方案中，聚(烷撑二醇)为聚(乙二醇共羟基丁酸酯)。
[0040]在某些实施方案中，可包括的亲水性部分为约从0.01％至约99.99％；约0.1％至约99.9％；约1％至约99％；约3％至约97％；约5％至约95％；约7％至约93％；约10％至约90％；约15％至约85％；约20％至约80％；约25％至约75％；约30％至约70％；约40％到约60％；约50％；或其中的任意范围，其中所述百分比为基于组合物中总聚合物的重量百分数。应当理解，可加入的亲水性部分的范围取决于系统设计。应当理解，由于本领域技术人员已知的原因，在某些实施方案中，本文教导的亲水性无污染聚合物的任一项或其组合可从本文中教导的任意实施方案中排除。
[0041]在本发明所有实施方案中的PEGs可具有的分子量为约100道尔顿至约100,000道尔顿，约200道尔顿至约50,000道尔顿，约200道尔顿至约20,000道尔顿，约300道尔顿至约10,000道尔顿，约400道尔顿至约9000道尔顿，约500道尔顿至约5000道尔顿，约600道尔顿到约2500道尔顿，或其中的任意范围。应当理解本领域技术人员将认识到某些群、亚群和单独的聚合物不能用于本发明的某些实施方案。
[0042]在某些实施方案中，亲水性聚合物具有的固有粘度，其为约1,000厘泊(cP)至约3,000,000cP，具有的熔化粘度为约50cP至约100,000cP。聚合物的粘度可以通过Brookfield粘度剂来测量。
[0043]在某些实施方案中，亲水性聚合物具有pH敏感的溶解性。在某些实施方案中，亲水性聚合物在pH约1至约10时具有较高的溶解性。在某些实施方案中，亲水性聚合物在酸性pH下比在中性或碱性pH下更易溶。在某些实施方案中，可增减pH以获得想要的溶解效应，例如凝胶化。在某些实施方案中，在系统的pH升高时，MD-凝胶可快速凝胶化，当剂型保持较高药物负载和持续释放时，其改善了给药该剂型的方便性。在某些实施方案中，系统的pH可以为约6.0至约9.0，约6.5至约8.5，约7.0至约8.0，约7.2到约7.8，或其中的任意范围。
[0044]可按多种方法制备分子分散液。在某些实施方案中，可使用闪发流动(flash-flow)方法制备分散液，其中加热和剪切亲水性聚合物，使药剂能传送进入聚合物基质的形态(morphology)中。
[0045]在某些实施方案中，闪发流动方法可包括快速加热法或快速切变剪切法。快速剪切法的一个实例在Bogue等人的U.S.专利No.5,380,473中提供，将其引入本文作为参考。在这些实施方案中，可增加不溶性药剂和亲水性聚合物的温度至一定的点：在该点，系统经过内流(internal flow)，然后强力排出或喷射出一股(stream)聚合物和药剂，其提供了分裂性的流体剪切力，并将该股聚合物和药剂分离成具有转变形态学的独立物质——相当于想要的分子分散液。
[0046]在另一个实施方案中，所述系统经过混合挤压过程，其中在挤压下，混合亲水性聚合物和疏水性药剂非常短的时间，优选地，不超过约两分钟，最优选地不超过约三十秒，以便获得想要的分子分散液。其它制备分子分散液的方法是本领域已知的，包括在本发明的范围内。
眼用药剂
[0047]眼用药剂可包含在治疗眼部疾病中应用的任意药剂。在某些实施方案中，可用于本发明的眼用药剂包括，但不限于抗感染的药剂，例如阿米卡星、阿奇毒素、杆菌肽、baquacil、头孢唑啉、氯霉素、金霉素、环丙沙星、克拉霉素、多西环素、enfurvirtide、依诺沙星、红霉素、氟罗沙星、氟康唑、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、碘苷、左氧氟沙星、洛美沙星、咪康唑、莫西沙星、那他霉素、新霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、多粘菌素B、聚维酮碘、普罗帕脒、司帕沙星、磺胺醋酰、磺胺异噁唑、四环素、妥布霉素、曲氟尿苷、万古霉素、阿糖腺苷及其组合。
[0048]在某些实施方案中，可用于本发明的眼用药剂包括，但不限于，抗青光眼药剂，例如乙酰唑胺、α硫辛酸、阿可乐定、苯呋洛尔、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、溴莫尼定、布林唑胺、布那唑嗪、卡巴胆碱、卡替洛尔、癸二胺苯酯、地匹福林、多佐胺、二乙氧磷酰硫胆碱、肾上腺素、肾上腺素、胍乙啶、异氟磷、异丙基乌诺前列酮、异山梨醇、拉坦前列素、左布诺洛尔、美替洛尔、尼普洛尔、奥伐尼、毒扁豆碱、毛果芸香碱、吲哚洛尔、异丙酚、葛根素、四氢大麻酚、替利洛尔、噻吗洛尔、曲伏前列素、乌诺前列酮及其组合。
[0049]I在某些实施方案中，可用于本发明的眼用药剂包括，但不限于抗炎药，例如醋氯芬酸、阿扎丙宗、地塞米松、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、flurometholone、氢化可的松、布洛芬、酮洛芬、酮咯酸、氯替泼诺碳酸乙酯、甲氯灭酸的结合碱、甲灭酸、甲泼尼龙、萘丁美酮、萘普生、泼尼松龙及其组合。
[0050]在某些实施方案中，可用于本发明的眼用药剂包括，但不限于抗变态反应和减充血剂，例如安他唑啉、氮卓斯汀、色甘酸钠、依美斯汀、fexofenidine、酮咯酸、酮替芬、左卡巴斯汀、洛度沙胺、萘唑啉、奈多罗米、nephazoline、奥洛他定、oxymetazolone、哌罗来斯、非尼腊明、乙苯、四氢唑啉及其组合。
[0051]在某些实施方案中，可用于本发明的眼用药剂包括，但不限于免疫调节剂，例如硫唑嘌呤、丁酸氮芥、秋水仙碱、环磷酰胺、环孢菌素A、泼尼松龙及其组合。
[0052]在某些实施方案中，可用于本发明的眼用药剂包括，但不限于散瞳药，例如阿托品、环喷托酯、升托品、羟基苯丙胺、乙苯、东莨菪碱、托吡卡胺及其组合。
[0053]在某些实施方案中，可用于本发明的眼用药剂包括，但不限于表面麻醉剂，例如奥布卡因、可卡因、丙美卡因、丙对卡因、罗哌卡因、丁卡因及其组合。
[0054]在某些实施方案中，可用于本发明的眼用药剂包括，但不限于眼科染料，例如荧光素、钙黄绿素、靛氰绿、玫瑰红及其组合。
[0055]在某些实施方案中，可用于本发明的眼用药剂包括，但不限于降血钙素、半胱胺、diphoterine、氟尿嘧啶、氟替卡松、福米韦生、叶黄素、丝裂霉素、福来君、哌仑西平、罗丹明123、磺胺甲氧哒嗪、维替泊芬、维生素、矿物和添加物及其组合。
[0056]本领域技术人员应当理解上述提及的药剂仅仅是以示例的方式提供，而不能作为限制本发明的范围。也可使用本领域技术人员已知的许多其他药剂。然而，也应当理解，某些特定的药剂不适于特定的用途，应当从某些实施例的范围中排除。也应当理解上述列出的每种药剂都可以以其衍生物、类似物、同系物、同源物、盐、前药、联合的药物、代谢物、异构体或其组合给药。
药剂的给药
[0057]药物组合物包括一定量的眼用药剂，所数量可在诊断、预防、治疗和改善病症中可起到诊断、治疗和/或预防效果。
[0058]术语″给药″或″给药″指使化合物进入患者组织，无论是体外或体内，以诊断、预防、治疗或改善疾病症状的方法。在一个实例中，可将化合物直接给药患者。术语“对象”或″患者″(subject和patient)可交替使用，指动物，例如哺乳动物，包括但不限于非灵长类，例如母牛、猪、马、猫、狗、大鼠和小鼠；和灵长类，例如猴子或人。
联合治疗
[0059]在联合治疗中，本发明的药剂可与一种或多种其它药剂一起作为诊断、治疗或预防药剂给药。当将所述化合物与一种或多种活性剂一起给药予患者时，术语″给药″可包括化合物与其它药剂顺次或同时结合。
[0060]本发明的药剂可以相随(concomitantly)、顺次或循环给药患者。循环治疗包括在预先确定的一段时间给药第一种药剂，在第二次预先确定的一段时间给药第二种药剂，为了想要的目的，例如为提高治疗功效，重复该循环。本发明的药剂也可以同时给药。术语″同时″不限于精确地同时给药药剂，而是说所述药剂可以连续和在一定时间间隔内给药，以使得药剂可以共同起作用而得到额外的益处。可使用任意适宜的给药药剂的方式分别或一起给药适当形式的每种药剂。在某些实施方案中，联合治疗提供了协同效果。
[0061]根据各种给药方案，本文描述的每种药剂可以在联合治疗中给药患者。在某些实施方案中，药剂可在按如下改变的时间点给药：约15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、18小时、24小时、48小时或一周的时间。在某些实施方案中，至少一种药剂为免疫调节剂。在某些实施方案中，至少所述药剂包含CSA。在某些实施方案中，所述药剂可以包括抗增殖药、抗肿瘤药、抗有丝分裂剂、抗炎症、抗血小板、抗凝剂、抗纤维蛋白、抗凝血酶、抗生素、抗变态反应药、抗氧剂、和其任意前药、联合药物、代谢物、类似物、同系物、同源物、衍生物、盐及其组合。
[0062]在给药一种或多种药剂时，本发明包括每种药剂的持续释放制剂。在某些实施方案中，持续释放制剂可以减少向患者给药这些药剂的剂量和/或频率。
[0063]可与本发明的眼用药剂组合使用的其它药剂包括，但不限于生理活性药剂例如抗增殖药、抗肿瘤药、抗有丝分裂物质、抗炎药、抗血小板药、抗凝剂、抗纤维蛋白、抗凝血酶、抗生素、抗氧剂、和其任意前药、代谢物、类似物、同系物、同源物、衍生物、盐及其组合。所述生理活性药剂可以包括，例如激动剂和拮抗剂；小分子；大分子例如低聚肽、多肽、蛋白质、寡核苷酸、多核苷酸及其组合。应当理解本领域技术人员将会认识到某些群、亚群和独立的生物活性药剂可用于本发明的某些实施方案中。
[0064]抗增殖药包括，例如放线菌素D、放线菌素IV、放线菌素I1、放线菌素X1、放线菌素C1、更生霉素(COSMEGEN，Merck & Co.，Inc.)、甲磺酸伊马替尼和任意前药、代谢物、类似物、同系物、同源物、衍生物、盐及其组合。抗肿瘤药或抗有丝分裂物质包括，例如紫杉醇(TAXOL，Bristol-Myers Squibb Co.)、docetaxel(TAXOTERE，Aventis S.A.)，米哚妥林、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、长春新碱、长春花碱、氟尿嘧啶、阿霉素盐酸化物(ADRIAMYCIN，Pfizer，Inc.)和丝裂霉素(MUTAMYCIN，Bristol-Myers Squibb Co.)、米哚妥林和其任意前药、代谢物、类似物、同系物、同源物、衍生物、盐及其组合。
[0065]抗血小板药、抗凝剂、抗纤维蛋白、和抗凝血酶，包括，例如肝素钠、低分子量肝素、类肝素、水蛭素、阿加曲班、福斯高林、伐哌前列素、前列环素和前列环素类似物，葡聚糖、D-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸-氯甲基酮(合成的抗凝血酶)，双嘧达莫、糖蛋白Ilb/IIIa血小板膜受体拮抗剂抗体、重组体水蛭素和凝血抑制因子(ANGIOMAX，Biogen，Inc.)和其任意前药、代谢物、类似物、同系物、同源物、衍生物、盐及其组合。
[0066]细胞抑制剂或抗增殖药剂包括，例如：血管肽素、血管紧张素转化酶抑制剂例如卡托普利(CAPOTEN和CAPOZIDE，Bristol-Myers Squibb Co.)、西拉普利或赖诺普利(PRINIVIL和PRINZIDE，Merck & Co.，Inc.)；钙离子通道阻滞剂例如硝苯吡啶；秋水仙碱；成纤维细胞生长因子(FGF)拮抗剂、鱼油(ω3-脂肪酸)；组胺拮抗剂；洛伐他汀(MEVACOR，Merck & Co.，Inc.)；单克隆抗体，包括但不限于，血小板衍生生长因子的特异性抗体(PDGF)受体；硝普盐；磷酸二酯酶抑制剂；前列腺素抑制剂；苏拉明；5-羟色胺阻滞剂；类固醇；硫蛋白酶抑制剂；PDGF拮抗剂包括但不限于，三唑嘧啶；一氧化氮；甲磺酸伊马替尼；和其任意前药、代谢物、类似物、同系物、同源物、衍生物、盐及其组合。
[0067]可将用于给药药剂的药物组合物配制成适于按预期给药途径给药的形式。给药途径的实例包括，但不限于，肠胃外例如静脉内、皮内、肌肉和皮下注射；口服；吸入；鼻内；经皮；经粘膜；和直肠给药。
[0068]在某些实施方案中，所述给药可以包括口服给药药剂、皮下注射药剂、使用无菌等张水缓冲剂的静脉注射或其组合。在某些实施方案中，所述给药可以包括增溶剂和局部麻醉剂例如利诺卡因以减轻注射部位的不适。在某些实施方案中，给药可以包括任意形式的肠胃外给药，以获得，例如给药的舒适性和均匀性。
[0069]在给药药剂中使用的″可药用载体″可包括与药剂共同给药的稀释剂、助剂、赋形剂或媒介。载体为州或联邦管理机构批准后或在美国药典公约中登记的或其它通常用于患者所认可源的可药用的。
[0070]药物载体包括任意的和所有的生理相容的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。药物载体的实例包括，但不限于无菌液体，例如水、油类和脂质例如磷脂和糖脂。这些无菌液体包括，但不限于，来源于石油、动物、植物或合成性起源的那些，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。水可以是用于静脉内给药的优选载体。盐溶液、水性葡萄糖和甘油溶液也可以为液体载体，特别地用于可注射的溶液。
[0071]适宜的药物赋形剂包括，但不限于，淀粉、糖、惰性聚合物、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。该组合物也可以包含少量的润湿剂、乳化剂、pH缓冲剂或其组合。该组合物也可以采取其它形式：溶液、混悬液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、粉剂、持续释放制剂等。
[0072]在某些实施方案中，药剂可以作为口服配方给药，并可包括标准载体，例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。参见Martin，E.W.Remington′s PharmaceuticalSciences。也可以将补充的活性化合物加入到组合物中。
[0073]在某些实施方案中，所述载体适于任意形式的肠胃外给药。在其它实施方案中，所述载体可适于静脉内、腹膜内、肌肉、舌下或口服给药。在其它实施方案中，可药用载体可包含可药用盐。
[0074]用于肠胃外给药的药物制剂可包括脂质体。脂质体和乳剂为递送媒介或载体，其特别地用于疏水性药物。根据治疗试剂的生物学稳定性，可使用用于蛋白质稳定化的另外策略。而且，可以在靶向药物递送系统中给药，例如在用靶向特异性抗体涂层的脂质体中给药。脂质体可以与靶向蛋白质结合，并可被表达靶向蛋白质的细胞选择性吸收。
[0075]在某些实施方案中，本发明中应用的任何药剂可以按控制的体积(controlled volumes)应用，以用于控制递送浓度、递送速率、控制体积和基质间的表面化学关系和基质形态学内药剂的放置。根据本发明的某些实施方案，控制体积可包括所有的纯药剂液滴、与聚合物混合和/或共轭的药剂、用聚合物包囊的药剂或其组合物。这些液滴可使用本领域技术人员已知的任意压力源和应用系统来制备，所述应用系统包括但不限于，声压分散方法和压电压力分散方法。
[0076]控制体积可以按各种尺寸递送。在某些实施方案中，控制体积可以按如下范围的体积分散：约1毫微微升(femtoliter)至约1微升、约1毫微微升至约100纳升、约1毫微微升至约10纳升、约10毫微微升至约0.1纳升、约10毫微微升至约100微微升(picoliter)、约100毫微微升至约10微微升和其中任意范围。在某些实施方案中，控制体积为小于10微微升，以便于单分散小滴的均匀分布。这一较宽范围的控制体积尺寸的优点为药物的递送可进一步通过控制粒尺寸来控制。
[0077]典型地，治疗组合物必须为无菌的，且在制备和贮存条件下为稳定的。所述组合物可以配制成溶液、微乳剂、脂质体或其它适于高药物浓度的有序结构。在某些实施方案中，所述载体可以是溶剂或分散介质，包括但不限于水；乙醇；多元醇例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等；及其组合。可以用各种方法维持其适当的流动性，例如使用包衣例如卵磷脂、保持分散液所需的颗粒尺寸和使用表面活性剂。
[0001]在某些实施方案中，等张药剂可使用，例如糖；多元醇，包括，但不限于甘露醇、山梨醇、甘油及其组合；和氯化钠。可通过将延迟吸收的药剂例如单硬脂酸盐、明胶和持续释放聚合物加入到组合物中赋予其持续吸收的特性。载体可用于防止活性化合物的快速释放，这样的载体包括，但不限于，植入物中的控制释放的配方和微胶囊化的递送系统。
[0002]可使用的可生物降解和生物相容性聚合物为，例如乙烯-乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、多正酯类、聚乳酸、聚己酸内酯、聚乙醇酸共聚物(PLG)等。这些配方通常可使用本领域技术人员已知的方法制备。
[0003]在某些实施方案中，给药的任意药剂可以与一种或多种另外的化合物组合，以促进药剂结合入本发明的制剂中。某些化合物可以以混悬液例如用于注射的含油混悬液给药。亲脂性溶剂或媒介包括，但不限于脂肪油，例如芝麻油；合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯；和脂质体。可用于注射的混悬液也可包含能增加混悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，混悬液可包含稳定剂或能增加化合物溶解性的药剂，并可制剂成高浓度溶液。
[0004]在某些实施方案中，无菌和可注射溶液可通过如下方法制备：将有效量的活性化合物加入到溶剂中，所述溶剂包含任意如上所述的想要的附加成分的任一项或任意组合，过滤，然后灭菌溶液。在某些实施方案中，分散液可按如下方法制备：将活性化合物加入到包含分散介质和如上所述任一或任意想要的附加成分组合的无菌媒介中。无菌粉末可通过真空干燥、冷冻干燥或其组合在无菌和可注射的溶液来制备，获得由活性成分和任意想要的附加成分组成的粉末。此外，附加成分可来自分别制备的无菌和过滤溶液。
[0005]在某些实施方案中，药剂可通过吸入喷雾剂或通过喷雾器来给药，所述喷雾器可包括适宜的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其组合。在一个实施例中，用于加压气雾剂的剂量单元可通过计量阀递送。在另一个实施例中，例如，可将明胶胶囊和药筒用于吸入器中，并可配制成包含化合物与适宜粉状基质例如淀粉或乳糖的粉末化混合物。
选择递送的药剂量
[0006]递送的组合物中药剂量可根据如下因素改变：药剂类型、疾病种类、患者年龄、性别和体重。可调节给药方案以最佳化治疗反应。在某些实施方案中，可给药单次剂量；也可随时间给药几个分开的剂量；所述剂量可以按比例减少或增加；或其任意组合，其根据治疗情况的急迫性和本领域技术人员已知的因素确定。
[0007]应当注意剂量值可根据要缓解的病症的严重性改变。剂量方案可根据如下因素随时间调节：个人需要和给药或监督给药组合物人员的专业判断，本文给出的剂量范围仅仅为示例性的，不会限制执业医生可选择的剂量范围。
[0008]本发明化合物的″有效量″可用于描述治疗有效量或预防有效量。″治疗有效量″指在一段时间内获得想要治疗效果的有效剂量，也可指能获得组织、系统或患者中任意生物学或医学应答的活性化合物、前药或药物药剂的量，其可由研究人员、兽医、内科医师或其它临床医生确定，这些人员可能是导致预期效果的治疗计划的一部分。
[0009]在某些实施方案中，需要给药的治疗有效量可以为减轻一种或多种病症的症状、预防病症的发展或消退病症的足够量。在一个实施例中，对于以炎症为特征的炎症障碍或自身免疫障碍的治疗，优选地，治疗有效量指按如下百分比减少组织炎症的治疗剂的含量：至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。术语″治疗″指给药一种或多种诊断剂、治疗剂或预防剂，包括但不限于眼用药剂。
[0010]″预防有效量″指在一段时间内获得想要的预防结果所必需的有效剂量。典型地，预防剂量为在疾病发病前或在疾病发病的早期用于患者来预防或抑制疾病的发病或疾病症状的量。预防有效量可以小于、大于或等于治疗有效量。
[0011]本发明的药剂可以按剂量单位给药。术语″剂量单位″指按单一剂量给药患者的非连续的、预先确定量的化合物。可选择预先确定量的活性化合物来获得想要的治疗效果，并可与可药用载体一起给药。每个单位剂量的预先确定量可取决于如下因素，包括，但不限于(a)活性化合物的独特特征和要获得特定治疗效果，和(b)制备和给药这些剂量单位领域中固有的限制。
[0012]在某些实施方案中，药剂的治疗有效量或预防有效量可以为如下浓度：约0.001nM至约0.1M；约0.001nM至约0.05M；约0.01nM至约15μM；约0.01nM至约10μM，或其中的任意范围。在某些实施方案中，给药量为约0.001mg/kg至约50mg/kg；约0.005mg/kg至约40mg/kg；约0.01mg/kg至约30mg/kg；约0.01mg/kg至约25mg/kg；约0.1mg/kg至约20mg/kg；约0.2mg/kg至约15mg/kg；约0.4mg/kg至约12mg/kg；约0.15mg/kg至10mg/kg，或其中任意范围，其中人类患者，例如被认为平均为70kg。
[0013]在某些实施方案中，药剂为CSA，递送系统为含有约0.005％至约0.50％CSA(w/w)的局部眼部递送系统。在某些实施方案中，局部眼部递送系统包含约0.01％至约0.40％的CSA，约0.025％至约0.30％的CSA，约0.03％至约0.25％的CSA，约0.04％至约0.20％的CSA，约0.05％至约0.15％的CSA，约0.075％至约0.125％的CSA，约0.08％至约0.10％的CSA，或其中的任意范围。
制品
[0014]本发明提供的制品包括完成的、包装的和贴标签的药物产品。所述制品包括装于适当器皿或容器中的药物配方，所述器皿或容器例如管、小瓶、递送装置例如注射器，或任意其它密封的容器。在适于肠胃外给药的剂型情况下，包括眼用药剂的活性成分例如一种或多种药剂为无菌和适于给药的。换句话说，本发明可包括肠胃外溶液和冻干粉末，每种都是无菌的，后者适于注射前重构。可选择的，单位剂型可包括适于口服、经皮、局部递送或粘膜递送的固体。
[0015]在某些实施方案中，可将药剂制成适于静脉内、肌肉、局部或皮下递送的单位剂型。因此，本发明包括溶液，优选地，其为无菌的，且适于各种递送途径。包括如本文描述的药剂浓度和递送量。
[0016]如同任意药物产品，包装材料和容器用于保护在贮存和装运期间产品的稳定性。另外，所述制品可包括使用说明书或其它建义使用者例如医师、技师或患者的情报材料，其有关如何适当地给药组合物，以诊断、预防、治疗或改善有关疾病的治疗。在某些实施方案中，说明书可表明或建议剂量给药方案，其包括，但不限于实际剂量和监测方法。
[0017]在某些实施方案中，说明书可包括信息材料，其表明了给药所述组合物可以导致的不良反应，包括，但不限于过敏反应例如过敏症。表明过敏性反应的信息材料可显示出仅仅是轻度瘙痒的皮疹或可以是重度的，包括红皮病、血管炎、过敏症、斯-约综合征等的过敏反应。所述信息材料应当表明过敏症可以是致命的，当将任意杂质引入身体时其可发生；或者这些过敏反应可表现为如荨麻疹或皮疹，并可发展为致命的全身性反应，并在暴露后不久就出现，例如在10分钟内出现。所述信息材料可进一步表明变态反应可引起患者如下症状：感觉异常、低血压、喉水肿、精神状态变化、面部血管性水肿或咽部血管性水肿、气道阻塞、支气管痉挛、荨麻疹和瘙痒、血清病、关节炎、过敏性肾炎、肾小球肾炎、暂时性关节炎(temporal arthritis)、嗜酸粒细胞增多(eosinophilia)或其组合。
[0018]在某些实施方案中，所述制品可包含一种或多种包装材料，例如箱子、瓶子、管、小瓶、容器、喷雾器、吹入器、静脉内(I.V.)袋、包囊等；在包装材料内，至少一种制剂包含眼用药剂，例如CSA。在其它实施方案中，所述制品也可包括使用所述组合物用于诊断、预防、治疗或改善有关疾病治疗的说明书。
[0019]在某些实施方案中，所述制品可包含一种或多种包装材料，例如箱子、瓶子、管、小瓶、容器、喷雾器、吹入器、静脉内(I.V.)袋、包囊等；在包装材料内，第一组合物包括至少一种含有眼用药剂例如CSA的配方，同时第二组合物包含第二种药剂，例如葡糖胺聚糖、磷脂、聚(烷撑二醇)、任意其它本文教导的生理活性药剂、或任意前药、联合药物、代谢物、类似物、同系物、同源物、衍生物、盐及其组合。
实施例
[0078]提供下述实施例用于教导本文阐述的某些概念和实施方案，决不意味着限制本发明的范围。
实施例1
E-凝胶的制备
[0079]将CSA加入到含有比例为1∶1、1∶3、1∶5和1∶10的油(即花生油)与水的亲水性乳剂中，使用非离子亲水性乳化剂(即聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；聚山梨醇酯80)乳化。使用搅拌器以2500rpm搅拌分散液30分钟。用球径和ζ电势表征乳剂。使用反相HPLC方法测定药物药剂的含量。
[0080]将乳剂分散于之前配制的中性凝胶剂中，乳剂与凝胶剂的比例为约1∶10，制得E-凝胶，其中所述凝胶剂包含0.25、0.50、0.75、1.00和1.50％(w/w)的胶凝组分(即丙-2-烯酸；CARBOPOL 934)。当将乳剂加入到凝胶剂中时，它们不会形成乳膏剂或融合，表明显著改善了它们的物理稳定性。通过显微镜法来评价E-凝胶的物理稳定性，用甲醇萃取药物，并在使用高压液相色谱法(HPLC)定量后，确定药物药剂的负载量。
[0081]在乳剂中，获得了8mg/mL的CSA的负载量，当与CSA的水溶解度相比，其为明显的较高量。在12h期间所有乳剂分离，其可能是由于花生油和水介质的密度存在相当大的差异。可以看出所有包含药物药剂的乳剂为乳白色的，且自由流动。
[0082]表1显示了包含不同相体积比的乳剂的球径和ζ电势。使用光学显微镜和扫描电子显微镜测定分散相的尺寸。内相的平均球径为1.34至2.19μm，ζ电势为-24.4至-34.7mV。
表1 描述  相体积比(花生油∶水)  1∶1  1∶3  1∶5  1∶10 球径(μm)  1.34±0.49  1.42±1.20  1.49±0.59  2.19±0.33 ζ电势 (mV)  -24.4±0.3  -34.7±3.6  -31.6±3.7  -30.2±2.0
[0083]所有的相体积比研究表明，球径保持保持恒定，同时ζ电势仍旧为1∶3、1∶5和1∶10。然而，发现相体积比为1∶5和1∶10的乳剂更稳定(目测)，因此，将1∶5的乳剂加入到凝胶剂中。
[0084]图1为显示在根据本发明某些实施方案的E-凝胶中包含药物药剂的油相物理稳定性的扫描电子显微照片。这些制剂的显微镜检查表明当将其在室温下贮存4星期时，其仍保持分散。在这一期间没有观察到药物药剂含量的显著变化。
[0085]在保持于37±1℃和以20rpm搅拌的人工泪液中研究药物药剂从这些系统中的释放。在6小时内，在不同的时段抽取1ml的等分试样，分析药剂含量。图2描述了根据本发明某些实施方案，CSA从乳剂和不同胶凝组分浓度的E-凝胶中的体外释放。在释放研究中，乳剂201和两种E-凝胶-一种包含0.25％药剂的202，另一种包含0.50％药剂的203-显示出在0.25小时内的早期突然释放30至37％。包含0.75％药剂的204、1.0％药剂的205和1.5％药剂的206的E-凝胶可有效地延长药剂在6小时内的释放CSA。
[0086]因此，释放速率取决于胶凝组分的浓度。药物药剂从乳剂、0.25和0.50％w/w E-凝胶中释放50％(T50溶出)的时间是3小时内，而在0.75％w/w E-凝胶的情况下，其为约6小时。1.00％和1.50％(w/w)E-凝胶的T50进一步延长。使用改良的USP 2型装置研究药物药剂从这些系统中的释放。
实施例2
MD-凝胶的配制
[0087]将约2.5g的亲水性媒介(PEG 1350)置于玻璃试管中，在热水浴中溶化。当形成透明溶液时，加入25mg的药物药剂(CSA)，搅拌，直到溶解形成均一的胶体分子分散体(MD)。
[0088]在搅拌下，将胶凝组分喷洒在纯净水中来制备包含0.3％、0.5％和0.7％(w/v)胶凝组分(CARBOPOL 934)的水分散体。允许水合这三种分散液(标记为G1、G2和G3)过夜，搅拌内含物来均质化系统。将约1.2g MD加入到约10.8g每种G1、G2或G3中，用氢氧化钠中和，制得MD-凝胶。将MD-凝胶标记为MDG1、MDG2和MDG3。评价这些系统它们的流变性、粘膜粘着性、负载容量和药物药剂的体外释放。
[0089]在某些实施方案中，使用该分子分散液方法可提高药物药剂的溶解性，最多至182倍。表2显示了MD-凝胶中药剂的浓度。使用最优化的HPLC方法测定药剂浓度。据报道水性CSA的溶解度为6.6μg/ml，在分子分散液中，CSA的溶解性提高了约182倍。
表2  描述  溶解度(μg/ml)  提高因数  药物药剂  6.6  1  药物药剂的分子分  散液  1200  182
[0090]表3显示配方的粘度。使用Brookfield Synchrolectric粘度计(RVT模型)来测定流变学表征。为了比较评价的目的，用#2轴以6rpm测定胶凝溶液(中和前)的粘度。使用T棒轴和恒定的轴/速度系数F来研究MD-凝胶的流变学，其中使用0.3rpm的测定结果来比较估价。
表3  胶凝组分  胶凝溶液(中和前)  MD-凝胶(中和后)  (％)  配方  粘度(cp)  配方  粘度(cp)  0.3  G1  125  MDG1  1,132,200  0.5  G2  750  MDG2  1,265,400  0.7  G3  2,392  MDG3  1,448,550
[0091]通过使用胶凝组分可将药剂成功地制剂成滴剂，其经pH-引发可在原位形成凝胶剂。该胶凝溶液显示出低粘度，但是当pH增加至7.4(泪液的pH)时，溶液将转变成高粘性凝胶剂。这一从溶液至凝胶的稠度的原位物理转换提供了较容易给药药剂的方法，其可伴有延长的角膜前停留时间。
实施例3
MD-凝胶的粘膜粘着性
[0092]MD-凝胶保留它们的粘膜粘着性。此外，MD-GeIs凝胶剂的粘膜粘着强度随着胶凝组分含量的增加而增加。已观察到粘膜粘着和粘度之间良好的关系，其中用最小二乘方法线性回归分析粘膜粘着强度与粘度的函数，获得r2值为0.9623。
[0093]图3描述了根据本发明某些实施方案，粘膜粘着和MD-凝胶的粘度之间的关系。收集新鲜的Porcein眼睑组织用于粘膜粘着强度研究。取空注射器，在管(barrel)的顶端制备0.6mm的洞。分离约1.5×1.5毫米眼睛粘膜组织用于研究，将其放置在注射器的活塞上，将其推至管的顶部，得到从管中突出的约0.5mm直径的组织。所述装置在具有负载细胞的粘膜粘着强度试验仪上。将MD-凝胶应用于组织表面，放置于底部金属板上。在安置该方案一分钟后，应用强制力从凝胶剂分离组织。
实施例4
MD-凝胶的药剂释放性
[0094]在临时基板上，将玻璃瓶固定在振荡器上。将约0.5g的样品凝胶小心地放置在玻璃杯瓶的底部。将测定体积为10ml的新制备的人工泪液(ATF)小心地放置在瓶子中，而不妨碍凝胶，给瓶子盖帽。
[0095]使用的人工泪液组合物为0.670g NaCl、0.200g NaHCO3、0.008g CaCl2·2H2O，含有足够量的纯净水(q.s.)，其中在该实施例中q.s.为100g。以80rpm旋转振荡器；并在下述时间间隔抽取等分试样：20分钟、40分钟、1h、1.5h、2.5h、4h和6h，用等量的受体介质替换。使用高压液相色谱法(HPLC)在210nm分析等分试样。
[0096]图4描述了根据本发明某些实施方案，不同凝胶强度的MD-凝胶的释放特征的比较。在给定的时间段，包含0.3％胶凝组分401的MD-凝胶比包含0.5％胶凝组分402的MD-凝胶释放出更多的药剂。同样地，在给定的时间段，每种MD-凝胶401和402比包含0.7％胶凝组分403的MD-凝胶释放更多的药剂。总之，每种MD-凝胶提供了至少6小时的药物药剂的持续释放。