说明书杂芳基-取代的二氮杂三环烷类、其制备方法及其应用
发明领域
本发明涉及药物组合物，它们掺入了能够影响烟碱性乙酰乙酰胆碱受体(nAChRs)的化合物，例如作为特异性烟碱性受体亚型(特别是α7nAChR亚型)的调节剂。本发明还涉及治疗各种疾患和病症，特别是那些与中枢神经系统和自主神经系统机能障碍相关的疾患和病症的方法。
发明背景
已经提出烟碱具有许多药理学作用。例如，参见Pullan等N.Engl.J.Med.330：811(1994)。那些作用中的某些可能涉及对神经递质释放的作用。例如，参见Sjak-shie等Brain Res.624：295(1993)，其中提出了烟碱的神经保护作用。下列文献中已经报导了在给予烟碱时由神经元释放乙酰胆碱和多巴胺：Rowell等J.Neurochem.43：1593(1984)；Rapier等J.Neurochem.50：1123(1988)；Sandor等Brain Res.567：313(1991)；和Vizi，Br.J.Pharmacol.47：765(1973)。Hall等Biochem.Pharmacol.21：1829(1972)提出了在给予烟碱时由神经元释放去甲肾上腺素。Hery等Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.296：91(1977)报导了在给予烟碱时由神经元释放5-羟色胺。Toth等Neurochem Res.17：265(1992)报导了在给予烟碱时由神经元释放谷氨酸。确定的报告和近期额外的研究已经包括了在中枢神经系统(CNS)中调节谷氨酸、一氧化氮、GABA、速激肽、细胞因子和肽类(综述在Brioni等Adv.Pharmacol.37：153(1997)中)。此外，据报导烟碱强化用于治疗某些病症的某些药物组合物的药理学性能。例如，参见Sanberg等Pharmacol.Biochem.& Behavior 46：303(1993)；Harsing等J.Neurochem.59：48(1993)；和Hughes，Proceedings from Intl.Symp.Nic.S40(1994)。此外，已经提出了烟碱的各种其他有益药理学作用。例如，参见Decina等Biol.Psychiatry 28：502(1990)；Wagner等Pharmacopsychiatry 21：301(1988)；Pomerleau等Addictive Behaviors 9：265(1984)；Onaivi等Life Sci.54(3)：193(1994)；Tripathi等JPET 221：91(1982)；和Hamon，Trends in Pharmacol.Res.15：36(1994)。
已经将靶向nAChRs的各种化合物报导为用于治疗各种疾患和病症。例如，参见Williams等DN&P7(4)：205(1994)；Arneric等CNSDrug Rev.1(1)：1(1995)；Arneric等Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)：79(1996)；Bencherif等JPET 279：1413(1996)；Lippiello等JPET279：1422(1996)；Damaj等J.Pharmacol.Exp.Ther.291：390(1999)；Chiari等Anesthesiology 91：1447(1999)；Lavand’homme和Eisenbach，Anesthesiology 91：1455(1999)；Holladay等J.Med.Chem.40(28)：4169(1997)；Bannon等Science 279：77(1998)；PCTWO 94/08992、PCT WO 96/31475、PCT WO 96/40682；和Bencherif等的美国专利US 5,583,140、Dull等的US5,597,919、Smith等的US5,604,231和Cosford等的US5,852,041。将烟碱性化合物报导为特别用于治疗各种CNS病症。实际上，已经将各种化合物报导为具有治疗特性。例如，参见Bencherif和Schmitt，Current Drug Targets：CNS和Neurological Disorders 1(4)：349(2002)；Levin和Rezvani，Current Drug Targets：CNS和Neurological Disorders 1(4)：423(2002)；O’Neill等Current Drug Targets：CNS and NeurologicalDisorders 1(4)：399(2002)；Kikuchi等的美国专利US5,1871,166、Cignarella的US5,672,601、PCT WO 99/21834和PCT WO 97/40049、英国专利申请GB 2295387和欧洲专利申请EP 297,858。
CNS病症为一类神经性病症。CNS病症可以由药物诱发；可以归因于遗传因素、感染或创伤；或可以具有未知的病因。CNS病症包括神经精神障碍、神经性疾病和精神病，并且包括神经变性疾病、行为障碍、认知障碍和认知情感障碍。存在几种CNS病症，其临床表现归因于CNS机能障碍(即因神经递质释放水平不适当、神经递质受体不适当的特性和/或神经递质与神经递质受体之间的不适当相互作用导致的病症)。几种CNS病症可以归因于胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素和/或5-羟色胺缺乏。相对常见的CNS病症包括：早老性痴呆(早发性阿尔茨海默病)；老年性痴呆(阿尔茨海默型痴呆)；小梗死性痴呆；AIDS-相关痴呆；克-雅病；皮克病；帕金森综合征，包括帕金森病；Lewy小体痴呆；进行性核上麻痹；亨廷顿舞蹈病；迟发性运动障碍；运动过度；躁狂症；注意力缺陷障碍；焦虑；诵读困难；精神分裂症；抑郁症；强迫症；和图雷特综合征。
已经证实CNS的nAChRs特征出现在几种亚型中，它们中的最常见的为α4β2和α7亚型。例如，参见Schmitt，Current Med.Chem.7：749(2000)。已经提出与α7 nAChR亚型发生相互作用的配体用于治疗精神分裂症。在精神分裂症患者的死亡后脑组织中存在数量下降的海马nAChRs。此外，在吸烟与不吸烟精神分裂症患者比较中发现存在改善的心理学作用。烟碱改善了动物和精神分裂症患者中的感觉门控缺陷。阻断α7nAChR亚型诱导与在精神分裂症中观察到的类似的门控缺陷。例如，参见Leonard等Schizophrenia Bulletin 22(3)：431(1996)。在具有P50听觉-诱发的潜在门控缺陷的患者中，感觉加工的生化、分子和遗传研究提示α7 nAChR亚型可能在抑制神经元途经中起作用。例如，参见Freedman等Biological Psychiatry 38(1)：22(1995)。
更近来，已经提出了α7 nAChRs为血管发生介体，正如Heeschen等J.Clin.Invest.100：527(2002)所述。在这些研究中，经证实抑制α7亚型可减少炎性血管发生。此外，已经提出α7 nAChRs为控制神经发生和肿瘤生长的靶标(Utsugisawa等Molecular BrainResearch 106(1-2)：88(2002)和美国专利申请US 2002/0016371)。最终，近来已经认识到了α7亚型在认知(Levin和Rezvani，CurrentDrug Targets：CNS and Neurological Disorders 1(4)：423(2002))，neuroprotection(O’Neill等Current Drug Targets：CNS andNeurological Disorders 1(4)：399(2002)和Jeyarasasingam等Neuroscience 109(2)：275(2002))和神经性疼痛(xiao等Proc.Nat.Acad.Sci.(US)99(12)：8360(2002))中的作用。
已经报导了各种化合物与α7 nAChRs的相互作用并且以此为基础将它们提出作为疗法。例如，参见：PCT WO 99/62505；PCT WO99/03859；PCT WO 97/30998；PCT WO 01/36417；PCT WO 02/15662；PCT WO 02/16355；PCT WO 02/16356；PCT WO 02/16357；PCT WO02/16358；CT WO 02/17358；Stevens等Psychopharm.136：320(1998)；Dolle等J.Labeled Comp.Radiopharm.44：785(2001)；和Macor等Bioorg.Med.Chem.Lett.11：319(2001)及其中的参考文献。在这些化合物中，常见的结构主题为取代的叔双环胺的结构(例如奎宁环)。还报导类似的取代奎宁环化合物结合在毒蕈碱受体上。例如，参见Sabb的美国专利US 5,712,270以及PCTs WO 02/00652和WO02/051841。
需要提供有用的预防和治疗疾患和病症的方法，通过对易感或患有这类疾患或病症的患者给予烟碱性化合物来进行。高度有益的是提供患有某些病症(例如CNS疾病)的个体，其中通过给予药物组合物阻断那些病症的症状，该药物组合物包含具有烟碱性药理学特性的活性组分，所述的药理学特性具有有益作用(例如在对CNS起作用时)，但不会提供任何显著的相关副作用。非常需要提供掺入了与nAChRs发生相互作用的化合物，诸如那些具有影响CNS功能的潜能的化合物。非常需要这类化合物，当以足以影响CNS功能的用量使用时，该化合物不会显著影响那些具有诱导不需要的副作用的潜能的nAChR亚型(例如在心血管和骨骼肌受体位点上可感觉到的活性)。此外，非常需要提供药物组合物，它掺入了与烟碱性受体发生相互作用，但不与毒蕈碱受体发生相互作用，而后者与副作用相关，诸如唾液过多、出汗、震颤、心血管和胃肠紊乱，它们与副交感神经系统的功能相关(参见Caulfield，Pharmacol.Ther.58：319(1993)和Broadley和Kelly，Molecules 6：142(2001))。此外，非常需要提供药物组合物，它们对α7nAChR亚型具有选择性，用于治疗某些疾患或病症(例如精神分裂症、认知障碍和神经性疼痛)，并且用于预防组织损伤和加速愈合(即用于神经保护和控制血管发生)。本发明提供了这类化合物，组合物和方法。
发明概述
本发明涉及杂芳基-取代的二氮杂三环烷类的酰胺和脲衍生物，包括所述化合物的药物组合物，制备所述化合物的方法和使用所述化合物的方法。更具体地说，所述的治疗方法包括通过给予治疗或预防由α7 nAChR亚型介导的病症的化合物中的一种或多种调节α7 nAChR亚型的活性。
二氮杂三环烷类一般由与吡咯烷环稠合的1-氮杂双环辛烷组成。取代的杂芳基为5-或6-元环的杂芳族基团，诸如3-吡啶基和5-嘧啶基部分，它们直接连接在二氮杂三环烷上。吡咯烷部分的仲氮被芳基羰基取代(酰胺类衍生物)或被芳基氨基羰基取代(N-芳基氨基甲酰基)(脲类衍生物)。
这些化合物有益于需要在某些nAChR亚型上发生选择性相互作用的治疗应用。即这些化合物调节某些nAChR亚型，特别是α7nAChR亚型的活性并且对毒蕈碱受体不具可感觉到的活性。可以以足以影响中枢神经系统(CNS)功能，但不会显著影响具有诱导不需要的副作用(例如在神经节和骨骼肌nAChR位点和毒蕈碱性受体上的可感觉到的活性)的潜能的那些亚型的用量给予这些化合物。这些化合物由此用于调节涉及神经传递的配体的释放，但无可感觉到的副作用。
这些化合物可以用作治疗和/或预防特征在于正常神经递质释放改变的病症的治疗剂。这类病症的实例包括某些CNS疾患和病症。所述的化合物可以提供神经保护作用，治疗易感惊厥的患者，治疗抑郁症、孤独症和某些神经内分泌病症，并且有助于控制中风患者。这些化合物还用于治疗高血压、II型糖尿病和瘤形成并且影响体重减轻。由于所述的化合物对α7 nAChR亚型具有选择性，它们可以用于治疗某些疾患或病症(例如精神分裂症、认知障碍和神经性疼痛)，预防组织损伤和加速愈合(即提供神经保护作用并且控制血管发生)。
所述的药物组合物对患有这类疾患或病症并且表现出这类疾患或病症的临床表现的个体提供有益作用。使用药物组合物给予的化合物可以以如下情况的用量使用：(i)表现出烟碱性药理学特性并且影响相关nAChR位点(例如对烟碱性受体的药物激动剂起作用)；和(ii)调节神经递质分泌且由此预防和抑制与那些疾病相关的症状。此外，所述的化合物具有如下潜能：(i)增加患者脑中nAChRs的数量；(ii)表现出神经保护作用；和(iii)当以有效量使用时，不会产生可感觉到的不良副作用(例如明显升高血压和心率，对胃肠道的明显不良作用和对骨骼肌的显著影响)。认为所述的药物组合物在预防和治疗各种疾患或病症中是安全和有效的。
在下文所述的详细描述和实施例中详细解释本发明的上述和其它方面。
发明详述
本文所述的化合物具有式1表示的结构。
在式1中，Y为氧或硫，且Z为氮(即NR′)或共价键。A不存在或为选自-CR′R″-、-CR′R″-CR′R″-、-CR′＝CR′-和-C2-的连接基种类，其中R′和R″如下文所定义。Ar为芳基，其为碳环的或杂环的，单环或稠合多环的，未被取代或取代的；且Cy为未被取代或取代的5-或6-元杂芳族环。氮杂环与氮杂双环之间的连接的特征可以是在该连接位置上的各种相对和绝对立体化学构型中的任意种(例如顺式或反式R或S)。本发明进一步包括其药学上可接受的盐。所述的化合物具有一个或多个不对称碳并且由此可以以外消旋混合物、对映体和非对映体的形式存在。此外，这些化合物中的某些作为有关碳-碳双键的E和Z异构体存在。所有这些异构体化合物及其混合物各自也属于本发明范围内。
因此，本发明包括化合物，其中Ar在吡咯烷环的氮上通过含羰基的官能基与二氮杂三环连接，从而形成酰胺或脲官能基。Ar可以直接与含羰基的官能基键合或可以通过连接基A与含羰基的官能基连接。此外，本发明包括含有包含1-氮杂双环[2.2.2]辛烷的二氮杂三环的化合物。
本文所用的“烷氧基”包括与氧原子键合的直链或支链的1-8个碳原子的烷基，也包括C3-8环烷基。
本文所用的“烷基”包括直链和支链C1-8烷基，优选C1-6烷基。“取代的烷基”定义了具有如下所定义的与Ar和Cy连接的1-3个取代基的烷基。
本文所用的“芳基烷基”意旨部分，诸如苄基，其中芳族部分与连接在式1或2化合物的所示位置上的烷基连接。“取代的芳基烷基”定义了含有如下所定义的与Ar和Cy连接的1-3个取代基的芳基烷基。
本文所用的“芳族”意旨3-至10-元，优选5-和6-元芳族和杂芳族环和多环芳族，包括5-和/或6-元芳族和/或杂芳族环。
本文所用的“芳基”包括碳环和杂环芳族环，它们为单环和稠合多环的，其中芳族环可以为5-或6-元环。有代表性的单环芳基包括，但不限于苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基等。稠合的多环芳基为那些包括5-或6-元芳族或杂芳族环作为稠合环系中的一个或多个环的芳族基团。有代表性的稠合多环芳基包括萘、蒽、吲嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶、蝶啶、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩嗪和薁。
本文所用的“含羰基的官能基”为式-C(＝Y)-Z-的部分，其中Y和(are)Z如本文定义。
本文所用的“Cy”基团为5-和6-元环的杂芳族基团。有代表性的Cy基团包括吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基等。
Ar和Cy以及1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷环上的不同位置各自可以未被取代或可以被1、2或3个取代基取代，所述的取代基诸如烷基、链烯基、杂环基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、卤素(例如F、Cl、Br或I)、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)-R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)O-R″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″，其中R′和R″各自为氢、低级烷基(例如直链或支链烷基，包括C1-C8，优选C1-C5，诸如甲基、乙基或异丙基)、环烷基、杂环基、芳基或芳基烷基(诸如苄基)，且r为1-6的整数。R′和R″还可以合并成环状官能基。
本文所用的环烷基包含3-8个碳原子。合适的环烷基的实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。本文所用的多环烷基选自金刚烷基、莰烷基、降冰片烷基、冰片烯基和降冰片烯基。
本文所用的卤素为氯、碘、氟或溴。
本文所用的杂芳基为包含3-10个成员，优选5或6个成员的环，包括一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子。合适的5-元环的杂芳基部分的实例包括呋喃基、吡咯基、咪唑基、唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基和吡唑基。合适的6-元环的杂芳基部分的实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，其中优选吡啶基和嘧啶基。
本文所用的“杂环”或“杂环基”包括具有3-10个成员的环，包括一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子。合适的杂环部分的实例包括，但不限于哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、异唑烷基、唑烷基、哌嗪基、四氢吡喃基和四氢呋喃基。
合适的药学上可接受的盐的实例包括：无机酸加成的盐，诸如氯化物、溴化物、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸加成的盐，诸如乙酸盐、半乳糖二酸盐(galactarate)、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；与酸性氨基酸形成的盐，诸如天冬氨酸盐和谷氨酸盐；碱金属盐，诸如钠盐和钾盐；碱土金属盐，诸如镁盐和钙盐；铵盐；有机碱的盐，诸如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐和N，N′-二苄基乙二胺盐；和与碱性氨基酸形成的盐，诸如赖氨酸盐和精氨酸盐。这些盐在某些情况中可以为水合物或乙醇溶剂合物。有代表性的盐如Dull等的美国专利US 5,597,919、Dull等的US 5,616,716和Ruecroft等的US 5,663,356中所述提供。
本文所用的其释放受本文所述化合物调节(即增加或减少，这取决于化合物是起激动剂的作用、部分激动剂的作用还是拮抗剂的作用)的神经递质包括，但不限于乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺和谷氨酸，并且本文所述的化合物作为一种或多种烟碱性受体的调节剂起作用。
本文所用的“激动剂”为刺激其结合配偶体，一般为受体的物质。在特定试验背景中定义刺激或可以在来自与因子或物质进行比较的本文讨论中的参考文献中显而易见，所述的因子或物质被接受为在基本上为本领域技术人员可理解的类似环境中的特定结合配偶体的“激动剂”或“拮抗剂”。根据所述激动剂或部分激动剂与结合配偶体的相互作用诱导特定作用或功能的提高定义刺激并且可以包括别构效应。
本文所用的“拮抗剂”为抑制其结合配偶体，一般为受体的物质。在特定试验背景中定义刺激或可以在来自与因子或物质进行比较的本文讨论中的参考文献中显而易见，所述的因子或物质被接受为在基本上为本领域技术人员可理解的类似环境中的特定结合配偶体的“激动剂”或“拮抗剂”。根据所述激动剂或部分激动剂与结合配偶体的相互作用诱导特定作用或功能的下降定义抑制并且可以包括别构效应。
本文所用的“部分激动剂”为对其结合配偶体提供这样刺激水平的物质，即所述的刺激水平介于充分或完全拮抗剂与根据激动剂活性的任意可接受的标准定义的激动剂之间。公认实际上对任意的定义为激动剂、拮抗剂或部分激动剂的物质或物质类别定义刺激和由此的抑制。本文所用的“内在活性”或“功效”涉及结合配偶体复合物的生物有效性的某些测量值。就受体药理学而言，应定义的内在活性或功效的含义取决于结合配偶体(例如受体/配体)复合物的含义和与特定生物效果相关的活性的考虑。例如，在某些情况中，内在活性取决于所涉及的特定第二信使系统。参见Hoyer和Boddeke，TrendsPharmacol Sci.，14(7)：270(1993)。这类与上下文相关的具体解释在何处相关以及它们在本发明的上下文中如何相关对本领域技术人员而言显而易见。
在一个实施方案中，Cy为3-吡啶基或5-嘧啶基，Y为氧，Z为共价键且A不存在。在另一个实施方案中，Cy为3-吡啶基或5-嘧啶基，Y为氧，Z为氮且A不存在。在第三个实施方案中，Cy为3-吡啶基或5-嘧啶基，Y为氧，Z为共价键，且A为连接基种类。在第四个实施方案中，Cy为3-吡啶基或5-嘧啶基，Y为氧，Z为氮且A为连接基种类。
本发明有代表性的化合物包括：
5-苯甲酰基-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(2-氟苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(3-氟苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(4-氟苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(2-氯苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(3-氯苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(4-氯苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(2-溴苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(3-溴苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(4-溴苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(2-碘苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(3-碘苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(4-碘苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(2-甲基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(3-甲基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(4-甲基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(2-甲氧基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(3-甲氧基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(2-甲硫基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(3-甲硫基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(4-甲硫基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(2-苯基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(3-苯基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(4-苯基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(2-苯氧基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷，
5-(3-苯氧基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(4-苯氧基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(2-苯硫基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(3-苯硫基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(4-苯硫基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(2-氰基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(3-氰基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(4-氰基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(2-三氟甲基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷，
5-(3-三氟甲基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(4-三氟甲基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(2-二甲氨基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(3-二甲氨基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(4-二甲氨基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(2-乙炔基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(3-乙炔基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(4-乙炔基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(3，4-二氯苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(萘-1-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(萘-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(噻吩-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(噻吩-3-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(呋喃-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(苯并噻吩-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(苯并呋喃-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；和
5-(1H-吲哚-3-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷。
本发明其它有代表性的化合物包括：
5-(苯基乙酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(二苯基乙酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(2-苯基丙酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；和
5-(3-苯基丙-2-烯酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷。
本发明其它有代表性的化合物包括：
5-N-苯基氨基甲酰基-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(2-氟苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(3-氟苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(4-氟苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(2-氯苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(3-氯苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(4-氯苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(2-溴苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(3-溴苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(4-溴苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(2-碘苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(3-碘苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(4-碘苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(2-甲基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(3-甲基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(4-甲基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(3-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷，
5-(N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(2-甲硫基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(3-甲硫基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(4-甲硫基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(2-苯基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(3-苯基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(4-苯基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(2-苯氧基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(3-苯氧基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(4-苯氧基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(2-苯硫基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(3-苯硫基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷，
5-(N-(4-苯硫基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(2-氰基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(3-氰基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(4-氰基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(2-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(3-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(4-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(2-二甲氨基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(3-二甲氨基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(4-二甲氨基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(2-乙炔基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(3-乙炔基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(4-乙炔基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(3，4-二氯苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(2，4-二甲氧基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(1-萘基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；和
5-(N-(2-萘基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷。
本发明其它有代表性的化合物包括：
5-(N-苄氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(4-溴苄基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；
5-(N-(1-苯基乙基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷；和
5-(N-(二苯基甲基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷。
在这些化合物中的每一种中，3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷部分具有下示结构，该结构提供有部分编号方案：
上文表示为所示为5-位上的氮为参与本文所述酰胺类、硫代酰胺类、脲类和硫脲类形成的氮。
在这些化合物的每一种中，指定其各异构体，其混合物，包括外消旋混合物，对映体，非对映体及其互变体及其药学上可接受的盐属于本发明范围内。
I.制备所述化合物的方法
可以制备本发明化合物的方式可以改变。尽管其它合成策略对本领域技术人员而言显而易见，但是可以通过环化由杂芳族醛类和1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮形成的羟醛缩合产物制备式1的化合物。因此，当3-奎宁环酮盐酸盐与吡啶-3-甲醛(购自Aldrich Chemical Company)在有氢氧化钾的甲醇溶液存在下反应时生成2-((3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮。各种杂芳族醛类可以取代吡啶-3-甲醛用于羟醛缩合(在Cy上的变化)。用硝基甲烷和甲醇钠处理2-((3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮导致硝基甲烷阴离子共轭加成到烯酮官能基上。随后用阮内镍还原由此产生的2-(1-(3-吡啶基)-2-硝基乙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮的硝基而得到相应的胺。在该反应条件下(在乙醇中的阮内镍)，然后发生分子内还原胺化，生成3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷。该骨架在吡咯烷环上包含仲氮，与各种酰化试剂(例如酰氯、酸酐类、活性酯类和羧酸在有偶联试剂存在下)反应而生成酰胺衍生物，并且与异氰酸酯类反应生成脲衍生物(在Z-A-AR上的变化)。由此易于使用有机合成领域普通技术人员公知的方法制备所述的酰胺和脲衍生物。可以由相应的胺类和三光气在有三乙胺存在下在原位制备商购异氰酸酯类。该化学反应可以在96-孔平板格中进行以便制备这类衍生物的文库。
在某些情况中，Cy或AR上的反应基团可能需要保护。Greene和Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis 2nd ed.，Wiley-Interscience Pub.(1991)中所述的方法可以用于保护和脱保护这些反应基团。
可以使用本领域技术人员众所周知的方法分离和纯化所述的化合物，包括：例如结晶、色谱和/或萃取。
可以通过按照常规方法分离外消旋物获得光学纯形式的的式1的化合物。
可以任选使用无机酸或有机酸，通过这类酸在合适溶剂中的作用将式1的化合物转化成加成盐，所述的溶剂例如为有机溶剂，诸如醇、酮、醚或氯化溶剂。这些盐同样构成本发明的组成部分。
有代表性的药学上可接受的盐包括，但不限于苯磺酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、碘酸盐、马来酸盐、羟乙基磺酸盐、甲磺酸盐、亚甲基双(β-氧基萘甲酸盐)、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐(palmoate)、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐(theophyllinacetate)、对-甲苯磺酸盐和半乳糖二酸盐。
显影剂
可以按照掺入用于诊断成像的放射性核素这类方式合成本发明的某些化合物。特别关注那些包括放射性同位素部分的化合物，所述的放射性同位素部分诸如11C、18F、76Br、123I、125I等。可以在任意不同位置上放射性标记化合物。例如，可以在烷基卤或芳基卤部分或官能基内使用卤素系列的放射性核素，而诸如11C这类放射性核素可以与烷基(例如甲基)部分或官能基一起使用。
例如，如Willstaetter和Kahn，Chem.Ber.37：406(1904)所述，通过用碘甲烷在甲醇中处理将商购对-(二甲氨基)苯甲酸(Aldrich)转化成对-(三甲基铵)苯甲酸盐。几位研究人员已经报导了在类似的化合物中用氟化物置换三甲基铵基(例如，参见Mach等J.Med.Chem.36：3707(1993)和Jalalian等J.Labeled Compd.Radiopharm.43：545(2000))。这些亲核芳族取代反应一般在二甲亚砜中使用KF或CsF作为氟化物离子源(当使用KF时，通常加入Kryptofix222)进行(使用或不使用水共溶剂)。当在这类置换中使用18F-时，得到对-18氟苯甲酸。可以使这种羧酸快速与下式化合物的5-位上的NH基团偶联：
其中Cy如上所述，且其中可以使用上述各种取代基，使用本领域技术人员公知的任意各种技术(其中的某些如上所述)使Cy和1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷环官能化而生成所需的对-18氟苯甲酰胺衍生物。所得化合物可以用于使α7nAChRs特异性成像。可以通过用包括18氟烷基或18氟芳基烷基N-C(O)-O-烷基或其它在上述原料的5-位上具有NH基团的活化基团的化合物取代对-18氟苯甲酸制备相关的脲化合物。类似地，可以通过用对-18氟硫代苯甲酸、硫代苯甲酸或包括N-C(S)-O-烷基或在上述原料的5-位上具有NH基团的其它活化基团的化合物取代对-18氟苯甲酸制备相关的硫脲或硫代酰胺化合物。
易于通过使5-位上的胺基与活化剂，诸如氯甲酸乙酯反应生成N-C(O)-乙氧基(或其它活化羰基化合物)放射性标记这一相同的原料，随后与放射性标记的芳基或芳基烷基胺反应(即生成芳基脲类或芳基烷基脲类，其中放射性标记位于芳基或芳基烷基部分上)。放射性标记的芳基胺的实例为苯胺-UL-14C，其商购自SigmaAldrich。或者，可以使放射性标记的异氰酸芳基或芳基烷基酯与5-位上的胺反应而生成放射性标记的脲基。例如，溴苯基-对-异氰酸酯(羰基14C)商购自American Radiolabeled Chemicals，Inc.。
可以通过半制备型或制备型HPLC纯化所得放射性标记的化合物并且简单分离用于再构建。
含所需胺的前体化合物如上文详细描述并且所得放射性标记的化合物可以用于使α7 nAChRs特异性成像。
II.药物组合物
可以将本文所述的化合物掺入药物组合物并且用于预防易感这类疾患或病症的受试者的疾患或病症和/或用于治疗患有所述疾患或病症的受试者。本文所述的药物组合物包括一种或多种式1的化合物和/或其药学上可接受的盐。手性化合物可以作为外消旋混合物或作为纯的对映体使用。
给予所述化合物的方式可以改变。优选通过口服给予所述的组合物(例如以在溶剂中的液体形式，诸如含水或非水液体或在固体载体内)。用于口服给药的优选组合物包括丸剂、片剂、胶囊、胶囊形片剂、糖浆剂和溶液，包括硬胶囊和定时释放胶囊。可以将组合物配制成单位剂型或多剂量或亚单位剂量形式。优选的组合物为液体或半固体形式。可以使用包括液体药学上可接受的惰性载体，诸如水或其它药学上相容性的液体或半固体的组合物。这类液体和半固体的应用为本领域技术人员众所周知的。
还可以通过注射，即通过静脉内、肌内、皮下、腹膜内、动脉内、鞘内和脑室内给予所述的组合物。静脉内给药为优选的注射方法。用于注射的合适的载体为本领域技术人员众所周知的并且包括5％葡萄糖溶液、盐水和磷酸缓冲盐水。还可以将所述的化合物作为输注液或注射液(例如作为在药学上可接受的液体或液体混合物中的混悬液或乳剂)给药。
还可以使用其它方式，例如直肠给药给予制剂。用于直肠给药的制剂，诸如栓剂为本领域技术人员众所周知的。还可以通过吸入(例如以气溶胶的形式通过鼻部或使用Brooks等的美国专利US4,922,901中所述类型的递送制品，将该文献完整地引入为作为参考)；通过局部(例如以洗剂形式)；或通过透皮(例如使用透皮贴剂，使用商购自Novartis和Alza Corporation的技术)给予所述的化合物。尽管能够给予批量整体活性物质形式的化合物，但是优选提供药物组合物或制剂形式的各化合物以便有效率地和有效地给药。
用于给予这类化合物的典型方法对本领域技术人员而言显而易见。这些制剂的有用性可以依赖于所用的特定组合物和接受该治疗的特定受试者。这些制剂可以包含可以为油性、水性、乳化的液体载体或包含某些适合于给药方式的溶剂。
可以间断或以递增，连续，恒定或受控速率对温血动物(例如哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、猫、家兔、狗、猪、牛或猴子)给予所述的组合物，但有利的是对人给药。此外，给予药物组合物的每天的时间和每天的次数可以改变。
优选给药时，活性组分与在受试者体内影响CNS功能作用的受体部位发生相互作用。更具体地说，在治疗CNS病症中，可优选设计给药以便优化对那些对CNS功能作用具有影响的相关烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)亚型的作用，同时将对肌肉类受体亚型的作用减少到最低限度。用于给予本发明化合物的其它合适的方法描述在Smith等的美国专利US5,604,231中，将该文献的内容引入本文作为参考。
在某些情况中，本文所述化合物可以用作具有指定用于预防或治疗特定病症的其它化合物的药物组合物的组成部分。除有效量的本文所述的化合物外，药物组合物还可以包括各种其它成分作为添加剂或助剂。用于相关情况中的典型药学上可接受的成分或助剂包括抗氧化剂、自由基清除剂、肽类、生长因子、抗生素、制菌剂、免疫抑制剂、抗惊厥剂、缓冲剂、抗炎剂、定时释放粘合剂、麻醉剂、类固醇、维生素和糖皮质类固醇。这类成分可以提供额外的治疗有益作用，起影响该药物组合物治疗作用的作用或对预防任何可能作为给予该药物组合物结果施加的潜在副作用起作用。
化合物的合适剂量在于有效预防病症的症状发生或治疗患有该病症的某些症状的用量。所谓″有效量″、″治疗量″或″有效剂量″意旨足以引起所需药理或治疗作用的用量，由此对病症产生有效的预防或治疗。
当治疗CNS病症时，化合物的有效量为足以通过受试者血脑屏障，结合该受试者脑内相关受体部位并且调节相关nAChR亚型的活性的用量(例如提供神经递质分泌，由此对病症产生有效的预防或治疗)。预防病症通过延缓该病症的症状发作表现出来。治疗病症通过与该病症相关的症状减轻或该病症的症状复发改善表现出来。优选有效量足以获得所需效果，但不足以产生可感觉到的副作用。
有效剂量可以改变，这取决于诸如患者的病情、病症症状的严重性和给予药物组合物的方式这类因素。就人类患者而言，典型化合物的有效剂量一般要求以足以调节影响神经递质(例如多巴胺)释放的相关nAChRs活性的用量给予该化合物，但该用量应不足以将对骨骼肌和神经节的作用诱发至任何明显的程度。化合物的有效剂量在患者与患者之间当然不同，但一般包括CNS作用或其它所需治疗作用发生的起始用量，但低于观察到肌肉作用的用量。
化合物在按照本文所述方法的有效量使用时对某些相关nAChRs具有选择性，但不会以至少大于引起多巴胺或其它神经递质释放所需的浓度显著活化与不需要的副作用相关的受体。其含义为有效预防和/或治疗CNS病症的化合物的特定剂量基本上对以高于调节神经递质释放所需5倍，优选100倍且更优选1,000倍的浓度引起某些神经节类nAChRs活化无效。本文所述的某些化合物对那些导致心血管副作用的神经节类受体的这种选择性通过这些化合物缺乏以大于活化多巴胺释放所需的浓度活化肾上腺嗜铬组织的烟碱性功能的能力而得以证实。
本文所述的化合物在按照本文所述方法以有效量使用时，可以对CNS病症的发展提供一定程度的预防作用，改善CNS病症的症状并且将CNS病症的复发改善至一定程度。那些化合物的有效量一般低于引起任何可感觉到的副作用，例如那些与骨骼肌相关的作用所需的阈值浓度。可以在治疗窗内给予所述的化合物，其中治疗某些CNS病症并且避免某些副作用。实际上，本文所述化合物的有效剂量足以对CNS提供所需作用，但不足以(即并非在足够高的水平上)提供不需要的副作用。优选以有效治疗CNS病症的剂量给予所述的化合物，但该剂量低于将某些副作用引起至任何显著程度的用量1/5且通常低于其1/10。
最优选有效剂量处于极低的浓度，其中观察到最大作用发生，但副作用最小。一般而言，这类化合物的有效剂量一般需要以低于5mg/kg患者体重的用量给予该化合物。通常以低于约1mg/kg患者体重且通常低于约100μg/kg患者体重，但通常在约10μg到低于100μg/kg患者体重的用量给予本发明的化合物。就不会以低浓度诱导对肌肉类烟碱性受体的作用的化合物而言，有效剂量低于5mg/kg患者体重；且通常以50μg到低于5mg/kg患者体重的用量给予这类化合物。上述有效剂量一般代表了作为单剂量或作为在24小时期限内给予的一次或多次剂量给予的用量。
就人类患者而言，典型化合物的有效剂量一般需要以至少约1，通常至少约10且通常至少约100mg/24小时/患者的用量给予该化合物。就人类患者而言，典型化合物的有效剂量需要以一般不超过约500，通常不超过约400且通常不超过约300mg/24小时/患者的用量给予该化合物。此外，有利地以有效剂量给予所述的组合物，使得化合物在患者血浆内的浓度一般不超过50ng/mL，通常不超过30ng/mL，且通常不超过10ng/mL。
III.使用化合物和/或药物组合物的方法
所述的化合物可以用于治疗已经提出其它类型的烟碱性化合物作为治疗剂的那些类型的疾患和病症。例如，参见Williams等Drug NewsPerspec.7(4)：205(1994)；Arneric等CNS Drug Rev.1(1)：1(1995)；Arneric等Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)：79(1996)；Bencherif等J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1413(1996)；Lippiello等J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1422(1996)；Damaj等J.Pharmacol.Exp.Ther.291：390(1999)；Chiari等Anesthesiology 91：1447(1999)；Lavand’homme和Eisenbach，Anesthesiology 91：1455(1999)；Holladay等J.Med.Chem.40(28)：4169(1997)；Bannon等Science 279：77(1998)；PCT WO 94/08992、PCT WO 96/31475和Bencherif等的美国专利US 5,583,140、Dull等的US5,597,919和Smith等的US5,604,231，将这些文献各自披露的内容完整地引入本文作为参考。
更具体地说，所述的化合物可以用于治疗已经将对α7 nAChR亚型具有选择性的烟碱性化合物作为治疗剂的那些类型的疾患和病症。例如，参见Leonard等Schizophrenia Bulletin22(3)：431(1996)；Freedman等Biological Psychiatry 38(1)：22(1995)；Heeschen等J.Clin.Invest.100：527(2002)；Utsugisawa等Molecular BrainResearch 106(1-2)：88(2002)；美国专利申请US 2002/0016371；Levin和Rezvani，Current Drug Targets：CNS和Neurological Disorders1(4)：423(2002)；O’Neill等Current Drug Targets：CNS andNeurological Disorders 1(4)：399(2002)；Jeyarasasingam等Neuroscience 109(2)：275(2002)；Xiao等Proc.Nat.Acad.Sci.(US)99(12)：8360(2002)；PCT WO 99/62505，PCT WO 99/03859、PCT WO97/30998、PCT WO 01/36417、PCT WO 02/15662、PCT WO 02/16355、PCT WO 02/16356、PCT WO 02/16357、PCT WO 02/16358、PCT WO02/17358；Stevens等Psychopharm.136：320(1998)；Dolle等J.Labeled Comp.Radiopharm.44：785(2001)；和Macor等Bioorg.Med.Chem.Lett.11：319(2001)及其中的参考文献，将这些文献各自的内容完整地引入本文作为参考。
所述的化合物还可以在控制上述类型的疾病和病症中作为辅助疗法与现有的疗法联用。在这类情况中，优选以对nAChR亚型的作用，诸如那些与肌肉和神经节相关的作用最小的方式给予活性组分。这一结果可以通过靶向药物递送和/或通过调整剂量实现，使得在不满足出现显著副作用所需的阈值剂量下获得所需作用。所述的药物组合物可以用于改善与那些疾患、疾病和病症相关的症状中的任意种。可以治疗的病症的有代表性的类别在下文中详细讨论。
CNS病症的治疗
可以治疗的疾患和病症的实例包括神经性病症和神经变性病症，且特别是CNS病症。CNS病症可以为药物诱发的；可以归因于遗传因素、感染或创伤；或可以具有未知的病因。CNS病症包括神经精神障碍、神经性疾病和精神病，并且包括神经变性疾病、行为障碍、认知障碍和认知情感障碍。存在几种CNS病症，其临床表现归因于CNS机能障碍(即因神经递质释放水平不适当、神经递质受体不适当的特性和/或神经递质与神经递质受体之间的不适当相互作用导致的病症)。几种CNS病症可以归因于胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素和/或5-羟色胺缺乏。
可以按照本发明治疗的CNS病症的实例包括：早老性痴呆(早发性阿尔茨海默病)；老年性痴呆(阿尔茨海默型痴呆)；Lewy小体痴呆；小梗死性痴呆；AIDS-相关痴呆；HIV-痴呆；多发性脑梗死；帕金森综合征，包括帕金森病；皮克病；进行性核上麻痹；亨廷顿舞蹈病；迟发性运动障碍；运动过度；躁狂症；注意力缺陷障碍；焦虑；抑郁症；诵读困难；精神分裂症；强迫症；图雷特综合征；轻度的认知缺损(MCI)；与年龄相关的记忆力损伤(AAMI)；早产性遗忘和与年龄相关或酒精重度后果或免疫缺陷综合征或与血管病症相关的认知障碍，其中存在遗传改变(诸如，例如三体性21)或注意力缺乏或学习能力缺乏；急性或慢性神经变性疾患，诸如肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、外周神经营养和脑或脊柱创伤。此外，所述的化合物可以用于治疗烟碱成瘾和/或与导致依赖的物质(例如酒精、可卡因、海洛因和阿片剂、精神兴奋剂、苯并二氮类和巴比妥酸盐类)相关的行为障碍。
精神分裂症是特别适于通过调节α7 nAChR亚型进行治疗的CNS病症的一个实例。还可以给予所述的化合物以便改善认知和/或提供神经保护，并且这些应用也特别适合于使用对α7 nAChR亚型具有特异性的化合物，诸如本发明的化合物治疗。
可以通过对有治疗或预防需要的患者给予有效预防或治疗用量的化合物治疗和/或预防所述的病症，所述化合物的有效治疗或预防用量可以对CNS病症的发展提供一定程度的预防作用(即提供防护作用)，改善该病症的症状并且改善该病症的复发。
抗炎应用
过度炎症和肿瘤坏死因子(TNF)合成导致各种疾病的发病率乃至死亡率。这些疾病包括，但不限于内毒素血症、脓毒病、类风湿性关节炎和过敏性肠病。已知主要通过迷走神经的神经系统通过抑制巨噬细胞肿瘤坏死因子释放调节先天免疫应答的等级。这种生理学机制称作“胆碱能抗炎途经”(例如，参见Tracey，Nature.420(6917)：853(2002))。
nAChR α7亚单位是巨噬细胞TNF释放的乙酰胆碱抑制所需的并且还抑制其它细胞因子释放。对α7-特异性nAChR亚型的激动剂(或在升高剂量下的部分激动剂)可以抑制TNF-介导的炎症应答。因此，为α7激动剂的本文所述的那些化合物可以用于治疗特征在于TNF过度合成的炎性病症(另外参见Wang等Nature，421(6921)：384(2003))。
可以通过给予本文所述的化合物治疗或预防的炎性疾患包括，但不限于慢性和急性炎症、银屑病、通风、急性假痛风、急性痛风性关节炎、骨关节炎、同种异体移植物排斥、慢性移植物排斥、哮喘、动脉粥样硬化、单核-吞噬细胞依赖性肺损伤、特发性肺纤维化、特应性皮炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、镰形细胞病中的急性胸部综合征、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性胆管炎、口疮性口炎(aphteous stomatitis)、肾小球肾炎、狼疮肾炎、血栓形成和移植物抗宿主反应。
将与细菌和/或病毒感染相关的炎症反应减少到最低限度
许多细菌和/或病毒感染与形成毒素带来的副作用和对细菌或病毒和/或毒素的身体天然反应相关。这类细菌感染的实例包括炭疽、肉毒杆菌中毒和脓毒病。如上所述，身体对感染的反应通常包括产生大量的肿瘤坏死因子和/或其它细胞因子。这些细胞因子的超表达可以导致明显的损伤，诸如脓毒性休克(当细菌为脓毒病时)、内毒素休克、尿脓毒病和中毒性休克综合征。
细胞因子表达由α7 nAChR介导并且可以通过给予这些受体的激动剂或部分激动剂抑制。本文所述的那些为这些受体的激动剂或部分激动剂的化合物由此可以用于将与细菌感染以及病毒和真菌感染相关的炎症反应减少到最低限度。这些化合物中的一些自身也可以具有抗微生物特性。
这些化合物还可以用作与现有的控制细菌、病毒和真菌感染的疗法，诸如抗生素、抗病毒药和抗真菌药联用的辅助疗法。抗毒素也可以用于结合由传染原产生的毒素并且能够使结合的毒素通过身体而不会产生炎症反应。抗毒素的实例披露在例如Bundle等的美国专利US6,310,043中，将该文献引入本文作为参考。对细菌和其它毒素有效的其它活性剂可以是有效的并且其治疗作用可以通过与本文所述化合物共同给予而得到加强。
止痛应用
可以给予这些化合物以便治疗和/或预防疼痛，包括神经性疼痛、神经病性疼痛和慢性疼痛。可以在如Allgeier等的美国公布的专利申请号US20010056084 A1中所述完成的持续性炎性痛和神经性疼痛模型(例如在炎性痛的弗氏完全佐剂大鼠模型中的机械性痛觉过敏和神经性疼痛的小鼠部分坐骨神经连接模型中的机械性痛觉过敏)中证实本文所述化合物的止痛活性。
止痛作用适合于治疗各种起源或病因的疼痛，特别是治疗炎性疼痛和相关的痛觉过敏，神经性疼痛和相关的痛觉过敏，慢性疼痛(例如严重的慢性疼痛、术后疼痛和与各种情况相关的疼痛，包括癌症、绞痛、肾或胆绞痛、月经、偏头痛和痛风)和纤维肌痛综合征。炎性疼痛可能具有不同的起源，包括关节炎和类风湿病、腱-滑膜炎和结节性动脉炎。神经性疼痛包括三叉神经或疱疹性神经痛、糖尿病性神经病性疼痛、灼痛、腰背痛和去传入综合征，诸如臂神经丛撕脱。
新生血管形成抑制
α7 nAChR还涉及新生血管形成。例如，通过给予α7 nAChR拮抗剂(或以一定剂量的部分激动剂)抑制新生血管形成可以抑制新生血管形成且由此治疗或预防特征在于不需要的新生血管形成或血管发生的疾患。这类疾患可以包括那些特征在于炎性血管发生和/或局部缺血诱发的血管发生的疾患。还可以通过给予本文所述的那些起α7 nAChR拮抗剂或部分激动剂作用的化合物抑制与肿瘤生长相关的新生血管形成。
α7 nAChR-特异性活性的特异性拮抗作用减少了对炎症、局部缺血和瘤形成的血管生成反应。例如，可以在Heeschen，等J.ClinInvest，110(4)：527(2002)中找到用于评价本文所述化合物的有关合适的动物模型系统的指导，将该文献中有关披露血管发生的α7-特异性抑制以及涉及人体疾病的血管生成活性的细胞(体外)动物模型化内容的部分引入本文作为参考，尤其是Lewis肺肿瘤模型(体内，小鼠中，特别参见529和532-533页)。
可以使用本文所述化合物治疗的有代表性的肿瘤类型包括NSCLC、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、口咽癌、咽下部癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、小肠癌、尿道癌、肾癌、膀胱癌、膀胱上皮癌、女性生殖道癌、宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、绒膜癌、妊娠性滋养层细胞病、男性生殖道癌、前列腺癌、精囊癌、睾丸癌、生殖细胞瘤、内分泌腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、垂体腺癌、皮肤癌、黑素瘤、肉瘤、骨和软组织肉瘤、卡波西肉瘤、脑肿瘤、神经肿瘤、眼肿瘤、脑膜肿瘤、星形细胞瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经瘤、成神经细胞瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、因造血恶性肿瘤导致的实体瘤(诸如白血病、绿色瘤、浆细胞瘤和蕈样真菌病的菌斑和肿瘤以及皮肤T-细胞淋巴瘤/白血病)和因淋巴瘤导致的实体瘤。
还可以将所述的化合物与其它形式的抗癌治疗联用，包括与抗肿瘤药，诸如顺铂、多柔比星、多柔比星等和/或抗-VEGF(血管内皮生长因子)共同给予，诸如此类为本领域中公知的。
可以以这类方式给予所述的化合物，即使它们靶向至肿瘤部位。例如，可以以缀合了各种抗体的微球、微粒或脂质体的形式给予所述的化合物，所述的抗体使所述的微粒定向于肿瘤。另外，所述的化合物可以存在于微球、微粒或脂质体中，所述的微球、微粒或脂质体具有适当大小以便通过动脉和静脉，但居留于肿瘤周围的毛细血管床中并且对肿瘤局部给予所述的化合物。这类递药装置为本领域中公知的。
其它病症
除治疗CNS病症、炎性病症和新生血管病症并且抑制疼痛反应外，所述的化合物还可以用于预防或治疗某些其它疾患，疾病和病症。实例包括：自身免疫性疾病，诸如狼疮；与胞因子释放相关的病症；感染继发性恶病质(例如，如在AIDS，AIDS相关综合征和瘤形成中出现的)；以及那些在PCT WO 98/25619中所列的适应征。还可以给予这些化合物以便治疗惊厥，诸如那些为癫痫症状的惊厥并且用于治疗诸如梅毒和克-雅病这类疾患。
诊断应用
所述的化合物，特别是在将它们进行修饰以便包括适当的标记时可用于诊断组合物中，诸如探针。例如，所述的探针可以用于测定特异性受体，特别是α7受体亚型的相对数量和/或功能。最优选用放射性同位素部分，诸如如上所述的标记11C、18F、76Br、123I或125I本发明的化合物。
可以使用适用于所用标记的公知的检测方法检测给予的化合物。检测方法的实例包括正电子发射体层摄影(PET)和单光子发射计算体层摄影(SPECT)。上述放射性标记用于PET(例如11C、18F或76Br)和SPECT(例如123I)成像，其中11C的半衰期约为20.4分钟，18F的半衰期约为109分钟，123I的半衰期约为13小时，且76Br的半衰期约为16小时。要求高特异性活性从而使不饱和浓度的选择的受体亚型显影。给药剂量一般低于毒性范围并且提供高对比度影像。预计所述的化合物能够以无毒性水平给药。按照放射性标记成像领域公知的方式测定剂量。例如，参见London等的美国专利US 5,969,144。
可以使用公知的技术给予所述的化合物。例如，参见London等的美国专利US 5,969,144。可以以制剂组合物的形式给予所述的化合物，该制剂组合物掺入了其它组分，诸如那些用于配制诊断组合物的类型的组分。用于实施本发明的化合物最优选以高纯度形式使用。例如，参见Elmalch等的美国专利US5,853,696。
在对受试者(例如人体受试者)给予所述的化合物后，可以使受试者体内存在的化合物成像并且通过适当技术定量，以便显示选择的烟碱性胆碱能受体亚型的存在、量和功能性。除人外，还可以将所述的化合物对动物，诸如小鼠、大鼠、狗和猴子给药。可以使用任意合适的技术和仪器进行SPECT和PET成像。参见Villemagne等在Arneric等(Eds.)Neuronal Nicotinic Receptors：Pharmacology andTherepeutic Opportunities，235-250(1998)和Elmalch等的美国专利US 5,853,696中对有代表性的成像技术披露的内容。
放射性标记的化合物以高度亲和力结合选择性nAChR亚型(例如α7)并且优选表现出可忽略不计的与其它烟碱性胆碱能受体亚型(例如那些与肌肉和神经节相关的受体亚型)的非特异性结合。照此，所述的化合物可以用作受试者体内，特别是在与各种用于与CNS疾病和病症相关的诊断的脑内的nAChR亚型非侵害性成像的试剂。
在一个方面中，诊断组合物可以用于诊断受试者，诸如人体受试者疾病的方法。该方法包括对该患者给予如本文所述的可检测标记的化合物并且检测该化合物与选择的烟碱性受体亚型(例如α7受体亚型)的结合。使用诊断工具，诸如PET和SPECT的本领域技术人员可以使用本文所述的放射性标记的化合物诊断各种疾患和病症，包括与中枢神经系统和自主神经系统机能障碍相关的疾患和病症。这类病症包括各种CNS疾病和病症，包括阿尔茨海默病、帕金森病和精神分裂症。可以评价的这些和其它有代表性的疾病和病症包括Bencherif等的美国专利US5,952,339中所述的那些疾病和病症，将该文献的内容引入本文作为参考。
在另一个方面中，诊断组合物可以用于监测受试者，诸如人体受试者的选择性nAChR亚型的方法。该方法包括对该患者给予如本文所述的可检测标记的化合物并且检测所述化合物与选择的nAChR亚型(例如α7受体亚型)的结合。
提供下列实施例是为了进一步解释本发明，不应将它们视为对本发明的限定。
IV.合成实施例
提供下列合成实施例是为了进一步解释本发明，但不应将它们视为对本发明范围的限定。
在这些实施例中，除非另作陈述，否则所用份数和百分比均按重量计。以摩尔百分比报导反应产率。
本发明的化合物为3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷的衍生物，其合成如下所述：
2-((3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮
将氢氧化钾(56g，0.54mole)溶于甲醇(420mL)。加入3-奎宁环酮盐酸盐(75g，0.49mole)并且将该混合物在环境温度下搅拌30分钟。加入3-吡啶甲醛(58g，0.54mole)并且将该混合物在环境温度下搅拌16小时。该反应混合物在这期间变黄色，其中在烧瓶壁上有固体块结成。从壁上刮下固体并且将块打碎。在快速搅拌的同时加入水(390mL)。当固体溶解时，将混合物在4℃下冷却过夜。通过过滤收集晶体，用水洗涤并且风干至获得80g黄色固体。通过浓缩滤液至其先前体积的～10％并且在4℃下冷却过夜获得第二批物质(8g)。两批物质的纯度足以用于进一步转化(88g，82％)。
2-(1-(3-吡啶基)-2-硝基乙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮
将在干甲醇(45mL)中的2-((3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮(6.4g，0.024mol)滴加到甲醇钠(在原位产生，0.036mol)中。然后加入硝基甲烷(3.7mL，0.068mol)并且将该混合物在回流状态下加热3小时。在冷却至室温后，缓慢加入1N HCl以便将pH调整至8。通过旋转蒸发浓缩该混合物以便得到棕色固体残余物。通过柱色谱法，使用乙酸乙酯/己烷(1∶1，v/v)，随后使用氯仿/甲醇/氨(90∶10∶1，v/v)作为洗脱液纯化残余物而获得黄色油状物(4.2g，64％)。
3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷
将6-(1-(3-吡啶基)-2-硝基乙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮(14.0g，0.046mol)溶于乙醇(200mL)且然后在氮气环境中加入阮内镍。使该混合物进行氢解(40psi H2)48小时且然后通过C盐过滤，并且通过旋转蒸发浓缩至得到棕色残余物粗品。通过柱色谱法，使用氯仿/甲醇/氨(80∶20∶1，v/v)作为洗脱液纯化残余物而得到3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷，为黄色油状物(8.0g，67％)。
下列实施例描述了3-(3-吡啶基)-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷的各种酰胺衍生物的合成。
实施例1：3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷的酰胺衍生物
将苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP，0.097g，0.22mmol)加入到羧酸(0.22mmol)和三乙胺(0.66mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中且然后加入3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷(0.046g，0.20mmol)。将该混合物在室温下搅拌48小时，然后用10％NaOH(0.2mL)处理。通过相分离分离双相混合物并且用Genevac离心蒸发器浓缩有机相。将粗残余物溶于甲醇(1mL)并且通过使用C18硅胶柱的HPLC纯化，其中使用包含0.05％三氟乙酸的乙腈/水梯度。
将通过该操作步骤制备的化合物作为三氟乙酸盐分离并且用LC/MS表征。对表现出适当分子离子和碎片图并且纯度为90％或90％以上的化合物进行生物学评价。通过NMR光谱法分析选择的化合物，证实其结构排列。表1中对某些有代表性的化合物列举了通过LC/MS计算和测定的分子量，它们均结合在α7 nAChR亚型上，其Ki值＜100nM。
表1
化合物# 化合物名称 计算的FB质量 LCMS质量 (MH+)
1 5-(苯并呋喃-2-基羰基)-3-吡啶-3- 基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>] 十一烷 373.459 374.32
2 5-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基)-3- 吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环 [5.2.2.0<2，6>]十一烷 403.485 404.35
3 5-(萘-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5- 二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷 383.498 384.35
4 5-(1H-吲哚-3-基羰基)-3-吡啶-3-基 -1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十 一烷 372.474 373.38
下列实施例描述了3-(3-吡啶基)-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷的各种脲衍生物的合成。
实施例2：3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.2.0<2，6>]十一烷的脲衍生物
将3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三环[5.2.20<2，6>]十一烷(0.20mmol)和合适的异氰酸酯(0.22mmol)的混合物在环境温度下于无水二氯甲烷(1mL)中搅拌48小时。然后在减压下浓缩该混合物并且将残余物溶于甲醇(0.75mL)并且通过使用C18硅胶柱的HPLC纯化，其中使用包含0.05％三氟乙酸的乙腈/水梯度。
将通过该操作步骤制备的化合物作为三氟乙酸盐分离并且用LC/MS表征。对表现出适当分子离子和碎片图并且纯度为90％或90％以上的化合物进行生物学评价。通过NMR光谱法分析选择的化合物，证实其结构排列。表2中对某些有代表性的化合物列举了通过LC/MS计算和测定的分子量，它们均结合在α7nAChR亚型上，其Ki值＜100nM。
表2
化合物# 化合物名称 计算的FB质 量 LCMS质量 (MH+)
5 5-(N-(3，4-二氯苯基)氨基甲酰 基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三 环[5.2.2.0<2，6>]十一烷 417.342 417.22
6 5-(N-(4-溴苯基)氨基甲酰 基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三 环[5.2.2.0<2，6>]十一烷 427.348 (81Br)
7 5-(N-(4-氯苯基)氨基甲酰 基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三 环[5.2.2.0<2，6>]十一烷 382.897 383.27
8 5-(N-(4-甲硫基苯基)氨基甲酰 基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮杂三 环[5.2.2.0<2，6>]十一烷 394.543 395.29
V.生物学测定
实施例3：结合在CNS NACHRS α4β2 nAChR亚型上的放射性配体
将体重为150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)维持在12小时光照/黑暗周期中并且使其自由饮水和摄取由PMI NutritionInternational，Inc.提供的食物。用70％CO2麻醉动物，然后断头处死。取出大脑并且放在冰冷的平台上。取出大脑皮层并且放入20个体积(重量：体积)的冰冷的制备缓冲液(137mM NaCl，10.7mM KCl，5.8mM KH2PO4，8mM Na2HPO4，20mM HEPES(游离酸)，5mM碘乙酰胺，1.6mM EDTA，pH 7.4)；加入溶于甲醇至100μM终浓度的PMSF并且通过Polytron匀化混悬液。在4℃下以18,000xg将匀化物离心20分钟并且将所得沉淀重新悬浮于20个体积的冰冷水中。在冰上孵育60分钟后，通过在4℃下以18,000xg离心20分钟收集新的沉淀。将最终的沉淀重新悬浮于10个体积的缓冲液中并且储存在-20℃下。在测定的当天，融化组织，以18,000xg离心20分钟且然后重新悬浮于冰冷的PBS(Dulbecco磷酸缓冲盐水，138mM NaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH 7.4)中至终浓度约为4mg蛋白质/mL。通过Lowry等J.Biol.Chem.193：265(1951)的方法，使用牛血清清蛋白作为标准品测定蛋白质。
使用Romano等Science 210：647(1980)和Marks等Mol.Pharmacol.30：427(1986)的方法的改进方法测定[3H]烟碱结合。[3H]烟碱(Specific Activity＝81.5Ci/mmol)获自NEN ResearchProducts。在4℃下使用3小时孵育测定[3H]烟碱结合。在48-孔微量滴定板中进行孵育并且在最终的300μL孵育体积中包含约400μg蛋白质/孔。孵育缓冲液为PBS且[3H]烟碱的终浓度为5nM。通过在4℃下使用Brandel Tissue Harvester在玻璃纤维滤膜(GF/B，Brandel)上过滤包含结合配体的蛋白质终止结合反应。将滤膜浸入包含0.33％聚乙烯亚胺的去离子水以便减少非特异性结合。用冰冷缓冲液(3×1mL)洗涤每一滤膜。通过在选择的孔中包括10μM非-放射性L-烟碱(Acros Organics)测定非-特异性结合。
通过在选择的孔中包括7种不同浓度的测试化合物测定对[3H]烟碱结合的抑制。对每种浓度均按照一式三份重复。将IC50值估计为抑制50％特异性[3H]烟碱结合的化合物浓度。使用Cheng等Biochem.Pharmacol.22：3099(1973)的方法，根据IC50值计算以nM报导的抑制常数(Ki值)。
为了进行初步筛选，按照下列改进在上述测定格中测试单一浓度的测试化合物。测定[3H]地棘蛙素结合。[3H]地棘蛙素(比活性＝48Ci/mmol)获自NEN Research Products。在21℃(室温)下使用2小时孵育测定[3H]地棘蛙素结合。在最终的150μL孵育体积中包含约200μg蛋白质/孔的96-孔Millipore Multiscreen(MAFB)中进行孵育。孵育缓冲液为PBS且[3H]地棘蛙素的终浓度为)0.3nM。通过在Multiscreen平板的玻璃纤维滤膜基体上过滤包含结合配体的蛋白质终止结合反应。将滤膜浸入包含0.33％聚乙烯亚胺的去离子水以便减少非特异性结合。用冰冷缓冲液(3×0.25mL)洗涤每一滤膜。通过在选择的孔中包括10μM非-放射性L-烟碱(Acros Organics)测定非-特异性结合。测试化合物的单一浓度为5μM并且按照一式三份进行测试。将‘活性’化合物定义为与在没有竞争剂存在下[3H]地棘蛙素结合相比抑制[3H]地棘蛙素与受体结合至少为50％的化合物。就那些在单点筛选中测定为活性的化合物而言，如本部分上述段落中所述测定抑制常数(Ki值)。
α7 nAChR亚型
将体重为150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)维持在12小时光照/黑暗周期中并且使其自由饮水和摄取由PMI NutritionInternational，Inc.提供的食物。用70％CO2麻醉动物，然后断头处死。取出大脑并且放在冰冷的平台上。取出大脑皮层并且放入10个体积(重量：体积)的冰冷的制备缓冲液(137mM NaCl，10.7mM KCl，5.8mM KH2PO4，8mM Na2HPO4，20mM HEPES(游离酸)，5mM碘乙酰胺，1.6mM EDTA，pH 7.4)；加入溶于甲醇至100μM终浓度的PMSF并且通过Polytron匀化混旋液。在4℃下以18,000xg将匀化物离心20分钟并且将所得沉淀重新悬浮于10个体积的冰冷水中。在冰上孵育60分钟后，通过在4℃下以18,000xg离心20分钟收集新的沉淀。将最终的沉淀重新悬浮于10个体积的缓冲液中并且储存在-20℃下。在测定的当天，融化组织，以18,000xg离心20分钟且然后重新悬浮于冰冷的PBS(Dulbecco磷酸缓冲盐水，138mM NaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH 7.4)中至终浓度约为2mg蛋白质/mL。通过Lowry等J.Biol.Chem.193：265(1951)的方法，使用牛血清清蛋白作为标准品测定蛋白质。
使用Davies等Neuropharmacol.38：679(1999)的方法的改进方法测定[3H]MLA。[3H]MLA(比活性＝25-35Ci/mmol)获自Tocris。在21℃下使用2小时孵育测定[3H]MLA结合。在48-孔微量滴定板中进行孵育并且在最终的300μL孵育体积中包含约200μg蛋白质/孔。孵育缓冲液为PBS且[3H]MLA的终浓度为5nM。通过在室温下使用Brandel Tissue Harvester在玻璃纤维滤膜(GF/B，Brandel)上过滤包含结合配体的蛋白质终止结合反应。将滤膜浸入包含0.33％聚乙烯亚胺的去离子水以便减少非特异性结合。用PBS(3×1mL)洗涤每一滤膜。通过在选择的孔中包括50μM非-放射性MLA测定非-特异性结合。
通过在选择的孔中包括7种不同浓度的测试化合物测定对[3H]MLA结合的抑制。对每种浓度均按照一式三份重复。将IC50值估计为抑制50％特异性[3H]MLA结合的化合物浓度。使用Cheng等Biochem.Pharmacol.22：3099(1973)的方法，根据IC50值计算以nM报导的抑制常数(Ki值)。
为了进行初步筛选，按照下列改进在上述测定格中测试单一浓度的测试化合物。在96-孔平板中的150μL最终孵育体积中进行孵育。一旦通过在玻璃纤维滤膜上过滤终止结合反应，则在室温下用约250μL PBS将滤膜洗涤4次。通过在选择的孔中包括10μM非-放射性MLA测定非-特异性结合。测试化合物的单一浓度为5μM并且按照一式三份进行测试。将‘活性’化合物定义为与在没有竞争剂存在下[3H]MLA结合相比抑制[3H]MLA与受体结合至少为50％的化合物。就那些在单点筛选中测定为活性的化合物而言，如本部分上述段落中所述测定抑制常数(Ki值)。
多巴胺释放的测定
使用获自大鼠大脑的纹状体突触体，按照Rapier等J.Neurochem.54：937(1990)所述的操作步骤测定多巴胺释放。将体重为150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)维持在12小时光照/黑暗周期中并且使其自由饮水和摄取由PMI Nutrition International，Inc.提供的食物。用70％CO2麻醉动物，然后断头处死。快速取出大脑并且剖离纹状体。汇集来自2只大鼠各自的纹状体组织并且使用玻璃/玻璃匀化器在包含5mM HEPS，pH7.4的冰冷的0.32M蔗糖(5mL)中匀化。然后以1,000xg将组织离心10分钟。弃去沉淀并且以12,000xg将上清液离心20分钟。将所得沉淀重新悬浮于包含单胺氧化酶抑制剂的灌注缓冲液(128mM NaCl，1.2mM KH2PO4，2.4mM KCl，3.2mM CaCl2，1.2mM MgSO4，25mM HEPES，1mM抗坏血酸，0.02mM帕吉林HCl和10mM葡萄糖，pH7.4)中且以25,000xg离心15分钟。将最终的沉淀重新悬浮于灌注缓冲液(1.4mL)中以便即刻使用。
在37℃下将突触体悬浮液孵育10分钟以便恢复代谢活性。加入终浓度为0.1μM的[3H]多巴胺([3H]DA，比活性＝28.0Ci/mmol，NEN Research Products)并且将该混悬液在37℃下再孵育10分钟。将组织(50μL)和灌注缓冲液(100μL)的等分部分载入BrandelSuprafusion System(series 2500，Gaithersburg，MD)的超灌注室。将灌注缓冲液(室温)以3mL/分钟的速率泵入所述的室，8分钟的洗涤时间。然后将测试化合物(10μM)或烟碱(10μM)施用于灌注流中40秒。在整个实验中从每个室中连续采集级分(每次12秒)以便俘获基础释放和激动剂-诱导的峰值释放并且在激动剂施用后重新建立基线。将灌注液直接采集入闪烁瓶，向其中加入闪烁液。通过闪烁计数对释放的[3H]DA进行定量。对每一室而言，将峰的积分面积对其基线归一化。
将释放表示为使用等浓度L-烟碱获得的释放百分比。在每次测定中，使用2-3个室重复每一测试化合物；求重复的平均值。如果合适，确定测试化合物的剂量-响应曲线。将各化合物的最大活化(Emax)测定为L-烟碱诱导的最大活化百分比。还定义了产生特异性离子流的半数最大活化的化合物浓度(EC50)。
实施例4：选择性与外周nAChRs的关系
对人肌肉nAChR亚型的相互作用
对来源于环胎性横纹肌肉瘤的人克隆品系TE671/RD建立肌肉型nAChRs的活化(Stratton等Carcinogen 10：899(1989))。这些细胞表达具有与肌肉型nAChR类似的药理学(Lukas，J.Pharmacol.Exp.Ther.251：175(1989))、电生理学(Oswald等Neurosci.Lett.96：207(1989))和分子生物学特性(Luther等J.Neurosci.9：1082(1989))的受体。
按照常规方案将TE671/RD细胞维持在增殖生长期中(Bencherif等Mol.Cell.Neurosci.2：52(1991)和Bencherif等J.Pharmacol.Exp.Ther.257：946(1991))。在具有10％马血清(Gibco/BRL)、5％胎牛血清(HyClone，Logan UT)、1mM丙酮酸钠、4mM L-谷氨酰胺和50,000单位的青霉素-链霉素(Irvine Scientific)的改进的Eagle培养基(Gibco/BRL)中培养细胞。当细胞80％融合时，将它们在6孔聚苯乙烯平板(Costar)中铺板。当细胞达到100％融合率时进行实验。
使用86Rb+流量，按照Lukas等Anal.Biochem.175：212(1988)所述的方法检测烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)功能。在实验的当天，从孔中缓慢取出生长培养基并且将包含氯化86铷的生长培养基(106μCi/mL)加入到各孔中。将细胞在37℃下孵育最少3小时。在加载期后，除去过量的86Rb+并且用不含标记的Dulbecco磷酸缓冲盐水(138mMNaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH.7.4)将细胞洗涤两次，谨慎操作以不破坏细胞。接下来使细胞接触100μM测试化合物、100μML-烟碱(Acros Organics)或单独的缓冲液4分钟。在接触期后，取出包含释放的86Rb+的上清液并且转入闪烁瓶。加入闪烁液并且通过液体闪烁计数器测定释放的放射性。
在每次测定中，每个点重复两次，取平均值。将86Rb+的释放量与阳性对照(100μM L-烟碱)和阴性对照(单独的缓冲液)进行比较以便测定与L-烟碱释放相比的释放百分比。
如果合适，确定测试化合物的剂量-响应曲线。将各化合物的最大活化(Emax)测定为L-烟碱诱导的最大活化百分比。还测定了产生特异性离子流的半数最大活化的化合物浓度(EC50)。
对大鼠神经节nAChR亚型的相互作用
对嗜铬细胞瘤克隆品系PC12建立大鼠神经节nAChRs的活化，所述的嗜铬细胞瘤克隆品系PC12为来源于大鼠肾上腺髓质的神经管嵴来源的连续克隆细胞系。这些细胞表达神经节样nAChRs(参见Whiting等Nature 327：515(1987)；Lukas，J.Pharmacol.Exp.Ther.251：175(1989)；Whiting等Mol.Brain Res.10：61(1990))。
按照常规方案将PC12细胞维持在增殖生长期中(Bencherif等Mol.Cell.Neurosci.2：52(1991)和Bencherif等J.Pharmacol.Exp.Ther.257：946(1991))。在具有10％马血清(Gibco/BRL)、5％胎牛血清(HyClone，Logan UT)、1mM丙酮酸钠、4mM L-谷氨酰胺和50,000单位的青霉素-链霉素(Irvine Scientific)的改进的Dulbecco Eagle培养基(Gibco/BRL)中培养细胞。当细胞80％融合时，将它们在6孔Nunc平板(Nunclon)中铺板并且用0.03％聚-L-赖氨酸(Sigma，溶于100mM硼酸)包被。当细胞达到80％融合率时进行实验。
使用86Rb+流量，按照Lukas等Anal.Biochem.175：212(1988)所述的方法检测烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)功能。在实验的当天，从孔中缓慢取出生长培养基并且将包含氯化86铷的生长培养基(106μCi/mL)加入到各孔中。将细胞在37℃下孵育最少3小时。在加载期后，除去过量的86Rb+并且用不含标记的Dulbecco磷酸缓冲盐水(138mMNaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH.7.4)将细胞洗涤两次，谨慎操作以不破坏细胞。接下来使细胞接触100μM测试化合物，100μM烟碱或单独的缓冲液4分钟。在接触期后，取出包含释放的86Rb+的上清液并且转入闪烁瓶。加入闪烁液并且通过液体闪烁计数测定释放的放射性。
在每次测定中，每个点重复两次，取平均值。将86Rb+的释放量与阳性对照(100μM L-烟碱)和阴性对照(单独的缓冲液)进行比较以便测定与L-烟碱释放相比的释放百分比。
如果合适，确定测试化合物的剂量-响应曲线。将各化合物的最大活化(Emax)测定为L-烟碱诱导的最大活化的百分比。还测定了产生特异性离子流的半数最大活化的化合物浓度(EC50)。
对人神经节nAChR亚型的相互作用
细胞系SH-SY5Y为通过依次亚克隆亲代细胞系SK-N-SH衍生的连续品系，所述的亲代细胞系最初获自人外周成神经细胞瘤。SH-SY5Y细胞表达神经节样nAChR(Lukas等Mol.Cell.Neurosci.4：1(1993))。
按照常规方案将SH-SY5Y细胞维持在增殖生长期中(Bencherif等Mol.Cell.Neurosci.2：52(1991)和Bencherif等J.Pharmacol.Exp.Ther.257：946(1991))。在具有10％马血清(Gibco/BRL)、5％胎牛血清(HyClone，Logan UT)、1mM丙酮酸钠、4mM L-谷氨酰胺和50,000单位的青霉素-链霉素(Irvine Scientific)的改进的Dulbecco Eagle培养基(Gibco/BRL)中培养细胞。当细胞80％融合时，将它们在6孔聚苯乙烯平板(Costar)中铺板并。当细胞达到100％融合率时进行实验。
使用86Rb+流量，按照Lukas等Anal.Biochem.175：212(1988)所述的方法检测烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)功能。在实验的当天，从孔中缓慢取出生长培养基并且将包含氯化86铷的生长培养基(106μCi/mL)加入到各孔中。将细胞在37℃下孵育最少3小时。在加载期后，除去过量的86Rb+并且用不含标记的Dulbecco磷酸缓冲盐水(138mMNaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mM CaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH.7.4)将细胞洗涤两次，谨慎操作以不破坏细胞。接下来使细胞接触100μM测试化合物、100μM烟碱或单独的缓冲液4分钟。在接触期后，取出包含释放的86Rb+的上清液并且转入闪烁瓶。加入闪烁液并且通过液体闪烁计数测定释放的放射性。
在每次测定中，每个点重复两次，取平均值。将86Rb+的释放量与阳性对照(100μM L-烟碱)和阴性对照(单独的缓冲液)进行比较以便测定与L-烟碱释放相比的释放百分比。
如果合适，确定测试化合物的剂量-响应曲线。将各化合物的最大活化(Emax)测定为L-烟碱诱导的最大活化百分比。还测定了产生特异性离子流的半数最大活化的化合物浓度(EC50)。
实施例5：与非-烟碱性受体结合的测定
毒蕈碱性M3亚型
来源于环胎性横纹肌肉瘤的人克隆品系TE671/RD(Stratton等Carcinogen 10：899(1989))用于确定与毒蕈碱性M3受体亚型的结合。正如通过药理学(Bencherif等J.Pharmacol.Exp.Ther.257：946(1991)和Lukas，J.Pharmacol.Exp.Ther.251：175(1989))、电生理学(Oswald等Neurosci.Lett.96：207(1989))和分子生物学研究(Luther等J.Neurosci.9：1082(1989))所证实的，这些细胞表达肌肉样烟碱性受体。
按照常规方案将TE671/RD细胞维持在增殖生长期中(Bencherif等Mol.Cell.Neurosci.2：52(1991)和Bencherif等J.Pharmacol.Exp.Ther.257：946(1991))。使它们在20-150mm组织培养物处理的平板上生长至融合。然后使用80mL PBS(Dulbecco磷酸缓冲盐水，138mM NaCl，2.67mM KCl，1.47mM KH2PO4，8.1mM Na2HPO4，0.9mMCaCl2，0.5mM MgCl2，Invitrogen/Gibco，pH7.4)刮取细胞且然后以1000rpm离心10分钟。然后抽吸出上清液并且将沉淀储存在-20℃下至使用为止。
在测定的当天，融化沉淀，使用PBS重新悬浮并且以18,000xg离心20分钟，然后重新悬浮于PBS至约4mg蛋白质/mL的终浓度并且通过Polytron匀化。通过Lowry等J.Biol.Chem.193：265(1951)的方法，使用牛血清清蛋白作为标准品测定蛋白质。
使用Bencherif等J.Pharmacol.Exp.Ther.257：946(1991)的方法的改进方法测定[3H]QNB结合。[3H]QNB(比活性＝30-60Ci/mmol)获自NEN Research Products。通过在4℃下使用3小时孵育测定[3H]QNB结合。在48-孔微量滴定板中进行孵育并且在最终的300μL孵育体积中包含约400μg蛋白质/孔。孵育缓冲液为PBS且[3H]QNB的终浓度为1nM。通过在4℃下使用Brandel Tissue Harvester在玻璃纤维滤膜(GF/B，Brandel)上过滤包含结合配体的蛋白质终止结合反应。将滤膜预浸入包含0.33％聚乙烯亚胺的去离子水以便减少非特异性结合。用冰冷缓冲液(3×1mL)洗涤每一滤膜。通过在选择的孔中包括10μM非-放射性阿托品测定非-特异性结合。
通过在选择的孔中包括7种不同浓度的测试化合物测定对[3H]QNB结合的抑制。对每种浓度均按照一式三份重复。将IC50值估计为抑制50％特异性[3H]QNB结合的化合物浓度。使用Cheng等Biochem.Pharmacol.22：3099(1973)的方法，根据IC50值计算以nM报导的抑制常数(Ki值)。
实施例6：
对α7 nAChR亚型的活性的测定
可以使用FLIPR，应用功能性测定法找到选择性α7激动剂(例如，参见PCT WO 00/73431A2，将该文献的内容引入本文作为参考，其为商购的高通量测定法(Molecular Devices Corporation，Sunnyvale，California)。设计FLIPR以便以每秒两倍的快速读取来自96或384孔平板的各孔的荧光信号达30分钟。该测定法可以用于精确测定α7nAChR和5HT3R亚型的功能性药理学特性。使用α7/5-HT3通道作为药物靶标表达α7 nAChR亚型的功能形式的细胞系和/或表达功能性5-HT3的细胞系用于进行本测定。在两种情况中，在SH-EP1细胞中表达配体门控型离子通道。两种离子通道可以在FLIPR测定中产生强信号。使用FLIPR测定法，可以评价本文所述化合物作为激动剂、部分激动剂或拮抗剂对α7 nAChR亚型起作用的能力。
实施例7：
生物活性概述
本发明的化合物对α7亚型表现出nM-μM范围的Ki值，这表明它们对α7 nAChR亚型具有极高的亲和力。高流通量筛选表明所述化合物中没有一种以任何显著的亲和力结合α4β2 nAChR亚型(Ki值＞10μM)。
本发明的化合物在具有肌肉-型受体(在人TE671/RD克隆细胞中的α1β1γδ亚型)或神经节-型受体(在大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞和人SHSY-5Y克隆细胞的Shooter亚克隆中的α3β4亚型)的功能性模型中几乎未表现出或无激动剂活性，仅对这些亚型产生1-12％(人肌肉)，1-19％(大鼠神经节)和1-15％(人神经节)的烟碱反应。这些数据表明对CNS的选择性超过了PNS nAChRs。因为其他人已经将类似的化合物描述为表现出毒蕈碱性活性(例如，参见Sabb的美国专利US 5,712,270和PCTs WO 02/00652和WO 02/051841)，所以评价了有代表性的化合物(#s1，2，4，9和11)抑制对人克隆品系TE671/RD中毒蕈碱性位点上[3H]QNB结合的能力。这些化合物中没有一种能够抑制[3H]QNB结合，表明这些化合物不结合人M3受体。因此，本发明的化合物在其体外药理学特性方面因在其结构中的1-氮杂双环2位上包括3-吡啶基甲基取代基而不同于参比化合物(例如，参见Sabb的美国专利US 5,712,270和PCTs WO 02/00652和WO 02/051841)。
数据表明本发明的化合物为选择性结合在α7 nAChR亚型上的有效α7烟碱性配体。相反，本发明的化合物不会充分结合在以外周神经系统为特征的nAChR的那些亚型或M3毒蕈碱性受体上。因此，本发明的化合物具有治疗中枢神经系统病症的治疗潜能，但不会产生与和外周神经系统发生相互作用相关的副作用。这些配体对α7 nAChR亚型的亲和力耐受各种芳基(式1中的Ar)和其上的取代基。此外，该合成是直接的、有效的并且适合于大量平行方案。
由于已经披露了本发明的主题，所以能够对其进行许多变型、取代和变化应显而易见。应理解可以以非具体描述的方式实施本发明。这类变型、取代和变化属于本申请的范围。