说明书P2X7受体拮抗剂及使用方法
发明背景
本发明涉及为P2X7受体拮抗剂的氨基三唑类似物和这类化合物用于治疗与P2X7受体活化相关的病症的用途。
P2X受体为由ATP活化的亲离子受体。P2X受体在伤害感受中的重要性被多种其中可释放该内源性配体的疼痛状态所突出(underscored)。在七种P2X受体中，P2X7以其在延长或重复激动剂刺激时形成大孔的能力为特征。其被饱和浓度的ATP部分活化，而其被合成性ATP类似物苯甲酰基苯甲酸ATP(BzATP)完全活化(Bianchi等人，Eur.J.Pharmacol.，第376卷，第127-138页，1999)。所述P2X7受体被中枢和周围神经系统的突触前末梢、包括巨噬细胞的抗原呈递细胞、人表皮郎格罕氏细胞(Langerhans′cells)、小神经胶质细胞和大量不同来源的肿瘤细胞系表达(Jacobson KA等人，″Adenosine and Adenine NuCleotides：From Molecular Biology to Integrative Physiology″.L.Belardinelli和A.Pelleg(eds.)，Kluwer，Boston，第149-166页，1995)。
最新研究证实P2X7受体参与调节电刺激和ATP-诱发的GABA和谷氨酸从小鼠海马切片中释放(Papp等人，Neuropharmacology andNeurotoxicology，第15卷，第2387-2391页，2004))。在中枢神经系统中，P2X7受体主要由小胶质细胞、脑的固有巨噬细胞表达。在胶质细胞上，已经表明P2X7受体显示出介导谷氨酸的释放(Anderson C.等人，DrugDev.Res.第50卷，第92页，2000)。当活化小胶质细胞时很可能上调P2X7受体，报道其与大鼠大脑的大脑中动脉阻塞诱导的缺血性损伤和坏死有关(Collo G.等人，Neuropharmacology.，第36卷，第1277-1283页，1997)。最新研究显示了P2X7受体在小胶质细胞中过氧化物生成中的作用，并且在用于阿尔茨海默病的转基因小鼠模型(Parvathenani等人，J.Biol.Chemistry，第278卷，第13300-13317页，2003)和在来自尸体解剖大脑切片的多发性硬化症损伤(Narcisse等人，Glia，第49卷，第245-258页(2005)中β-淀粉样蛋白斑周围的P2X7受体上调。
在免疫系统细胞(巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞)上的P2X7受体的活化导致释放白细胞介素-1β(IL-1β)、巨细胞形成、脱粒和L-选择蛋白脱落(shedding)。ATP已经显示出在大鼠中腹膜内注射脂质体S(LPS)后通过P2X7受体介导的机理增加IL-1β的局部释放和处理(Griffiths等人，J.hnmunology第154卷，第2821-2828页(1995)；Solle等人，J.Biol.Chemistry.第276卷，第125-132页，(2001))。
最近报道氧化的ATP(oATP)，一种非选择性的和不可逆的P2X7拮抗剂，在发炎大鼠中具有外周介导抗伤害性的性质(Dell′Antonio等人，Neuroscience Lett.，第327卷，第87-90页，(2002))。集中在中枢和周围神经系统突触前末梢的P2X7受体的活化(Deuchars等人，J.Neuroscience.第21卷，第7143-7152页，(2001))诱导兴奋性氨基酸神经递质谷氨酸的释放。
来自缺乏P2X7受体的小鼠的研究不会引起炎症和神经性过敏至机械性和热刺激，表明P2X7嘌呤受体基因和炎症和神经性疼痛之间有联系(Chessell等人，Pain.第114卷，第386-396页，(2005))。
在脊髓损伤(SCI)动物模型中，P2X7受体的拮抗剂显著地改善机能恢复和降低细胞死亡。给药具有SCI的大鼠P2X7受体不可逆拮抗剂oATP和PPADS，产生组织学损伤减少和损害后运动功能恢复的改善(Wang等人，Nature Medicine第10卷，第B21-B27页，(2004))。
将这些发现联系在一起，表明起P2X7受体作用的化合物可能在治疗下述病症中有用：疼痛包括神经性疼痛、炎性过程和与疾病状态相关的变性病症比如类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、过敏性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、气道高应答性、败血症性休克、肾小球肾炎、过敏性肠病、克隆氏病、溃疡性结肠炎、动脉粥样硬化、恶性细胞的生长和转移、成肌细胞性白血病、糖尿病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、脑膜炎、骨质疏松症、烧伤损伤、缺血性心脏病、中风和静脉曲张。
鉴于上述事实，需要可以有效地用于预防、治疗或改善下述病症的选择性P2X7拮抗剂：如神经性疼痛、慢性炎性痛、炎症、和与某些进行性CNS病症相关的神经变性病症，包括，但不限于阿尔茨海默病、帕金森症、抑郁症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏疾病、具有Lewy体的痴呆、多发性硬化症和由外伤性脑损伤引起的CNS功能降低。
发明概述
本发明涉及氨基三唑化合物和包含这类化合物的组合物，及使用其选择性抑制P2X7受体活性的方法。本发明化合物为P2X7拮抗剂，其具有式(I)或(II)或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合
其中
R1为氢、烷基、卤烷基或-CN；
R2为-N(H)-(CRuRv)-R2a、-N(H)-R2b或R2b；和R3为
或
R2为
和R3为R2b；
其中
R2a为式(a)或(b)的基团；
R2b为式(c)、(d)或(e)的基团
Z1在每次出现时独立地为C、C(H)、C(H)2、O、S、S(O)、S(O)2、N(H)、N(烷基)或N(酰基)；
Z2在每次出现时独立地为C、C(H)或N；
Z3在每次出现时独立地为O、S、S(O)、S(O)2、N(H)、N(烷基)或N(酰基)；
R4在每次出现时独立地为卤素、烷基、-CN、-ORA、-SRA、-N(RA)(Rb)或卤烷基；
R5在每次出现时独立地为烷基、卤素或卤烷基；
m在每次出现时独立地为0、1、2或3；
n在每次出现时独立地为0、1、2或3；
Ra和RB在每次出现时各自独立地为卤素、-CN、卤烷基、卤烷氧基或烷基；Rc在每次出现时独立地为氢、卤素、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基或烷基；
Ru和Rv各自在每次出现时独立地为氢、烷基或卤烷基；
A1、A2、A3和A4为-C(RW)；或
A1、A2、A3和A4中一个或两个为N，其它的为-C(RW)；或A1、A2、A3和A4之一为N+-O-，其它的为-C(RW)；其中RW在每次出现时独立地为氢、卤素、烷基、链烯基、-ORA、-SRA、-N(RA)(Rb)或卤烷基；
A5为N，A6为O或S，且A7为C(H)或C(烷基)，或
A5为N，A6为C(H)或C(烷基)，且A7为O或S，或
A5、A6和A7之一为S，其它的独立地为C(H)或C(烷基)；
G为-W2或-L2-W2；或
G为氢、烷基、-O烷基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2N(H)(烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-W2或-L2-W2，当A1、A2、A3和A4之一为N时；
L2为N(H)、N(烷基)、O、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、SO2N(烷基)、N(H)S(O)2、N(烷基)S(O)2、CON(H)、CON(烷基)、N(H)CO、N(烷基)CO)；和W2在每次出现时独立地为芳基、杂芳基或杂环；和，各个W2独立地为未取代的或被1、2或3个选自下述的取代基取代：＝O、卤素、-CN、-NO2、烷基、链烯基、-ORA、-SRA、-S(O)2RA、-S(O)2N(RA)(Rb)、-N(RA)(Rb)、-C(O)RA、-C(O)N(RA)(Rb)、-C(O)ORA、卤烷基、-烷基-ORA、-烷基-SRA、-烷基-S(O)2RA、-烷基-S(O)2N(RA)(Rb)、-烷基-N(RA)(Rb)、-烷基-C(O)RA、-烷基-C(O)N(RA)(Rb)、和-烷基-C(O)ORA；
RA在每次出现时独立地为氢、烷基、链烯基或卤烷基；和
RB在每次出现时独立地为氢、烷基或卤烷基。
本发明的另一个方面涉及选择性抑制P2X7活性的方法，其包括给药需要这种治疗的患者治疗有效量式(III)、(IV)或(V)的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，
其中
R6为氢、烷基、卤烷基或-CN；
R7为和R8为-W、-C(RxRy)-W1、-C(RxRy)-W1-W2或
R8为和R7为-W、-N(H)-W、-L1-W1、-L1-W1-W2或-L1-W1-L2-W2；
R10为R11为-C(RxRy)-W1；和R9为氢、烷基、卤烷基或-CN；或
R11为R10为-C(RxRy)-W1；和R9为氢、烷基、卤烷基或-CN；或
R9为R10为-C(RxRy)-W1；和R11为氢；
其中
Ra和RB在每次出现时各自独立地为卤素、-CN、卤烷基、卤烷氧基或烷基；
Rc在每次出现时独立地为氢、卤素、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基或烷基；
L1在每次出现时独立地为-C(RxRy)或-N(H)-C(RuRv)P-；
p为1或2；
Ru、Rv、Rx和Ry各自在每次出现时独立地为氢、烷基或卤烷基；
W为
其中
A为选自环烷基和杂环的五元或六元单环，且任选地被1、2或3个选自烷基、卤素和卤烷基的取代基取代；B为苯基或单环杂芳基，任选地被1、2或3个选自下述的取代基取代：卤素、烷基、-CN、-ORA、-SRA、-N(RA)(Rb)卤烷基；q为0或1；Rz为W2或-L2-W2；
L2在每次出现时独立地为O、N(H)或N(烷基)、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、SO2N(烷基)、N(H)S(O)2、N(烷基)S(O)2、CON(H)、CON(烷基)、N(H)CO、N(烷基)CO)；
W1在每次出现时独立地为苯基或单环杂芳基，其中各个W1任选地与单环、选自下述的五元或六元环稠合：苯基、杂芳基、杂环、环烷基和环链烯基；
W2在每次出现时独立地为芳基、杂芳基、环烷基、环链烯基或杂环；W1和W2各自在每次出现时独立地为未取代的或被1、2或3个选自下述的取代基取代：烷基、链烯基、CN、NO2、卤素、＝O、-ORA、-SRA、-S(O)RA、-S(O)2RA、-S(O)2N(RA)(Rb)、-N(RA)(Rb)、-C(O)RA、-C(O)ORA、-C(O)N(RA)(Rb)、卤烷基、-烷基-ORA、-烷基-SRA、-烷基-S(O)RA、-烷基-S(O)2RA、-烷基-S(O)2N(RA)(Rb)、-烷基-N(RA)(Rb)、-烷基-C(O)RA、-烷基-C(O)ORA和-烷基-C(O)N(RA)(Rb)；
RA在每次出现时独立地为氢、烷基、链烯基或卤烷基；和
RB在每次出现时独立地为氢、烷基或卤烷基。
发明详述
将所有包含在本文中的引用文献完全引入作为参考。
a)术语的定义
如本文使用的术语“酰基”指-C(O)CH3。
如本文使用的术语“链烯基”指包含2至10个碳和包含至少一个通过除去两个氢形成的碳-碳双键的直链或支链烃。链烯基的代表性的实例包括，但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。如本文使用的术语“烷氧基”指通过氧原子附加到母体分子部分上如本文定义的烷基。烷氧基的代表性的实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
如本文使用的术语“烷基”指包含1至10个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性的实例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基，2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
如本文使用的术语“芳基”指苯基或二环芳基。所述二环芳基为萘基，或稠合至单环环烷基的苯基，或稠合至单环环链烯基的苯基。本发明的苯基和二环芳基为未取代的或取代的。所述二环芳基通过包含在二环芳基内的任何碳原子连接到母体分子部分。芳基的代表性的实例包括，但不限于二氢茚基、2，3-二氢-1H-茚-1-基、萘基、二氢萘基和1，2，3，4-四氢萘-1-基。
如本文使用的术语“环烷基”或“环烷”指单环或二环环烷基。所述单环环烷基具有三至八个碳原子、零个杂原子和零个双键。所述单环环烷基可以通过包含在单环环烷基内的任何可取代的原子连接到母体分子部分。单环环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。所述二环环烷基为稠合至单环环烷基的单环环烷基。所述二环环烷基可以通过包含在二环环烷基内的任何可取代的原子连接到母体分子部分。本发明的单环和二环环烷基为未取代的或取代的。
如本文使用的术语“环链烯基”或“环烯”指单环或二环烃环系统。所述单环环链烯基具有在环内的四、五、六、七或八个碳原子和零个杂原子。所述四元环系统具有一个双键，所述五元或六元环系统具有一个或两个双键，所述七元或八元环系统具有一个、两个或三个双键。所述单环环链烯基可以通过包含在单环环链烯基内的任何可取代的原子连接到母体分子部分。单环环烯基的代表性的实例包括，但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。所述二环环链烯基为稠合至单环环烷基的单环环链烯基，或稠合至单环环烯基的单环环链烯基。所述二环环链烯基可以通过包含在二环环链烯基内的任何可取代的原子连接到母体分子部分。所述二环环烯基的代表性的实例包括，但不限于4，5，6，7-四氢-3aH-茚、八氢化萘基(octahydronaphthalenyl)和1，6-二氢-并环戊二烯。本发明的单环和二环环烯基可以是未取代的或取代的。
如本文使用的术语“卤”或“卤素”指-Cl、-Br、-I或-F。如本文使用的术语“卤烷氧基”指其中一、二、三、四、五或六个氢原子被卤素取代的如本文定义的烷氧基。卤烷氧基的代表性的实例包括，但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、2-氯-3-氟戊氧基和五氟乙氧基。
如本文使用的术语“卤烷基”指其中一、二、三、四、五或六个氢原子被卤素取代的如本文定义的烷基。卤烷基的代表性的实例包括，但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基和三氟乙基。
如本文使用的术语“杂环”指单环杂环或二环杂环。所述单环杂环为包含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的三、四、五、六或七元环。所述三元或四元环包含零或一个双键和一个选自O、N和S的杂原子。所述五元环包含零或一个双键，和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。所述六元环包含零、一个或两个双键，和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。所述七元环包含零、一个、两个或三个双键，和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。所述单环杂环可以是未取代的或取代的，并通过单环杂环内包含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。单环杂环的代表性的实例包括，但不限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)、azepanyl、氮丙啶基、diazepanyl、[1，4]二氮杂-1-基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、1，3-dithiolanyl、1，3-dithianyl、高吗啉基(homomorpholinyl)、高哌嗪基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和trithianyl。所述二环杂环为稠合至苯基的单环杂环、或稠合单环环烷基的单环杂环、或稠合至单环环链烯基的单环杂环、稠合至单环杂环的单环杂环、或稠合至单环杂芳基的单环杂环。所述二环杂环通过二环杂环内包含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分，其可以是未取代的或取代的。二环杂环的代表性的实例包括，但不限于苯并二噁烯基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、硫代苯并呋喃基，2，3-二氢吲哚基、吲嗪基、吡喃并吡啶基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、硫代吡喃并吡啶基、2-氧-1，3-苯并噁唑基、3-氧-苯丙噁嗪基、3-氮杂二环[3.2.0]庚基、3，6-二氮杂二环[3.2.0]庚基、八氢环戊基[c]吡咯基、六氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯基、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、2，3-二氢苯并呋喃-3-基和3，4-二氢-2H-色烯-4-基。如本文定义的单环或二环杂环可具有两个通过选自氮、氧或硫的杂原子连接的非相邻碳原子或在一个和三个另外的碳原子之间的亚烷基桥。包含在两个非相邻碳原子之间的这种连接的单环或二环杂环的代表性的实例包括，但不限于2-氮杂二环[2.2.2]辛基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛基、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛基、2-氮杂二环[2.2.1]庚基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、2-氮杂二环[2.1.1]己基、5-氮杂二环[2.1.1]己基、3-氮杂二环[3.1.1]庚基、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬基、1，4-二氮杂三环[4.3.1.13，8]十一烷基、3，10-二氮杂二环[4.3.1]癸基或8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛基、八氢-1H-4，7-亚甲基异吲哚基和八氢-1H-4，7-环氧异吲哚基。所述氮杂原子可以或不可以季铵化，并可以或不可以氧化成N-氧化物。而且，所述含氮杂环可以或不可以是N-保护的。
如本文使用的术语“杂芳基”指单环杂芳基或二环杂芳基。所述单环杂芳基为五元或六元环。所述五元环包括两个双键和一个硫、氮或氧原子。可选地，所述五元环具有两个双键和一个、两个、三个或四个氮原子和任选地一个选自氧或硫的另外的杂原子。所述六元环包括三个双键和一、二、三或四个氮原子。所述二环杂芳基包括稠合至苯基的单环杂芳基、或稠合单环环烷基的单环杂芳基、或稠合至单环环链烯基的单环杂芳基、或稠合至单环杂芳基的单环杂芳基。所述单环和二环杂芳基通过包含在单环或二环杂芳基内的任何可取代的原子连接到母体分子部分。本发明的单环和二环杂芳基可以是取代的或未取代的。而且，所述氮杂原子可以或不可以季铵化，并可以或不可以氧化成N-氧化物。而且，所述含氮环可以或不可以是N-保护的。单环杂芳基的代表性的实例包括、但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、吡啶-N-氧化物、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。二环杂芳基的代表性的实例包括，但不限于苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6，7-二氢-1，3-苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、1H吲唑-3-基、吲哚基、异氮茚基、异喹啉基、二氮杂萘基、吡啶并咪唑基、喹啉基、喹啉-8-基和5，6，7，8-四氢喹啉基-5-基。
b)本发明的化合物、方法和组合物
本发明的化合物可具有如上所述的式(I)或(II)。更特别地，式(I)的化合物可以包括，但不限于下述化合物：其中R1为氢、烷基、卤烷基或-CN；R3为取代的苯基；和R2为-N(H)-(CRuRv)-R2a，其中R2a选自(a)或(b)，
优选的化合物为其中R2a为六元环比如或吡啶和G为芳基或杂芳基的那些。其它优选的化合物为其中R2a为苯基或吡啶和G为-L2-W2的那些。优选的化合物为其中L2为O和W2为芳基或杂芳基的那些。本发明的其它化合物包括其中R2a为如上定义的五元环的那些。
本发明还包括下述式(I)的化合物，其中R1为氢、烷基、卤烷基或-CN；R3为取代的苯基；和R2为-N(H)-R2b，其中R2b选自基团(c)、(d)和(e)
本发明的其它化合物包括下述式(I)的那些：其中R1为氢、烷基、卤烷基或-CN；R3为取代的苯基；和R2为R2b，其中R2b选自上述的基团(c)、(d)和(e)。
本发明还包括下述式(I)的化合物：其中R1为氢、烷基、卤烷基或-CN；R3为R2b，其中R2b选自上述的基团(c)、(d)和(e)；和R2为取代的苯基。优选的化合物为其中R2b具有式(c)或(d)的那些。本发明还包括下述式(II)的化合物，其可以包括，但不限于其中R1为氢、烷基、卤烷基或-CN；R3为取代的苯基和R2为-N(H)-(CRuRv)-R2a-的化合物。优选的化合物为其中R2a苯基或吡啶，独立地被G取代，和G为烷氧基或氢的那些。其它优选的化合物包括下述那些：其中G为-W2或-L2-W2；其中-L2优选地为氧和W2选自芳基、杂芳基或杂环；独立地为未取代的或取代的。本发明的其它化合物包括其中R2a为碳环或杂环五元环的那些。
本发明的其它化合物为式(II)的那些，其可以包括，但不限于其中R1为氢、烷基、卤烷基或-CN；R3为取代的苯基和R2为-N(H)-R2b的那些。其中-R2b选自如上所述基团(c)、(d)和(e)。也包括下述式(II)的化合物，其中R1为氢、烷基、卤烷基或-CN；R3为取代的苯基和R2为-R2b；其中-R2b选自如上所述的基团(c)、(d)和(e)。包括在本发明中的其它化合物为具有式(II)的那些，其中R1为氢、烷基、卤烷基或-CN；R2为取代的苯基和R3为R2b；其中-R2b选自如上所述的基团(c)、(d)和(e)。
本发明还提供包括治疗有效量的式(I)或(II)的化合物与可药用载体组合的药物组合物。所述组合物包括制备的本发明的化合物与一种或多种无毒的可药用载体。可以将所述药物组合物制剂用于以固体或液体形式口服给药、用于非肠道注射剂或用于直肠给药。
如本文使用的术语“药学可接受的载体”指无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、胶囊化材料或任意类型的制剂助剂。可以充当可药用载体的物质的某些实例为糖比如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉比如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物比如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；可可脂和栓剂蜡；油比如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇；丙二醇；酯比如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂比如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液、乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其它非毒性相容性润滑剂比如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，和着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧剂也可以存在于该组合物中，根据制剂领域的技术人员判断而定。
本发明的药物组合物可以通过口服、直肠、肠胃外、脑池内(intracisternally)、阴道内、腹膜内的、局部(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、含服或作为口服或鼻腔喷雾剂给药人类及其它哺乳动物。如本文使用的术语“肠胃外”指给药方式，包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下、关节内注射和输注。
术语″可药用盐″指在合理医学判断(sound medical judgment)范围内的下述盐，其适用于接触人和低等动物的组织，而没有异常毒性、刺激、变态反应等，且具有合理的利益/风险比例。可药用盐为本领域熟知的。盐可以在最后分离和纯化本发明的化合物期间原位制备或通过游离碱与适当的有机酸反应制备。代表性的酸加成盐包括，但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸化物，氢溴化物，氢碘化物，2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐，果胶盐(pectinate)，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，磷酸盐，谷氨酸，碳酸氢盐，对-甲苯磺酸酯和十一酸盐。
如本文使用的术语“可药用前药”指本发明的化合物的前药，其在合理药物判断的范围内，其适用于接触人和低等动物的组织，而没有异常毒性、刺激、变态反应等，且具有合理的利益/风险比例，并且对于它们的用途有效。本发明的前药可以在体内快速转化成式(I)的母体化合物，例如通过在血液中水解。详细的讨论在T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，V.14 of the A.C.S.Symposium Series，and in Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)中提供。
本发明涉及化学合成的或由体内生物转化成式(I)的化合物形成的药学活性化合物。本发明的化合物和组合物用于调节P2X7受体的活化。本发明的化合物，包括但不限于在实施例中指出的那些，具有对P2X7受体的亲合力，且阻断P2X7受体的活性。作为P2X7受体拮抗剂，本发明的化合物可用于治疗和预防许多P2X7受体介导的疾病或病症，包括但不限于神经性疼痛、慢性炎性痛、炎症、抑郁症和与一些进行性CNS病症相关的神经变性病症，所述神经变性病症包括，但不限于阿尔茨海默病、帕金森症、抑郁症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏疾病、具有Lewy体的痴呆、多发性硬化症和由外伤性脑损伤引起的CNS功能降低，
本发明还包括抑制P2X7活性的使用方法，其包括给药需要这种治疗的患者治疗有效量的式(III)、(IV)或(V)的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合。更特别地，给药式(III)的化合物的使用方法可以包括，但不限于使用下述化合物的方法：其中R6为氢、烷基、卤烷基或-CN；R7为取代的苯基；和R8为-W；其中W为
在一个优选的实施方案中，A为选自环烷基和杂环的五元或六元单环，且任选地被1、2或3个选自烷基、卤素和卤烷基的取代基取代；和B为苯基或单环杂芳基，任选地被1、2或3个选自下述的取代基取代：卤素、烷基、-CN、-ORA、-SRA、-N(RA)(Rb)和卤烷基；q为0或1；和Rz为W2或-L2-W2。优选的方法为使用下述化合物的那些，其中A为五元或六元单环，即环烷基和杂环，其任选地被1、2或3个选自烷基、卤素和卤烷基的取代基取代，和B为苯基，任选地被1、2或3个选自下述的取代基取代：卤素、烷基、-CN、-ORA、-SRA、-N(RA)(Rb)和卤烷基。另一个优选的方法使用下述化合物，其中A为五元或六元单环，即环烷基和杂环，其任选地被1、2或3个选自烷基、卤素和卤烷基的取代基取代，和B为吡啶基。包括在本发明中的其它方法为使用下述式(III)的化合物的那些，其中R6为氢、烷基、卤烷基或-CN；R7为为取代的苯基；和R8为-C(RxRy)-W1。优选的为使用其中W1为苯基或单环杂芳基的化合物的那些。其它优选的方法使用下述化合物：其中W1任选地与选自下述的单环、五元或六元环稠合：苯基、杂芳基、杂环、环烷基和环链烯基。
包括在本发明中的其它方法包括使用下述式(III)的化合物的那些，其中R6为氢、烷基、卤烷基或-CN；R7为取代的苯基；和R8为选自-C(RxRy)-W1-W2和-C(RxRy)-W1-L2-W2。
包括在本发明中的其它方法包括使用下述式(III)的化合物的那些，其中R6为氢、烷基、卤烷基或-CN；R8为取代的苯基和R7为-W，其中W选自如上所述的任一个基团。作为本发明的一部分的其它方法包括使用下述式(III)的化合物的那些，其中R6为氢、烷基、卤烷基或-CN；R8为取代的苯基；和R7为选自-N(H)-W、-L1-W1、-L1-W1-W2或-L1-W1-L2-W2。优选的方法为使用下述式(HI)的化合物的那些，其中R6为氢、烷基、卤烷基或-CN；R8为取代的苯基；和R7为-L1-W1，其中-W1优选地为苯基或杂芳基。
本发明还包括使用下述式(IV)的化合物的如上所述使用方法，其中R6为氢、烷基、卤烷基或-CN；R7为为取代的苯基；和R8选自-W、-C(RxRy)-W1、-C(RxRy)-W1-W2或-C(RxRy)-W1-L2-W2。在这些使用方法中使用的优选的化合物为其中R8为-W的那些，最优选W为稠合至苯基的五元环的那些。还优选的化合物包括其中R8为-C(RxRy)-W1，且W1为苯基的那些。
在本发明中涉及的其它使用方法为使用下述式(IV)化合物的那些，其中R6为氢、烷基、卤烷基或-CN；R8为取代的苯基，和R7为-W。优选的化合物为其中W为稠合至苯基的五元环的那些。还包括使用下述式(IV)的化合物的方法，其中R6为氢、烷基、卤烷基或-CN；R8为取代的苯基，和R7为-L1-W1。在该使用方法中使用的优选的化合物为其中W1为苯基、杂芳基或杂环的那些。在本发明中涉及的其它使用方法为使用下述式(IV)化合物的那些，其中R6为氢、烷基、卤烷基或-CN；R8为取代的苯基、和R7为-L1-W1-W2。在该组中的优选的化合物为其中W1为杂芳基和-W2为杂环的那些。在本发明中涉及的其它使用方法为使用下述式(IV)化合物的那些，其中R6为氢、烷基、卤烷基或-CN；R8为苯基，和R7为-L1-W1-L2-W2。所用的优选的化合物包括下述那些，其中：-W1为苯基或杂芳基，L2为氧和-W2为吡啶。还包括使用下述式(IV)的化合物的方法，其中R6为氢、烷基、卤烷基或-CN；R8为取代的苯基、和R7为-W2。
本发明还包括使用下述式(V)的化合物的如上所述使用方法，其中R9为氢、烷基、卤烷基或-CN；R10为取苯基；和R11为-C(RxRy)-W1，优选地其中Rx和Ry为氢和W1为苯基。本发明还涉及用式(V)化合物的使用方法，其中R9为氢、烷基、卤烷基或-CN；R11为取代的苯基；和R10为-C(RxRy)-W1，其中Rx、Ry和W1。还包括使用下述式(IV)的化合物的方法，其中R9为取代的苯基；R10为-C(RxRy)-W1；和R11为氢，其中Rx，优选地其中Rx和Ry为氢且W1为苯基。
c)本发明的化合物的制备
参照下述合成方案，其阐述了制备本发明的化合物的方法，将更好地理解本发明的化合物和方法。起始原料可以从市售获得，或由本领域普通技术人员按熟知的文献方法制备。
方案1
式(3)的三唑，其中G1为W1、W1-W2或W1-L2-W2，且W1、W2、L2、Rx、Ry、RA、Rb、Rc和R6为如在式(III)中定义的，可以在约100℃至约150℃的温度下，通过式(2)的胺与式(1)的适当取代的噁二唑反应制备。该反应可以任选地在溶剂中进行，所述溶剂比如，但不限于甲苯、二甲苯、乙腈或乙醇。
式(3a)的化合物，其中G2为R1或R6，Ga为R2b或W，且R2b、W、RA、Rb、Rc、R1和R6为如在式(I)或(III)中定义的，可以使用用于将式(1)的化合物转化至(3)相似的条件通过从式(1)的化合物和式(2a)的胺制备。
式(2a)的胺为市售获得的或者可以使用已知的方法制备。列出合成式(2a)的胺的参考文献包括，但不限于Kaluza等人，Chem.Ber.1955，88，597；Bennett等人，J.Chem.Soc.1931；1692，Sagorewskii等人，Gen.Chem.USSR 1964；34，2294，Pratap等人，Indian J.Chem.Sect.B 1981；20；1063，WO2005/42533，pl21；Braun等人，Chem.Ber.1929，62，2420；Tikk等人，Acta Chim.Hung.1986，121，255；和Bernabeu等人，Synth.Commun.2004，34，137。
式(1)的噁二唑可以分两步从式(4)的苯甲酸酯(市售获得的或按照已知的方法从相应苯甲酸制备)来制备，其中P1为烷基或苄基。在约室温至所用溶剂回流温度的温度下，式(4)的苯甲酸酯与肼在溶剂比如但不限于乙醇中反应，得到式(5)的酰基酰肼。式(5)的酰基酰肼与原酸酯比如原甲酸三乙酯反应，得到式(1)的噁二唑。在所用溶剂的回流温度下，在溶剂比如但不限于甲苯中的催化量的对甲苯磺酸存在下进行转化。
方案1A
式的胺的一个特别的实例可以从其相应的酮制备，如方案1A所示。
可以通过在溶剂比如中，在室温下，使呋喃并[2，3-6]吡啶-3(2H)-酮(使用如在Morita，Hiroyuki；Shiotani，Shunsaku；J.Heterocycl.Chem.；23；1986；1465-1469中描述的步骤制备)和甲氧基胺的盐酸盐反应24小时，将其转化成甲基肟。可以通过在室温下，在氨水存在下和在醇溶剂比如甲醇或乙醇中，在4个大气下6小时，依次通过Raney Nickel催化氢化将该中间体甲基肟还原成相应胺。
方案1B
类似地，式(8)的三唑，其中G1为W1、W1-W2或W1-L2-W2，且W1、W2、L2、Rx、Ry、RA、Rb、Rc和R6为如在式(III)中定义的，和式(8a)的化合物，其中G2为R1或R6，Ga为R2b或W，且R2b、W、RA、Rb、Rc和R6为在式(I)或(III)中定义的，可以通过类似方案1中提及的反应条件从式(6)的胺分别和式(7)或(7a)的噁二唑获得。
可以使用与如方案1所示的从式(4)的酯合成式(1)的化合物类似的反应条件，从式(ii)的羧酸酯(从式(i)的酸酯化制备)制备式(7a)的噁二唑。
式(i)的酸可以是购买的或使用各种已知的方法制备的。描述式(i)的酸的合成的参考文献包括，但不限于Weidel Monatsh.Chem.1882，3，66；Weidel Monatsh.Chem.1881，2，29；Cohen等人，J.Pharm Sci 1987，76，848；Maiti等人，Synthesis 1987，9，806；Belletaire等人，Synth.Commun.1982，12，763；Cohen等人，J Pharm Sci.1987，76，848；Belletaire等人，Synth.Commun.1982，12，763；Fredga Acta Chem.Scand.1955，9，719；Wolf Helv.Chim.Acta 1972，55，2919；Scapecchi等人，Farmaco 1998，53，764；Bernabeu Synth.Commun.2004，34，137；和US3975431。
方案2
可以按在方案2中列出的制备式(11)的三唑，其中G1为W1、W1-W2或W1-L2-W2，且W1、W2、L2、Rx、Ry、RA、Rb和Rc为如在式(IV)中定义的。当将式(9)的苯甲酰胺，购买的或通过已知的方法制备，和二甲基甲酰胺二甲基缩醛加热回流时，得到式(10)的酰基脒。可以在添加剂比如乙酸和乙酸钠的存在下，在溶剂比如，但不限于二噁烷中，加热式(10)的化合物和式(2b)的肼，得到式(11)的三唑。
类似地，式(11a)的化合物可以由式(10)的化合物和式(2c)的肼来制备，其中Ga为R2b或W，且W、R2b、RA、Rb和Rc为如在式(II)或(IV)中定义的。可以使用在参考文献(例如Sauter等人，Arch.Pharm.1981，314，567)中描述的步骤合成式(2c)的肼。
方案3
式(14)的三唑，其中G1为W1、W1-W2或W1-L2-W2，且W1、W2、L2、Rx、Ry、RA、Rb、Rc和R6为如在式(IV)中定义的，或式(14a)的化合物，其中Ga为R2b或W，G2为R1或R6，且W、R2b、RA、Rb、Rc、R1和R6为如在式(II)或(IV)中定义的，可以使用在方案3中列出的化学过程来制备。可以使式(12)的取代的肼分别与式(13)或(13a)的化合物在冰醋酸中回流反应，得到期望的三唑产物。
式(13)或(13a)的化合物可以通过下述方法从相应的羧酸制备：(a)在碱比如，但不限于二异丙基乙胺的存在下，与氯甲酸异丁酯反应；(b)使步骤(a)的产物与氢氧化铵反应，得到酰胺比如式(IV)的那些；和(c)在碱比如但不限于氢化钠的存在下，使步骤(b)的酰胺与式G2C(O)Cl的酰基氯酰化，分别得到式(13)和(13a)的化合物。
可选地，可以在高温(例如约100℃至约130℃)下，使从步骤(b)获得的酰胺与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，然后在约0℃至约室温下，在酸比如乙酸中搅拌，分别得到其中R6和G2为氢的式(13)和(13a)的化合物。
方案4
式(17)的三唑，其中G1为W1、W1-W2或W1-L2-W2，且W1、W2、L2、Rx、Ry、RA、Rb、Rc和R9为在式(V)中定义的，可以在溶剂比如但不限于甲苯的存在下，通过式(15)的叠氮化物与式(16)的乙炔反应来制备。该转化通常在所用溶剂的回流温度下进行。
方案5
式(20)的三唑，其中G1为W1、W1-W2或W1-L2-W2，且W1、W2、L2、Rx、Ry、RA、Rb、Rc和R9为如在式(V)中定义的，可以由式(18)的叠氮化物和式(19)的乙炔来制备。该转化通常通过在溶剂，比如但不限于乙醇中加热回流该混合物来进行，得到三唑区域异构体的混合物，可以通过色谱法从其中分离式(20)的三唑。
方案6
式(23)的三唑，其中当t为1或2时G1为R2a、W1、W1-W2或W1-L2-W2，或者当t为0时G1为R2b，且G2为R1或R6，其中R2a、R2b、W1、W2、L2、RA、Rb、Rc、R1、R6、Ru和Rv为如在式(II)或(IV)中定义的，可以使用在方案6中列出的化学过程制备。可以在回流溶剂比如四氯化碳中，在催化量的过氧苯甲酰存在下，使用N-溴代琥珀酰亚胺溴化式(21)的三唑。得到的式(22)的溴代三唑可以与式G1-(CRuRv)t-NH2的胺，在100-150℃或在溶剂比如甲苯、二甲苯、乙腈或乙醇中回流反应。
方案7
式(28)的三唑，其中当t为1或2时G1为R2a、W1、W1-W2或W1-L2-W2，或者当t为0时G1为R2b，且G2为R1或R7，其中W1、W2、L2、R2a、R2b、、RA、Rb、Rc、R1、R6、Ru和Rv为如在式(I)或(III)中定义的，可以使用在方案7中列出的化学过程制备。可以在溶剂比如，但不限于四氢呋喃中，在加热或不加热下，使式(24)的异硫氰酸盐和式G1-(CRuRv)t-NH2的胺反应，得到式(25)的硫脲。可以在碱比如三乙胺和汞盐比如氯化汞氯的存在下，在溶剂比如但不限于四氢呋喃中，使式(25)的硫脲与肼反应，将其转化成式(26)的化合物。该反应可以在室温或高温下完成。式(28)的三唑可以在酸催化剂比如但不限于甲酸的存在下，与式(27)的原酸酯(例如原甲酸三乙酯等)反应从式(26)的化合物合成。该反应可以在溶剂比如，但不限于四氢呋喃中加热回流来完成。
方案8
式(31)的叠氮化物和式(32)的式，其中当t为1或2时G1为R2a、W1、W1-W2或W1-L2-W2，或当t为0时G1为R2b，并且其中W1、W2、L2、Ru、Rv、R2a和R2b为如在式(I)-(V)中定义的，可以通过本领域技术人员熟知的各种方法制备。一个这种制备的实例列在方案8中。在约室温下，在有或者没有溶剂下，可以使式(29)的醇与纯亚硫酰氯反应，得到其中X′″为Cl的式(30)的氯化物。所用溶剂的实例为，但不限于二氯甲烷和氯仿。可选地，其中X′″为磺酸甲酯(甲磺酸盐)的式(31)的化合物可以在碱比如但不限于三乙胺的存在下，用甲磺酰氯从式(29)的醇制备。
在溶剂比如，但不限于N，N-二甲基甲酰胺或丙酮中，用叠氮化钠取代式(30)的氯化物或甲磺酸盐，得到式(30)的叠氮化物，可以在还原剂比如但不限于钯/碳或PtO2/碳的存在下，将其还原成式(32)的胺。该反应可以在约室温下，在溶剂比如，但不限于乙醇、甲醇或乙酸乙酯中进行。
方案9
式(36)的胺，其中G1为R2a、W1、W1-W2或-L2-W2，且R2a、W1、W2和L2为如在式(I)-(V)中定义的，可以按如在方案9中描述的从式(33)的相应的醛来制备。使式(33)的醛与盐酸羟胺在醇溶剂比如但不限于乙醇中反应，得到式(34)的肟。可以在乙酸酐和碱比如但不限于氢氧化钾氢氧化钠的存在下，将式(34)的肟转化成式(35)的腈。用Raney/镍和氨还原式(35)的腈，得到式(36)的胺。该换原可以在醇溶剂比如但不限于甲醇中进行。式(35)的某些腈可以为购买的(例如2-氨基烟腈)或使用在文献参考中描述的步骤制备，所述文献参考比如，但不限于Aimed等人，，Indian Chem.Soc，1996，73，141..
式(35)的腈也可以在钯催化剂比如但不限于二(三苯基膦)钯(II)氯化物的存在下，且在溶剂比如N，N-二甲基甲酰胺中由相应的溴化物与氰化锌反应来制备。
方案10
其中L2为O、N(H)或N(烷基)和W1和W2为如在式(I)-(V)中定义的式(39)的化合物可以通过在碱比如但不限于氢化钠或碳酸钾的存在下，由其中X′为OH、NH2、N(H)(烷基)的式(37)的腈与其中X″为氟或氯的式(38)的卤化物反应来制备。该反应可以在溶剂比如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二噁烷中，在从约室温至约150℃的温度下进行。
相反，其中L2为O、N(H)、N(烷基)或S，且W1和W2为如在式(I)-(V)中定义的式(39)的化合物也可以通过在上述条件下，由其中X′为氟或氯的式(37)的腈与其中X″为-NH2、N(H)(烷基)或OH的式(38)的化合物反应来制备。
式(40)的胺可以使用如在方案9中列出的用于将式(35)的化合物转化成(36)的转化条件由式(39)的腈制备。
方案11
其中W1和W2为如在式(I)-(V)中定义的式(41)的腈可以在钯催化剂比如但不限于二(三苯基膦)钯(II)氯化物和碱比如三乙胺或碳酸钠的存在下，由其中X′为Cl、Br、I或triflate的式(37)的腈与硼酸或其中X′″为B(OR101)2，且R101为氢或烷基的式(38)的酯反应来制备。该反应可能受到在溶剂比如异丙醇、乙醇、二甲氧基乙烷、水或二噁烷中从50-90℃加热的影响。可选地，该转化可以通过其中X″为Cl、Br、I或triflate的式(37)的腈与其中X″为-Sn(烷基)3的式(38)锡试剂，与钯催化剂比如但不限于四(三苯基膦)钯(0)和氟化铯反应，并在溶剂比如二噁烷中加热来完成。这些转化也可能受到在微波反应器中加热的影响。
该转化也可以通过使用上述的反应条件，由其中X″为Cl、Br、I或triflate的式(38)的化合物与其中X′为-Sn(烷基)3或-B(OR101)2，且R101为氢或烷基的式(37)的化合物反应来完成。
式(42)的胺可以使用如在方案9中列出的用于将式(35)的化合物转化成(36)的转化条件由式(41)的腈获得。
方案12
式(29)的醇可以通过本领域已知的多种方法制备。一种这样的方法显示在方案12中。
可以用硼氢化钠还原式(43)的醛，然后保护成叔-丁基二甲基甲硅烷基乙醚，随后用正丁基锂单脱溴。然后，可以使用在方案11中列出的反应条件，使式(46)的单溴噻唑与其中X′″为-Sn(烷基)3或-B(OR101)2，且R101为氢或烷基的式(38)的化合物反应，然后使用本领域技术人员已知的反应条件除去叔丁基二甲基甲硅烷基，得到式(47)的化合物。
方案13
式(50)的三唑，其中RA、Rb、Rc、R11、Rx、Ry和W1为如在式(V)中定义的，可以由式(48)的取代的乙炔和式(49)的叠氮化物试剂(例如三甲基甲硅烷基叠氮化物、甲基叠氮化物、乙基叠氮化物等)来制备该反应通常在在从约100℃至约150℃的温度下，在有或没有溶剂比如，但不限于二噁烷、甲苯或二甲苯下进行。
方案14
式(54)的三唑，其中G2为R1或R6，且G1为W1、W1-W2或W1-L2-W2，且R1、R6、W1、W2、L2、RA、Rb、和Rc为如在式(II)或(IV)中定义的，可以使用在方案14中显示的化学过程制备。可以在从-100℃至约的温度下，在溶剂比如四氢呋喃或乙醚中，用烷基锂试剂如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂锂化式(51)的三唑，然后加入式(52)的醛，得到式(53)的醇。然后，在溶剂比如乙腈中，使用苯基氯硫甲酸酯(phenylchlorothionoformate)和催化剂比如4-(二甲氨基)吡啶将所述醇转化成中间体硫代碳酸酯，然后在溶剂比如甲苯中，用锡试剂比如三丁基锡氢化物与AIBN进行自由基脱氧(radical deoxygenation)，得到式(54)的三唑。
类似地，式(57)的三唑，其中G2为R1或R6，和G1为W1、W1-W2或W1-L2-W2，且R1、R6、W1、W2、L2、RA、Rb和Rc为如在式(I)或(III)中定义的，可以从式(55)的三唑制备。
d)参照实施例
下述实施例是用作举例说明，而不限制如在附加权利要求书中定义的本发明的范围。
实施例1
4-苄基-3-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑
实施例1A
5-(2，3-二氯苯基)-1H-四唑
用2，3-二氯苄腈(8.00g，37.2mmol)、叠氮三甲基硅烷(5.14g，44.6mmol)慢慢地处理Al(CH3)3在甲苯(35mL)中的2.0M溶液，并在反焰板(blast shield)后，在80℃加热16小时。将该混合物冷却0℃，并滴加2NHCl(100mL)1小时来处理。使该混合物升温到环境温度，并用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。用Na2SO4干燥混合的有机相，过滤穿过二氧化硅凝胶的1/2″衬垫，减压蒸发滤液。通过从乙酸乙酯/己烷重结晶来纯化残余物，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 215(M)+；1H NMR(DMSO-d6)δ7.59(t，1H，J＝8.0Hz)，7.79(dd，IH，J＝7.8，1.7Hz)，7.92(dd，IH，J＝8.1，1.7Hz)。
实施例1B
乙基5-(2，3-二氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-羧酸酯
在甲苯(150mL)中加热回流实施例1A(6.45g，30.0mmol)和氯氧乙酸乙酯(3.4mL，30.4mmol)2小时，冷却，蒸发溶剂，从乙醇中重结晶粗物质，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 287(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ1.49(t，3H)，4.57(q，2H)，7.40(t，1H)，7.72(dd，1H)，7.96(dd，1H)。
实施例1C
2-(2，3-二氯苯基)-1，3，4-噁二唑
在乙醇(200mL)中混合实施例1B(5.75g，20.0mmol)和氢氧化钾(1.2g，20.7mmol)，并加热回流2小时。将该混合物冷却至室温，用1N盐酸(50mL)酸化，在减压下浓缩，并将残余物分配在二氯甲烷和水中。用硫酸钠干燥有机相，过滤，并减压浓缩滤液。经硅胶色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱。MS(DCI/NH3)m/z 215(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ7.37(t，1H)，7.69(dd，1H)，7.90(dd，1H)，8.58(s，1H)。
实施例1D
4-苄基-3-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑
在密封管中，在140℃下，加热实施例1C(216mg，1.01mmol)和苄胺(0.13mL，1.2mmol)的二甲苯(0.25mL)溶液72小时。使该混合物冷却至室温，并减压浓缩。通过Waters Symmetry C8柱(40mm X100mm，7um粒径)的制备HPLC纯化残余物，使用10％至100％的乙腈∶0.1％的三氟乙酸水溶液梯度洗脱12分钟(工作时间15分钟)，流速为70mL/分钟，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 304(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ5.00(s，2H)，7.01(m，2H)，7.24-7.34(m，5H)，7.63(m，1H)，8.22(s，1H)。C15H11Cl2N3的理论值：C，59.23；H，3.65；N，13.81。实测值：C，58.93；H，3.41；N，13.64。
实施例2
3-(2，3-二氯苯基)-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-4H-1，2.4三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用3-氟-5-(三氟甲基)苄胺代替苄胺。通过Waters Symmetry C8柱(25mm X 100mm，7um粒径)的制备HPLC纯化残余物，使用10％至100％的乙腈∶0.1％的三氟乙酸水溶液梯度洗脱8分钟(工作时间10分钟)，流速为40mL/分钟。MS(ESI)m/z 390(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ5.26(s，2H)，7.09(s，1H)，7.18(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.46(t，1H)，7.59(d，1H)，7.82(dd，1H)，8.88(s，1H)。
实施例3
3-(2，3-二氯苯基)-4-[4-(三氟甲氧基)苄基]-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用4-(三氟甲氧基)苄胺代替苄胺。通过水Symmetry C8柱(25mm X 100mm，7um粒径)的制备HPLC纯化残余物，使用10％至100％的乙腈∶0.1％的三氟乙酸水溶液梯度洗脱8分钟(工作时间10分钟)，流速为40mL/分钟。MS(ESI)m/z 388(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ5.17(s，2H)，7.06(d，2H)，7.23(d，2H)，7.38(d，1H)，7.44(t，1H)，7.82(d，1H)，8.84(s，1H)。
实施例4
3-(2，3-二氯苯基)-4-[3-(三氟甲基)苄基]-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用3-(三氟甲基)苄胺代替苄胺。通过水Symmetry C8柱(25mm X 100mm，7μm粒径)的制备HPLC纯化残余物，使用10％至100％的乙腈∶0.1％的三氟乙酸水溶液梯度洗脱8分钟(工作时间10分钟)，流速为40mL/分钟。MS(ESI)m/z 372(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ5.25(s，2H)，7.21(s，1H)，7.28(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.44(t，1H)，7.49(t，1H)，7.61(d，1H)，7.81(dd，1H)，8.78(s，1H)。
实施例5
3-(2，3-二氯苯基)-4-[4-(三氟甲基)苄基]-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用4-(三氟甲基)苄胺代替苄胺。通过Waters Symmetry C8柱(25mm X 100mm，7μm的粒径)的制备HPLC纯化残余物，使用10％至100％的乙腈∶0.1％的三氟乙酸水溶液梯度洗脱8分钟(工作时间10分钟)，流速为40mL/分钟。MS(ESI)m/z 372(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ5.25(s，2H)，7.16(d，2H)，7.39(dd，1H)，7.44(t，1H)，7.61(d，2H)，7.82(dd，1H)，8.86(s，1H)。
实施例6
3-(2，3-二氯苯基)-4-[3-(三氟甲氧基)苄基]-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用3-(三氟甲氧基)苄胺代替苄胺。通过Waters Symmetry C8柱(25mm X 100mm，7μm的粒径)的制备HPLC纯化残余物，使用10％至100％的乙腈∶0.1％的三氟乙酸水溶液梯度洗脱8分钟(工作时间10分钟)，流速为40mL/分钟。MS(ESI)m/z 388(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ5.20(s，2H)，6.93(s，1H)，6.97(d，1H)，7.25(d，1H)，7.38(m，2H)，7.44(t，1H)，7.82(dd，1H)，8.87(s，1H)。
实施例7
4-(4-叔丁基苄基)-3-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用4-(叔丁基)苄胺代替苄胺。通过Waters Symmetry C8柱(25mm X 100mm，7μm的粒径)的制备HPLC纯化残余物，使用10％至100％的乙腈∶0.1％的三氟乙酸水溶液梯度洗脱8分钟(工作时间10分钟)，流速为40mL/分钟。MS(ESI)m/z 360(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ1.22(s，9H)，5.07(s，2H)，6.86(d，2H)，7.24(d，2H)，7.39(dd，1H)，7.46(t，1H)，7.82(dd，1H)，8.81(s，1H)。
实施例8
3-(2，3-二氯苯基)-4-(2，3-二甲基苄基)-4H-1，2.4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用2，3-二甲基苄胺代替苄胺。通过Waters Symmetry C8柱(25mm X 100mm，7μm的粒径)的制备HPLC纯化残余物，使用10％至100％的乙腈∶0.1％的三氟乙酸水溶液梯度洗脱8分钟(工作时间10分钟)，流速为40mL/分钟。MS(ESI)m/z 332(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ1.92(s，3H)，2.16(s，3H)，5.15(s，2H)，6.54(d，1H)，6.90(t，1H)，7.05(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.42(t，1H)，7.79(dd，1H)，8.66(s，1H)。。
实施例9
3-(2，3-二氯苯基)-4-(2，5-二甲基苄基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用2，5-二甲基苄胺代替苄胺。通过Waters Symmetry C8柱(25mm X 100mm，7μm的粒径)的制备HPLC纯化残余物，使用10％至100％的乙腈∶0.1％的三氟乙酸水溶液梯度洗脱8分钟(工作时间10分钟)，流速为40mL/分钟。MS(ESI)m/z 332(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ1.98(s，3H)，2.09(s，3H)，5.11(s，2H)，6.41(s，1H)，6.95(m，2H)，7.35(d，1H)，7.41(t，1H)，7.79(dd，1H)，8.73(s，1H)。
实施例10
3-(2，3-二氯苯基)-4-(3.4-二甲基苄基)-4H-1，2.4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用3，4-二甲基苄胺代替苄胺。通过Waters Symmetry C8柱(25mm X 100mm，7μm的粒径)的制备HPLC纯化残余物，使用10％至100％的乙腈∶0.1％的三氟乙酸水溶液梯度洗脱8分钟(工作时间10分钟)，流速为40mL/分钟。MS(ESI)m/z 332(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ2.09(s，3H)，2.14(s，3H)，5.02(s，2H)，6.67(m，2H)，6.99(d，1H)，7.38(d，1H)，7.47(t，1H)，7.84(d，1H)，8.80(s，1H)。
实施例11
3-(2，3-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苄基)-4H-1，2，3-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用3，5-二甲基苄胺代替苄胺。通过Waters Symmetry C8柱(25mm X 100mm，7μm的粒径)的制备HPLC纯化残余物，使用10％至100％的乙腈∶0.1％的三氟乙酸水溶液梯度洗脱8分钟(工作时间10分钟)，流速为40mL/分钟。MS(ESI)m/z 332(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ2.14(s，3H)，2.50(s，3H)，5.02(s，2H)，6.49(s，2H)，6.86(s，1H)，7.38(d，1H)，7.47(t，1H)，7.84(d，1H)，8.80(s，1H)。
实施例12
3-(2，3-二氯苯基)-4-(2，3-二甲氧基苄基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用2，3-二甲基苄胺代替苄胺。通过Waters Symmetry C8柱(25mm X 100mm，7μm的粒径)的制备HPLC纯化残余物，使用10％至100％的乙腈∶0.1％的三氟乙酸水溶液梯度洗脱8分钟(工作时间10分钟)，流速为40mL/分钟。MS(ESI)m/z 364(M+H)+；1H NMR(DMSO-de)δ3.47(s，3H)，3.75(s，3H)，5.05(s，2H)，6.35(d，1H)，6.90(t，1H)，6.98(dd，1H)，7.38(dd，1H)，7.46(t，1H)，7.83(dd，1H)，8.68(s，1H)。
实施例13
3-(2，3-二氯苯基)-4-(2，5-二甲氧基苄基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用2，5-二甲基苄胺代替苄胺。通过Waters Symmetry C8柱(25mm X 100mm，7μm的粒径)的制备HPLC纯化残余物，使用10％至100％的乙腈∶0.1％的三氟乙酸水溶液梯度洗脱8分钟(工作时间10分钟)，流速为40mL/分钟。MS(ESI)m/z 364(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ3.54(s，3H)，3.60(s，3H)，5.00(s，2H)，6.43(d，1H)，6.82(m，2H)，7.38(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.84(dd，1H)，8.72(s，1H)。
实施例14
4-(2，3-二氯苄基)-3-(二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用取代的2，3-二氯苄胺代替苄胺。通过Waters Symmetry C8柱(25mm X 100mm，7μm的粒径)的制备HPLC纯化残余物，使用10％至100％的乙腈∶0.1％的三氟乙酸水溶液梯度洗脱8分钟(工作时间10分钟)，流速为40mL/分钟。MS(ESI)m/z 374(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ5.29(s，2H)，6.88(dd，1H)，7.22(t，1H)，7.41(dd，1H)，7.44(t，1H)，7.56(dd，1H)，7.81(dd，1H)，8.81(s，1H)。
实施例15
4-(2，3-二氯苄基)-3-(2.4-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用取代的2，4-二氯苄胺代替苄胺。通过Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7μm的粒径)的制备HPLC纯化残余物，使用10％至100％的乙腈∶0.1％的三氟乙酸水溶液梯度洗脱8分钟(工作时间10分钟)，流速为40mL/分钟。MS(ESI)m/z 374(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ5.23(s，2H)，6.96(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.45(t，1H)，7.55(d，1H)，7.82(dd，1H)，8.79(s，1H)。
实施例16
4-(2，3-二氯苄基)-3-(2.5-二氯苯基)-4H-1，2.4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用取代的2，5-二氯苄胺代替苄胺。通过Waters Symmetry C8柱(25mm X 100mm，7μm的粒径)的制备HPLC纯化残余物，使用10％至100％的乙腈∶0.1％的三氟乙酸水溶液梯度洗脱8分钟(工作时间10分钟)，流速为40mL/分钟。MS(ESI)m/z 374(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ5.24(s，2H)，6.93(d，1H)，7.37-7.42(m，3H)，7.46(t，1H)，7.82(dd，1H)，8.83(s，1H)。
实施例17
4-(2，3-二氯苄基)-3-(3，4-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用取代的3，4-二氯苄胺代替苄胺。通过Waters Symmetry C8柱(25mm X 100mm，7μm的粒径)的制备HPLC纯化残余物，使用10％至100％的乙腈∶0.1％的三氟乙酸水溶液梯度洗脱8分钟(工作时间10分钟)，流速为40mL/分钟。MS(ESI)m/z 374(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ5.14(s，2H)，6.95(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.47(t，1H)，7.51(d，1H)，7.84(dd，1H)，8.84(s，1H)。
实施例18
4-(2，3-二氯苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用取代的3，5-二氯苄胺代替苄胺。通过Waters Symmetry C8柱(25mm X 100mm，7μm的粒径)的制备HPLC纯化残余物，使用10％至100％的乙腈∶0.1％的三氟乙酸水溶液梯度洗脱8分钟(工作时间10分钟)，流速为40mL/分钟。MS(ESI)m/z 374(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ5.15(s，2H)，6.97(d，2H)，7.42(dd，1H)，7.49(t，1H)，7.50(s，1H)，7.85(dd，1H)，8.85(s，1H)。
实施例19
3-(2，3-二氯苯基)-4-(2-甲氧基苄基)-4H-1，2.4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用取代的2-二甲氧基苄胺代替苄胺。通过Waters Symmetry C8柱(25mm X 100mm，7μm的粒径)的制备HPLC纯化残余物，使用10％至100％的乙腈∶0.1％的三氟乙酸水溶液梯度洗脱8分钟(工作时间10分钟)，流速为40mL/分钟。MS(DCI/NH3)m/z 334(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ3.75(s，3H)，4.99(s，2H)，6.81(m，3H)，7.30(m，3H)，7.65(dd，1H)，8.27(s，1H)。
实施例20
3-(2，3-二氯苯基)-4-(2-甲基苄基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用2-二甲基苄胺代替苄胺。通过Waters Symmetry C8柱(25mm X 100mm，7μm的粒径)的制备HPLC纯化残余物，使用10％至100％的乙腈∶0.1％的三氟乙酸水溶液梯度洗脱8分钟(工作时间10分钟)，流速为40mL/分钟。MS(DCI/NH3)m/z 318(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ2.10(s，3H)，4.99(s，2H)，6.94(d，1H)，7.15(m，2H)，7.23-7.32(m，3H)，7.64(dd，1H)，8.06(s，1H)。
实施例21
[4-(2，3-二氯-苯基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基]-[2-(5-氟-吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基甲基]-胺
实施例21A
使用如在实施例109A中描述的步骤制备标题化合物，用5-氟-吡啶-3-醇取代吡啶-3-醇。MS(ESI+)m/z 216(M+H)+.
实施例21B
2-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]吡啶-3-基}甲胺
使用如在实施例109B中描述的步骤制备标题化合物，用实施例21A代替实施例109A。MS(ESI+)m/z 220(M+H)+
实施例21C
(4-(2，3-二氯-苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-[2-(5-氟-吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基甲基]-胺
使用如在实施例100中描述的步骤制备标题化合物，用实施例21B代替2-甲基苄胺。MS(ESI+)m/z 431(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.51(d，J＝5.76Hz，2H)6.71(dd，J＝5.76Hz，1H)7.18(dd，J＝7.46，4.75Hz，1H)7.55(t，7.97Hz，1H)7.61-7.66(m，1H)7.74(dt，J＝9.83，2.37Hz，1H)7.82(dd，J＝1.46，1.70Hz，1H)7.86(dd，J＝8.14，1.70Hz，1H)8.03(dd，J＝4.92，1.86Hz，1H)8.19(s，1H)8.38(dd，J＝1.70、1.02Hz，1H)8.48(d，J＝2.37Hz，1H)。
实施例22
3-(2，3-二氯苯基)-4-(1-苯基乙基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用1-苯基乙胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 318(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.86(d，3H)，5.15(q，1H)，6.98(m，2H)，7.10(d，1H)，7.23(t，1H)，7.27-7.32(m，3H)，7.61(dd，1H)，8.40(s，1H)。
实施例23
3-(2，3-二氯苯基-4-(1-甲基-1-苯基乙基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用1-甲基-苯基乙胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 332(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.65-1.98(br s，6H)，6.29(dd，1H)，6.88(t，1H)，7.00(m，2H)，7.18(dd，1H)，7.23-7.30(m，3H)，7.44(dd，1H)，8.50(s，1H)。
实施例24
1-苄基-5-(2，3-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑
实施例24A
2，3-二氯-N-[(二甲基氨基)亚甲基]苯甲酰胺
加热回流2，3-二氯苯甲酰胺(4.96g，26.1mmol)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10mL)1.5小时，使其冷却至室温，减压浓缩，并将残余物分配在乙醚和水中。用水(2X)、饱和的氯化钠洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液。通过快速色谱法纯化残余物，采用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 245(M+H)+。
实施例24B
1-苄基-5-(2，3-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑
在1，4二噁烷(3mL)中混合实施例24A(269mg，1.10mmol)、乙酸钠一水合物(360mg，3.6mmol)、70％乙酸(3ml)和苄基肼二盐酸盐(235mg，1.2mmol)，并加热回流2小时。将该混合物冷却至室温，在减压下浓缩，将残余物分配在二氯甲烷和水中。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液。通过快速色谱法纯化残余物，采用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 304(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ5.20(s，2H)，7.00-7.07(m，2H)，7.18(dd，1H)，7.23-7.30(m，4H)，7.62(dd，1H)，8.05(s，1H)；C15H11Cl2N3的理论值：C，59.23；H，3.65；N，13.81。实测值：C，59.47；H，3.87；N，13.70。
实施例25
1-苄基-5-(2，3-二氯苯基)-1H-1，2，3-三唑
实施例25A
[(2，3-二氯苯基)乙炔基](三甲基)硅烷
在三乙胺(120mL)中混合1，2-二氯-3-碘代苯(4.95g，18.1mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(2g，20mmol)、二(三苯基膦)钯(II)氯化物(245mg，0.35mmol)，和碘化铜(I)(45mg，0.24mmol)，并加热回流45分钟。将该混合物冷却至室温，然后，将其分配在乙醚和饱和的氯化钠中。用硫酸钠干燥有机相，用硅藻土过滤，并减压浓缩滤液。将残余物直接用于下一步。
实施例25B
1，2-二氯-3-乙炔基苯
在甲醇(125mL)中混合实施例25A(4.0g，16.5mmol)和碳酸钾(2.28g，16.5mmol)，搅拌30分钟，并将该混合物分配在乙醚和水中。用硫酸钠干燥有机相，过滤，并减压浓缩滤液。通过快速色谱法纯化残余物，采用戊烷∶乙醚(9∶1)洗脱，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ3.41(s，1H)，7.06(t，1H)，7.44(d，2H)。
实施例25C
1-苄基-5-(2，3-二氯苯基)-1H-1，2，3-三唑
在乙醇(1mL)中混合实施例25B(200mg，1.17mmol)和苄基叠氮化物(130mg，0.98mmol)，并在密封管中于80℃加热16小时。用另外的苄基叠氮化物(100mg)处理该混合物，并再加热4小时。使该混合物冷却至室温，并减压浓缩。该粗残余物包括区域异构体的混合物，将其通过快速色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 304(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ5.43(s，2H)，6.90(dd，1H)，6.94(m，2H)，7.13-7.24(m，4H)，7.55(dd，1H)，7.71(s，1H)。
实施例26
5-苄基-1-(2，3-二氯苯基)-1H-1，2，3-三唑
在甲苯(0.2mL)中混合1-叠氮基-2，3-二氯苯(200mg，1.06mmol)(Cambie J.Organomet.Chem.1996，507，1)和3-苯基-1-丙炔(150μL，1.1当量)，并在100℃加热18小时，使其冷却至室温，然后在减压下浓缩，得到区域异构体的混合物。通过快速色谱法纯化该残余物，采用戊烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 304(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ3.87(br s，2H)，6.98(m，2H)，7.13(dd，1H)，7.22(m，3H)，7.29(t，1H)，7.56(s，1H)，7.64(dd，1H)。
实施例27
4-苄基-5-(2，3-二氯苯基)-1H-1，2，3-三唑
实施例27A
1，2-二氯-3-(3-苯基丙-1-炔基)苯
在三乙胺(10.14mL)中混合1，2-二氯-3-碘苯(4.39g，16.1mmol)、苄基乙炔(1.96g，16.9mmol)、碘化铜(I)(26mg，0.14mmol)和氯化双三苯基膦钯(II)(113mg，0.16mmol)，并加热回流2小时。将该反应冷却至室温，然后，将其分配在饱和的氯化钠和乙醚中。用硫酸钠干燥有机相，过滤，并减压浓缩滤液。用硅胶(用己烷洗脱)纯化该残余物，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 278(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ3.90(s，2H)，7.13(t，1H)，7.2-7.5(m，7H)。
实施例27B
4-苄基-5-(2，3-二氯苯基)-1H-1，2，3-三唑
混合实施例27A(294mg，1.13mmol)和叠氮基三甲基硅烷(0.16mL，1.2mol)，并在120℃加热过夜，用另外的叠氮基三甲基硅烷(0.25mL，1.89mmol)处理，并再加热3天。使该反应冷却至室温，并减压浓缩。通过快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，3∶1)纯化该残余物，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 304(M+H)+；H NMR(CDCl3)δ4.03(s，2H)，7.02-7.30(m，7H)，7.52(dd，1H)。
实施例28
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-(2-甲基苄基)-4H-1，2，4-三唑
实施例28A
2-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑
在乙醇(50mL)中加热回流在硫酸(1mL)中的2-氯-3-三氟甲基苯甲酸(10g，44.5mmol)24小时，使其冷却至室温，并减压浓缩。用乙醚稀释残余物，用饱和的碳酸氢钠(3x)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩，得到9.65g的粗酯。用在乙醇(50mL)中的肼水合物(9.4mL，194mmol)加热得到的酯3小时，使其冷却至室温，并减压浓缩，得到粗酰基酰肼。将得到的酰基酰肼与三乙基原甲酸(20mL，120mmol)和对甲苯磺酸一水合物(530mg，2.8mmol)在甲苯中混合，并加热回流2小时，使其冷却至室温，和减压浓缩。通过快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，3∶2)纯化该残余物，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 249(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.56(t，1H)，7.93(dd，1H)，8.15(dd，1H)，8.61(s，1H)。
实施例28B
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-(2-甲基苄基)-4H-1，2，4-三唑
在甲苯(0.125mL)中混合实施例28A(190mg，0.76mmol)和2-甲基苄胺(0.105mL，0.85mmol)，在100℃加热42小时，使其冷却至室温，并减压浓缩。通过快速色谱法(3％甲醇/乙酸乙酯)纯化该残余物，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 352(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ5.01(s，2H)，6.91(d，1H)，7.07-7.27(m，3H)，7.45(t，1H)，7.53(dd，1H)，7.87(dd，1H)，8.13(s，1H)。
实施例29
5-(2，3-二氯苯基)-1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基甲基)-1H-1，2，3-三唑
实施例29A
2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基甲醇
滴加1.0M的硼烷-四氢呋喃溶液(20mL，20mmol)处理-10℃的在四氢呋喃中的2，3-二氢苯并呋喃羧酸(5.047g，30.77mmol)。将温度加热至室温过夜，然后，再用1.0M的硼烷-四氢呋喃(10mL，10mmol)处理，并在室温下搅拌2小时。冷却该混合物至5℃，用甲醇(20mL)慢慢地处理，并在减压下浓缩。将该残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠(2X)、饱和的氯化钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，并在减压下浓缩。通过快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，3∶2)纯化该残余物，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 168(MH-NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ3.21(t，2H)，4.60(t，2H)，4.68(s，2H)，6.83(t，1H)，7.08(dd，1H)，7.14(dd，1H)。
实施例29B
7-(溴甲基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃
在0℃的二氯甲烷(100mL)中混合实施例29A(4.06g，27.1mmol)和四溴化碳(10.9g，32.8mmol)，并分批用三苯基膦(8.53g，32.6mmol)处理。将该混合物加热至室温，搅拌过夜，减压浓缩，并通过快速色谱法(2％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ3.22(t，2H)，4.50(s，2H)，4.65(t，2H)，6.81(t，1H)，7.12(m，2H)。
实施例29C
7-(叠氮基甲基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃
用叠氮化钠(5.37g，82.6mmol)一次性处理在室温下的N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的实施例29B(4.40g，20.7mmol)，搅拌3小时，倾入水中，并用乙醚(2x100mL)萃取。干燥(硫酸钠)有机物，过滤，并减压浓缩滤液。通过快速色谱法(5％乙酸乙酯/己烷)纯化该残余物，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ3.23(t，2H)，4.31(s，2H)，4.60(t，2H)，6.85(t，1H)，7.06(d，1H)，7.19(dd，1H)。
实施例29D
5-(2，3-二氯苯基)-1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基甲基)-1H-1，2，3-三唑
在甲苯中混合实施例29C(710mg，4.06mmol)和1，2-二氯-3-乙炔基苯(370mg，2.18mmol)，并在密封管中于100℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。通过快速色谱法纯化由区域异构体混合物组成的残余物，梯度洗脱(3∶1至1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到最小极性(minor more polar)的区域异构体的标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 346(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ3.08(t，2H)，4.34(t，2H)，5.41(s，2H)，6.69(t，1H)，6.78(d5 IH)，6.97(dd，1H)，7.03(dd，1H)，7.18(t，1H)，7.54(dd，1H)，7.70(s，1H)；C17H13Cl2N3O的理论值：C，58.98；H，3.78；N，12.14。实测值：C，58.92；H，3.61；N，12.16.
实施例30
3-(2，3-二氯苯基)-4-[2-(三氟甲基)苄基]-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用2-(三氟甲基)苄胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 372(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ5.23(s，2H)，7.03(d，1H)，7.31(m，2H)，7.50(m，2H)，7.67(m，2H)，8.25(s，1H)。
实施例31
3-(2，3-二氯苯基)-4-[2-(二氟甲氧基)苄基]-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用2-(二氟甲氧基)苄胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 370(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ5.09(s，2H)，6.47(t，1H，J＝72.9Hz)，6.93(dd3 IH)，7.07-7.14(m，2H)，7.26-7.39(m，3H)，7.66(dd，1H)，8.41(s，1H)。
实施例32
3-(2，3-二氯苯基)-4-[2-(三氟甲氧基)苄基]-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用2-(三氟甲氧基)苄胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 388(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ5.12(s，2H)，6.96(dd，1H)，7.18-7.43(m，5H)，7.66(dd，1H)，8.36(s，1H)。
实施例33
3-(2，3-二氯苯基)-4-(2，3-二氟苄基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用2，3-二氯苄胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 340(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ5.12(s，2H)，6.68(t，1H)，6.99-7.07(m，1H)，7.13-7.22(m，1H)，7.29-7.38(m，2H)，7.69(dd，1H)，8.43(s，1H)。
实施例34
3-(2，3-二氯苯基)-4-[2-(甲硫基)苄基]-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用2-(甲硫基)苄胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 349(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ2.41(s，3H)，5.11(s，2H)，6.92(dd，1H)，7.09(td，1H)，7.23-7.37(m，4H)，7.66(dd，1H)，8.34(s，1H)。
实施例35
3-(2，3-二氯苯基)-4-(2-乙氧基苄基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用2-乙氧基苄胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 348(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ1.38(t，3H)，4.01(q，2H)，5.03(s，2H)，5.50(br s，1H)，6.72-6.85(m，3H)，7.24-7.34(m，3H)，7.68(dd，1H)，8.51(s，1H)。
实施例36
4-(3-氯-2-氟苄基)-3-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2.4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用3-氯-2-氟苄胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 356(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ5.12(s，2H)，6.81(t，1H)，7.02(t，1H)，7.32-7.40(m，3H)，7.68(dd，1H)，8.50(s，1H)。
实施例37
3-(2，3-二氯苯基)-4-(2-氟-3-三氟甲基)苄基-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用2-氟-3-(三氟甲基)苄胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 390(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ5.17(s，2H)，5.47(br s，1H)，7.10-7.36(m，4H)，7.61(m，1H)，7.68(dd，1H)，8.51(s，1H)。
实施例38
3-(2，3-二氯苯基)-4-(1-萘基甲基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例ID中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用1-萘基甲胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 354(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ3.70(br s，1H)，5.47(s，2H)，7.20(dd，1H)，7.29-7.62(m，6H)，7.64(dd，1H)，7.88(m，1H)，8.17(s，1H)。
实施例39
3-(2，3-二氯苯基)-4-(噻吩-3-基甲基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用噻吩-3-基甲胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 310(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ 5.07(s，2H)，6.81(dd，1H)，7.05(d，1H)，7.31-7.34(m，3H)，7.66(dd，1H)，8.46(s，1H)。
实施例40
3-(2，3-二氯苯基)-4-(3-呋喃基甲基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用3-呋喃基甲胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 294(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ4.95(s，2H)，6.22(m，1H)，7.35(s，1H)，7.39-7.43(m，3H)，7.69(dd，1H)，8.46(s，1H)。
实施例41
3-(2，3-二氯苯基)-4-(2，5-二氟苄基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用2，5-二氟苄胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 340(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ5.07(s，2H)，6.58(m，1H)，7.03(m，2H)，7.30-7.38(m，2H)，7.66(dd，1H)，8.46(s，1H)。
实施例42
3-(2，3-二氯苯基)-4-[5-氟-2-(三氟甲基)苄基]-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用5-氟-2-(三氟甲基)苄胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 390(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ5.25(s，2H)，6.69(dd，1H)，7.15(m，1H)，7.61-7.72(m，2H)，8.33(s，1H)。
实施例43
4-(5-氯-2-甲基苄基)-3-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用5-氯-2-甲基苄胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 352(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ2.08(s.3H)，5.00(s，2H)，6.87(d，1H)，7.09(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.66(dd，1H)，8.26(s，1H)。
实施例44
3-(2，3-二氯苯基)-4-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用2-氟-5-(三氟甲基)苄胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 390(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ5.16(s，2H)，7.05(dd，1H)，7.15-7.25(m，2H)，7.31(t，1H)，7.61(m，1H)，7.68(dd，1H)，8.48(s，1H)。
实施例45
4-[2-氯-5-(三氟甲基)苄基]-3-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氯乙酸盐，用2-氯-5-(三氯甲基)苄胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 406(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ 5.25(s，2H)，7.08(s，1H)，7.23-7.33(m，2H)，7.52(m，2H)，7.66(dd，1H)，8.51(s，1H)。
实施例46
3-(2，3-二氯苯基)-4-(5-氟-2-甲基苄基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用5-氟-2-甲基苄胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 336(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ2.08(s，3H)，5.02(s，2H)，6.66(dd，1H)，6.97(m，1H)，7.15(dd，1H)，7.34(m，2H)，7.68(t，1H)，8.33(s，1H)。
实施例47
4-(5-氯-2-氟苄基)-3-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用5-氯-2-氟苄胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 356(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ5.04(s，2H)，6.79(dd，1H)，7.00(t，1H)，7.28(m，2H)，7.35(t，1H)，7.69(dd，1H)，8.40(s，1H)。
实施例48
4-(6-氯-2-氟-3-甲基苄基)-3-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用6-氯-2-氟-3-甲基苄胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 370(M+H)+；1HNMR NMR(CDCl3)δ2.20(d，3H)，5.18(d，2H)，7.07-7.18(m，2H)，7.35(m，2H)，7.66(dd，1H)，8.33(s，1H)。
实施例49
3-(2，3-二氯苯基)-4-(2，3，6-三氟苄基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用2，3，6-三氟苄胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 358(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ5.14(s，2H)，6.84(m，1H)，7.17(m，1H)，7.31-7.38(m，2H)，7.69(dd，1H)，8.41(s，1H)。
实施例50
4-(2-氯-3，6-二氟苄基)-3-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用2-氯-3，6-二氟苄胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 374(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ5.21(d，2H，J＝IHz)，6.99(dt，1H)，7.19(m，1H)，7.35(m，2H)，7.67(m，1H)，8.32(s，1H)。
实施例51
3-(2，3-二氯苯基)-4-(3-甲氧基苄基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用3-甲氧基苄胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 334(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ3.74(s，3H)，4.98(d，2H)，6.53(t，1H)，6.60(d，1H)，6.84(dd，1H)，7.19-7.31(m，3H)，7.61-7.66(m，1H)，8.32(s，1H)。
实施例52
4-(2-氯-6-氟-3-甲基苄基)-3-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用2-氯-6-氟-3-甲基苄胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 370(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ2.31(s，3H)，5.19(d，2H)，6.90(t，1H)，7.23(dd，1H)，7.35(m，2H)，7.66(dd，1H)，8.26(s，1H)。
实施例533-(2，3-二氯苯基)-4-(1-苯基丙基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用1-苯基丙胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 332(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ0.95(t，3H)，2.20-2.35(m，2H)54.82(t，1H)，6.85-7.0(m，3H)，7.2-7.35(m，4H)，7.65(dd，1H)，8.77(s，1H)。
实施例54
3-(2，3-二氯苯基)-4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用2，3-二氢-1H-茚-1-基胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 330(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ2.05-2.2(m，1H)，2.57-2.7(m，1H)，2.9-3.0(m，1H)，3.08-3.2(m，1H)，5.45(t，1H)，7.1(d，1H)，7.25-7.35(m，3H)，7.42(t，1H)，7.49(dd，1H)，7.71(dd，1H)，8.11(s，1H)。
实施例55
3-(2，3-二氯苯基)-4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基甲基)-4H-1，2，4-三唑
实施例55A
2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基甲胺
在0℃，滴加在四氢呋喃(20mL)中的氢化铝锂(0.71g，18.7mmol)来处理在四氢呋喃(10mL)中的实施例29C(2.2g，12.6mmol)。在0℃搅拌该混合物90分钟，然后连续用水(0.7mL)、15％氢氧化钠(0.7mL)和水(2.1mL)仔细地处理。在搅拌过夜后，用硅藻土过滤该混合物，用四氢呋喃(70mL)洗涤滤饼，并减压浓缩滤液。将粗品溶于乙醚中，用水洗涤，并用1N盐酸(2x20mL)萃取。混合酸提取物，用碳酸钾碱化，并用二氯甲烷(4x)萃取。混合有机萃取物，干燥(碳酸钾)，过滤，并减压浓缩滤液，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 150(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ3.21(t，2H)，3.82(s，2H)，4.59(t，2H)，6.81(t，1H)，7.03(d，1H)，7.10(dd，1H)。
实施例55B
3-(2，3-二氯苯基)-4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基甲基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用实施例55A代替苄胺。通过快速色谱法(5％甲醇/己烷)纯化该产物，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 346(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ3.18(t，2H)，4.52(t，2H)，4.93(s，2H)，6.59(d，1H)，6.71(t，1H)，7.13(d，1H)，7.24-7.34(m，2H)，7.63(dd，1H)，8.34(s，1H)。
实施例56
3-(2，3-二氯苯基)-4-[2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例ID中描述的步骤制备标题化合物，用2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基胺(使用如在Kaluza Chem.Ber.1955；88，597中描述的步骤制备)代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 332(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ4.5(br d，1H)，4.68(m，1H)，5.58(dd，1H)，6.98(m，2H)，7.17(d，1H)，7.32-7.48(m，3H)，7.71(dd，1H)，7.96(s，1H)。
实施例57
3-(2，3-二氯苯基)-4-[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺代替苄胺。MS(APCI)m/z 330(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ2.05-2.2(m，1H)，2.57-2.7(m，1H)，2.9-3.0(m，1H)，3.08-3.2(m，1H)，5.45(t，1H)，7.1(d，1H)，7.2-7.35(m，3H)，7.42(t，1H)，7.49(dd，1H)，7.71(dd，1H)，8.11(s，1H)。
实施例58
3-(2，3-二氯苯基)-4-[1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺代替苄胺。MS(APCI)m/z 330(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ2.05-2.2(m，1H)，2.57-2.7(m，1H)，2.9-3.0(m，1H)，3.08-3.2(m，1H)，5.43(t，1H)，7.1(d，1H)，7.2-7.35(m，3H)，7.42(t，1H)，7.49(d，1H)，7.70(dd，1H)，8.05(s，1H)。
实施例59
3-(2，3-二氯苯基)-4-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用1，2，3，4-四氢萘-1-基胺代替苄胺。MS(APCI)m/z 344(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ1.7-1.95(br m，3H)，2.5(br s，1H)，2.8(dt，1H)，2.95(dt，1H)，5.19(t，1H)，6.99(br s，1H)，7.18(m，1H)，7.28(m，1H)，7.40(t，1H)，7.47(dd，1H)，7.69(dd，1H)，8.00(s，1H)。
实施例60
3-(2，3-二氯苯基)-4-(3-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用3-甲基茚-1-胺代替苄胺。MS(APCI)m/z 344(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.41(d，3H)，1.72(m，1H)，2.89(m，1H)，3.17(m，1H)，5.39(t，1H)，7.03(m，1H)，7.26-7.32(m，2H)，7.38-7.43(m，2H)，7.73(d，1H)，8.43(s，1H)。
实施例61
3-(2，3-二氯苯基)-4-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例ID中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基胺盐酸盐(如在Woods J.Org.Chem.1954 19；1290中描述的制备)苄胺，以及使用二异丙基乙胺作为碱。MS(APCI)m/z 372(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.27(s，3H)，1.38(s，3H)，1.67(m，2H)，1.9(br m，1H)，2.14(br m，1H)，5.15(t，1H)，6.95(br m，1H)，7.17(td，1H)，7.34(t，1H)，7.39(m，2H)，7.44(td，1H)，7.69(dd，1H)，7.94(s，1H)。
实施例63
3-(2，3-二氯苯基)-4-(3，4-二氢-2H-色烯-4-基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例ID中描述的步骤制备标题化合物，用3，4-二氢-2H-色烯-4-基胺盐酸盐(根据在Fernandez Chem.Commun.1997，2中描述的步骤制备)代替苄胺，及使用二异丙基乙胺。MS(DCI/NH3)m/z 346(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ2.08(m，1H)52.28(m，1H)，4.18(m，2H)，5.21(t，1H)，6.93(m，3H)，7.28(m，1H)，7.41(t，1H)，7.47(dd，1H)，7.70(dd，1H)，8.01(s，1H)。
实施例64
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例28B中描述的步骤制备标题化合物，用(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺代替2-甲基苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 364(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ2.14(m，1H)，2.62(m，1H)，2.94(m，1H)，3.1(m，1H)，5.41(t，1H)，7.11(d，1H)，7.2-7.3(m，3H)，7.57(t，1H)，7.73(dd，1H)，7.93(dd，1H)，8.01(s，1H).
实施例65
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-[2-(甲硫基)苄基]-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例28B中描述的步骤制备标题化合物，用2-(甲硫基)苄胺代替2-甲基苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 384(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ2.40(s，3H)，5.14(s，2H)，6.92(dd，1H)，7.07(td，1H)，7.23(dd，1H)，7.33(td，1H)，7.48(t，1H)，7.58(dd，1H)，7.91(dd，1H)，8.46(s，1H)。
实施例66
4-(3-氯-2-甲基苄基)-3-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用3-氯-2-甲基苄胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 352(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ2.15(s，3H)，5.03(s，2H)，6.85(d，1H)，7.09(t，1H)，7.31(m，2H)，7.36(d，1H)，7.64(m，1H)，8.08(s，1H)。
实施例67
3-(2，3-二氯苯基)-4-{2-[(三氟甲基)硫代]苄基}-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氯乙酸盐，用2-[(三氯甲基)硫代]苄胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 404(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ5.33(s，2H)，7.05(dd，1H)，7.29(m，2H)，7.38-7.51(m，2H)，7.65(dd，1H)，7.70(d，1H)，8.28(s，1H)。
实施例68
3-(2，3-二氯苯基)-4-(4-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用4-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺盐酸盐代替苄胺，及使用二异丙基乙胺。MS(DCI/NH3)m/z 348(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ2.18(m，1H)，2.68(m，1H)，2.95(m，1H)，3.18(m，1H)，5.45(t，1H)，6.9(d，1H)，7.05(t，1H)，7.26(m，1H)，7.41(t，1H)，7.47(dd，1H)，7.70(dd，1H)，8.05(s，1H)。
实施例69
3-(2，3-二氯苯基)-4-[5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-4H-1，2.4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基胺盐酸盐代替苄胺，及使用二异丙基乙胺。MS(DCI/NH3)m/z 398(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ2.1(m，1H)，2.7(m，1H)，3.0(m，1H)，3.1(m，1H)3 5.46(t，1H)，7.22(br d，1H)，7.41(t，1H)，7.48(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.60(s，1H)，7.70(dd，1H)，8.05(s，1H)。
实施例70
3-{[3-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]甲基}吡啶
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用吡啶-3-基甲胺代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 305(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ5.27(s，2H)，7.31(dd，1H)，7.37(t，1H)，7.60(dd，1H)，7.72(m，2H)，8.54(s，1H)，8.66(s，1H)，8.68(s，1H)，9.60(br s，2H)。
实施例71
3-(2，3-二氯苯基)-4-(2-乙基苄基)-4H-1，2，4-三唑
实施例71A
2-乙基苄胺
在0℃，在氮气下，用在四氢呋喃(40mL)中的2-乙基苄腈(4.99g，38mmol)慢慢地处理在四氢呋喃(130mL)中的氢化铝锂(7.4g，196mmol)。在0℃搅拌该混合物30分钟，在室温下搅拌2小时，再冷却至0℃，然后慢慢地连续用水(7.4mL)、15％氢氧化钠(7.4mL)和水(22mL)处理。再加入四氢呋喃(50mL)以便于搅拌。用硅藻土过滤该反应混合物，用四氢呋喃(150mL)洗涤滤饼，减压浓缩滤液，并将残余物分配在二氯甲烷/饱和的氯化钠中。干燥(碳酸钾)有机相，过滤，并减压浓缩滤液，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，3H)，2.69(q，2H)，3.89(s，2H)，7.20(m，3H)，7.32(m，1H)。
实施例71B
3-(2，3-二氯苯基)-4-(2-乙基苄基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物的三氟乙酸盐，用实施例71A代替苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 332(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.05(t，3H)，2.42(q，2H)，5.02(s，2H)，6.96(dd，1H)，7.19(td，1H)，7.22(d，1H)，7.29-7.34(m，3H)，7.65(m，1H)，8.10(s，1H)。
实施例72
5-[2-氯-3-(三氟甲基)-苯基]-1-[2，3-二氢-1H-茚-1-基]-1H-1，2，4-三唑
实施例72A
2-氯-N-[(二甲基氨基)亚甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤A：在甲苯(40mL)中加热回流2-氯-3-三氟甲基苯甲酸(4.52g，20.13mmol)和亚硫酰氯(10mL，137mmol)3小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。用无水甲苯处理残余物，并减压浓缩(3x)。
步骤B
用在乙醚(30mL)的来自步骤A的所得残余物慢慢地处理在5℃下的0.5M氨在1，4-二噁烷(140mL)中的溶液，然后，将其加热至室温过夜。减压浓缩该混合物，并将残余物分配在二氯甲烷和水中。用饱和的氯化钠洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩滤液。
步骤C
混合来自步骤B的粗酰胺(～20mmol)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10mL)，并加热回流1.5小时，将其冷却至室温，减压浓缩，并将其分配在水和乙醚中。用水(2X)、饱和的氯化钠洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压浓缩滤液。通过快速色谱法纯化残余物，采用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 279(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ3.18(s，3H)，3.23(s，3H)，7.38(t，1H)，7.71(dd，1H)，7.88(dd，1H)，8.63(s，1H)。
实施例72B
5-[2-氯-3-三氟甲基)-苯基]-1-[-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-1H-1，2，4-三唑
在乙醇(5mL)中混合实施例72A(117mg，0.42mmol)和茚满-1-基-肼草酸盐(Huebner J.Org.Chem.1962，27；4465)(110mg，0.46mmol)，并加热回流1小时，冷却至室温，并将其分配在乙醚和饱和的碳酸氢钠水溶液中。干燥(硫酸钠)有机相，过滤，并减压浓缩滤液。通过快速色谱法纯化该残余物，采用己烷∶乙酸乙酯(3∶2)洗脱，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 364(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ2.6(m，2H)，2.92(m，1H)，3.24(m，1H)，5.60(t，1H)，6.93(m，1H)，7.17(m，1H)，7.28(m，2H)，7.55(t，1H)，7.67(d，1H)，7.91(dd，1H)，8.04(s，1H)；C18H13ClF3N3的理论值：C，59.43；H，3.60；N，11.55。实测值：C，59.12；H，3.38；N，11.34.
实施例73
3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4H-(2-乙基苄基)-4H-1，2，4-三唑
使用如在实施例28B中描述的步骤制备标题化合物，用2-乙基苄胺代替2-甲基苄胺。MS(DCI/NH3)m/z 366(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.03(t，3H)，2.41(q，2H)，5.04(s，2H)，6.90(dd，1H)，7.13(td，1H)，7.18(d，1H)，7.28(td，1H)，7.44(td，1H)，7.53(dd，1H)，7.86(dd，1H)，8.12(s，1H)。
实施例74
5-苄基-1-(2，3-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑
在冰醋酸(8mL)中混合N-甲酰基苯基乙酰胺(Finkbeiner J.Org.Chem.1965，30；2861)和2，3-二氯苯基肼盐酸盐(314mg，1.47mmol)，并在氮气氛下回流1小时，然后在60℃下减压浓缩。通过快速色谱法纯化该残余物，采用己烷∶乙酸乙酯(6/1)洗脱，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 305(M+1H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.02(s，2H)，6.97-7.02，(m，2H)，7.16-7.25(m，3H)，7.52-7.58(m，2H)，7.88(dd，J＝6.8，3.1Hz，1H)，8.16(s，1H)。
实施例75
3-{[1-(2，3-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]甲基}吡啶
实施例75A
[2-(2，3-二氯苯基)-2H-[1，2，4]-三唑-3-基]-吡啶-3-基-甲醇
在-78℃，向实施例83A(1.00g，4.67mmol)在四氢呋喃(35mL)的溶液中慢慢地加入正丁基锂(2.24mL，5.61mmol)。在-78℃，搅拌该反应混合物1.5小时，然后滴加在四氢呋喃(6mL)中的烟碱醛(612mg，5.61mmol)。在室温下搅拌该反应混合物12小时，然后用水(5mL)终止。用EtOAc萃取该反应混合物，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到1.3g的标题化合物。MS(ESI/NH3)m/z 221(M)+
实施例75B
硫碳酸O，O-二-{[2-(2，3-二氯苯基-2H-[1，2，4]-三唑-3-基]-吡啶-3-基-甲基}酯
在N2下，向实施例75A的产物(800mg，2.49mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(1.08g，8.72mmol)在CH3CN(30mL)的溶液中加入氯硫碳酸苯酯(phenyl chlorothionocarbonate)(645mg，3.74mmol)。在室温下，搅拌该反应混合物5小时，然后减压浓缩。通过在SiO2上的快速柱色谱法(1％甲醇/二氯甲烷)纯化该残余物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 6.51(s，1H)，7.45(dd，J＝8.0，4.9Hz，1H)，7.58-7.6(m，1H)，7.70-7.77(m，1H)，7.97(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.06(d，J＝7.5Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.57(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，8.72(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例75C
3-{[1-(2，3-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]甲基}吡啶
在无氧N2气氛下，使来自实施例75B(330mg，0.48mmol)的产物、正丁基锡氢化物(0.3mL，1.08mmol)和2，2′-偶氮异丁基腈(24mg，0.15mmol)在甲苯(15mL)中的混合物脱气20分钟。在100℃搅拌该反应混合物5小时。真空除去溶剂，通过在SiO2上的快速色谱法纯化残余物(梯度洗脱，1％至2.5％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z305(M)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.05-4.08(m，2H)，7.25-7.30(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.57(t，J＝8.1Hz，1H)，7.65(dd，J＝9.0，1.7Hz，1H)，7.90(dd，J-8.1，1.7Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.26(d，J＝2.0Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)。
实施例76
1-(2，3-二氯苯基)-5-(2-甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑
实施例76A
N-甲酰基-2-(邻-甲基苯基)乙酰胺
在120℃，在N2下，搅拌2-邻甲苯基乙酰胺(Lee，Dong-Ung；Mayer，Klaus K.；Wiegrebe，Wolfgang；Lauber，Rolf；Schlunegger，Urs P.；Arch.Pharm.1988，321；265-272)(320mg，2.15mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.1mL，8.59mmol)的混合物55分钟。减压除去过量的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。将该残余物溶于3mL的70％乙酸水溶液中，在0℃搅拌30分钟。过滤沉淀，用水洗涤并干燥，得到呈白色固体的标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 195(M+NH4)+。
实施例76B
1-(2，3-二氯苯基)-5-(2-甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑
使用如在实施例74中描述的步骤制备标题化合物，用实施例76A代替N-甲酰基苯基乙酰胺。MS(ESI+)m/z 318(M)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.09(s，3H)，4.01(s，2H)，6.77(d，J＝7.5Hz，1H)，6.92-7.00(m，1H)，7.06-7.10(m，2H)，7.49-7.60(m，2H)，7.83-7.88(m，1H)，8.13(s，1H)；C16H13Cl2N3的理论值：C，60.39；H，4.12；N，13.21。实测值：C，60.07；H，4.04；N，13.01。
实施例77
1-(2，3-二氯苯基)-5-(噻吩-3-基甲基)-1H-1，2，4-三唑
实施例77A
N-甲酰基-2-(噻吩-3-基)-乙酰胺
使用如在实施例76A中描述的方法制备标题化合物，用2-苯硫-3-基-乙酰胺(Schenck；Steinmetz；Justus liebigs Ann.Chem.1963，668；19，26)代替2-邻-甲苯基乙酰胺。MS(DCI/NH3)m/z 187(M+NH4)+。
实施例77B
1-(2，3-二氯苯基)-5-(噻吩-3-基甲基)-1H-1，2，4-三唑
使用如在实施例74中描述的步骤制备标题化合物，用实施例77A代替N-甲酰基苯基乙酰胺。MS(ESI+)m/z 311(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.02(s，2H)，6.81-6.85(m，1H)，7.02-7.06(m，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.53-7.59(m，2H)，7.86-7.91(m，1H)，8.17(s，1H)；C13H9Cl2N3S的理论值：C，50.33；H，2.92；N，13.55。实测值：C，50.51；H，2.69；N，13.55。
实施例78
5-{[3-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]甲基}异喹啉
使用如在实施例ID中描述的步骤制备标题化合物，用异喹啉-5-基甲胺(使用如在EP 13411中的步骤制备)代替苯胺。MS(ESI+)m/z 356(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.66(s，2H)，7.17(d，J＝7.1Hz，1H)，7.31-7.40(m，2H)，7.49(t，J＝7.5Hz，1H)，7.65-7.76(m，2H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，8.46(d，J＝6.1Hz，1H)，8.91(s，1H)9.29(s，1H)；C18H12Cl2N40.1 CF3CO2H的理论值：C，59.49；H，3.34；N，15.33。实测值：C，59.62；H，3.24；N，15.21。
实施例79
8-{[3-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]甲基}喹啉
使用如在实施例1D中描述的步骤制备标题化合物，用喹啉-8-基甲胺代替苄胺。MS(ESI+)m/z 356(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.71(s，2H)，7.28(d，J＝6.1Hz，1H)，7.34-7.41(m，2H)，7.45-7.57(m，2H)，7.72-7.77(m，1H)，7.92(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.77-8.80(m，1H)，8.84(s，1H)；C18H12C12N5 0.05 CF3CO2H的理论值：C，60.17；H，3.37；N，15.55。实测值：C，59.91；H，3.59；N，15.34。
实施例80
5-苄基-1-苯基-1H-1，2，4-三唑
用三乙胺(0.06g，0.6mmol)处理在5mL冰醋酸中的苯基肼盐酸盐(0.09g，0.6mmol)，加热至70℃，用N-甲酰基苯基乙酰胺(0.1g，0.6mmol)处理，并加热至90℃1小时。然后，将该混合物冷却至室温，并减压浓缩。将该残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和的NaHCO3、1M NaOH、水和盐水洗涤有机物。用硫酸钠(MgSO4)干燥有机相，过滤，并减压浓缩滤液。通过快速色谱法(40％己烷/乙酸乙酯)来纯化该残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/e：236(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ4.2(s，2H)，7.05-7.1(d，2H)，7.17-7.3(m，3H)，7.45-7.6(m，5H)，8.1(s，1H)；理论值：C：76.57，H：5.57，N：17.86。实测值：C：76.32，H：5.81，N：17.63。
实施例81
1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-(2-甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑
实施例81A
1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-(2-甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑
使用如在实施例80中描述的步骤制备标题化合物，用2-氯-3-三氟甲基苯基肼盐酸盐代替苯基肼盐酸盐，并用实施例76A代替N-甲酰基苯基乙酰胺。通过快速色谱法(20％乙酸乙酯/己烷)纯化该残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/e：352(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.05(s，3H)，4.05(s，2H)，6.7-6.75(d，1H)，6.85-6.96(m，1H)，7.04-7.1(d，2H)，7.7-7.75(t，1H)，7.89-7.97(d，1H)，8.05-8.1(d，1H)，8.18(s，1H)；理论值：C：58.05，H：3.73，N：11.95。实测值：C：58.10，H：3.86，N：11.68。用1M HCl/乙醚(5mL)处理在乙酸乙酯(3mL)中的标题化合物(0.12g，0.34mmol)。在搅拌1小时后，用乙醚稀释该混合物，过滤，并在高真空下干燥滤饼，得到呈盐酸盐的标题化合物。MS(ESI)m/e：352(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(s，3H)，4.05(s，2H)，6.7-6.75(d，1H)，6.85-6.96(m，1H)，7.04-7.1(d，2H)，7.7-7.75(t，1H)，7.89-7.97(d，1H)，8.05-8.1(d，1H)，8.18(s，1H)；理论值C：52.60，H：3.63，N：10.82.实测值C：52.54，H：3.42，N：10.79.
实施例82
1-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-1，2，4-三唑
使用如在实施例80中描述的步骤制备标题化合物，用2-氯-3-三氟甲基苯基肼盐酸盐代替苯基肼盐酸盐，并用N-甲酰基-2，3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺(使用如在实施例76A中描述的步骤制备，用茚-1-甲酰胺[SeidlTetrahedron 1964，20，633]代替2-邻-甲酰基乙酰案)代替N-甲酰基苯基乙酰胺。通过快速色谱法(40％乙酸乙酯/己烷)纯化该残余物，得到标题化合物。MS(ESI)m/e：364(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ2.05-2.45(m，2H)，2.8-3.05(m，2H)，4.29-4.35(t，1H)，6.95-7.05(bs，1H)，7.03-7.1(t，1H)，7.1-7.21(t，1H)，7.2-7.3(d，1H)，7.78-7.82(t，2H)，8.0-8.01(bs，0.5H)，8.18(s，1H)，8.22(bs，0.5H)；理论值：C：59.43，H：3.60，N：11.55。实测值：C：59.20，H：3.34，N：11.48。
实施例83
苯基-[2-(2，3-二氯-苯基)-2H-[1，2，4]-三唑-3-基]-胺
实施例83A
1-(2，3-二氯-苯基)-1H-[1，2，4]-三唑
在180℃，加热2，3-二氯苯基肼盐酸盐(5g，23mmol)在20mL的N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液12小时。冷却该反应，并将得到的固体溶于乙酸乙酯(50mL)中。用水(3x30mL)、盐水(1x20mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到5g的白垩色固体，使用而无需进一步纯化。MS(ESI/NH3)m/z 215(M+H)+
实施例83B
5-溴-1-(2，3-二氯-苯基)-1H-[1，2，4]-三唑
向在25mL四氯化碳的实施例83A(2g，8mmol)中加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.86g，16.2mmol)和催化量的过氧苯甲酰。加热回流该混合物12小时，然后，冷却并用硅藻土过滤，用热四氯化碳(20mL)洗涤该固体。真空除去溶剂，通过柱色谱法(梯度洗脱，20％至35％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到1.2呈黄白色固体状化合物。MS(ESI/NH3)m/z 293(M)+
实施例83C
苄基-[2-(2，3-二氯-苯基)-2H-[1，2.4]三唑-3-基]-胺
将实施例83B(0.1g，0.34mmol)与0.1mL的苄胺混合，并加热至100℃24小时，冷却并通过柱色谱法(梯度洗脱；25％乙酸乙酯/己烷至35％)纯化，得到0.065g呈白色固体状标题化合物。MS(ESI/NH3)m/z 318(M)+；1H NMR(δ，DMSO-d6)；4.41-4.5(d，2H)，7.1-7.26(m，2H)，7.3-7.37(m，4H)，7.6(s，1H)，7.8-7.9(m，1H)。
实施例84
[2-(2-二氯-苯基)-2H-[1，2，41三唑-3-基]-(2-甲基-苄基)胺
使用如在83C中描述的步骤制备标题化合物，用2-甲基苄胺代替苄胺。MS(ESI/NH3)m/z 366(M+H)+；1H NMR(δ，DMSO-d6)；2.3(s，3H)，4.41-4.5(d，2H)，7.1-7.32(m，5H)，7.62(m，2H)，7.8-7.9(d，1H)，8.0-8.09(d，1H)。
实施例85
[2-(2，3-二氯-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-三氟甲基-苄基)-胺
使用如在83C中描述的步骤制备标题化合物，用2-三氟甲基苄胺代替苄胺。MS(ESI/NH3)m/z 385(M+H)+；1H NMR(δ，DMSO-d6)；4.61-4.65(d，2H)，7.2-7.28(t，1H)，7.41-7.5(t，1H)，7.52-7.78(m，6H)，7.8-7.88(d，1H)。
实施例86
[2-(2，3-二氯-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-(3-甲氧基-苄基)-胺
使用如在83C中描述的步骤制备标题化合物，用3-甲氧基苄胺代替苄胺。MS(ESITNH3)m/z 348(M+H)+；1H NMR(δ，DMSO-d6)；4.38-4.41(d，2H)，6.75-6.79(d，1H)，6.82-6.90(m，2H)，7.1-7.17(t，1H)，7.19-7.21(t，1H)，7.51-7.58(d，2H)，7.6(s，1H)，7.8-7.85(m，1H)。
实施例87
[2-(2，3-二氯-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2，3-二甲氧基-苄基)-胺
使用如在83C中描述的步骤制备标题化合物，用2，3-二甲氧基苄胺代替苄胺。MS(ESI/NH3)m/z 379(M)；1H NMR(δ，DMSO-d6)；3.7(s，3H)，3.8(s，3H)，4.41-4.5(d，2H)，6.8-7.05(m，4H)，7.5-7.6(m，3H)，7.8-7.85(m，1H)。
实施例88
[2-(2，3-二氯-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-甲硫基烷基-苄基)-胺
使用如在83C中描述的步骤制备标题化合物，用2-硫甲基苄胺代替苄胺。MS(ESI/NH3)m/z 364(M+H)+；1H NMR(δ，DMSO-d6)；2.5(s，3H)，4.41-4.5(d，2H)，7.1-7.19(m，2H)，7.2-7.3(m，4H)，7.5-7.6(m，3H)，7.82-7.85(m，1H)。
实施例89
[2-(2，3-二氯-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-甲磺酰基-苄基)-胺
将实施例88(0.015g，0.041mmol)溶于2mL的丙酮中，用OXONE(0.1g，0.16mmol)处理24小时。将得到的浆液收集在25mL的乙酸乙酯中，并用水(3x10mL)、盐水(1x10mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.014g呈白色固体的标题化合物。MS(ESI/NH3)m/z 398(M+H)+；1H NMR(δ，DMSO-d6)；3.4，(s，3H)，4.8-4.85(d，2H)，7.28-7.39(t，1H)，7.25-7.76(m，5H)，7.82-7.92(m，2H)。
实施例90
[2-(2，3-二氯-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-甲氧基-苄基)-胺
使用如在83C中描述的步骤制备标题化合物，用2-甲氧基苄胺代替苄胺。MS(ESiyNH3)m/z 348(M+H)+；1H NMR(δ，DMSO-d6)；3.78(s，3H)，4.38-4.4(d，2H)，6.8-6.95(m，3H)，7.15-7.22(m，2H)，7.5-7.59(m，3H)，7.81-7.85(m，1H)。
实施例91
[2-(2，3-二氯-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-乙氧基-苄基)-胺
使用如在83C中描述的步骤制备标题化合物，用2-乙氧基苄胺代替苄胺。MS(ESI/NH3)m/z 348(M+H)+；1H NMR(δ，DMSO-d6)；1.22-1.35(t，3H)，3.91-4.05(q，2H)，4.38-4.4(d，2H)，6.8-6.95(m，3H)，7.15-7.22(m，2H)，7.5-7.59(m，3H)，7.81-7.85(m，1H)。
实施例92
[2-(2，3-二氯-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶-3-基甲基-胺
使用如在实施例83C中描述的步骤制备标题化合物，用C-吡啶-3-基-甲胺代替苄胺。MS(ESI/NH3)m/z 319(M+H)+；1H NMR(δ，DMSO-d6)；4.5-4.6(d，2H)，7.3-7.4(t，1H)，7.5-7.65(m，3H)，7.8-7.9(m，2H)，8.25-8.3(d，1H)，8.7-8.8(m，2H)。
实施例93
1-(2，3-二氯苯基)-N-[(2-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)甲基]-1H-[1，2，4]三唑-5-胺
实施例93A
2-吡咯烷-1-基-烟腈
向包含磁搅拌棒的烘干的、N2净化的、50mL烧瓶中加入2-氟烟腈(1.22g，10.0mmol)、无水四氢呋喃(5mL)和三乙胺(3.04g，4.19mL，30.0mmol)。用隔膜密封烧瓶，将其在冰浴中冷却0℃。经由注射器入纯吡咯烷(1.04g，1.24mmol，15.0mmol)。在0℃搅拌该混合物30分钟，然后，将其加热至室温过夜。加入水(10mL)，并将该混合物转移到分液漏斗中。用二氯甲烷(3X10mL)萃取该混合物。用硫酸镁干燥混合的有机萃取物，过滤并通过循环浓缩，得到棕色油状物。从乙酸乙酯/己烷重结晶该产物，得到1.29g(75％)呈黄褐色粉末的标题化合物。MS(ESI+)m/z174.0(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-1.95(m，4H)，3.63-3.68(m，4H)，6.68(dd，J＝7.6，4.6Hz，1H)，7.91(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，8.31(dd，J＝4.7，2.0Hz，1H)。
实施例93B
C-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲胺
向厚壁钢瓶中加入Raney镍(～5g)和氨饱和的甲醇(100mL)。加入实施例93A(866mg，5.00mmol)，将该瓶子插入Parr混和器中。将60psi的H2气充入该瓶子，在室温下，在恒定氢压下振摇该灰色混合物。在通气后，真空过滤穿过用聚酰胺纤维过滤器覆盖的玻璃料(glass frit)除去固体。通过循环蒸发除去溶剂/挥发物，得到～900mg的浅绿油状物和标题化合物，其无需进一步纯化就可用于下一步。
实施例93C
1-(2，3-二氯苯基)-N-[(2-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)甲基]-H-[1，2，4]-三唑-5-胺
使用如在83C中描述的步骤制备标题化合物，用实施例93B代替苄胺。MS(ESITNH3)m/z 389(M+H)+；1H NMR(δ，DMSO-d6)；1.78-1.90(m，4H)，3.4-3.52(m，4H)，4.41-4.45(d，2H)，6.82-6.85(m，1H)，6.98-7.02(t，1H)，7.4-7.6(m，4H)，7.79-7.85(m，1H)，7.95-7.99(d，1H)。
实施例94
[2-(2，3-二氯-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基1-[2-(吡啶-3-基氧基)-苄基]-胺
实施例94A
2-(吡啶-3-基氧基)-苄腈
向3-羟基吡啶钠盐(购自Acros)(2.54g，26.71mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的溶液中滴加2-氟烟腈(3.32g，26.68mmol)，在100℃加热该溶液2小时。向该混合物中加入乙酸乙酯(100mL)和1M的NaHCO3(150mL)，并将其过滤以除去黑色焦油。用活性炭对该滤液脱色，并用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。干燥(Na2SO4)混合有机萃取物，过滤并浓缩。通过采用硅胶的快速柱色谱法纯化该粗产物，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 197(M+H)+。
实施例94B
2-(吡啶-3-基氧基)-苄基-胺
在氩气氛下，向实施例94A(4.28g，21.84mmol)在7N NH3的甲醇(200ml)的溶液中加入Raney镍(12g)。将该反应混合物保留在60psi H2气氛下的混和器中。在室温下6小时后，用微孔过滤器过滤该反应混合物并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 201(M+H)+。
实施例94C
[2-(2，3-二氯苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-(吡啶-3-基氧基)-苄基]胺
使用如在83C中描述的步骤制备标题化合物，用实施例94B代替苄胺。MS(ESI/NH3)m/z 412(M+H)+；1H NMR(δ，DMSOrZ6)；4.41-4.45(d，2H)，6.82-6.85(d，1H)，6.98-7.02(t，1H)，7.19-7.6(m，9H)，7.8-7.85(d，1H)，8.3-8.39(m，2H)。
实施例95
[2-(2，3-二氯-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-(吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基甲基]-胺
使用如在83C中描述的步骤制备标题化合物，用实施例109B代替苄胺。MS(ESITNH3)m/z 413(M+H)+1H NMR(δ，DMSO-Cf6)；4.51-4.59(d，2H)，7.05-7.2(m，2H)，7.4-7.6(m，4H)，7.7-7.81(m，2H)，7.95-8.0(d，1H)，8.4-8.48(m，2H)。
实施例96
[2-(2，3-二氯-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基1-(-苯硫-3-基-吡啶-3-基甲基)-胺
实施例96A
2-苯硫-3-基烟腈
向包含磁搅拌棒的、烘干的、N2净化的50mL圆底烧瓶中加入氟化钾(767mg，13.2mmol)、二(三叔丁基磷化氢)钯(51.0mg，0.10mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(46mg，0.05mmol)、2-氯-3-氰基吡啶(559mg，4.00mmol)和3-噻吩硼酸(819mg，6.4mmol)。用隔膜密封该烧瓶，并用无水N2气净化。经由注射器加入无水二噁烷(4mL)。在油浴中，将该反应混合物加热至～90℃ 18小时。在冷却至室温后，加入乙酸乙酯(15mL)，并用二氧化硅垫过滤该混合物。通过循环蒸发浓缩滤液，得到棕色油状物。从乙酸乙酯/己烷重结晶来纯化该产物，得到417mg(56％)的标题化合物。MS(ESI-)m/z 186.9(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.30(7.8，4.7Hz，1H)，7.44(dd，J＝5.3，2.9Hz，1H)，7.88(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.29(dd，J＝3.0，1.4Hz，1H)，8.82(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)。
实施例96B
C-(2-苯硫-3-基-吡啶-3-基)-甲胺
使用如在实施例93B中描述的步骤制备标题化合物，用实施例96A代替实施例93A。
实施例96C
2-[(2，3-二氯-苯基)-2H-[1，2，4]-三唑-3-基]-(2-苯硫-3-基-吡啶-3-基甲基)-胺
使用如在83C中描述的步骤制备标题化合物，用实施例96B代替苄胺。MS(ESI/NH3)m/z 402(M+H)+；1H NMR(δ，DMSO-d6)；4.51-4.59(d，2H)，7.15-7.2(t，1H)，7.3-7.36(m，1H)，7.42-7.62(m，4H)，7.75-7.81(3H)，8.45-8.5(m，1H)。
实施例97
(2-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-[2-(2，3-二氯-苯基]-2H-[1，2，4]三唑-3-基1-胺
实施例97A
2-氮杂环丁烷-1-基-烟腈
使用如在93A中描述的步骤制备标题化合物，用氮杂环丁烷盐酸盐代替吡咯烷。MS(ESI+)m/z 160.0(M+H)+；1H NMR(DMSO-40δ2.28-2.38(m，2H)，4.19-4.25(m，4H)，6.73(dd，J＝7.6，4.9HZ，1H)，7.92(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，8.30(dd，J-4.9，1.9Hz，1H)。
实施例97B
C-(2-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-3-基)-甲胺
使用如在实施例93B中描述的步骤制备标题化合物，用实施例97A代替实施例93A。
实施例97C
(2-氮杂环丁烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-(2-(2，3-二氯-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-胺
使用如在83C中描述的步骤制备标题化合物，用实施例97B代替苄胺。MS(ESI/NH3)m/z 375(M+H)+；1H NMR(δ，DMSO-^6)；2.19-2.25(m，2H)，3.95-4.04(m，4H)，4.25-4.3(d，2H)，6.62-6.65(m，1H)，6.98-7.02(t，1H)，7.4-7.6(m，4H)3 7.79-7.85(m，1H)，7.95-7.99(d，1H)。
实施例98
1-(2，3-二氯苯基)-N-[(2-吗啉-4-基吡啶-3-基)甲基]-1H-[1，2.4]-三唑-5-胺
实施例98A
4-[3-(叠氮基甲基)吡啶-2-基]吗啉
在0℃，向(2-吗琳子基-3-吡啶基)甲醇(1g，5.01mmol)(购自Maybridge)在二氯甲烷(20ml)的溶液中滴加亚硫酰氯(3ml)，并将其加热至室温。在室温下搅拌6小时后，减压除去溶剂，将残余物重复地溶于二氯甲烷中并浓缩，以除去过量的亚硫酰氯。立即将得到的粗氯化物中间体(2-吗琳子基-3-吡啶基)甲基氯溶于丙酮(25ml)中，在室温下加入叠氮化钠(1.63g，25.05mmol)。回流该反应过夜，减压除去溶剂，溶于二氯甲烷(25ml)中，并用1M NaHCO3(25ml)洗涤。用二氯甲烷(2x20mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)混合的有机萃取物，过滤并浓缩，得到0.62g(57％)呈稠淡黄色液体状的产物。MS(ESI+)m/z 220(M+H)+；
实施例98B
(2-吗啉-4-基吡啶-3-基)甲胺
在N2气下，向来自实施例98A的产物(0.62g)在甲醇(10ml)中的溶液中加入Pd/C(0.06g)。在H2气下，在室温下搅拌该反应混合物。在6小时后，用硅藻土过滤反应混合物并浓缩，得到0.42g(78％)的产物。MS(ESI+)m/z 194(M+H)+；
实施例98C
1-(2，3-二氯苯基)-N-[(2-吗啉-4-基吡啶-3-基)甲基]-1H-[1.2，4]-三唑-5-胺
使用如在83C中描述的步骤制备标题化合物，用实施例98B代替苄胺。MS(ES]yNH3)m/z 403(M+H)+；1H NMR(δ，DMSO-d6)；2.95-2.99(m，4H)，3.65-3.72(m，4H)，4.39-4.43(d，2H)，6.98-7.01(m，1H)，7.05-7.12(t，1H)，7.44-7.65(m，4H)，7.79-7.85(m，1H)，8.15-8.2(d，2H)。
实施例99
[2-(2，3-二氯苯基)-2H-[1，2，4]-三唑-3-基]-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺
使用如在实施例83C中描述的步骤制备标题化合物，用C-(2-甲基-吡啶-3-基)-甲胺(购自General Intermediates of Canada，Inc)代替苄胺。MS(ES]yNH3)m/z 333(M+H)+；1H NMR(δ，DMSO-d6)；3.5(s，3H)，4.39-4.42(d，2H)，7.01-7.2(m，2H)，7.45-7.6(m，3H)，7.79-7.82(d，1H)，8.29-8.33(d，1H)。
实施例100
[4-(2，3-二氯-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基1-(2-甲基-苄基)-胺
在室温下，向2-甲基苄胺(0.121g，1mmol)在四氢呋喃(10ml)的溶液中滴加2，3-二氯苯基异硫氰酸盐(0.204g，1mmol)，并搅拌1小时。向该反应混合物中加入三乙胺(0.42ml)、氯化汞(0.326g，1.2mmol)和3ml的1M肼的四氢呋喃溶液。在室温下搅拌12小时后，过滤该反应混合物。向滤液中加入三乙基原甲酸(2.5ml)和甲酸(0.1ml)。加热回流该反应混合物2小时，冷却，并在己烷中研磨。通过waters Symmetry C8柱(40mmX100mm，7μ粒径)的制备HPLC纯化该粘性沉淀，经15分钟使用10％至100％乙腈∶乙酸铵(10mM)梯度洗脱，流速为70mL/分钟，得到80mg的标题化合物。MS(ESI+)m/z 333(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.28(s，3H)，4.35(d，J＝5.76Hz，2H)，6.49(t，J＝5.76Hz，1H)，7.05-7.18(m，3H)，7.26(t，J＝3.90Hz，1H)，7.55(t，2H)，7.83(dd，J＝7.46，2.37Hz，1H)，8.14(s，1H)；C13H14Cl2N4的理论值：C，57.67；H，4.23；N，16.81。实测值：C，57.11；H，4.24；N，16.37。
实施例101
[4-(2，3-二氯-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶-3-基甲基-胺
使用如在实施例100中描述的步骤制备标题化合物，用3-(氨基甲基)吡啶代替2-甲基苄胺。MS(ESI+)m/z 320(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.40(d，J＝5.76Hz，2H)，6.69(d，J＝11.87Hz，1H)，7.30-7.36(m，1H)，7.51-7.63(m，2H)，7.73(dt，J＝7.80，1.86Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.63，2.20Hz，1H)，8.16(s，1H)8.43(dd，J＝4.75，1.70Hz，1H)，8.54(d，J＝1.70Hz，1H)。
实施例102
[4-(2，3-二氯苯基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基]-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺
使用如在实施例100中描述的步骤制备标题化合物，用C-(2-甲基-吡啶-3-基)-甲胺代替2-甲基苄胺。MS(ESI+)m/z 334(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.47(s，3H)4.37(d，J＝5.42Hz，2H)6.61(t，J＝5.76Hz，1H)7.16(dd，J＝7.63，4.92Hz，1H)7.51-7.64(m，3H)7.85(dd，J＝7.63，1.86Hz，1H)8.16(s，1H)8.30(dd，J＝4.75，1.70Hz，1H)。
实施例103
[4-(2，3-二氯-苯基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-甲基-苄基)-胺
使用如在实施例100中描述的步骤制备标题化合物，用三乙基原乙酸代替三乙基原甲酸。MS(ESI+)m/z 347(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.96(s，3H)2.26(s，3H)4.31(d，J＝5.76Hz，2H)6.27(t，J＝5.76Hz，1H)7.07-7.16(m，3H)7.20-7.30(m，1H)7.51-7.61(m，2H)7,85(dd，J＝6.10，3.73Hz，1H)。
实施例104
[4-(2，3-二氯-苯基)-5-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基1-(2-甲基-苄基)-胺
使用如在实施例100中描述的步骤制备标题化合物，用三乙基原丙酸代替三乙基原甲酸。MS(ESI+)m/z 361(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(t，J＝7.63Hz，3H)2.21-2.35(m，5H)4.22-4.39(m，2H)6.26(t，J＝5.76Hz，1H)7.07-7.16(m，3H)7.20-7.30(m，1H)7.50-7.64(m，2H)7.85(dd，J＝7.12，2.37Hz，1H)。
实施例105
[4-(2，3-二氯-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-(吡啶-2-基氧基)-苄基]-胺
使用如在实施例100中描述的步骤制备标题化合物，用2-(吡啶-2-基氧基)苄胺盐酸盐(购自Array Biopharma)代替2-甲基苄胺。MS(ESI+)m/z 412(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.30(d，J＝5.76Hz，2H)6.44(t，J＝5.93Hz，1H)6.98-7.07(m，2H)7.11(dd，J＝6.78，5.43Hz，1H)7.19(td，J＝7.38，1.19Hz，1H)7.28(td，J＝7.63，2.03Hz，1H)7.42(dd，J＝7.63，1.53Hz，1H)7.49-7.58(m，2H)7.79-7.90(m，2H) 8.08(dd，J＝5.09，1.36Hz，1H)8.14(s，1H)。
实施例106
[4-(2，3-二氯-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲基)-胺
使用如在实施例100中描述的步骤制备标题化合物，用实施例93B代替2-甲基苄胺。MS(ESI+)m/z 389(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.76-1.89(m，4H)3.40-3.51(m，4H)4.38(d，J＝5.09Hz，2H)6.48(t，1H)6.65(dd，J＝7.46，4.75Hz，1H)7.47(dd，J＝7.29，1.86Hz，1H)7.50-7.60(m，2H)7.83(dd，J-7.46，2.37Hz，1H)7.97(dd，J＝4.75，2.03Hz，1H)8.15(s，1H)。
实施例107
[4-(2，3-二氯-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-(吡啶-3-基氧基)-苄基]-胺
使用如在实施例100中描述的步骤制备标题化合物，用实施例94B代替2-甲基苄胺。MS(ESI+)m/z 412(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.41(d，J＝6.10Hz，2H)6.56(t，J＝6.10Hz，1H)6.92(dd，J＝8.14，1.02Hz，1H)7.18(td，J＝7.46，1.36Hz，1H)7.24-7.32(m，1H)7.32-7.37(m，1H)7.37-7.44(m，1H)7.46(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H)7.50-7.57(m，2H)7.79-7.88(m，1H)8.15(s，1H)8.29-8.38(m，2H)。
实施例108
[4-(2，3-二氯-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-苯硫-3-基-吡啶-3-基甲基)-胺
使用如在实施例100中描述的步骤制备标题化合物，用实施例96B代替2-甲基苄胺。MS(ESI+)m/z 402(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.52(d，J＝5.76Hz，2H)6.71(t，J＝5.76Hz，1H)7.32(dd，J＝7.80，4.75Hz，1H)7.48-7.55(m，1H)7.56-7.61(m，2H)7.63(dd，J＝4.92，2.88Hz，1H)7.80-7.87(m，3H)8.15-8.18(m，1H)8.50(dd，J＝4.58，1.53Hz，1H)。
实施例109
[4-(2，3-二氯苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-(吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基甲基]-胺
实施例109A
2-(吡啶-3-基氧基)-烟腈
向吡啶-3-醇(1.3g，10mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)的溶液中加入在矿物油中的60％NaH(0.3g，15mmol)和2-氯烟腈(1.38g，10mmol)，并在120℃加热过夜。用1M的NaHCO3终止该反应混合物，并用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。用饱和的NaCl(50ml)洗涤混合的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过使用二氯甲烷的快速柱色谱纯化粗产物，得到1.1g(50％)的产物。MS(ESI+)m/z 198(M+H)+。
实施例109B
C-[2-(吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-甲胺
在氩气氛下，向实施例94A(1.0g，5.1mmole)在7N NH3的甲醇(1000ml)的溶液中加入Raney镍(10g)。将该反应混合物保留在60psi H2气氛下的混和器中。在室温下6小时后，用微孔过滤器过滤反应混合物并浓缩，得到0.9g(88％)的产物。MS(ESI+)m/z 202(M+H)+。
实施例109C
[4-(2，3-二氯-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-(吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基甲基1-胺
使用如在实施例100中描述的步骤制备标题化合物，用实施例109B代替2-甲基苄胺。MS(ESI+)m/z 413(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.52(d，J＝5.76Hz，2H)6.71(t，J＝5.76Hz，1H)7.14(dd，J＝7.46，4.75Hz，1H)7.47(dd，J＝8.14，4.75Hz，1H)7.56(t，J＝7.97Hz，1H)7.60-7.67(m，2H)7.80(dd，J＝I..29，1.86Hz，1H)7.86(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H)7.99(dd，J＝4.92，1.86Hz，1H)8.19(s，1H)8.41-8.47(m，2H)。
实施例110
[4-(2，3-二氯-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-吡啶-3-基甲基]-胺
实施例110A
2-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-烟腈
使用如在实施例109A中描述的步骤制备标题化合物，用1-甲基-吡咯烷-3-醇代替吡啶-3-醇。MS(ESI*)m/z 204(M+H)+.
实施例110B
C-[2-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-甲胺
使用如在实施例109B中描述的步骤制备标题化合物，用实施例110A代替实施例109A。MS(ESI+)m/z 208(M+H)+。
实施例110C
[4-(2，3-二氯-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-[2-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)吡啶-3-基甲基]-胺
使用如在实施例100中描述的步骤制备标题化合物，用实施例110B代替2-甲基苄胺。MS(ESI+)m/z 419(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.72-1.86(m，1H)2.25(s，3H)2.27-2.40(m，2H)2.54-2.70(m，2H)2.80(dd，J＝10.51，6.10Hz，1H)4.30(d，J＝5.76Hz，2H)5.36(t，1H)6.45(t，J＝5.93Hz，1H)6.92(dd，J-7.29，4.92Hz，1H)7.56(t，J＝7.97Hz，2H)7.61-7.67(m，1H)7.86(dd，J＝7.80，1.70Hz，1H)8.00(dd，J＝4.92，1.86Hz，1H)8.17(s，1H)。
实施例111
[4-(2，3-二氯-苯基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-(2-苯硫-3-基-吡啶-3-基甲基)-胺
使用如在实施例100中描述的步骤制备标题化合物，用实施例96B代替2-甲基苄胺和用三乙基原乙酸代替三乙基原甲酸。MS(ESI+)m/z416(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.97(s，3H)4.48(d，J＝5.76Hz，2H)6.50(t，J＝5.76Hz，1H)7.30(dd，J＝7.80，4.75Hz，1H)7.50(dd，J＝5.09，1.36Hz，1H)7.57(s，3H)7.77-7.90(m，3H)8.45-8.52(m，J＝4.75，1.70Hz，1H)。
实施例112
叔丁基4-[3-({[4-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}甲基)吡啶-2-基]-1，4-二氮杂-1-羧酸酯
实施例112A
4-(2-氰基苯基)-[1，4]二氮杂-1-羧酸叔丁酯
将2-氯-烟腈(1.0g，7.215mmol)加入到[1，4]二氮杂-1-羧酸叔丁酯和碳酸氢钾(0.87g，8.66mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物中。在90℃加热该混合物过夜。将所述反应混合物倾在冰上，并用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥并过滤。除去溶剂，通过二氧化硅的快速柱色谱纯化残余物，使用乙酸乙酯/庚烷(50∶50)混合物作为流动相，得到4-(2-氰基-苯基)-[1，4]二氮杂-1-羧酸叔丁酯。1H-NMR(400MHz，DMSCW6)^1.25(d，27Hz，9H)，1.81(m，1H)，1.87(m，1H)，3.31(m，2H)，3.55(m，1H)，3.60(m，1H)，3.84(m，2H)，3.94(m，2H)，6.75(m，2H)，8.34(m，1H)。
实施例112B
4-(3-氨基甲基-吡啶-2-基)-[1，41二氮杂-1-羧酸叔丁酯
向氮净化的、厚壁高压容器中加入湿的Raney镍(～2g)。加入氨饱和的甲醇溶液(7.0N，70mL)，然后加入实施例112A(7.215mmol)。将该容器插入Parr混和器中，并充入60psi的H2气体。在恒定H2压力下，在室温下振摇该混合物16小时。排出H2气，用氮气净化容器。通过用真空过滤除去固体。用旋转蒸发器除去溶剂/挥发物，得到标题化合物，使用其而无需进一步纯化。
实施例112C
4-(3-{[4-(2，3-二氯-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基[1，4]二氮杂-1-羧酸叔丁酯
使用如在实施例100中描述的步骤制备标题化合物，用实施例112B代替2-甲基苄胺。MS(ESI+)m/z 518.6(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8,107(s.IH)；8,075(m，1H)；7,811(m，1H)；7,607(m，2H)；7,545(m，1H)；6.888(m，1H)；6.375(m，1H)；4,360(m，2H)；3,509(m，2H)；3,410(m，2H)；3,378(m，2H)；3,288(m，2H)；1,838(m，2H)；1,383(s，9H)。
实施例113
2-[4-(3-{[4-(2，3-二氯-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂-1-基]-乙酰胺
实施例113A
N-{[2-(1，4-二氮杂-1-基)吡啶-3-基]甲基}-4-(2，3-二氯苯基)-4H-1，2.4-三唑-3-胺
在0℃，将三氟乙酸(15mL)加入到实施例112C(2.0g，3.86mmol)在二氯甲烷(75mL)的溶液中。5分钟后，除去冰浴，在室温下搅拌该反应混合物16小时。用二氯甲烷稀释反应混合物。用饱和的碳酸氢钠洗涤有机物，调节pH至9。层分离，用二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤混合的有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题混合物，直接使用而无需进一步纯化。
实施例113B
2-[4-(3-{[4-(2，3-二氯-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂-1-基]-乙酰胺
向实施例113A(250mg，0.597mmol)在二甲基甲酰胺(7ml)的溶液中加入碳酸钾(165mg，1.194mmol)和溴乙酰胺(124mg，0.896mmol)。在室温下搅拌该反应混合物16小时，然后将其倾到冰水上。用二氯甲烷萃取含水混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过使用二氯甲烷/甲醇(80∶20)的快速柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(109mg)。MS(ESI+)m/z 475.6(M+H)+；Rt＝1.41。1H NMR(DMSO-d6)δ8,170(s，1H)；8,054(d，1H)；7,832(d，1H)；7,579(m，3H)；7,251(s，1H)；7,112(s，1H)；6,832(dd，1H)；6,545(t，1H)；4,338(d，2H)；3,423(m，4H)；3,011(s，2H)；2,772(m，2H)；2,710(m，2H)；1,856(m，2H)。
实施例114
4-(2，3-二氯苯基)-N-{[2-(4-异丙基-1，4-二氮杂-1-基)-吡啶-3-基]甲基}-4H-1，2，4-三唑-3-胺
向实施例113A在1，2-二氯乙烷(10ml)的溶液中加入丙酮(3mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(253mg，1.194mmol)。在室温下搅拌该反应混合物过夜。加入饱和的碳酸氢钠，分层。用二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤混合的有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过使用二氯甲烷/甲醇(80∶20)的快速柱色谱纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z460.6(M+H)+；Rt＝1.47.1H NMR(DMSO-d6)δ8,171(s，1H)；8,049(d，1H)；7,831(d，1H)；7,586(m，3H)；6,837(dd，1H)；6,521(t，1H)；4,353(d，2H)；3,377(m，4H)；3,289(m，1H)；2,862(m，2H)；2,642(m，2H)；1,773(m，2H)；0,949(m，6H)。
f)生物活性
体外测定
组织培养：根据熟知的方法，使THP-1单核细胞细胞系(AmericanType Culture Collection，Rockville，MD)的细胞在RPMI培养基中保持在对数生长期中，所述RPMI培养基包含高葡萄糖和10％胎牛血清(BRL，Grand Island，NY)(Humphrey和Dubyak，J.Immunol.第275卷，第26792-26798页，1996)。每八周引发新小瓶中的冷冻THP-1细胞生长。为了区别THP-1细胞与巨噬细胞表型，对于IL-1β释放测定，将最终浓度25ng/ml的LPS和10ng/ml的IFNγ加入到细胞(Humphrey和Dubyak1996)中3小时，或者对于孔形成研究为过夜(16小时)。使用之前公开的试验设计生长和使用稳定表达重组体人P2X7受体的1321N1细胞(Bianchi等人，Eur.J.Pharmacol.第376卷，第127-138页，1999；Lynch等人，MoI.Pharmacol.第56卷，第1171-1181页，1999)。对于孔形成和IL-1β释放测定，通常地在各个试验之前用锥虫蓝染料排除来评价细胞密度和生存力，认为细胞在分化后＞90％有活力。
IL-1β释放：将THP-1细胞放置在24孔平皿上，密度为1X106细胞/孔/ml。在试验当天，在37℃，用25ng/ml的LPS和10ng/ml最终浓度的γlFN分化细胞。通过将10mM的拮抗剂的DMSO溶液连续稀释在PBS溶液中制备拮抗剂化合物的溶液。在分化培养基的存在下，在37℃，用本发明的拮抗剂培养细胞30分钟，然后在37℃，用1mM BzATP再培养30分钟。在microfuge管中离心5分钟后，收集样品上清液，使用R&D系统Human IL-1βELISA测定或者Endogen Human IL-1βELISA，按照生产商的说明，沉淀细胞和碎片并试验释放进入上清液的成熟IL-1β。单独用BzATP诱导来标准化各个浓度的试验化合物的最大IL-1β释放，以测定试验化合物的活性。拮抗剂效价表示为产生IL-1β释放减少50％的浓度或IC50。当用上述测定试验时，本发明的代表性的化合物表明具有P2X7受体的拮抗剂活性，IC50等于或小于1μM。
体内测定
抗伤害感受作用
动物处理和试验设计经Abbott Laboratories的Institutional AnimalCare and Use Committee(IACUC)批准。对于所有的外科手术过程，动物保持在氟烷麻醉下(4％用于诱导，2％用于维持)，在外科手术之前和之后，使用10％聚维酮碘溶液对切口部位杀菌。
CFA模型：使用完全弗氏佐剂(CFA)模型评价所述拮抗剂降低炎症痛觉过敏的能力。在这些试验中，在给药P2X7拮抗剂之前48小时，动物经受跖肌内(intraplantar)注射CFA。在给药拮抗剂后30分钟，通过观察爪退缩等待时间并与对侧爪的应答比较来测定对热痛觉过敏的抑制。当使用该模型皮下给药时，代表性的化合物在降低触觉异常性疼痛中有活性。
Chung模型：可以使用大鼠的L5/L6脊神经紧结扎(Chung)模型评价在神经性疼痛降低中功效。在这些试验中，在测定前进行脊神经结扎7-14天。在给药拮抗剂后30分钟，通过应用von Frey毛发诱导触觉异常性疼痛。通过测定爪退缩阈值和与对侧爪比较来测定触觉异常性疼痛的降低。当使用该模型试验时，代表性的化合物在降低触觉异常性疼痛中有活性。(JaRvis等人，Proc.Natl.Acad.USA，第99卷，第17179-17184页，2002)。
酵母聚糖方法：在注射酵母聚糖前30分钟，口服或皮下地给药小鼠试验化合物。然后，给小鼠腹膜内注射2mg/动物的悬浮在生理盐水中的酵母聚糖。四小时后，通过CO2吸入处死动物，并用2X1.5mL的冰冷的磷酸盐缓冲盐水灌洗腹腔，所述磷酸盐缓冲盐水包含10单位的肝素/ml。为了IL-1β测定，将样品在冷冻的microfuge(4℃)中以10,000Xg旋转，除去上清液并冷冻直到进行ELISAs(Enzyme LinkedImmuno-Assay)。根据生产商的说明进行ELISAs。相对于赋形剂对照测定IL-1β(Perretti M.等人，Agents Actions第35卷(1-2)，第71-78页(1992)；Torok K等人，Inflamm Res.，第44卷(6)，第248-252页(1995))。在该测定中，当皮下给药时，本发明的代表性的化合物在抑制IL-1β释放中有呈P2X7拮抗剂的活性。