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本发明涉及用于口服剂型的控释制剂，所述控释制剂被配制到可膨胀的亲水性基质中。该控释制剂含有羟丙甲纤维素和聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯的混合物，并使得与之结合的药学活性成分以控释方式释放。

权利要求书
1.  用于口服剂型的控释制剂，包括含有羟丙甲纤维素和聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯的混合物，所述聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯以当所述混合物被压缩进可膨胀的亲水性基质中时，有效提供药学活性成分在体外控释的量存在。

2.  权利要求1的控释制剂，还包括阴离子聚合物。

3.  权利要求2的控释制剂，其中所述的阴离子聚合物选自羧甲基纤维素钠、藻酸钠、黄原胶、卡波姆(交联的丙烯酸聚合物)、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、乙酸羟丙甲基琥珀酸酯及其混合物。

4.  权利要求1的控释制剂，还包括药学活性成分或营养补充剂。

5.  权利要求1的控释制剂，还包括辅助的亲水性纤维素聚合物。

6.  权利要求5的控释制剂，其中所述辅助的亲水性纤维素聚合物选自由羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯及其混合物。

7.  权利要求1的控释制剂，其中羟丙甲纤维素的量按重量计为从约8％到约60％。

8.  权利要求7的控释制剂，其中羟丙甲纤维素的量按重量计为从约15％到约45％。

9.  权利要求8的控释制剂，其中羟丙甲纤维素的量按重量计为从约25％到约35％。

10.  权利要求1的控释制剂，其中所述聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯的量按混合物的重量计为从约4％到约60％。

11.  权利要求10的控释制剂，其中所述聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯的量按混合物的重量计为从约8％到约45％。

12.  权利要求11的控释制剂，其中所述聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯的量按混合物的重量计为从约15％到约35％。

13.  权利要求1的控释制剂，其中聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯与二氧化钛共处理。

14.  权利要求5的控释制剂，其中辅助的亲水性纤维素聚合物的量的范围按阴离子聚合物的重量计为从＞0到约100％。

15.  权利要求1的控释制剂，还包括由润滑剂、流动助剂、稀释剂、接合剂、崩解剂、粘合剂、助溶剂、调节剂及其混合物组成的组中的成员。

16.  权利要求4的控释制剂，其中药学活性成分或营养补充剂按混合物的重量计为从约0.001％到约60％。

17.  权利要求16的控释制剂，其中药学活性成分或营养补充剂按混合物的重量计为从约5.0％到约40％。

18.  权利要求17的控释制剂，其中药学活性成分或营养补充剂按混合物的重量计为从约10％到约30％。

19.  权利要求1的控释制剂，其中羟丙甲纤维素和聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯与药学活性成分一起湿法制粒。

20.  权利要求15的控释制剂，其中润滑剂选自硬脂酸、钙、硬脂酸镁、泊洛沙姆、聚乙二醇、氢化植物油及其混合物。

21.  权利要求15的控释制剂，其中流动助剂选自胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂酸镁及其混合物。

22.  权利要求15的控释制剂，其中稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、预凝胶化淀粉、天然淀粉、甘露醇、蔗糖、滑石及其混合物。

23.  权利要求15的控释制剂，其中崩解助剂选自交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠，羟基乙酸淀粉钠、羟丙基纤维素(低取代)，淀粉，碳酸钙，羧甲基纤维素钙及其混合物。

24.  权利要求15的控释制剂，其中助溶剂选自卵磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯及其混合物。

25.  权利要求15的控释制剂，其中pH调节剂选自柠檬酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸钠、酒石酸钠、碳酸氢钠及其混合物。

26.  权利要求15的控释制剂，其中所述组中的成员的存在量按混合物的重量计为从约0.001％到约50％。

27.  权利要求4的控释制剂，其中所述羟丙甲纤维素和所述聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯在与所述药学活性成分或所述营养补充剂混合之前干燥混合。

28.  权利要求4的控释制剂，其中所述羟丙甲纤维素和所述聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯的所述干燥混合物在与所述药学活性成分或所述营养补充剂组合之前分散于含水溶液中。

29.  含有权利要求1的控释制剂的口服固体剂型。

30.  制备口服固体剂型的方法，包括提供权利要求4的控释制剂，以及将该制剂压缩成口服固体剂型。

说明书含有控释羟丙甲纤维素基质的药物组合物
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.119(e)要求于2005年8月26日提交的美国临时申请序列号60/711,724的的优先权，其内容并入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及控释药物制剂。尤其是，本发明涉及含有羟丙甲纤维素的粉末混合物，该混合物可用于制造含有亲水性、可膨胀基质的控释口服固体剂型。
技术背景
控释口服固体剂型的优点在药学领域众所周知。其中一些优点包括每日一次剂量给药，能在长时间如24小时内维持所期望的活性药物成分(下文简称“API”)的血液水平，把血浆浓度从峰值到波谷的变差最小化等。研究也表明减少每日给药剂量可增加患者的顺应性。虽然已有许多控释和缓释制剂为人所知，但仍然需要提供改进和替代产品。
控释领域的一些努力包括已经将亲水性可膨胀基质的使用引入的那些努力。药物从基质的释放通过膨胀、溶出、扩散和/或侵蚀实现。这些系统的主要成分是亲水性聚合物。通常，在含有柔软链的聚合物中扩散率高，在结晶性聚合物中扩散率低。随着形态学特征的改变，聚合物片段的活动性会改变而且扩散率也可被控制。通常，加入其它成分，如药物、另一种聚合物、可溶或不可溶的填充剂或溶剂可改变最终产品的一种或多种性质，如分子间作用力、自由体积、玻璃化转换温度。每个变量都对药物从基质的释放率有影响。
例如，美国专利6,090,411描述了单片剂，该片剂含有可膨胀的流体动力学平衡的单基质片剂。据说该可膨胀的亲水基质片剂可在长时间内以控释的方式递送药物，而且易于生产。该药物在盐的存在下被分配在基于HPMC或聚环氧乙烷的基质中。
在这种基于基质的片剂的另一个例子中，美国专利6,875,793公开了含有磺酰脲的控释片。其速率控制特征是基于含有材料如刺槐豆胶或黄原胶的多糖混合物的基质。其API在与速率控制基质混合前溶于合适的溶剂中。
尽管已有前述成果，但是工业中仍需要在控释固体剂型领域提供进一步的改进。例如，已经确定，为技术人员提供可在生产新压缩片剂中迅速采用的预混或部分预混口服固体给药制剂将会是十分有益的。本发明满足了这种需求。
发明内容
一方面，本发明提供了用于口服剂型的控释制剂。该控释制剂包括羟丙甲纤维素和阴离子聚合物如聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(下文简称PVAP)的混合物。该PVAP以当基质被压缩进可膨胀的亲水性基质中时有效提供药学活性成分的控制释放的量存在于混合物中。在另一些方面，包括与PVAP和羟丙甲纤维素组合的辅助的阴离子聚合物。本发明的混合物提供的活性药物成分(API)的控制释放在溶出介质中进行观察，该溶出介质被模拟用以反映存在于整个胃肠道中的生理液的pH值。
本发明的混合物优选为粉末形式并可优选含有API和/或营养补充剂。为了本发明的目的，API应被理解为不仅包含药物成分，还包括营养补充剂和/或任何其它适合通过口服固体剂型递送的药剂或生物活性成分。
在其它方面，本发明提供了含有API的口服固体剂型，优选为可膨胀亲水性基质的形式的发明性的粉末混合物，，以及制备这些产品的方法。
结果，本发明提供了用于调节药物从HPMC(羟丙甲纤维素)基质的释放的新型控释剂型。已经惊奇地发现，技术人员不仅在模拟胃肠道碱性环境的溶出介质中能把PVAP包含入基质以控制API的释放，而且在模拟胃肠道中性和酸性区域的溶出介质中也可以。过去，PVAP据信主要用作压缩片的肠包衣。根据药用赋形剂手册(Handbook ofPharmaceutical Excipients)2003年第四版，PVAP沿整个十二指肠的长度溶解。因此，十分令人惊奇的是，PVAP可与HPMC或羟丙甲纤维素组合从而也在中性和酸性环境中调节API的释放。该组合为从高度易溶至几乎不溶的全部范围的活性药物成分提供了强有力的基质。
附图说明
图1是与实施例2对应的凝胶形成图。
图2是与实施例3对应、描绘片剂抗性/穿透力随时间变化的图。
图3是显示实施例4中描述的制剂的质量损失的图。
图4是显示实施例4中描述的制剂的液体吸收的图。
图5是显示含有根据本发明和实施例6制备的固体剂型的各种维拉帕米HCl的溶出的图。
具体实施方式
在第一个方面，本发明提供了用于口服剂型的控释制剂。该剂型包括含有羟丙甲纤维素和聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯的混合物。在本发明的混合物中所含的PVAP的量是当该混合物被压缩进可膨胀的亲水性基质中时，有效提供药学活性成分的体外控制释放的量。
基质系统在本领域广为人知。在典型的基质系统中，药物与传统赋形剂联合均匀分散在聚合物中。这种混合物一般在压力下被压缩制成片剂。API通过扩散和侵蚀从片剂中释放。基质系统在(i)药物控释技术手册(Handbook of Pharmaceutical Controlled ReleaseTechnology)，Ed.D.L.Wise，Marcel Dekker，Inc.New York，纽约(2000)，和(ii)药物控释、基础理论、最优化及其应用论文集(Treatiseon Controlled Drug Delivery，Fundamentals，Optimization，Applications)，Ed.A.Kydonieus，Marcel Dekker，Inc.New York，纽约(1992)中进行了详细描述，两者的内容都引入本文作为参考。
当该片剂暴露于含水介质，诸如在胃肠道中时，片剂表面润湿，聚合物开始部分水合形成外凝胶层。这一外凝胶层变得完全水合并开始侵蚀进入含水流体中。水继续向片剂的核心渗透使得在正在溶解的外凝胶层内形成另一个凝胶层。这些连续的同心凝胶层通过从凝胶层扩散并通过片侵蚀暴露维持了API的均一释放。在本发明的混合物的例子中，当被包含在压缩的片剂基质中时，羟丙甲纤维素提供了能够起凝胶层作用的亲水性可膨胀结构，而基质的PVAP部分则提供了调节片剂的凝胶形成厚度、水合速率和水摄取的手段。通过这种方式，药物释放得以控制。
为了本发明的目的，“控释”应被理解为涉及API从用本发明混合物制备的基质中的释放。“受控制的”涉及技术人员为剂型提供API在体外和/或体内从其中以可预测和充分可重复的速率释放的能力。普通技术人员应该理解的是，“受控制的”API释放模式不限于延迟的或延长的释放模式。因此，通过API“受控制的”释放，应该理解的是，在摄取后和//或可能被延迟的一段时间后API可预测地释放，或者另外地，以有利于患者在本领域可接受的统计学偏差度内接受API的方式释放。
在本发明的例子中，API的控释可在溶出介质中体外观察到，该溶出介质模拟沿胃肠道发现的生理液体的pH值。本发明的制剂与可在摄取后数分钟，直至并包括24小时或更长时间内开始的API释放模式相关联。
本发明的制剂中包含的羟丙甲纤维素类型包括在本领域中公认为药学上可接受的所有类型。在本领域中羟丙甲纤维素也被称为羟丙基甲基纤维素或HPMC，并可以不同的商品名从若干化学公司获得。例如，HPMC可以商品名Methocel从陶氏化学公司(Dow ChemicalCompany)获得。HPMC根据它们的取代类型和取代水平以及它们在20℃、2％w/v的水溶液粘度进行分类。一个非限制性的合适级别的HPMC清单包括Methocel K100LV，E-50，K4M，K15M，K100M，E4M，E10M，或20℃时粘度在50到100,000厘泊之间的任何级别。
包含在本发明的粉末混合物中的羟丙甲纤维素的量可在按重量计为从约8％到约60％的宽范围内变化。优选地，羟丙甲纤维素的含量按重量计为从约15％到约45％，而在本发明的更优选方面，羟丙甲纤维素的量按粉末混合物的重量计为从约25％到约35％。在本发明的最多方面，羟丙甲纤维素与PVAP或其它阴离子聚合物，任选包括API，和其它的载体原料组合，然后要么直接压缩，要么湿法制粒、流化床干燥、混合并压缩成片剂剂型。
本发明的制剂中包含的阴离子聚合物优选为可从例如West Point，PA的Colorcon获得的聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯。本发明包含的PVAP可与二氧化钛共处理，可以PVAP-T从Colorcon获得。包含在本发明混合物中的PVAP和，如果需要的话，辅助阴离子聚合物的量被描述为当该混合物被压缩进可膨胀的亲水性基质中时，有效提供药学活性成分的控释的量。虽然根据技术人员的需要、其它成分的存在与否等，这个量会在某些程度上有些变化，但是该包含的量按混合物的重量计一般为从约4％到约60％，优选按混合物重量计从约8％到45％，更优选按混合物重量计从约15％到35％。如上文提到的，本发明的控释方面的关键之一是使用PVAP在胃肠道中，尤其是在其酸性和中性区域控制API的释放。在本发明的最多方面，PVAP(阴离子聚合物)会构成所包含的阴离子聚合物的大部分。
在本发明的更多方面，辅助阴离子聚合物选自药学上可接受的阴离子聚合物，例如但不限于羧甲基纤维素钠、藻酸钠、黄原胶、卡波姆(交联丙烯酸聚合物)、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯及其混合物。
在本发明的一个方面，羟丙甲纤维素和PVAP优选在与API组合之前以混合物的形式组合。通过干燥混合这两种成分，即羟丙甲纤维素和PVAP，直到获得这些成分的紧密混合物或基本上匀质的组合物，可以获得该混合物。需要理解的是，也可以使用那些其它本领域公认的混合方法。辅助阴离子聚合物可在与羟丙甲纤维素混合之前单独与PVAP结合，或者作为第三混合物的部分与PVAP组合。为了易于讨论，羟丙甲纤维素和PVAP和，如果包含的话，辅助阴离子聚合物的混合物，将作为“预混合物”被提及。
在一个可供选择的方面，该预混合物通过API在与其它混合物组分组合之前先与HPMC或PVAP和任选的填充剂或稀释剂组合制成。
在许多优选的实施方式中，本发明以粉末为基础的混合物预期会优选包含药学活性成分或营养补充剂。除了API必须适合于包入亲水性基质，并且必须能被包含进固体口服剂型之外，对于可被包含进粉末混合物和/或含有该相同混合物的亲水性基质的API的类型没有已知的限制。
预混合物可以任何本领域公认的方式与API组合。在本发明的一些优选方面，预混合物用湿法制粒技术与API组合。本发明的其它方面要求干燥混合口服固体剂型的所有组分并使用直接压缩法。
以下非限制性的API清单用于示例性说明，而非对适合包含入本发明的粉末混合物和/或含有该相同混合物的口服固体剂型的API的限制：
a)止痛剂如可待因、双氢可待因、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、二乙酰吗啡(diamorphine)、芬太尼、丁丙诺啡、曲马多、羟考酮、对乙酰氨基酚、阿司匹林、苯基丁氮酮、二氟尼柳、氟比洛芬、布洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛、萘普生、美沙酮、美洛昔康、吡罗昔康、或阿扎丙宗；
b)抗组胺药如氯雷他定、苯海拉明等；
c)抗高血压药如可乐宁、特拉唑嗪、醋丁洛尔、阿替洛尔、普萘洛尔、纳多洛尔、硝苯地平、尼卡地平、维拉帕米、地尔硫卓、赖诺普利、卡托普利、雷米普利、福辛普利、依拉普利等；
d)抗生素如去甲金霉素(democlocycline)、多西环素、米诺环素、四环素、环丙氟哌酸、阿莫西林、青霉素、红霉素、甲硝唑、头孢菌素等；
e)支气管/抗哮喘药如特布他林、沙丁胺醇、茶碱等；
f)心血管药如普鲁卡因胺、妥卡尼、普罗帕酮等；
g)中枢神经药/抗焦虑药/抗抑郁药如左旋多巴、氟西汀(fluoxitene)、多塞平、丙咪嗪、三唑酮、氟奋乃静、奋乃静、异丙嗪、氟哌啶醇、奥沙西泮、劳拉西泮、地西泮、氯硝西泮、丁螺环酮等；
h)抗癌药如美法仑、环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等；
i)抗偏头痛产品如舒马普坦、麦角乙脲等；
j)胃肠药如西眯替丁、雷尼替丁、奥美拉唑、米索前列醇等；和
k)口服抗糖尿病药如格列吡嗪、格列波脲(gliboruride)等。
技术人员也可以认为上述药物的所有药学活性盐或酯和上述药物或其盐或酯的两种或更多种的组合物也被视为目前已知的药物但是没有明确提及。在含有API的本发明的最多的实施方式中，药学活性成分占按混合物重量计的约0.001％到约60％。优选地，API占按混合物重量计的约5.0％到约40％，而占按混合物重量计的约10％到约30％的量是更优选的。
在更进一步的方面，本发明的混合物和用其制备的亲水性基质包括辅助的亲水性纤维素聚合物。一个非限制性的合适的辅助亲水性聚合物清单包括羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯及其混合物。以羟丙甲纤维素含量的重量计，这些辅助聚合物可存在的量的范围为从＞0到约100％。
在本发明再进一步的方面，羟丙甲纤维素/PVAP粉末混合物可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，这些赋形剂包括但不限于润滑剂、流动助剂、稀释剂、接合剂、崩解剂、粘合剂、助溶剂、pH调节剂、助流剂、抗粘剂等及其混合物。以整个片重的重量计，这些材料料可存在的量的范围为从约0.001％到约50％。需要理解的是下文提到的各个赋形剂的总和会落入所提供的范围内。
合适的润滑剂包括，例如材料如硬脂酸、金属硬脂酸盐(例如硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸钠)、polyxamer、聚乙二醇，如Carbowaxes、氢化植物油如Sterotex及其混合物。合适的流动助剂包括，例如胶体二氧化硅、滑石、硬脂富马酸钠(Pruv)、月桂基硫酸钠等及其混合物。润滑剂可存在的量的范围为本发明组合物总重量的约0.1％到约10％，优选约0.2％到约8％，更优选约0.25％到约5％。
合适的稀释剂包括，例如，微晶纤维素、乳糖、葡萄糖、蔗糖、磷酸氢钙、预凝胶化淀粉、天然淀粉、甘露醇、滑石及其混合物。其它合适的惰性药用稀释剂包括药学上可接受的糖类，包括单糖、二糖和多元醇。
如果不采用湿法制粒步骤生产本发明的组合物，而且最终的混合物被制成片剂，优选惰性稀释剂的全部或部分包括本领域公认的直接压缩稀释剂。这些直接压缩稀释剂广泛用于制药领域，并可从许多商业来源得到。例子包括Emcocel.(微晶纤维素，N.F.)，Emdex.(dextrates，N.F.)，和Tab-Fine(大量直接压缩糖，包括蔗糖、果糖和葡萄糖)，或普通技术人员已知的其它产品。以总片剂的重量计，稀释剂可以存在的量的范围为从约0.1％到约60％，优选为从约5％到约25％。
合适的崩解助剂包括，例如，交联聚维酮，交联羧甲纤维素钠，羟基乙酸淀粉钠，羟丙基纤维素(低取代)，淀粉，碳酸钙，羧甲基纤维素钙及其混合物。崩解剂可在依据本发明的方法制备药用组合物期间的任何合适步骤加入，但是优选在制粒之前或在压缩之前的润滑步骤期间加入。在本发明的许多方面，崩解剂的用量范围为本发明组合物总重量的约0.5％到约30％，优选约1％到10％，更优选约2％到6％。
合适的助溶剂包括，例如，卵磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨糖醇酐酯及其混合物。合适的pH调节剂包括例如柠檬酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸钠、酒石酸钠、碳酸氢钠及其混合物。
合适的粘合剂包括本领域普通技术人员熟知的那些，优选能赋予粉末足够的粘合力以允许正常的处理，如筛分、润滑、压缩和包装，但仍然允许片剂崩解，并允许组合物在摄入后溶出，如聚维酮、阿拉伯树胶、凝胶和黄芪胶。
其它载体材料(如着色剂，香料和甜味剂)可用于制备本发明的发明性药用组合物。用本发明的组合物制备的片剂可包衣或不包衣。如果用膜包衣，可使用材料如Opadry(Colorcon)或其它本领域公认的膜包衣材料。
本发明的制剂可通过一种或多种下列方法制备，但其它类似的方法也可使用。尽管如此，在本发明的一个优选方面，羟丙甲纤维素和聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯与药学活性成分湿法制粒。在其它方面，主要成分，如羟丙甲纤维素和PVAP任选与API和辅助的赋形剂干燥混合。为了便于说明，合适的湿法制粒概述如下：
在湿法制粒技术中，把期望用量的API、PVAP和稀释剂混合在一起，然后与含有所需要的溶液形式的羟甲丙纤维素部分在湿法制粒条件下组合。在与剩余的羟甲丙纤维素和其它任选的赋形剂，如硬脂酸镁混合前，把湿润的团块干燥、制粒并过筛。最终的掺和物之后就可用于制片。
在本发明的另一实施方案中，提供了含有在此描述的控释制剂的口服固体剂型。一旦制得本发明的粉末混合物，如通过干燥混合或湿法制粒，该混合物即可使用本领域公认的技术压缩成片剂。通常，技术人员可以通过提供在此描述的控释制剂，并用合适的压制机把该制剂压缩成口服固体剂型来制备口服固体剂型。
实施例
以下的实施例用于提供本发明的进一步说明，但绝不意味着以任何方式限制本发明的有效范围。
实施例1
为确定对药物释放的影响不是由于维拉帕米HCl和PVAP之间的化学相互作用引起的，做了以下的研究。
维拉帕米盐酸盐和聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)化学相互作用的确定
a.目的-为了确定药物释放的改变是否是由于聚合物与药物的相互作用引起的，其中增加PVAP有可能会由于与药物结合导致药物释放的减少。
b.方法-
i.将20g维拉帕米盐酸盐溶解在52g甲醇中形成饱和溶液。
ii.将10g PVAP溶解在52g甲醇中形成饱和溶液。
iii.每份样品获得一份澄清溶液。
iv.每份溶液取50g合并并检查沉淀的存在。
v.溶液仍然澄清，没有沉淀形成。
c.结论
与一些先前发表的关于维拉帕米盐酸盐与肠溶性聚合物相互作用的研究相反，PVAP与药物之间缺乏化学相互作用。这也排除了使用PVAP使药物释放减少是由于与维拉帕米盐酸盐的化学相互作用引起的。
实施例2
HPMC/PVAP压块的水合凝胶形成的研究
a.组合物
使用Carver压制机制备HPMC/PVAP压块(5g)，压力2500磅、维持时间15s。
压块组合物：
  HPMC K100LV  PVAP 2138  乳糖  A  39.2  60.8  B  39.2  60.8  C  39.2  15.2  45.6  D  39.2  45.6  15.2
b.方法
为了评价每个压块的水合/凝胶形成，把它们放入含有去离子水的烧杯中。所有的压块都浮在水面上。在预定的时间点(4，8，24小时)把片剂从烧杯取出，用薄纸轻拍以除去多余的水，并进一步进行质地分析。对仪器设置程序使得探针以0.5mm/s的速度移向膨胀的片剂(放于在探针下方中央)直至达到45N的最大力度。在每秒200点的数据采集速率下，产生了与探针向基质内的穿透相关的力量-距离图。总膨胀厚度通过测量由软件记录下来的探针总位移确定。
片剂总厚度(mm)
  片剂厚度(mm)  时间(h)  A  B  C  D  0  8.591  10.4315  8.4515  9.5045  4  9.99  11.257  9.698  10.396  8  10.121  12.199  10.802  11.013  24  6.549  12.828  7.96  10.755
上述数据的图如图1所示。
c.结论：
结果表明PVAP(样品B和D)水平的增加更能抵抗整个剂型(凝胶层和核心)的溶出和空间变化，这可以通过在8和24小时的时间点获得的片剂厚度的值相似来证明。相反地，与PVAP相比时，含有更高水平乳糖的片剂，在8和24小时的时间点提供的片剂厚度减小，表明由于凝胶层和乳糖从水合核心的溶出/侵蚀，轴向尺寸显著减小。
实施例3
片剂抗性/穿透力研究
a.组合物
按照实施例2的组合物用Carver压制机制备PMC/PVAP压块(5g)，压力2500磅、维持时间15s。
b.方法
与实施例2的步骤相同，把片剂在预定的时间点(4，8，24小时)从烧杯中取出并用薄纸轻拍除去多余的水，并进一步进行质地分析。对仪器设置程序使得探针以0.5mm/s的速度移向膨胀的片剂(放于在探针下方中央)直至达到45N的最大力度。在每秒200点的数据采集速率下，产生了与探针向基质内的穿透相关的力量-距离图。
片剂抗性/穿透力(N)(到第一个峰的平均力度)：
  片剂抗性/穿透力(N)  时间(hr)  A  B  C  D  0  21.162  21.189  21.085  20.715  4  2.855  13.119  6.36  14.356  8  1.324  12.021  3.418  12.446  24  0.805  8.554  0.733  3.566
上述数据的图如图2所示。
b.结论
结果表明PVAP(样品B和D)水平的增加使得形成凝胶层的速度慢于含有乳糖作为主要填充剂(样品A和C)的样品。这可以通过与样品A和C相比，样品B和D的穿透力值更高来证明。乳糖的存在使得HMPC迅速水合并形成凝胶层，探针可以较小的阻力穿透该凝胶层。在24小时时间间隔的结果表明，更高水平的PVAP与HPMC结合为基质片剂和水合凝胶层提供了维持到这一时间间隔之后的显著的机械强度。这表明，把PVAP纳入基质组分使基质的行为从以扩散/侵蚀为基础的机制向主要以侵蚀为基础的变化。
实施例4
质量损失研究和液体摄取研究
a.组合物
按照实施例2的组合物用Carver压制机制备PMC/PVAP压块(5g)，压力2500磅、维持时间15s。
b.方法
与实施例2的步骤相同，把片剂放入含有去离子水的烧杯中。在预定的时间点(4，8，24小时)从烧杯中取出片剂并用薄纸轻拍以除去多余的水。质量损失通过将湿压块干燥至恒重并与干燥片剂的初始重量比较来计算。结果如图3所示。液体摄取通过将摄取至片剂中的水重与干燥片剂重量比较来计算。结果如图4所示。
c.结论
与HPMC结合的PVAP水平的增加显示质量损失和水摄取减少。图3和图4显示的质量损失和液体摄取表明，随着PVAP水平的增加，质量损失速度减小而且水的进入被阻止。由于所有的制剂含有相似水平的HPMC用于凝胶形成，质量损失的减少和水进入的被阻止与酸性或碱性pH介质存在下的HPMC和PVAP协同相互作用相关联。
实施例5
粘度研究-0.1N HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液
a.分散表征
PVAP、HPMC或维拉帕米HCl分散在0.1N HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液中。粘度被表征为自身粘度并表征在二元或三元混合物中。
b.干燥混合的混合物的表征
i.将2份HPMC与30份PVAP干燥混合，并分散在0.1N HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液中直至最终固体含量为19％。
ii.将2份HPMC、30份PVAP和48份维拉帕米HCl干燥混合，并分散在0.1N HCl或pH 6.8的磷酸盐缓冲液中直至最终固体含量为36％。
用装有RV轴1和3的Brookfield粘度计DV-II+测定粘度。
c.结果(总结在下表中)：
  材料  粘度(cP)  0.1N HCl  粘度(cP)  磷酸盐缓冲液，pH 6.8  维拉帕米盐酸盐-48％溶液  50.8  12.4  PVAP-30％分散液  58.8  12.1  HPMC-2％溶液  100.4  100.4  50份HPMC-2％溶液/50份  PVAP 30％分散液(总-16％分散  液)  60  50  粉末混合物30份PVAP+2份  HPMC(总-19％分散液)  518.0  500.0  粉末混合物48份维拉帕米  HCl+30份PVAP+2份  HPMC  (总-36％分散液)  520.0  510.0
d.结论
实施例5的结果表明，仅在PVAP和HPMC在分散之前预混合为粉末时，才发现分散液粘度的协同增加。当这两个聚合物分别分散并混合时，没有观察到分散液粘度的协同增加。HPMC和PVAP组合引起的分散液粘度的协同增加与制备时使用的pH介质无关。最终结论是根据所观察到的与pH无关的粘度协同增加，与这些组合物一起释放的药物可在酸性、中性和碱性条件下被推迟释放。
实施例6
溶出研究-维拉帕米HCl 240mg ER制剂
a.组合物：
  成分百分含量  1  2  3  4  维拉帕米HCl  Methocel K 100LV  PVAP  喷雾干燥乳糖  硬脂酸镁  胶体二氧化硅  48  20  0  31  0.5  0.5  48  20  31  0  0.5  0.5  48  20  7.75  23.25  0.5  0.5  48  20  23.25  7.75  0.5  0.5
b.方法：
维拉帕米HCl(Fermion)、喷雾干燥乳糖(Foremost)和/或PVAP(Colorcon)在Hobart混合器中混合5分钟，然后用2％w/v羟丙甲纤维素溶液(150g，MethocelE5，陶氏化学公司)湿法制粒。将湿团块放在盘子中，40℃干燥10小时，通过振荡制粒机(12目)，然后手动过16目筛。然后将颗粒与Methocel K100LV在双壳搅拌器中混合10分钟。最后，加入硬脂酸镁，并继续混合3分钟。
用装有11mm标准凹模(concave tooling)的装有仪表的10型旋转式压制机(Riva-Piccola，阿根廷)在30转/分的转盘转速下制成500mg的片剂。
根据美国药典(USP)28方法1(50转/分)，用自动溶出浴(Varian)测定药物释放(n＝6)。所有的方法都使用仪器2(搅棒)和900ml、37±0.5℃不含酶的模拟胃液和肠液作为溶出介质。用螺旋线圈防止片剂漂浮。通过紫外分光光度计在278nm下测定药物释放，胃期样品在60分钟时取出，肠介质中的样品的在120、210、300和480分钟时取出。结果如图5所示。
c.研究结果：
如图5所示，制剂中PVAP水平增加导致药物从基质中的释放减少。在粘度研究中观察到的相互作用在本实施例中再次显现。PVAP在肠介质中可溶，有人可能会因此推断如果相互作用不存在，由于PVAP的溶解为药物扩散创造了通道，药物自基质的释放速率会增加。令人惊奇的是，事实并非如此。
d.结论：
在酸性、碱性或中性介质中观察到了HPMC和PVAP的协同关系。当在制剂中用不同水平的PVAP制备240mg维拉帕米HCl ER基质时，得到了相似的观察结果。PVAP水平的增加导致了药物释放速率的减小(特别是在与胃肠道对应的pH区域，PVAP被认为在该区域不会对控释产生影响)。
由于上述试验，我们发现与HPMC结合的PVAP水平的增加显示维拉帕米HCl药物释放的减少。由于PVAP和药物之间缺乏化学相互作用，排除了通过相互作用的调节。质地分析、片剂质量损失和液体摄取研究已表明随着PVAP水平的增加，质量损失减小，以及水的进入被阻止。这与自玻璃状核心向橡胶状凝胶的转化减少相对应。这使得它自身以围绕在基质周围的更薄的凝胶形式存在。这又使释放机制从在乳糖存在时的主要为扩散，向在PVAP存在时的主要为侵蚀转变。结果，观察到了含有PVAP的基于羟丙甲纤维素的制剂的质量损失的减少和药物释放分减少。由于所有的制剂含有相似水平的HPMC用于凝胶的形成，水进入的阻止与水、胃或肠介质存在时HPMC与PVAP的协同相互作用相关联。