作为脂肪酶和磷脂酶抑制剂的二酰基吲唑衍生物.pdf

本发明涉及其含义如说明书中所定义的通式(I)或(II)的二酰基吲唑衍生物、其可药用的盐以及它们的药物形式的用途。

权利要求书
1.  式I或II的化合物、其互变异构形式及其生理学耐受的盐，

其中含义为：
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中至多两个X是＝N-；
R相同或不同地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-亚烷基、(C1-C3)-卤代烷基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二(C2-C12)-烷基氨基、单(C1-C6)-烷基氨基羰基、二(C2-C8)-烷基氨基羰基、COOR3、氰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、硝基、五氟硫烷基、苯基、杂环、苯氧基、O-杂环、CO-NR6R7、O-CO-NR6R7、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-NR6R7或未取代的或单或多个F-取代的(C1-C6)-烷氧基；
R1相同或不同地是(C5-C16)-烷基、(C3-C12)-环烷基、Y-芳基、Y-杂环或二环，其中环烷基、芳基、杂环或二环可被卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二(C2-C12)-烷基氨基、单(C1-C6)-烷基氨基羰基、二(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、硝基所单或多取代；
Y是(C1-C3)-烷基，其可被卤素、(C1-C3)-烷基、羟基或三氟甲基所单或多取代；
R2是氢；或
R1和R2与连接它们的氮原子一起形成单环饱和或部分不饱和的4-至7-元环系统或双环饱和或部分不饱和的8-至14-元环系统，其中环系统的每个原子可以被一至三个选自-CHR4-、-CR4R5-、-(C＝R4)-、-NR4-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2的原子或原子团所替代，条件是选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-的两个单元不能相邻；
R3是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R4、R5相同或不同地是(C1-C6)-烷基、卤素、三氟甲基、苯基、杂环、COOR3、(C3-C12)-环烷基；
R6、R7相同或不同地是氢、(C1-C6)-烷基、苯基、苄基、(C3-C12)-环烷基；
条件是至多一个R是苯基或杂环。

2.  如权利要求1所述的式I或II的化合物、其互变异构形式及其生理学耐受的盐，其中含义为
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中至多一个X是＝N-；
R相同或不同地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、羟基、(C1-C3)-烷氧基、氨基、COOR3、三氟甲基、(C1-C6)-烷基磺酰基、硝基、五氟硫烷基、苯基、(C5-C7)-杂环、CO-NR6R7、O-CO-NR6R7或O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基；
R1相同或不同地是(C6-C10)-烷基、(C6-C12)-环烷基、Y-苯基、Y-杂环或二环，其中环烷基、苯基、杂环或二环可被卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二(C2-C12)-烷基氨基、单(C1-C6)-烷基氨基羰基、二(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、硝基所单或多取代；
Y是-CH2-，其可被氟、甲基或羟基单取代；
R2是氢；或
R1和R2与连接它们的氮原子一起形成单环饱和的5-至6-元环系统或双环饱和或部分不饱和的9-至10-元环系统，其中环系统的每个原子可以被一至三个选自-CHR4-、-CR4R5-、-(C＝R4)-、-NR4-、-O-、-S-的原子或原子团所替代，条件是选自-O-、-S-的两个单元不能相邻；
R3是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R4、R5相同或不同地是(C1-C6)-烷基、卤素、三氟甲基、COOR3、(C3-C7)-环烷基、苯基、杂环；
R6、R7相同或不同地是氢、(C1-C6)-烷基、苯基、苄基、(C3-C12)-环烷基；
条件是至多一个R是苯基或(C5-C7)-杂环。

3.  如权利要求1或2所述的式I或II的化合物、其互变异构形式及其生理学耐受的盐，其中含义为
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中至多一个X是＝N-；
R相同或不同地是氢、卤素、羟基、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C1-C3)-烷氧基或氨基；
R1相同或不同地是(C6-C10)-烷基、(C6-C12)-环烷基、Y-苯基、Y-杂环，其中环烷基、苯基或杂环可被卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基所单或多取代；
Y是-CH2-；
R2是氢；或
R1和R2与连接它们的氮原子一起形成单环、饱和的5-至6-元环系统或双环饱和或部分不饱和的9-至10-元环系统，其中环系统的每个环原子可以被一个至三个选自-CHR4-、-CR4R5-、-(C＝R4)-、-NR4-、-O-、-S-的原子或原子团所替代，条件是选自-O-、-S-的两个单元不能相邻；
R3是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R4、R5相同或不同地是(C1-C6)-烷基、卤素、三氟甲基、COOR3、(C3-C7)-环烷基、苯基、(C5-C7)-杂环。

4.  如权利要求1、2或3所述的式I或II的化合物、其互变异构形式及其生理学耐受的盐，其中
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中至多一个X是＝N-；
R相同或不同地是氢、卤素、羟基、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C1-C3)-烷氧基或氨基；
R1相同或不同地是(C6-C10)-烷基或Y-苯基，其可被卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基或三氟甲基所取代；
Y是CH2；
R2是氢；或
R1和R2与连接它们的氮原子一起形成单环、饱和的5-至6-元环系统，其中每个环原子可以被一个至三个选自-CHR4-、-NR4-、-O-、-S-的原子或原子团所替代，条件是选自-O-、-S-的两个单元不能相邻；
R4是(C1-C6)-烷基、环丙基、三氟甲基或苯基。

5.  如权利要求1-4所述的式I或II的化合物，其中X相同或不同地是＝C(-R)-。

6.  如权利要求1-4所述的式I或II的化合物，其中X在4、5和6位相同或不同地是＝C(-R)-，且在7位是＝N-。

7.  如权利要求1-5所述的式I或II的化合物，其中X在4、5和7位是＝C(-R)-且R＝氢，并且在6位R不是氢。

8.  包含一种或多种如权利要求1-7所述的式I或II的化合物的药物。

9.  如权利要求1-7所述的式I或II的化合物在治疗和/或预防脂肪酸代谢病症和葡萄糖利用病症中的用途。

10.  如权利要求1-7所述的式I或II的化合物在治疗和/或预防涉及胰岛素抵抗的病症中的用途。

11.  如权利要求1-7所述的式I或II的化合物在治疗和/或预防糖尿病和与之相关的后遗症中的用途。

12.  如权利要求1-7所述的式I或II的化合物在治疗和/或预防血脂异常及其后遗症中的用途。

13.  如权利要求1-7所述的式I或II的化合物在治疗和/或预防与代谢综合征相关的病症中的用途。

14.  如权利要求1-7所述的式I或II的化合物在治疗和/或预防与HDL水平降低相关的病症中的用途。

15.  如权利要求1-7所述的式I或II的化合物在治疗和/或预防动脉粥样硬化病症中的用途。

16.  如权利要求1-7所述的式I或II的化合物与至少一种其它活性成分联合在治疗和/或预防涉及胰岛素抵抗的病症中的用途。

17.  制备包含一种或多种如权利要求1-7所述式I或II的化合物的药物的方法，该方法包括将所述化合物与可药用的载体混合并将该混合物转化为适于给药的形式。

18.  制备如权利要求1-7所述的式I和/或II的化合物的方法，其包括将式III的吲唑衍生物
a)用式IV的氨基甲酰氯进行酰化；
或者
b)按两个阶段通过起初与光气或其等价物例如三氯甲基氯碳酸酯、二(三氯甲基)碳酸酯或4-硝基苯基氯甲酸酯反应，并在第二步与胺V进行反应来制备，
其中取代基具有上文所述的含义，
随后通过已知方法分离化合物I和II



19.  制备如权利要求1-4所述的其中R2是氢的式I和/或II的化合物的方法，该方法包括将式III的吲唑衍生物与式VI：O＝C＝N-R1的异氰酸酯进行反应，并随后通过已知方法分离化合物I和II

说明书作为脂肪酶和磷脂酶抑制剂的二酰基吲唑衍生物
本发明涉及式I或II的二酰基吲唑衍生物、其可药用的盐以及它们作为药物的用途。
在WO2005/073199中描述了类似结构的化合物。现有技术还包括WO2003/035005。
本发明的目的是提供对激素敏感性脂肪酶或内皮脂肪酶有抑制作用的化合物。
本发明涉及式I或II的二酰基吲唑衍生物、其互变异构形式及其生理学耐受的盐，

其中含义为：
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中至多两个X是＝N-；
R相同或不同地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-亚烷基、(C1-C3)-卤代烷基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二(C2-C12)-烷基氨基、单(C1-C6)-烷基氨基羰基、二(C2-C8)-烷基氨基羰基、COOR3、氰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、硝基、五氟硫烷基、苯基、杂环、苯氧基、O-杂环、CO-NR6R7、O-CO-NR6R7、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-NR6R7或未取代的或单或多个F-取代的(C1-C6)-烷氧基；
R1相同或不同地是(C5-C16)-烷基、(C3-C12)-环烷基、Y-芳基、Y-杂环或二环，其中环烷基、芳基、杂环或二环可被卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二(C2-C12)-烷基氨基、单(C1-C6)-烷基氨基羰基、二(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、硝基所单或多取代；
Y是(C1-C3)-烷基，其可被卤素、(C1-C3)-烷基、羟基或三氟甲基所单或多取代；
R2是氢；或
R1和R2与连接它们的氮原子一起形成单环饱和或部分不饱和的4-至7-元环系统或双环饱和或部分不饱和8-至14-元环系统，其中环系统的每个原子可以被一至三个选自-CHR4-、-CR4R5-、-(C＝R4)-、-NR4-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2的原子或原子团所替代，条件是选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-的两个单元不能相邻；
R3是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R4、R5相同或不同地是(C1-C6)-烷基、卤素、三氟甲基、苯基、杂环、COOR3、(C3-C12)-环烷基；
R6、R7相同或不同地是氢、(C1-C6)-烷基、苯基、苄基、(C3-C12)-环烷基；
条件是至多一个R是苯基或杂环。
优选其中含义如下的式I或II的化合物、所述化合物的互变异构形式及其生理学耐受的盐，
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中至多一个X是＝N-；
R相同或不同地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、羟基、(C1-C3)-烷氧基、氨基、COOR3、三氟甲基、(C1-C6)-烷基磺酰基、硝基、五氟硫烷基、苯基、(C5-C7)-杂环、CO-NR6R7、O-CO-NR6R7或O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基；
R1相同或不同地是(C6-C10)-烷基、(C6-C12)-环烷基、Y-苯基、Y-杂环或二环，其中环烷基、苯基、杂环或二环可被卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二(C2-C12)-烷基氨基、单(C1-C6)-烷基氨基羰基、二(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、硝基所单或多取代；
Y是-CH2-，其可被氟、甲基或羟基单取代；
R2是氢；或
R1和R2与连接它们的氮原子一起形成单环饱和的5-至6-元环系统或双环饱和或部分不饱和的9-至10-元环系统，其中环系统的每个原子可以被一至三个选自-CHR4-、-CR4R5-、-(C＝R4)-、-NR4-、-O-、-S-的原子或原子团所替代，条件是选自-O-、-S-的两个单元不能相邻；
R3是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R4、R5相同或不同地是(C1-C6)-烷基、卤素、三氟甲基、COOR3、(C3-C7)-环烷基、苯基、杂环；
R6、R7相同或不同地是氢、(C1-C6)-烷基、苯基、苄基、(C3-C12)-环烷基；
条件是至多一个R是苯基或(C5-C7)-杂环。
特别优选其中含义如下的式I或II的化合物、所述化合物的互变异构形式及其生理学耐受的盐，
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中至多一个X是＝N-；
R相同或不同地是氢、卤素、羟基、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C1-C3)-烷氧基或氨基；
R1相同或不同地是(C6-C10)-烷基、(C6-C12)-环烷基、Y-苯基、Y-杂环，其中环烷基、苯基或杂环可被卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基所单或多取代；
Y是-CH2-；
R2是氢；或
R1和R2与连接它们的氮原子一起形成单环、饱和的5-至6-元环系统或双环饱和或部分不饱和的9-至10-元环系统，其中环系统的每个环原子可以被一个至三个选自-CHR4-、-CR4R5-、-(C＝R4)-、-NR4-、-O-、-S-的原子或原子团所替代，条件是选自-O-、-S-的两个单元不能相邻；
R3是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R4、R5相同或不同地是(C1-C6)-烷基、卤素、三氟甲基、COOR3、(C3-C7)-环烷基、苯基、(C5-C7)-杂环。
非常特别优选式I或II的化合物、所述化合物的互变异构形式及其生理学耐受的盐，其中
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中至少一个X是＝N-；
R相同或不同地是氢、卤素、羟基、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C1-C3)-烷氧基或氨基；
R1相同或不同地是(C6-C10)-烷基或Y-苯基，其可被卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷氧基或三氟甲基所取代；
Y是-CH2-；
R2是氢；或
R1和R2与连接它们的氮原子一起形成单环、饱和5-至6-元环系统，其中个别环原子可以被一个至三个选自-CHR4-、-NR4-、-O-、-S-的原子或原子团所替代，条件是选自-O-、-S-的两个单元不能相邻；
R4是(C1-C6)-烷基、环丙基、三氟甲基或苯基。
还特别优选式I或II的化合物，其中
NR1R2是单环、饱和的5-至6-元环系统，其在4位含有选自-CHR4-、-CR4R5-、-(C＝R4)-、-NR4-、-O-、-S-的原子或原子团的环原子。
具体而言，非常特别优选式I或II的化合物、所述化合物的互变异构形式及其生理学耐受的盐，其中
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中至多一个X是＝N-；
R相同或不同地是氢、F、Cl、羟基、甲基、三氟甲基或氨基；
R1相同或不同地是(C6-C10)-烷基或Y-苯基，其可被甲基所取代；
Y是CH2；
R2是氢；或
R1和R2与连接它们的氮原子一起形成单环、饱和的5-至6-元环系统，其中个别环原子可以被一个至三个选自-CHR4-、-NR4-、-O-、-S-的原子或原子团所替代，条件是选自-O-、-S-的两个单元不能相邻；
或者形成双环、部分不饱和的9-至10-元环系统，其中一个环原子可被-S-所替代；
R4是甲基、三氟甲基或可被甲基或Cl单或二取代的苯基；
同样特别优选式I或II的化合物，其中
R1和R2与连接它们的氮原子一起形成单环、饱和的5-至6-元环系统或双环饱和的或部分饱和的9-至10-元环系统，其中个别的环原子可以被选自-CHR4-、-NR4的原子或原子团所替代。
进一步优选式I或II的化合物，其中
X相同或不同地是＝C(-R)-。
还优选式I或II的化合物，其中
X相同或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中一个X是＝N-。
还优选式I或II的化合物，其中
X在4、5和6位相同或不同地是＝C(-R)-且在7位是＝N-。
还优选式I或II的化合物，其中
X在4、5和7位是＝C(-R)-且R＝氢，并且在6位R不是氢。
本发明涉及以其盐、外消旋物、外消旋混合物和纯的对映异构体形式的式I或II的化合物，并且涉及其非对映异构体和它们的混合物。
在取代基R、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的烷基基团可以是直链和支链的。卤素是氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
卤代烷基是其中一个、一个以上或所有的氢被卤素，优选被氟所替代的烷基基团。
芳基基团是指苯基或萘基基团。
芳基基团可以被合适的下述基团所单或多取代，例如：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C10)-环烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环)2，其中n可以是0-6，并且所述芳基基团或杂环基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2最多取代两次；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-杂环、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(杂环)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(杂环)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(杂环)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(杂环)-CO-N-(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n可以是0-6，其中所述芳基基团或杂环基团可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一次到三次。
杂环是具有5-12个环原子的单或二环系统，其中环系统中至少一个原子是选自N、O和S的杂原子。该定义还包括其中所述杂环与苯核稠合的环系统。(C5-C7)-杂环是单环系统，(C8-C12)-杂环是双环系统。
合适的“杂环”或“杂环基团”是吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻嗪基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫吨基。
吡啶基是指2-、3-和4-吡啶基。噻吩基是指2-和3-噻吩基。呋喃基是指2-和3-呋喃基。
还包括这些化合物对应的N-氧化物，即，例如1-氧-2-、3-或4-吡啶基。
所述杂环或杂环基团可以被合适的下述基团所单或多取代，例如：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基基团中的一个、一个以上或所有的氢可以被氟所替代；
PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，并且所述苯基基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代最多两次；
C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，并且所述苯基基团可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一次到三次。
环烷基基团是指包含一个或多个环的环系统，其为饱和或部分不饱和(有一个或两个双键)的形式，且其仅包含碳原子，例如环丙基、环戊基、环戊烯基、环己基或金刚烷基。
环烷基基团可以被合适的基团，例如：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环一次或多次取代；
PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环)2，其中n可以是0-6，且芳基基团或杂环基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2最多取代两次；
C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-杂环、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(杂环)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(杂环)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(杂环)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(杂环)-CO-N-(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n可以是0-6，其中芳基基团或杂环基团可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次。
二环是部分不饱和的具有8-14个环原子的二环环系统，并且其环原子仅包括碳原子。可以提到的实例是四氢化萘基、α-或β-四氢萘酮、茚满基或茚满-1-酮基基团。优选的二环基团是四氢化萘基和茚满基。
二环基团可被合适的下述基团一次或多次取代，例如：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环；
PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环)2，其中n可以是0-6，且芳基基团或杂环基团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2最多取代两次；
C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-杂环、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(杂环)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(杂环)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(杂环)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(杂环)-CO-N-(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n可以是0-6，其中芳基基团或杂环基团可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次。
可药用盐是指由于其在水中的溶解度高于起初的或基础的化合物而特别适于医药用途的盐类。这些盐可能具有可药用的阴离子或阳离子。本发明化合物适宜的可药用的酸加成盐是无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，以及有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、p-甲苯磺酸和酒石酸的盐。适宜的可药用的碱加成盐是铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)以及氨基丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
具有不可药用的阴离子的盐类例如三氟乙酸盐，作为制备或纯化可药用盐的有用中间体和/或用于非治疗的用途如体外用途，也涵盖于本发明的框架之内。
本文所用的术语“有生理学功能的衍生物”是指任何式I或II的本发明化合物的生理学可耐受的衍生物，例如酯，其施用于哺乳动物例如人时能够(直接或间接地)形成式I或II的化合物或其活性代谢物。
有生理学功能的衍生物也包括本发明化合物的前药，例如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。这些前药可在体内代谢成本发明的化合物。这些前药本身可以有活性或无活性。
本发明的化合物也可以以各种多晶型的形式存在，例如以无定形的和结晶的多晶型形式存在。本发明化合物的所有多晶型的形式涵盖于本发明框架之内并且是本发明的另一个方面。
下文中所有涉及“式I或II的化合物”处均指如上所述的式I或II的化合物及其如本文所述的盐、溶剂合物和有生理学功能的衍生物。
用途
式I或II的本发明化合物具有令人惊奇的对激素敏感性脂肪酶HSL的抑制作用，HSL是一种受胰岛素抑制的脂肪细胞中的变构酶，其负责分解脂细胞中的脂肪并由此将脂肪成分转移到血流中。因此，该酶的抑制相当于本发明化合物的胰岛素样作用，最终导致血液中的游离脂肪酸和血糖降低。因此它们可用于代谢紊乱，例如用于非胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病综合征和用于直接的胰腺损伤。
式I或II的本发明化合物另外具有对内皮脂肪酶(EL)的抑制作用。EL优选的底物是具有抗动脉粥样硬化活性的HDL。HDL水平的降低导致动脉粥样硬化和其后遗症例如代谢综合征和冠心病的进展。因此抑制EL应当导致动脉粥样硬化病症的预防。
还发现式I或II的本发明化合物的抑制作用对于其他脂肪酶具有选择性。
该类型的化合物特别适于治疗和/或预防
1.脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍
2.肌细胞、脂细胞和肝细胞胰岛素敏感性的病症(胰岛素抵抗)-代谢综合征
3.糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括其相关后遗症的预防。
在本文中特别是
-高血糖症，
-改善胰岛素抵抗，
-改善葡萄糖耐量，
-保护胰脏β细胞，
-预防大血管和微血管病症。
4.血脂异常及其后遗症，例如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病症等，特别是(但不限于)那些特征在于一种或多种下列因素的疾病：
-高血浆甘油三酯浓度、高餐后血浆甘油三酯浓度
-低HDL胆固醇浓度
-低载脂蛋白A脂蛋白浓度
-高LDL胆固醇浓度
-小而稠密的LDL胆固醇颗粒
-高载脂蛋白B脂蛋白浓度
5.多种可能与代谢综合征相关的其他病症，例如：
-肥胖症(超重)，包括向心性肥胖
-血栓、高凝性和趋于血栓阻塞的阶段(动脉和静脉的)
-高血压
-心力衰竭，例如(但不限于)继心肌梗塞、高血压心脏病或心肌病之后的心力衰竭
6.其他可能涉及例如炎症反应或细胞分化的病症：
-动脉粥样硬化，例如(但不限于)冠状动脉硬化包括心绞痛或心肌梗塞、中风
-血管再狭窄或再闭塞
-慢性炎性肠病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎
-胰腺炎
-其他炎症状态
-视网膜病变
-脂肪细胞肿瘤
-脂肪细胞癌，例如脂肪肉瘤
-实体肿瘤和赘生物，例如(但不限于)胃肠道、肝脏、胆道和胰腺的癌症，内分泌肿瘤、肺、肾和泌尿道、生殖道的癌症、前列腺癌等，
-急性和慢性骨髓增殖性疾病和淋巴瘤
-血管生成
-神经退行性疾病
-阿尔茨海默病
-多发性硬化症
-帕金森症
-红斑鳞屑性皮病，例如银屑病
-寻常痤疮
-受PPAR调节的其他皮肤病和皮肤病学的病症
-湿疹和神经性皮炎
-皮炎，例如脂溢性皮炎或光照性皮炎
-角膜炎和角化症，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光诱导的角化病或毛囊角化病
-瘢痕疙瘩和瘢痕疙瘩预防
-疣，包括湿疣或尖锐湿疣
-人乳头瘤病毒(HPV)感染，例如性病乳头瘤病，病毒性疣例如传染性软疣、粘膜白斑
-丘疹性皮肤病，例如扁平苔藓
-皮肤癌，例如基底细胞癌、黑色素瘤或皮肤T细胞淋巴瘤
-局部恶性上皮肿瘤，例如皮肤角化病、表皮痣
-冻疮
-高血压
-X综合征
-多囊卵巢综合征(PCOS)
-哮喘
-骨关节炎
-红斑狼疮(LE)或炎症性关节病，例如风湿性关节炎
-脉管炎
-消瘦(恶病质)
-痛风
-缺血/再灌注综合征
-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)
制剂
本发明的化合物达到所需生物学效应所必需的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、施用方式和患者的临床状况。日剂量一般为0.3mg至100mg(通常3mg至50mg)/千克体重/天，例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量可以例如0.3mg至1.0mg/kg，其可以适宜地以10ng-100ng/kg/分钟输注施用。用于这类目的的适宜输注液可以含有例如每毫升0.1ng至10mg、通常1ng至10mg的活性成分。单次剂量可含有例如1mg至10g活性成分。因此，注射用安瓿可含有例如1mg至100mg活性成分，可口服施用的单剂量的制剂如片剂或胶囊可含有例如0.05-1000mg，通常为0.5-600mg的活性成分。就上述病症的治疗而言，式I或II的化合物可以化合物本身的形式使用，但是它们优选以含有可接受的载体的药物组合物形式使用。所述载体当然必须是可接受的，这是指其与组合物中的其它成分相容并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体或者是固体和液体，优选地与化合物一起配制成单剂量，例如片剂，其可以含有0.05-95重量％的活性成分。也可以存在其它药学活性剂，包括其它本发明的化合物。本发明的药物组合物可以通过已知的制药方法来制备，这些方法基本上都包括将活性成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
本发明的药物组合物是适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)给药的组合物，但是最适宜的施用方式在每个单独的案例中取决于所治疗病症的性质与严重性以及每种情况下所用式I或II的化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也涵盖于本发明的框架内。优选耐酸-和耐胃液的制剂。适宜的耐胃液的包衣包括醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适于口服施用的药物制剂可以是单独的单位形式，例如胶囊剂、扁囊剂、吮吸片或片剂的形式，其各自含有确定量的式I或II的化合物；粉剂或颗粒剂的形式；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂的形式；或者水包油型或油包水型乳剂的形式。正如已经提及的那样，这些组合物可通过任何适宜的制药方法来制备，所述方法包括其中将活性成分与载体(其可包含一种或多种其他成分)相接触的步骤。组合物一般通过将活性成分与液体和/或精细粉碎的固体载体进行均匀和匀质的混合，如果需要的话，随后将该产品成型来制备。因此，例如片剂可以通过将化合物的粉末或颗粒(在适宜的情况下与一种或多种其他成分一起)压制或模制来制备。压制片可以通过将自由流动形式例如粉末或颗粒形式的化合物(在适宜情况下与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂混合)在合适的机器中进行压片来制备。模制片剂可以通过将粉末形式的和用惰性液体稀释剂润湿的化合物在合适的机器中模压来制备。
适于经口(舌下)给药的药物组合物包括含有式I或II的化合物和矫味剂(通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)的吮吸片，以及包含在惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的所述化合物的软锭剂。
适于胃肠外施用的药物组合物优选包含式I或II的化合物的无菌水性制剂，其优选地与预期的受者血液等张。这些制剂优选静脉内施用，但也可通过皮下、肌内或皮内注射进行施用。这些制剂可以优选地通过将化合物与水混合并使所得溶液无菌和与血液等张来制备。本发明的注射用组合物通常包含0.1-5重量％的活性化合物。
适于直肠施用的药物组合物优选单剂量栓剂的形式。它们可通过将式I或II的化合物与一种或多种常规的固体载体如可可脂混合，然后将所得混合物成型来制备。
适于局部应用于皮肤的药物组合物优选软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油剂的形式。可使用的载体有石油醚、羊毛脂、聚乙二醇、醇类以及两种或两种以上这类物质的组合。活性成分一般以组合物重量的0.1-15％、例如0.5-2％的浓度存在。
还可以进行经皮给药。适于经皮使用的药物组合物可以是适于与患者表皮长期紧密接触的单贴剂形式。这类贴剂适宜地含有溶解和/或分散在胶粘剂中或分散在聚合物中的(在适宜情况下为缓冲的)水性溶液中的活性成分。适宜的活性成分浓度为约1％至35％，优选地为约3％至15％。活性成分特别是可以通过电转运或离子电渗疗法释放，例如PharmaceuticalResearch，2(6)：318(1986)中所述。
式I和II的化合物在代谢性病症方面具有显著的良好作用。它们对于脂类和糖类代谢具有有益的影响，特别是它们降低甘油三酯的水平并且适于预防和治疗II型糖尿病和动脉硬化及其多种后遗症。
与其它药物的组合
本发明的化合物可单独或者与一种或多种其他药理学活性物质联合施用。具体而言，本发明的化合物可以与具有与其自身类似的药理作用的活性成分一起施用。例如它们可以与在代谢障碍或通常与之相关的病症方面具有良好作用的活性成分联合施用。所述的这类药物的实例是
1.降血糖的药物、抗糖尿病药，
2.治疗血脂异常的活性成分，
3.抗动脉粥样硬化药物，
4.抗肥胖药物，
5.抗炎活性成分，
6.治疗恶性肿瘤的活性成分，
7.抗血栓形成的活性成分，
8.治疗高血压的活性成分，
9.治疗心力衰竭的活性成分，以及
10.治疗和/或预防由糖尿病引起或与糖尿病有关的并发症的活性成分。
11.治疗神经变性性疾病的活性成分，
12.治疗中枢神经系统疾病的活性成分，
13.治疗药物、尼古丁和酒精依赖的活性成分，
14.镇痛药。
它们可以与本发明的式I或II的化合物组合用于特别是疗效的协同提高。可以通过分别对患者施用活性成分或者以一种药物制剂存在多种活性成分的组合产品形式来进行活性成分的联合施用。
其它特别适于该组合产品的活性成分是：在Rote Liste 2006，第12章中提及的全部抗糖尿病药；在Rote Liste 2006，第1章中提及的全部减肥药/食欲抑制药；在Rote Liste 2006，第58章中提及的全部降脂药。它们可以与本发明的式I或II的化合物组合用于特别是疗效的协同提高。可以通过分别对患者施用活性成分或者以一种药物制剂存在多种活性成分的组合产品形式来进行活性成分的联合施用。下文所述的多数活性成分公开于美国选定药名和国际药物名称词典(USP Dictionary of USAN andInternational Drug Names)，美国药典(US Pharmacopeia)，Rockville 2001。
抗糖尿病药包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如Lantus(参见www.lantus.com)或HMR 1964或在WO 2005/005477(Novo Nordisk)描述的那些化合物；速效胰岛素(参见US 6,221,633)；吸入式胰岛素例如Exubera，口服胰岛素例如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(GenerexBiotechnology)；GLP-1-衍生物例如exenatide、liraglutide，或在NovoNordisk A/S的WO 98/08871或WO 2005/027978、在Zealand的WO01/04156或在Beaufour-Ipsen的WO 00/34331中公开的那些化合物，醋酸普兰林肽(Symlin；Amylin Pharmaceuticals)，以及口服有效的降糖活性成分。
活性成分优选地包括
磺酰脲类，
双胍类，
氯茴苯酸类，
噁二唑烷二酮类，
噻唑烷二酮类，
葡萄糖苷酶抑制剂，
糖原磷酸化酶抑制剂，
胰高血糖素拮抗剂，
葡萄糖激酶激活剂，
果糖-1，6-二磷酸酯酶抑制剂，
葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)调节剂，
谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酯氨基转移酶抑制剂(GFAT)，
GLP-1激动剂，
钾通道开放剂，例如在Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO99/03861中公开的那些化合物，
二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，
胰岛素增敏剂，
与刺激糖异生和/或糖原分解有关的肝酶的抑制剂，
葡萄糖摄取、葡萄糖转运和葡萄糖重吸收的调节剂，
11β-HSD1抑制剂，
蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂，
钠依赖的葡萄糖转运蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的调节剂，
改变脂类代谢的化合物，例如抗高血脂的活性成分和抗脂类活性成分，
减少食物摄取的化合物，
增加产热的化合物，
PPAR和RXR调节剂，以及
作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与HMGCoA还原酶抑制剂，例如辛伐他汀、氟伐他汀、帕伐他丁、洛伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀或L-659699联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与胆固醇吸收抑制剂例如依折麦布、替奎安、帕马苷、FM-VP4(二氢谷甾醇/油菜甾醇抗坏血酸基磷酸酯；Forbes Medi-Tech，WO 2005/042692)、MD-0727(Microbia Inc.，WO 2005/021497)或与WO 2002/066464(Kotobuki制药有限公司)、WO2005/062824(默克公司(Merck & Co.))或WO 2005/061451和WO2005/061452(阿斯利康(AstraZeneca AB))中描述的化合物联合施用。
在一个实施方案中，式I或II的化合物与PPARγ激动剂，例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、Gl 262570、R-483或CS-011(rivoglitazone)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与PPARα激动剂，例如GW9578、GW-590735、K-111、LY-674、KRP-101或DRF-10945联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与混合型PPARα/γ激动剂，例如莫格列他、tesaglitazar、naveglitazar、LY-510929、ONO-5129、E-3030或者如WO 00/64888、WO 00/64876、WO 03/020269、WO2004/075891、WO 2004/076402、WO 2004/075815、WO 2004/076447、WO 2004/076428、WO 2004/076401、WO 2004/076426、WO 2004/076427、WO 2006/018118、WO 2006/018115和WO 2006/018116中或在J.P.Berger等人，TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5)，244-251，2005中所述的那些化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与PPARδ激动剂，例如GW-501516或者如WO 2005/097762、WO 2005/097786、WO2005/097763、WO 2006/029699中所述的化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与metaglidasen或与MBX-2044或其他的部分PPARγ激动剂/拮抗剂联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与贝特类，例如非诺贝特、氯贝丁酯或苯扎贝特联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与MTP抑制剂，例如英普他派、BMS-201038、R-103757或在WO 2005/085226中描述的那些化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与CETP抑制剂，例如torcetrapib或JTT-705联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与胆汁酸吸收抑制剂(参见，例如US 6,245,744、US 6,221,897或WO 00/61568)，例如HMR 1741或如DE 10 2005 033099.1和DE 10 2005 033100.9中所述的那些化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与聚合型胆汁酸吸收剂例如考来烯胺、考来维仑联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与LDL受体诱导剂(参见US 6,342,512)，例如HMR1171、HMR1586或如WO 2005/097738中所述的那些化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与Omacor(Ω-3脂肪酸；高浓缩的二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与ACAT抑制剂例如阿伐麦布联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与抗氧化剂，例如OPC-14117、普罗布考、生育酚、抗坏血酸、β-胡萝卜素或硒联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与维生素，例如维生素B6或维生素B12联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与脂蛋白脂酶调节剂，例如ibrolipim(NO-1886)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，例如SB-204990联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与角鲨烯合成酶抑制剂，例如BMS-188494或如WO 2005/077907中描述的化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂，例如gemcabene(CI-1027)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与HM74A受体激动剂，例如烟酸联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与脂肪酶抑制剂，例如奥利司他或西替利司他(Cetilistat)(ATL-962)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与胰岛素联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与磺酰脲类，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与双胍类，例如二甲双胍联合施用。
在本发明的另一个实施方案中，式I或II的化合物与氯茴苯酸类，例如瑞格列奈或那格列奈联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与噻唑烷二酮，例如曲格列酮、环格列酮、匹格列酮、罗西格列酮或在瑞迪博士研究基金(Dr.Reddy′s Research Foundation)的WO 97/41097中公开的化合物，特别是与5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如米格列醇或阿卡波糖联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲或瑞格列奈联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与超过一种的上述化合物联合施用，例如与磺酰脲类和二甲双胍联合施用、与磺酰脲类和阿卡波糖联合施用、与瑞格列奈和二甲双胍联合施用、与胰岛素和磺酰脲类联合施用、与胰岛素和二甲双胍联合施用、与胰岛素和曲格列酮联合施用、与胰岛素和洛伐他汀联合施用等。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与糖原磷酸化酶抑制剂，例如PSN-357或FR-258900或如WO 2003/084922、WO 2004/007455、WO 2005/073229-31或WO 2005/067932中所述的化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与胰高血糖素受体拮抗剂，例如A-770077、NNC-25-2504或如WO 2004/100875或WO2005/065680中所述的化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与葡萄糖激酶活化剂，例如RO-4389620、LY-2121260(WO 2004/063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50或例如Prosidion在WO 2004/072031、WO 2004/072066、WO05/103021或WO 06/016178中，Roche在WO 00/058293、WO 00/183465、WO 00/183478、WO 00/185706、WO 00/185707、WO 01/044216、GB02385328、WO 02/008209、WO 02/014312、WO 02/46173、WO 02/48106、DE 10259786、WO 03/095438、US 04067939或WO 04/052869中，NovoNordisk在EP 1532980、WO 03/055482、WO 04/002481、WO 05/049019、WO 05/066145或WO 05/123132中，Merck/Banyu在WO 03/080585、WO03/097824、WO 04/081001、WO 05/063738或WO 05/090332中，Eli Lilly在WO 04/063194中，或者Astra Zeneca在WO 01/020327、WO 03/000262、WO 03/000267、WO 03/015774、WO 04/045614、WO 04/046139、WO05/044801、WO 05/054200、WO 05/054233、WO 05/056530、WO 05/080359、WO 05/080360或WO 05/121110中所描述的化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与糖原异生抑制剂，例如FR-225654联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与果糖-1，6-二磷酸酯酶(FBPase)抑制剂，例如CS-917联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)调节剂，例如KST-48(D.-O.Lee等人：Arzneim.-Forsch.DrugRes.54(12)，835(2004))联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶抑制剂(GFAT)，如WO 2004/101528中所描述的化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，例如vildagliptin(LAF-237)、sitagliptin(MK-0431)、saxagliptin(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X或如WO 2003/074500、WO2003/106456、WO 2004/50658、WO 2005/058901、WO 2005/012312、WO2005/012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE 102005 012874.2或DE 10 2005 012873.4中所述的化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与11-β-羟化类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)抑制剂，例如BVT-2733或如WO 2001/90090-94、WO2003/43999、WO 2004/112782、WO 2003/44000、WO 2003/44009、WO 2004/112779、WO 2004/113310、WO 2004/103980、WO 2004/112784、WO 2003/065983、WO 2003/104207、WO 2003/104208、WO 2004/106294、WO 2004/011410、WO 2004/033427、WO 2004/041264、WO 2004/037251、WO 2004/056744、WO 2004/065351、WO 2004/089367、WO 2004/089380、WO 2004/089470-71、WO 2004/089896、WO 2005/016877或WO 2005/097759中所描述的化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与WO 2001/19830-31、WO 2001/17516、WO 2004/506446、WO 2005/012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/01294或DE 102004060542.4中所描述的蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与钠依赖的葡萄糖转运蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的调节剂，例如KGA-2727、T-1095和SGL-0010或如WO 2004/007517、WO 2004/52903、WO 2004/52902、WO 2005/121161、WO 2005/085237、JP2004359630中或A.L.Handlon在Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11)、1531-1540中所描述的化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与激素敏感性脂肪酶(HSL)抑制剂，例如在WO 01/17981、WO 01/66531、WO 2004/035550、WO 2005/073199或WO 03/051842中所述的化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，例如在WO 1999/46262、WO 2003/72197、WO 2003/072197或WO 2005/044814中所描述的化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制剂，例如WO 2004/074288.中所描述的那些化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与糖原合成酶3β(GSK-3β)抑制剂，例如US2005222220、WO 2004/046117、WO 2005/085230、WO 2005/111018、WO 2003/078403、WO 2004/022544、WO 2003/106410、WO 2005/058908、US2005038023、WO 2005/009997、US2005026984、WO 2005/000836、WO 2004/106343、EP1460075、WO 2004/014910、WO 2003/076442、WO 2005/087727或WO 2004/046117中所描述的化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与蛋白激酶Cβ(PKCβ)抑制剂，例如ruboxistaurin联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与内皮素A受体拮抗剂，例如avosentan(SPP-301)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与“I-κB激酶”抑制剂(IKK抑制剂)，如WO 2001/000610、WO 2001/030774、WO 2004/022553或WO 2005/097129中所述的化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与糖皮质激素受体调节剂，如WO 2005/090336中描述的那些化合物联合施用。
在本发明的另一个实施方案中，式I或II的化合物与以下化合物联合施用：CART调节剂(参见“可卡因-苯丙胺-调节的转录物影响小鼠中的能量代谢、焦虑和胃排空(Cocaine-amphetamine-regulated transcriptinfluences energy metabolism，anxiety and gastric emptying in mice)”Asakawa，A等人：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)；NPY拮抗剂例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺盐酸盐(CGP 71683A))；肽YY 3-36(PYY3-36)或类似的化合物，例如CJC-1682(用人血清白蛋白经Cys34结合的PYY3-36)、CJC-1643(在体内与血清白蛋白结合的PYY3-36衍生物)或如WO 2005/080424中所描述的化合物；
大麻素受体1拮抗剂，例如利莫那班、SR147778或那些如EP 0656354、WO 00/15609、WO 02/076949、WO 2005/080345、WO 2005/080328、WO 2005/080343、WO 2005/075450、WO 2005/080357、WO 2001/70700、WO 2003/026647-48、WO 2003/02776、WO 2003/040107、WO 2003/007887、WO 2003/027069、US6,509,367、WO 2001/32663、WO 2003/086288、WO 2003/087037、WO 2004/048317、WO 2004/058145、WO 2003/084930、WO 2003/084943、WO 2004/058744、WO 2004/013120、WO 2004/029204、WO 2004/035566、WO 2004/058249、WO 2004/058255、WO 2004/058727、WO 2004/069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO 2004/096209、WO 2004/096763、WO 2004/096794、WO 2005/000809、WO 2004/099157、US20040266845、WO 2004/110453、WO 2004/108728、WO 2004/000817、WO 2005/000820、US20050009870、WO 2005/00974、WO 2004/111033-34、WO 2004/11038-39、WO 2005/016286、WO 2005/007111、WO 2005/007628、US20050054679、WO 2005/027837、WO 2005/028456、WO 2005/063761-62、WO 2005/061509或WO 2005/077897中所述的化合物；
MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺(WO 01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或那些如WO 2005/060985、WO 2005/009950、WO 2004/087159、WO 2004/078717、WO 2004/078716、WO 2004/024720、US20050124652、WO 2005/051391、WO 2004/112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO 2004/005324、WO 2004/037797、WO 2005/042516、WO 2005/040109、WO 2005/030797、US20040224901、WO 2005/01921、WO 2005/09184、WO 2005/000339、EP1460069、WO 2005/047253、WO 2005/047251、EP1538159、WO 2004/072076、WO 2004/072077或WO 2006/024390中所述的化合物；
食欲肽受体拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A)或那些如WO 2001/96302、WO 2001/85693、WO 2004/085403或WO 2005/075458中所述的化合物)；
组胺H3受体激动剂(例如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO 00/63208)或那些如WO 2000/64884、WO 2005/082893中所述的化合物)；
CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙胺(WO 00/66585))；
CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素(urocortin))、
尿皮质素激动剂；
β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO 01/83451))；
MSH(促黑激素)激动剂；
MCH(黑色素富集激素(melanin-concentrating hormone))受体拮抗剂(例如NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、GW-803430或如WO 2003/15769、WO 2005/085200、WO 2005/019240、WO 2004/011438、WO 2004/012648、WO 2003/015769、WO 2004/072025、WO 2005/070898、WO 2005/070925、WO 2006/018280、WO 2006/018279、WO 2004/039780、WO 2003/033476、WO 2002/006245、WO 2002/002744、WO 2003/004027或FR2868780中所述的化合物)；
CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525)、SR-146131(WO 02/44150)或SSR-125180)；
血清素再摄取抑制剂(例如右芬氟拉明)；
混合型血清素能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)；
5-HT受体激动剂，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111)；
5-HT2C受体激动剂(例如APD-356、BVT-933或如WO 2000/77010、WO 2007/7001-02、WO 2005/019180、WO 2003/064423、WO 2002/42304或WO 2005/082859中所述的那些化合物)；
例如WO 2005/058858中所述的5-HT6受体拮抗剂；
铃蟾肽受体激动剂(BRS-3激动剂)；
加兰肽受体拮抗剂；
生长激素(例如人生长激素或AOD-9604)；
生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))；
生长激素促分泌素受体拮抗剂(ghrelin拮抗剂)，例如A-778193或在WO 2005/030734中所述的那些化合物；
TRH激动剂(参见例如EP 0 462 884)；
解偶联蛋白2或3调节剂；
瘦素激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.作为治疗肥胖的潜在方法的瘦素激动剂(Leptin agonists as a potential approach to the treatment ofobesity).Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)；
DA激动剂(溴隐亭或Doprexin)；
脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569中所述的那些化合物)；
例如US2004/0224997、WO 2004/094618、WO 2000/58491、WO 2005/044250、WO 2005/072740、JP2005/206492或WO 2005/013907中所述的二酰基甘油O-酰基转移酶(DGAT)抑制剂；
脂肪酸合成酶(FAS)抑制剂，例如C75或如WO 2004/005277中所述的那些化合物；
胃泌酸调节素；
油酰基雌酮
或者甲状腺激素受体激动剂，例如KB-2115或如WO 2005/8279、WO 2001/72692、WO 2001/94293、WO 2003/084915、WO 2004/018421或WO 2005/092316中所述的那些化合物。
在本发明的一个实施方案中，其它活性成分是瘦素；参见，例如“瘦素治疗应用的前景(Perspectives in the therapeutic use of leptin)”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion onPharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在本发明的一个实施方案中，其它活性成分是右旋安非他命或安非他命。
在本发明的一个实施方案中，其它活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在本发明的另一实施方案中，其它活性成分是西布曲明。
在本发明的一个实施方案中，其它活性成分是马吲哚或芬特明。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与膨胀剂、优选不溶性膨胀剂(参见例如carob/Caromax(Zunft H J等人，用于治疗高胆固醇血症的卡罗布胶制剂(Carob pulp preparation for treatment ofhypercholesterolemia)，ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)联合施用。Caromax是一种由Nutrinova，Nutrition Specialties& Food Ingredients GmbH，Industiepark Hoechst，65926 Frankfurt/Main提供的含卡罗布胶的产品)。与Caromax的组合可以在一种制剂中或通过分别施用式I或II的化合物和Caromax来实现。在本文中Caromax也可以以食物产品的形式施用，例如以焙烤食品或早餐棒(muesli bar)的形式施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，例如在WO 2003/077949或WO 2005/012485中所述的那些化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与NAR-1(烟酸受体)激动剂，例如在WO 2004/094429中所述的那些化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与CB2(大麻素受体)激动剂，例如在US2005/143448中所述的那些化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与组胺-1激动剂，例如在WO 2005/101979中所述的那些化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与例如在WO 2006/017504中所述的安非他酮联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与阿片受体拮抗剂，例如在WO 2005/107806或WO 2004/094429中所述的那些化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与中性内肽酶抑制剂，例如在WO 2002/02513、WO 2002/06492、WO 2002/040008、WO 2002/040022或WO 2002/047670中所述的那些化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与NPY抑制剂(神经肽Y)，例如在2002/047670中所述的那些化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与钠/氢交换抑制剂，例如在WO 2003/092694中所述的那些化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与糖皮质激素受体调节剂，例如在WO 2005/090336中所述的那些化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与尼古丁受体激动剂，例如在WO 2004/094429中所述的那些化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与NRI(去甲肾上腺素重吸收抑制剂)，例如在WO 2002/053140中所述的那些化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与MOA(E-β-甲氧基丙烯酸酯)，例如segeline或如WO 2002/053140中所述的那些化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物与抗血栓的活性成分，例如氯吡格雷联合施用。
应当理解，本发明化合物与一种或多种上述化合物以及任选的一种或多种其它药理活性物质的每一种适宜组合，均被视为涵盖于本发明所给出的保护范围内。
一些上文所述开发代码的化学式在下面进行了详细描述。





在下列酶检测体系中测试式I或II的本发明化合物的活性：
HSL抑制试验
部分纯化的HSL的制备：
按照公开的方法(例如S.Nilsson等人，Anal.Biochem.158，1986，399-407；G.Fredrikson等人，J.Biol.Chem.256，1981，6311-6320；H.Tornquist等人，J.Biol.Chem.251，1976，813-819)，通过胶原酶处理从未经处理的雄性大鼠(Wistar，220-250g)的附睾脂肪组织中获得分离的大鼠脂肪细胞。每次用50ml匀浆缓冲液漂洗(25ml Tris/HCl、pH 7.4、0.25M蔗糖、1mM ETDA、1mM DTT、10μg/ml亮抑酶肽、10μg/ml抗蛋白酶素、20μg/ml胃酶抑素)将来自10只大鼠的脂肪细胞洗涤三次，最后加入10ml匀浆缓冲液中。将脂肪细胞于1500rpm和15℃下在特氟隆玻璃(Teflon-in-glass)匀浆器(Braun-Melsungen)中匀化10个冲程。将匀浆离心(Sorvall SM24管、5000rpm、10分钟、4℃)。将顶部脂肪层与沉淀物之间的下层清液取出并重复离心。将由此获得的下层清液再次离心(SorvallSM24管、20000rpm、45分钟、4℃)。取出下层清液，加入1g肝素-琼脂糖(Pharmacia-Biotech，CL-6B，用含有25mM Tris/HCl、pH 7.4、150mMNaCl的溶液洗涤5次)。在4℃下孵育60分钟(每间隔15分钟进行振摇)后，将混合物离心(Sorvall SM24管、3000rpm、10分钟、4℃)。通过加入冰醋酸将上清液调至pH 5.2并在4℃下孵育30分钟。通过离心(Sorvall SS34，12000rpm，10分钟，4℃)收集沉淀，将其混悬在2.5ml的20mM Tris/HCl，pH 7.0，1mM EDTA，65mM NaCl，13％蔗糖，1mM DTT，10μg/ml亮抑酶肽/胃酶抑素/抗蛋白酶素中。在4℃下用25mM Tris/HCl，pH 7.4，50％甘油，1mM DTT，10μg/ml亮抑酶肽、胃酶抑素、抗蛋白酶素将该混悬液透析过夜，然后载入羟基磷灰石柱(每1ml混悬液用0.1g，用10mM磷酸钾、pH 7.0、30％甘油、1mM DTT的溶液平衡)。用四体积的平衡缓冲液以20-30ml/h的流速洗涤该柱。将HSL用一体积的含有0.5M磷酸钾的平衡缓冲液洗脱，然后将其透析(参见上文)，并在4℃下超滤(Amicon Diaflo PM 10滤器)浓缩5-至10-倍。部分纯化的HSL可在-70℃下贮存4-6周。
HSL活性测定试验：
为了制备底物，将25-50μCi的[3H]三油酰甘油(在甲苯中)、6.8μmol未标记的三油酰甘油和0.6mg磷脂(磷脂酰胆碱/磷脂酰肌醇3∶1w/v)混合，用N2干燥，然后通过超声处理(Branson 250，microtip，设置1-2，2×1分钟，间隔为1分钟)溶在2ml 0.1M KPi(pH 7.0)中。加入1ml KPi并重新进行超声处理(4×30秒，在冰上，时间间隔30秒)后，加入1ml的20％BSA(在KPi中)(三油酰甘油的终浓度为1.7mM)。为了进行反应，移取100μl底物溶液到100μl HSL溶液(按上文制备的HSL，用含有20mM KPi、pH 7.0、1mM EDTA、1mM DTT、0.02％BSA、20μg/ml胃酶抑素、10μg/ml亮抑酶肽的溶液稀释)中，并在37℃下孵育30分钟。加入3.25ml的甲醇/氯仿/庚烷(10∶9∶7)和1.05ml的0.1M K2CO3、0.1M硼酸(pH 10.5)溶液，接着充分混合，最后离心(800×g，20分钟)。相分离后，取出一份上层相(1ml)并通过液体闪烁计数法来测定放射性。
通常在四种独立的混合物中对物质进行测试。通过与未被抑制的对照反应进行比较来确定待测物对HSL酶活性的抑制。根据至少10个浓度的待测物的抑制曲线计算IC50。使用GRAPHIT、Elsevier-BIOSOFT软件包来分析数据。
EL抑制测定试验：
重组细胞系(CHO，HEK293)将EL作为分泌性蛋白以高浓度释放到细胞培养基(条件培养基)中。浓缩后将其用作酶溶液。
用磷脂酶-特异性底物1，2-二(4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-s-二环戊二烯联苯(＝indacene)-3-十一酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(生产商为Molecular Probes)来定义内皮脂肪酶的酶活性和抑制剂的作用。酶水解该磷脂的A1酯键，释放出荧光染料Bodipy，其可以在HPTLC板(硅胶60，Merck)上通过薄层色谱法分离后被检测或者在反应容器中通过测量荧光直接被检测。
将100μg的1，2-二(4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-s-二环戊二烯联苯-3-十一酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(生产商为MolecularProbes)、2.4mg棕榈酸甘油酯(Sigma)和7.9mg DOP-胆碱(1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)溶在393μl氯仿中，然后转移157μl到新的反应容器中来制备底物溶液。蒸发溶剂后，通过两次超声处理将脂类混合物溶解在4ml的200mM TRIS-HCl，150mM氯化钠，pH＝7.4的溶液中。随后的酶促反应在37℃下进行60分钟。为此，将45μl底物溶液与1μl适宜浓度的抑制剂(溶于DMSO中，用纯DMSO溶液作为对照)和5μl酶溶液(条件培养基)一起进行孵育。然后将3μl的测试混合物在HPTLC板(硅胶60，Merck)上点样，用展开剂(乙醚∶石油醚∶乙酸[78∶22∶1])分离所释放的荧光染料进行检测。蒸发展开剂后，在荧光扫描仪中读板。观察未被抑制的反应中荧光染料释放的增加作为酶活性的量度。
酶活性作为所用的抑制剂浓度的函数而随之降低，所观察到的半数最大酶活性的抑制剂浓度被称为IC50。
在这些试验中，实施例的化合物显示出以下的IC50值：
  实施例  IC50[μM]  HSL  IC50[μM]  EL  1a  0.32  1b  0.62  2  1.11  9b  1.15  10a  0.05  10b  0.06  11a  0.26  11b  1.47  12  0.22  13  0.84  14  1.0  15  1.5  16  0.58
制备方法
通式I或II的本发明化合物通过本身已知的方法进行制备，例如通过将取代的或未取代的吲唑衍生物III与氨基甲酰氯IV进行酰化反应(方法A)，或以两个阶段通过将吲唑衍生物III与光气或等价物例如三氯甲基氯碳酸酯、二(三氯甲基)碳酸酯或4-硝基苯基氯甲酸酯反应，并将所得吲唑羧酸衍生物与胺V(方法B)进一步反应来制备。对于其中R2是氢的化合物，也可将吲唑衍生物III与适宜的异氰酸酯VI R1-N＝C＝O进行反应。

由于在这些反应中经常释放出酸，应当适宜地加入碱例如吡啶、三乙胺、氢氧化钠溶液或碱金属碳酸盐以加速反应。所述反应可在较宽的温度范围内进行。已经证明通常在0℃到所用溶剂的沸点之间操作较为有利。所用溶剂的实例为二氯甲烷、THF、DMF、甲苯、乙酸乙酯、正庚烷、二噁烷、乙醚或吡啶。如果使用无水条件，在非质子溶剂如THF或DMF中的强碱例如氢化锂、氢化钠或叔丁醇钾也已证明较为合适。
用作起始化合物III的吲唑衍生物或相应的氮杂-取代的衍生物是市售的或者可以根据文献(例如L.Baiocchi，G.Corsi Synthesis(1978)，633-648，I.Sekikawa等人，J.Het.Chem.(1973)，931-932)通过已知方法进行制备。
通过上述方法得到的式I和II的化合物可以通过已知的分离方法，例如色谱方法来进行分离。
以下详细的实施例用来说明本发明，但并不限制本发明的范围。
实施例
实施例1：
6-氟-1-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-1H-吲唑-3-基4-苯基哌嗪-1-甲酸酯和6-氟-1，2-二(4-苯基哌嗪-1-羰基)-1，2-二氢吲唑-3-酮(1b)
将200mg(1.315mmol)的6-氟-1H-吲唑-3-醇溶于5ml吡啶中。加入365μl(2.63mmol)三乙胺和355mg(1.56mmol)的4-苯基哌嗪-1-甲酰氯后在室温下搅拌3小时。加入730μl三乙胺和177mg的4-苯基哌嗪-1-甲酰氯后再搅拌20小时。将反应混合物浓缩并与水和乙酸乙酯混合，分离有机相，浓缩并通过制备型HPLC(PR18，乙腈/水0.1％TFA)纯化。产量：12mg(2％)，M+H+：529.34，6-氟-1-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-1H-吲唑-3-基4-苯基哌嗪-1-甲酸酯；30mg(4％)，M+H+：529.40，6-氟-1，2-二(4-苯基哌嗪-1-羰基)-1，2-二氢吲唑-3-酮。此外还可能分离出非本发明化合物的6-氟-1H-吲唑-3-基4-苯基哌嗪-1-甲酸酯。
实施例2：
1-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-羰基)-6-氟-1H-吲唑-3-基6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸酯
与实施例1类似，将200mg(1.315mmol)的6-氟-1H-吲唑-3-醇与318mg(1.578mmol)的6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酰氯反应。产量：18mg(3％)，M+H+：483.25。
实施例3：
6-氟-1-(硫吗啉-4-羰基)-1H-吲唑-3-基硫吗啉-4-甲酸酯
与实施例1类似，将200mg(1.315mmol)的6-氟-1H-吲唑-3-醇与261.4mg(1.578mmol)的硫吗啉-4-甲酰氯反应。产量：39mg(7％)，M+H+：411.17。
实施例4：
6-氟-1-(4-三氟甲基哌啶-1-羰基)-1H-吲唑-3-基4-三氟甲基哌啶-1-甲酸酯
与实施例1类似，将200mg(1.315mmol)的6-氟-1H-吲唑-3-醇与340mg(1.578mmol)的4-三氟甲基哌啶-1-甲酰氯反应。产量：8mg(1％)，M+H+：511.36。
实施例5：
1-(2，6-二甲基吗啉-4-羰基)-6-氟-1H-吲唑-3-基2，6-二甲基吗啉-4-甲酸酯
与实施例1类似，将200mg(1.315mmol)的6-氟-1H-吲唑-3-醇与280.3mg(1.578mmol)的2，6-二甲基吗啉-4-甲酰氯反应。产量：16mg(3％)，M+H+：435.29。
实施例6：
4，6-二氟-1-(4-甲基哌啶-1-羰基)-1H-吲唑-3-基4-甲基哌啶-1-甲酸酯和4，6-二氟-1，2-二(4-甲基哌啶-1-羰基)-1，2-二氢吲唑-3-酮
与实施例1类似，将60mg(0.35mmol)的4，6-二氟-1H-吲唑-3-醇与85.6mg(0.53mmol)的4-甲基哌啶-1-甲酰氯反应。产量：73mg(49％)，M+H+：421.35，4，6-二氟-1-(4-甲基哌啶-1-羰基)-1H-吲唑-3-基4-甲基哌啶-1-甲酸酯和3mg(2％)，M+H+：421.34，4，6-二氟-1，2-二(4-甲基哌啶-1-羰基)-1，2-二氢吲唑-3-酮。
实施例7：
1-(4-甲基哌啶-1-羰基)-6-三氟甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基4-甲基哌啶-1-甲酸酯
与实施例1类似，将120mg(0.59mmol)的6-三氟甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-醇与143.3mg(0.89mmol)的4-甲基哌啶-1-甲酰氯反应。产量：71mg(26％)，M+H+：454.27。
实施例8：
6-氯-4-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基4-甲基哌啶-1-甲酸酯
与实施例1类似，将1.2g(6.54mmol)的6-氯-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-醇与1.29g(7.98mmol)的4-甲基哌啶-1-甲酰氯反应。产量：238mg(8％)，M+H+：434.27。
实施例9：
6-氟-1，2-二(4-甲基哌啶-1-羰基)-1，2-二氢吲唑-3-酮(9a)和6-氟-1-(4-甲基哌啶-1-羰基)-1H-吲唑-3-基4-甲基哌啶-1-甲酸酯(9b)
与实施例1类似，将10g(65.73mmol)的6-氟-1H-吲唑-3-醇与11.69g(72.3mmol)的4-甲基哌啶-1-甲酰氯反应。产量：455mg(1.7％)，M+H+：403.14，6-氟-1，2-二(4-甲基哌啶-1-羰基)-1，2-二氢吲唑-3-酮和1.6g(6％)，M+H+：403.18，6-氟-1-(4-甲基哌啶-1-羰基)-1H-吲唑-3-基4-甲基哌啶-1-甲酸酯。
实施例10
6-氯-3-氧代-3H-吲唑-1，2-二甲酸二己基酰胺(10a)和6-氯-1-己基氨甲酰基-1H-吲唑-3-基己基氨基甲酸酯(10b)
将100mg(0.59mmol)的6-氯-1H-吲唑-3-醇溶于5ml的DMF中。加入83mg(0.65mmol)的1-异氰酰己烷后，在室温下搅拌1.5小时并在50℃搅拌1小时，浓缩并通过制备型HPLC(PR18，乙腈/水0.1％TFA)纯化。产量：17mg(7％)，M+H+：296.14，6-氯-3-氧代-3H-吲唑-1，2-二甲酸二己基酰胺和12mg(5％)的6-氯-1-己基氨甲酰基-1H-吲唑-3-基己基氨基甲酸酯。此外还可能分离出非本发明化合物的6-氯-3-羟基吲唑-1-甲酸己基酰胺。
实施例11
6-氯-3-氧代-3H-吲唑-1，2-二甲酸二苄基酰胺(11a)和1-苄基氨甲酰基-6-氯-1H-吲唑-3-基苄基氨基甲酸酯(11b)
与实施例10类似，将100mg(0.59mmol)的6-氯-1H-吲唑-3-醇与86.85mg(0.65mmol)的异氰酰甲基苯反应。产量：31mg(12％)的6-氯-3-氧代-3H-吲唑-1，2-二甲酸二苄基酰胺和15mg(6％)的1-苄基氨甲酰基-6-氯-1H-吲唑-3-基苄基氨基甲酸酯。
实施例12：
1-(4-甲基哌啶-1-羰基)-3-氧代-1，3-二氢吲唑-2-甲酸2-甲基苄基酰胺
将105mg(0.78mmol)的1H-吲唑-3-醇与138.3mg(0.94mmol)的1-异氰酰甲基-2-甲基苯在3ml的THF中反应以获得3-氧代-1，3-二氢吲唑-2-甲酸2-甲基苄基酰胺。将50mg(178μmol)的该化合物于3ml吡啶中与40mg(355μmol)三乙胺和43mg(266μmmol)4-甲基哌啶-1-甲酰氯在室温下搅拌7小时。分三部分再加入120mg的4-甲基哌啶-1-甲酰氯和100mg的三乙胺后再搅拌7小时，浓缩并通过制备型HPLC(PR18，乙腈/水0.1％TFA)纯化。产量：48mg(66％)，M+H+：407.15。
实施例13
3-氧代-3H-吲唑-1，2-二甲酸二(2-甲基苄基酰胺)
与实施例11类似，将300mg(2.24mmol)的1H-吲唑-3-醇与395.5mg(2.69mmol)的1-异氰酰甲基-2-甲基苯反应。产量：177mg(18％)，M+H+：429.26。
实施例14：
6-氨基-1-(4-三氟甲基哌啶-1-羰基)-1H-吲唑-3-基4-甲基哌啶-1-甲酸酯
与实施例12类似，将35.66mg(0.13mmol)的6-氨基-1H-吲唑-3-基4-甲基哌啶-1-甲酸酯与33.63mg(0.16mmol)的4-三氟甲基哌啶-1-甲酰氯反应。产量：10mg(17％)，M+H+：454.13。
实施例15
6-羟基-4-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基4-三氟甲基哌啶-1-甲酸酯；为三氟乙酸盐
与实施例12类似，将79.88mg(0.23mmol)的6-羟基-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基4-三氟甲基哌啶-1-甲酸酯与41.3mg(0.2mmol)的4-甲基哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐反应。产量：18mg(16％)，M+H+：471.35。
实施例16
6-羟基-4-甲基-1-(4-三氟甲基哌啶-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基4-甲基哌啶-1-甲酸酯
与实施例12类似，将99.87mg(0.344mmol)的6-羟基-4-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基4-甲基哌啶-1-甲酸酯与83.4mg(0.52mmol)of 4-三氟甲基哌啶-1-甲酰氯反应。产量：16mg(10％)，M+H+：470.20。