环状N－1,3,4－噻二唑－2－基－苯磺酰胺，其制备方法以及其作为药物的应用.pdf

本发明涉及表现出PPARδ或PPARδ和PPARγ激动剂活性的环状N－[1，3，4]－噻二唑－2－基－苯磺酰胺及其生理学可接受的盐以及有生理学功能的衍生物。所描述的化合物是其中基团的含义如定义所述的式I的化合物以及其生理学可接受的盐，并且还涉及其制备方法。所述化合物适于治疗和/或预防脂肪酸代谢病症和葡萄糖利用病症以及其中涉及胰岛素耐受性的病症及中枢和外周神经系统的脱髓鞘和其它神经变性病症。

权利要求书
1.  式I的化合物：

其中
R1是(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-O-(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基、(C0-C6)亚烷基-(C5-C15)杂芳基，其中烷基、亚烷基、芳基、杂芳基和环烷基可以未被取代或者被F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、CN、CO-(C1-C6)烷基、COO(C1-C6)烷基、CON((C0-C6)亚烷基-H)((C0-C6)亚烷基-H)、S(O)m(C1-C6)烷基单、二-或三取代；
R2、R3独立地是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、CN、COO(C1-C6)烷基、CON((C0-C6)亚烷基-H)((C0-C6)亚烷基-H)、S(O)m(C1-C6)烷基，其中烷基和亚烷基未被取代或者被F单、二-或三取代；
A是(C6-C14)芳基或者(C3-C12)杂芳基；
R4、R5独立地是H、(C1-C6)烷基、CN、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、CON((C0-C6)亚烷基-H((C0-C6)亚烷基-H)、S(O)m(C1-C6)烷基、N((C0-C6)亚烷基-H)((C0-C6)亚烷基-H)、N((C0-C6)亚烷基-H)-CO-(C1-C6)烷基、N((C0-C6)亚烷基-H)-CO-(C1-C6)烷基、卤素、(C0-C6)亚烷基-O-(C0-C6)亚烷基-H、(C0-C6)亚烷基-O-(C6-C14)芳基、SCF3、S(O)2CF3、NO2，其中烷基和亚烷基未被取代或者被F单、二-或三取代；
R6、R7、R8和R9独立地是H、(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基、(C0-C6)亚烷基-(C5-C15)杂芳基、(C0-C6)亚烷基-(C3-C15)杂环烷基、(C0-C6)亚烷基-(C3-C15)杂环烯基，其中烷基、亚烷基和环烷基未被取代或者被卤素、(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-O-(C0-C6)-亚烷基-H、CF3、OCF3、CN、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、CON((C0-C6)亚烷基-H)((C0-C6)亚烷基-H)、S(O)m(C1-C6)烷基单、二-或三取代，并且其中芳基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基未被取代或者被卤素、CF3、(C1-C6)烷基和(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H单、二-或三取代；并且
其中R6和R7、R8和R9、或R7和R8中至少一对和与其相连的C-原子一起形成一种(C3-C13)环烷基、(C3-C9)-杂环烷基或者(C3-C9)-杂环烯基，其中环烷基、杂环烷基和杂环烯基未被取代或者被卤素、CF3、(C1-C6)烷基和(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H单、二-或三取代；
m是0、1、2；
其所有立体异构形式、对映异构形式及任何比例的混合物、以及其生理学可接受的盐和互变异构形式。

2.  如权利要求1所述的式I的化合物，其中
R1是(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基，其中烷基、亚烷基、芳基和环烷基可以未被取代或者被F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3单、二-或三取代；
R2、R3独立地是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H，其中烷基和亚烷基未被取代或者被F单、二-或三取代；
A是(C6-C14)芳基或者(C3-C12)杂芳基；
R4、R5独立地是H、(C1-C6)烷基、CN、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、CON((C0-C6)亚烷基-H((C0-C6)亚烷基-H)、卤素、(C0-C6)亚烷基-O-(C0-C6)亚烷基-H、SCF3、S(O)2CF3，其中烷基和亚烷基未被取代或者被F单、二-或三取代；
R6、R7、R8和R9独立地是H、(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基，其中烷基、亚烷基和环烷基未被取代或者被卤素、(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-O-(C0-C6)-亚烷基-H、CF3单、二-或三取代，并且其中芳基和环烷基未被取代或者被卤素、CF3、(C1-C6)烷基和(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H单、二-或三取代；并且
其中R6和R7、R8和R9、或R7和R8中至少一对和与其相连的C-原子一起形成一种(C3-C13)环烷基或者(C3-C9)-杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基未被取代或者被卤素、CF3、(C1-C6)烷基和(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H单、二-或三取代；
其所有立体异构形式、对映异构形式及任何比例的混合物、以及其生理学可接受的盐和互变异构形式。

3.  如权利要求1或2所述的式I的化合物，其中
R1是(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基，其中烷基、亚烷基、芳基和环烷基可以未被取代或者被F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3单、二-或三取代；
R2、R3独立地是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H，其中烷基和亚烷基未被取代或者被F单、二-或三取代；
A是(C6-C14)芳基、(C5-C6)杂芳基；
R4、R5独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、(C0-C6)亚烷基-O-(C0-C6)亚烷基-H、SCF3，其中烷基和亚烷基未被取代或者被F单、二-或三取代；
R6、R7、R8和R9独立地是H、未被取代或者被卤素单、二-或三取代的(C1-C6)烷基，并且
其中R6和R7、R8和R9、或R7和R8中至少一对和与其相连的C-原子一起形成一种(C3-C13)环烷基或者(C3-C9)-杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基未被取代或者被卤素和(C1-C6)烷基单、二-或三取代；
其所有立体异构形式、对映异构形式及任何比例的混合物、以及其生理学可接受的盐和互变异构形式。

4.  如权利要求1、2或3所述的式I的化合物，其中
R1是未被取代或者被F单、二-或三取代的(C1-C6)烷基；
R2、R3独立地是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H，其中烷基和亚烷基未被取代或者被F单、二-或三取代；
A是(C6-C10)芳基、(C5-C6)杂芳基；
R4、R5独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、(C0-C6)亚烷基-O-(C0-C6)亚烷基-H，其中烷基和亚烷基未被取代或者被F单、二-或三取代；
R6、R7、R8和R9独立地是H、未被取代或者被卤素单、二-或三取代的(C1-C6)烷基，并且
其中R6和R7、R8和R9、或R7和R8中至少一对和与其相连的C-原子一起形成一种(C3-C13)环烷基或者(C3-C9)-杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基未被取代或者被卤素和(C1-C6)烷基单、二-或三取代；
其所有立体异构形式、对映异构形式及任何比例的混合物、以及其生理学可接受的盐和互变异构形式。

5.  如权利要求1至4所述的式I的化合物，其中
R1是未被取代或者被F单、二-或三取代的(C1-C6)烷基；
R2、R3独立地是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H；
A是苯基、噻吩；
R4是O(C1-C4)烷基且位于邻位上；
R5是CF3且位于对位上；
R6、R7、R8和R9中的两个是H且R6和R7或R7和R8中至少一对和与其相连的C-原子一起形成一种(C3-C13)环烷基；
其所有立体异构形式、对映异构形式及任何比例的混合物、以及其生理学可接受的盐和互变异构形式。

6.  如权利要求1至5所述的式I的化合物，其中
R1是(C1-C6)烷基、CF3；
R2、R3是H；
A是苯基；
R4是O(C1-C4)烷基且位于邻位上；
R5是CF3且位于对位上；
R6、R7、R8和R9中的两个是H且R6和R7或R7和R8中至少一对和与其相连的C-原子一起形成一种(C5-C6)环烷基；
其所有立体异构形式、对映异构形式及任何比例的混合物、以及其生理学可接受的盐和互变异构形式。

7.  如权利要求1至6所述的式I的化合物，其中
A是苯基，
R4是乙氧基并且位于邻位上，
其所有立体异构形式、对映异构形式及任何比例的混合物、以及其生理学可接受的盐和互变异构形式。

8.  包含一种或多种如权利要求1至7中一项或多项所述的式I化合物的药物。

9.  包含一种或多种如权利要求1至7中一项或多项所述的式I化合物和一种或多种对代谢紊乱或常常与其有关的病症具有有利作用的活性物质的药物。

10.  包含一种或多种如权利要求1至7中一项或多项所述的式I化合物和一种或多种抗糖尿病药的药物。

11.  包含一种或多种如权利要求1至7中一项或多项所述的式I化合物和一种或多种脂类调节剂的药物。

12.  用于治疗和/或预防脂肪酸代谢病症和葡萄糖利用病症的如权利要求1至7中一项或多项所述的式I的化合物。

13.  用于治疗和/或预防其中涉及胰岛素耐受性的病症的如权利要求1至7中一项或多项所述的式I的化合物。

14.  用于治疗和/或预防糖尿病，包括预防与其有关的后遗症的如权利要求1至7中一项或多项所述的式I的化合物。

15.  用于治疗和/或预防血脂障碍以及其后遗症的如权利要求1至7中一项或多项所述的式I的化合物。

16.  用于治疗和/或预防可能与代谢综合征有关的病症的如权利要求1至7中一项或多项所述的式I的化合物。

17.  用于治疗和/或预防中枢和外周神经系统的脱髓鞘和其它神经变性疾病的如权利要求1至7中一项或多项所述的式I的化合物。

18.  用于治疗脂肪酸代谢病症和葡萄糖利用病症的与至少一种另外的活性化合物联合的如权利要求1至7中一项或多项所述的化合物。

19.  用于治疗其中涉及胰岛素耐受性的病症的与至少一种另外的活性化合物联合的如权利要求1至7中一项或多项所述的化合物。

20.  制备包含一种或多种如权利要求1至7中一项或多项所述的化合物的药物的方法，其包括将所述活性化合物与适宜的药用载体混合并使该混合物成为适于给药的形式。

说明书环状N-[1，3，4]-噻二唑-2-基-苯磺酰胺，其制备方法以及其作为药物的应用
本发明涉及表现出PPARδ或PPARδ和PPARγ激动剂活性的环状N-[1，3，4]-噻二唑-2-基-苯磺酰胺及其生理学可接受的盐以及有生理学功能的衍生物。
在WO 2005/005421中对与PPAR结合的苯磺酰氨基化合物进行了描述。在Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal(1987)，21(8)，965-8中公开了表现出降血糖活性的磺酰胺化合物。WO 97/40017公开了具有与杂环相连的苯基的化合物是具有磷酸酪氨酸识别单元的分子的调节剂。
本发明的目的是提供在治疗上可用于调节脂类和/或糖类代谢并因此适于预防和/或治疗诸如2型糖尿病和动脉粥样硬化及其各种后遗症之类的疾病的化合物。本发明的另一个目的是治疗中枢和外周神经系统的脱髓鞘和其它神经变性病症。
已经发现了一系列调节PPA受体活性的化合物。这些化合物特别适用于活化PPARδ或PPARδ和PPARγ，但是，根据特定的化合物，其相对活化作用会发生变化。
本发明的化合物如式I所述：

其中
R1是(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-O-(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基、(C0-C6)亚烷基-(C5-C15)杂芳基，其中烷基、亚烷基、芳基、杂芳基和环烷基可以未被取代或者被F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、CN、CO-(C1-C6)烷基、COO(C1-C6)烷基、CON((C0-C6)亚烷基-H)((C0-C6)亚烷基-H)、S(O)m(C1-C6)烷基单、二-或三取代；
R2、R3独立地是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、CN、COO(C1-C6)烷基、CON((C0-C6)亚烷基-H)((C0-C6)亚烷基-H)、S(O)m(C1-C6)烷基，其中烷基和亚烷基未被取代或者被F单、二-或三取代；
A是(C6-C14)芳基或者(C3-C12)杂芳基；
R4、R5独立地是H、(C1-C6)烷基、CN、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、CON((C0-C6)亚烷基-H((C0-C6)亚烷基-H)、S(O)m(C1-C6)烷基、N((C0-C6)亚烷基-H)((C0-C6)亚烷基-H)、N((C0-C6)亚烷基-H)-CO-(C1-C6)烷基、N((C0-C6)亚烷基-H)-CO-(C1-C6)烷基、卤素、(C0-C6)亚烷基-O-(C0-C6)亚烷基-H、(C0-C6)亚烷基-O-(C6-C14)芳基、SCF3、S(O)2CF3、NO2，其中烷基和亚烷基未被取代或者被F单、二-或三取代；
R6、R7、R8和R9独立地是H、(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基、(C0-C6)亚烷基-(C5-C15)杂芳基、(C0-C6)亚烷基-(C3-C15)杂环烷基、(C0-C6)亚烷基-(C3-C15)杂环烯基，其中烷基、亚烷基和环烷基未被取代或者被卤素、(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-O-(C0-C6)-亚烷基-H、CF3、OCF3、CN、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、CON((C0-C6)亚烷基-H)((C0-C6)亚烷基-H)、S(O)m(C1-C6)烷基单、二-或三取代，并且其中芳基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基未被取代或者被卤素、CF3、(C1-C6)烷基和(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H单、二-或三取代；并且
其中R6和R7、R8和R9、或R7和R8中至少一对和与其相连的C-原子一起形成一种(C3-C13)环烷基、(C3-C9)-杂环烷基或者(C3-C9)-杂环烯基，其中环烷基、杂环烷基和杂环烯基未被取代或者被卤素、CF3、(C1-C6)烷基和(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H单、二-或三取代；
m是0、1、2；
其所有立体异构形式、对映异构形式及任何比例的混合物、以及其生理学可接受的盐和互变异构形式。
本发明的另一个实施方案是如下的式I化合物，其中
R1是(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基，其中烷基、亚烷基、芳基和环烷基可以未被取代或者被F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3单、二-或三取代；
R2、R3独立地是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H，其中烷基和亚烷基未被取代或者被F单、二-或三取代；
A是(C6-C14)芳基或者(C3-C12)杂芳基；
R4、R5独立地是H、(C1-C6)烷基、CN、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、CON((C0-C6)亚烷基-H((C0-C6)亚烷基-H)、卤素、(C0-C6)亚烷基-O-(C0-C6)亚烷基-H、SCF3、S(O)2CF3，其中烷基和亚烷基未被取代或者被F单、二-或三取代；
R6、R7、R8和R9独立地是H、(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基，其中烷基、亚烷基和环烷基未被取代或者被卤素、(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-O-(C0-C6)-亚烷基-H、CF3单、二-或三取代，并且其中芳基和环烷基未被取代或者被卤素、CF3、(C1-C6)烷基和(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H单、二-或三取代；并且其中R6和R7、R8和R9、或R7和R8中至少一对和与其相连的C-原子一起形成一种(C3-C13)环烷基或者(C3-C9)-杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基未被取代或者被卤素、CF3、(C1-C6)烷基和(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H单、二-或三取代；
其所有立体异构形式、对映异构形式及任何比例的混合物、以及其生理学可接受的盐和互变异构形式。
本发明的另一个实施方案是如下的式I化合物，其中
R1是(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基，其中烷基、亚烷基、芳基和环烷基可以未被取代或者被F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3单、二-或三取代；
R2、R3独立地是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H，其中烷基和亚烷基未被取代或者被F单、二-或三取代；
A是(C6-C14)芳基、(C5-C6)杂芳基；
R4、R5独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、(C0-C6)亚烷基-O-(C0-C6)亚烷基-H、SCF3，其中烷基和亚烷基未被取代或者被F单、二-或三取代；
R6、R7、R8和R9独立地是H、未被取代或者被卤素单、二-或三取代的(C1-C6)烷基，并且
其中R6和R7、R8和R9、或R7和R8中至少一对和与其相连的C-原子一起形成一种(C3-C13)环烷基或者(C3-C9)-杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基未被取代或者被卤素和(C1-C6)烷基单、二-或三取代；
其所有立体异构形式、对映异构形式及任何比例的混合物、以及其生理学可接受的盐和互变异构形式。
本发明的另一个实施方案是如下的式I化合物，其中
R1是未被取代或者被F单、二-或三取代的(C1-C6)烷基；
R2、R3独立地是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H，其中烷基和亚烷基未被取代或者被F单、二-或三取代；
A是(C6-C10)芳基、(C5-C6)杂芳基；
R4、R5独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、(C0-C6)亚烷基-O-(C0-C6)亚烷基-H，其中烷基和亚烷基未被取代或者被F单、二-或三取代；
R6、R7、R8和R9独立地是H、未被取代或者被卤素单、二-或三取代的(C1-C6)烷基，并且
其中R6和R7、R8和R9、或R7和R8中至少一对和与其相连的C-原子一起形成一种(C3-C13)环烷基或者(C3-C9)-杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基未被取代或者被卤素和(C1-C6)烷基单、二-或三取代；
其所有立体异构形式、对映异构形式及任何比例的混合物、以及其生理学可接受的盐和互变异构形式。
本发明的另一个实施方案是如下的式I化合物，其中
R1是未被取代或者被F单、二-或三取代的(C1-C6)烷基；
R2、R3独立地是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H；
A是苯基、噻吩；
R4是O(C1-C4)烷基且位于邻位上；
R5是CF3且位于对位上；
R6、R7、R8和R9中的两个是H且R6和R7或R7和R8中至少一对和与其相连的C-原子一起形成一种(C3-C13)环烷基；
其所有立体异构形式、对映异构形式及任何比例的混合物、以及其生理学可接受的盐和互变异构形式。
本发明的另一个实施方案是如下的式I化合物，其中
R1是(C1-C6)烷基、CF3；
R2、R3是H；
A是苯基；
R4是O(C1-C4)烷基且位于邻位上；
R5是CF3且位于对位上；
R6、R7、R8和R9中的两个是H且R6和R7或R7和R8中至少一对和与其相连的C-原子一起形成一种(C5-C6)环烷基；
其所有立体异构形式、对映异构形式及任何比例的混合物、以及其生理学可接受的盐和互变异构形式。
本发明的另一个实施方案是如下的式I化合物，其中
A是苯基；
R4是乙氧基并且位于邻位上。
本发明的另一个实施方案是如下的化合物：
2-乙氧基-N-{1-[4-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-环己基甲基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺；
2-乙氧基-N-{反式-2-[4-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-环戊基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺；
2-乙氧基-N-{顺式-2-[4-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-环戊基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺；
2-乙氧基-N-{1-[4-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-环戊基甲基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺；
2-乙氧基-N-{反式-2-[4-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-环丙基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺；
2-乙氧基-N-{1-[4-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-环丁基甲基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺；
3-乙氧基-5-三氟甲基-噻吩-2-甲酸{1-[4-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-环丁基甲基}-酰胺；
2-乙氧基-4-三氟甲基-N-{1-[4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-环戊基甲基}-苯甲酰胺。
本发明还包括这里所述的本发明优选方面的所有组合。
这里所用的术语烷基是在最广义上进行理解的，指的是可以是线型即直链或支链的饱和烃残基。如果没有特别定义，则烷基具有1至8个碳原子。“-(C1-C8)-烷基”的实例有包含1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基残基，其实例有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基、所有这些残基的正-异构体、异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、仲-丁基、叔-丁基或叔-戊基。术语“-(C0-C8)-烷基”是包含1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烃残基，其中术语“-C0-烷基”是共价键。所有这些陈述也都适用于术语亚烷基。
这里所用的术语链烯基是在最广义上进行理解的，指的是具有1至4个双键并且可以是线型即直链或支链的烃残基。如果没有特别定义，则链烯基具有2至8个碳原子。“-(C2-C8)-链烯基”的实例有包含2、3、4、5、6、7或8个碳原子的链烯基残基，其实例有例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(＝烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基。所有这些陈述也都适用于术语亚链烯基。
这里所用的术语炔基是在最广义上进行理解的，指的是具有1至4个三键并且可以是线型即直链或支链的烃残基。如果没有特别定义，则炔基具有2至8个碳原子。“-(C2-C8)-炔基”的实例有包含2、3、4、5、6、7或8个碳原子的炔基残基，其实例有例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(＝炔丙基)或2-丁炔基。所有这些陈述也都适用于术语亚炔基。
如果烷基以取代基的形式出现在另一种残基上，如在烷氧基残基、烷氧基羰基残基或芳基烷基残基的情况中，则所有这些陈述也都适用。
如果没有特别定义，则烷基、亚烷基、链烯基、亚链烯基、炔基和亚炔基未被取代或者彼此独立地被适宜的基团，例如下列基团单、二-或三取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、CO-O-(C1-C4)烷基、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、(C0-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C0-C6)-烷基、O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C12)环烷基、O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、O-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-CO-O-(C1-C4)烷基、O-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、O-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、S-(C1-C4)烷基、S-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、S-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、S-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、SO-(C1-C4)烷基、SO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、SO-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、SO2-(C1-C4)烷基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环(其中所述芳基环或杂环未被取代或者被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)-亚烷基-H单-或二取代)；N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)-亚烷基-H、N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H)-(C1-C6)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C 12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-O-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-C O-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环(其中所述芳基环或杂环未被取代或者被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)-亚烷基-H、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、SF5、CONH2单-或二取代)。
术语环烷基被理解为指的是在单-或二环、稠合、桥连或螺环环中包含3至13个碳原子的饱和烃环。(C3-C13)-环烷基环状烷基残基的实例有包含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个环碳原子的环烷基残基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基或环十二烷基。术语环烷基还包括其中任何上述环烷基环与苯环稠合的二环基团例如茚满和1，2，3，4-四氢萘。
术语环烯基被理解为指的是在单-或二环、稠合或桥连的环中包含3至8个碳原子的不饱和烃环，其中一、二或三个双键以不产生芳族系统的方式位于环烷基中。不饱和环烯基的实例有环戊烯基或环己烯基，其可以通过任何碳原子进行连接。术语环烯基还包括其中任何上述环烯基与苯环稠合的二环基团，例如1，2-二氢萘、1，4-二氢萘和1H-茚。
如果没有定义，则环烷基或者环烯基未被取代或者彼此独立地被适宜的基团，例如下列基团单、二-或三取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、CO-O-(C1-C4)烷基、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C1-C6)亚烷基-H、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C1-C6)环烷基、CON((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C3-C6)烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、O-(C0-C6)-烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、O-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-CO-O-(C1-C4)烷基、O-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、O-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、O-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H、O-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、O-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环，S-(C1-C4)烷基、S-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、S-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、S-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、SO-(C1-C4)烷基、SO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、SO-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、SO2-(C1-C4)烷基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环(其中所述芳基环或杂环未被取代或者被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)-亚烷基-H单-或二取代)；N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)-亚烷基-H、N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H)-(C1-C6)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-O-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环(其中芳基或者杂环未被取代或者被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)-亚烷基-H、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、SF5、CONH2单-或二取代)。
术语“芳基”被理解为指的是在单-或二环中包含6至14个碳原子的芳族烃环。(C6-C14)-芳基环的实例有苯基、萘基，例如1-萘基和2-萘基、联苯基，例如2-联苯基、3-联苯基和4-联苯基、蒽基或芴基。联苯基环、萘基环并且特别是苯基环是芳基环的更进一步的实施方案。
术语杂环被理解为指的是在单-或二环、稠合、桥连或螺环环中包含3至15个碳原子并且其中3至15个环碳原子中的1至5个碳原子被杂原子如氮、氧或硫代替的饱和(杂环烷基)、部分不饱和(杂环烯基)或不饱和(杂芳基)烃环，其中所述杂原子可进一步被氧化，例如N＝O、S＝O、SO2。杂环的实例有吖啶基、吖吲哚(1H-吡咯并吡啶基)、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺环癸烷基、氮杂基、氮杂环丁烷基、环乙亚胺基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、4，5-二氢噁唑啉基、二噁唑基、二噁嗪基、1，3-二氧戊环基、1，3-二氧杂环戊烯基、3，3-二氧代[1，3，4]噁噻嗪基、6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、2-异噁唑啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2-氧硫杂环庚基、1，2-氧硫杂环戊基、1，4-氧氮杂环庚基、1，4-氧氮杂基、1，2-噁嗪基、1，3-噁嗪基、1，4-噁嗪基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、氧杂环丁烷基、氧杂环辛烷基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基，1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫代吗啉基、thiophenolyl、噻吩基、噻喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。
所述杂环未被取代或者被适宜的基团，例如下列基团单-、二-或三取代：F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、CO-O-(C1-C4)烷基、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C1-C6)亚烷基-H、CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C1-C6)环烷基、CON((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C3-C6)烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、O-(C0-C6)-烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、O-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-CO-O-(C1-C4)烷基、O-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、O-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、O-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C 10)芳基、O-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H、O-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、O-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、S-(C1-C4)烷基、S-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、S-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、S-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、SO-(C1-C4)烷基、SO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、SO-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、SO2-(C1-C4)烷基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO2-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环(其中所述芳基环或杂环未被取代或者被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)-亚烷基-H单-或二取代)；N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)-亚烷基-H、N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H)-(C1-C6)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-O-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环(其中所述芳基或者杂环未被取代或者被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、N((C0-C4)-亚烷基-H)-(C0-C4)-亚烷基-H、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、SF5、CONH2单-或二取代)。
术语“氧代-残基”或“＝O”指的是诸如羰基(-CO-)、亚硝基(-N＝O)、亚磺酰基(-SO-)或磺酰基(-SO2-)之类的残基。
卤素是氟、氯、溴或碘。
存在于式I化合物中的光学活性的碳原子可以彼此独立地具有R构型或S构型。式I的化合物可以以纯对映异构体或纯非对映异构体或对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式存在，例如可以为外消旋物的形式。本发明涉及纯的对映异构体和对映异构体的混合物以及纯的非对映异构体和非对映异构体的混合物。本发明包括两种或两种以上式I的立体异构体的混合物并且其包括所有比例的立体异构体混合物。在式I的化合物可以以E异构体或Z异构体(或顺式异构体或反式异构体)的形式存在的情况中，本发明既涉及纯E异构体和纯Z异构体，又涉及所有比例的E/Z混合物。本发明还包括式I化合物所有的互变异构形式。
可以将非对映异构体(包括E/Z异构体)分离成单独的异构体，例如可以用色谱法来进行分离。可以用常规方法例如手性相色谱法或对用光学活性的酸或碱获得的非对映异构的盐进行结晶来将外消旋物分离成两种对映异构体。还可以通过使用立体化学均匀的起始材料或通过使用立体有择反应来获得立体化学均一的式I的化合物。
式I的化合物可以以其外消旋物、外消旋混合物、纯对映异构体、非对映异构体和非对映异构体的混合物以及其互变异构形式存在。本发明包括式I化合物所有这些同分异构形式和互变异构形式。在一些情况中如果没有特别描述，则可以用常规方法来获得这些同分异构形式。
因为可药用的盐在水中的溶解性高于初始或者基础化合物的溶解性，所以它们特别适于医疗用途。这些盐必须具有可药用的阴离子或阳离子。本发明化合物的适当的可药用酸加成盐为无机酸盐和有机酸盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，所述有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、羟乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。适当的可药用的碱盐为铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如镁盐和钙盐)、氨基丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)盐、二乙醇胺盐、赖氨酸盐或乙二胺盐。
与不可药用的阴离子形成的盐例如三氟乙酸盐同样在本发明的范围内，它们可作为制备或纯化可药用的盐的有用中间体和/或用于非治疗应用，例如体外应用。
这里所用的术语“有生理学功能的衍生物”指的是本发明式I化合物的任何生理上耐受的衍生物，例如酯，将其给药于哺乳动物如人类时其能够形成(直接或间接地)式I化合物或其活性代谢物。
有生理学功能的衍生物还包括本发明化合物的前药，例如H.Okada等人，化学和药物公报(Chem.Pharm.Bull.)1994，42，57-61中所述。此类前药可在体内代谢成本发明化合物。这些前药本身可为活性的或无活性的。
本发明的化合物也可以以各种多晶型形式存在，例如可以为无定形和结晶多晶型形式。本发明化合物的所有多晶型形式都在本发明的范围内并且为本发明的另一方面。
下文涉及“式I的化合物”时都指的是上述的式I化合物以及如这里所述的它们的盐、溶剂化物和有生理学功能的衍生物。
应用
本发明还涉及式I化合物和其药物组合物作为PPAR配体的用途。本发明的PPAR配体适于用作PPAR活性的调节剂。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)为可由配体活化的转录因子，并且属于核激素受体类型。存在三种由不同基因编码的PPAR同工型：PPARα、PPARγ和PPARδ(等同于PPARβ)(过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)：结构、激活机制和各种功能(Peroxisome proliferator-activatedreceptor(PPAR)：structure，mechanisms of activation and diversefunctions)：Motojima K.，Cell Struct Funct.，1993，18(5)，267-77)。
就人而言，PPARγ以三种变型：PPARγ1、γ2和γ3的形式存在，其是启动子的选择应用和差别mRNA剪接的结果。不同的PPAR具有不同的组织分布并调节不同的生理功能。PPAR在大量基因调节的许多方面起关键作用，所述基因的产物直接或间接地决定性地参与脂类和糖类代谢。因此，例如PPARα受体在肝脏中的脂肪酸分解代谢和脂蛋白代谢的调节中起重要作用，而PPARγ例如在脂肪细胞分化的调节中起决定性作用。但是，PPAR也参与许多其它生理过程的调节，所述生理过程包括与糖类或脂类代谢没有直接关系的过程。不同PPAR的活性可在不同程度由多种脂肪酸、脂肪酸衍生物和合成化合物调节。关于功能、生理作用和病理生理学的相关综述，参见：Berger，J.等人，医学年鉴(Annu.Rev.Med.)，2002，53，409-435；Wilson，T.等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，2000，43(4)，527-550；Kliewer，S.等人，激素研究当前进展(Recent Prog Horm Res.)，2001，56，239-63；Moller，D.E.和Berger，J.P.，与肥胖有关的代谢病症国际杂志(Int J Obes Relat Metab Disord.)，2003，27，增刊3，17-21；Ram，V.J.，今日药物(Drugs Today)，2003，39(8)，609-32)。
在所述三种PPAR同工型中，很长时间以来，PPARδ的生理学功能一直是个谜。首次提出的PPARδ的药理学作用是调节胆固醇内环境稳定。表明在一定程度上，选择性PPARδ配体L-165041升高了糖尿病动物模型中的血浆胆固醇(Berger J.等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，1999，274，6718-6725；Leibowitz M.D.等人，FEBS Lett.，2000，473(3)，333-336)。对于肥胖的，耐胰岛素的恒河猴而言，有效的选择性PPARδ配体GW501516升高了HDL-胆固醇水平、降低了血浆LDL-胆固醇、甘油三酯和胰岛素水平(Oliver，W.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，2001，98，5306-5311)。双重的PPARδ/PPARα激动剂YM-16638显著降低了恒河猴和弥猴的血浆脂类水平(Goto，S.等人，Br.J.Pharm.，1996，118，174-178)并且在用健康志愿者进行的两周临床试验中以相似的方式起作用(Shimokawa，T.等人，药物发展综述(Drug Dev.Res.)，1996，38，86-92)。
最近的出版物强调PPARδ是血脂障碍、胰岛素耐受性、2型糖尿病、动脉粥样硬化和综合征X治疗的重要靶点(Wang，Y-X.等人，细胞(Cell)，2003，113，159-170；Luquet，S.等人，FASEB J.，2003，17，209-226；Tanaka，T.等人，PNAS，2003，100，15924-15929；Holst，D.等人，BioChem.Biophys.Acta，2003，1633，43-50；Dressel，U.等人，Mol.Endocrin.，2003，17，2477-2493；Lee，C.H.等人，科学(Science)，2003，302，453-457)。
除作为脂类-、葡萄糖-和胆固醇-代谢调节剂的作用外，已知PPARδ在胚胎发育、移植和骨形成中也起着一定的作用(Lim，H.和Dey，S.K.，Trends Endocrinol Metab.，2000，11(4)，137-42；Ding，N.Z.等人，MolReprod Dev.，2003，66(3)，218-24；Mano，H.等人，J Biol Chem.，2000，275(11)，8126-32)。
大量出版物表明PPARδ触发了角质化细胞的增生和分化，其指明了其在皮肤病症和伤口愈合中的作用(Di-Poi，N.等人，J Steroid Biochem MolBiol.，2003，85(2-5)，257-65；Tan，N.S.等人，Am J Clin Dermatol.，2003，4(8)，523-30；Wahli，W.，Swiss Med Wkly.，2002，132(7-8)，83-91)。
PPARδ表现出在CNS中大量表达；但是，其大部分功能仍然有待发现。但是，特别有趣的是发现PPARδ在啮齿动物少突神经胶质细胞——CNS产生脂类的主要细胞中表达(J.Granneman，等人，J.Neurosci.Res.，1998，51，563-573)。此外，还发现PPARδ选择性激动剂显著增加了小鼠培养物中少突神经胶质细胞的髓磷脂基因表达和髓磷脂鞘直径(I.Saluja等人，Glia，2001，33，194-204)。因此，PPARδ活化剂可能可用于治疗脱髓鞘和髓鞘形成障碍疾病。在WO2005/097098中记载了过氧化物酶体增殖物激活受体δ激动剂用于治疗MS和其它脱髓鞘疾病的应用。
脱髓鞘病症表现为髓磷脂(覆盖许多神经纤维的许多浓密的脂类和蛋白的层)的损失。这些层是由中枢神经系统(CNS)中的少突神经胶质、外周神经系统(PNS)中的许旺氏细胞所提供的。对于患有脱髓鞘病症的患者而言，脱髓鞘可能是不可逆的；其通常伴有或者随后发生轴索变性，并常常伴有或随后发生细胞变性。脱髓鞘可能作为神经元损害或髓磷脂本身的损害的结果而发生一不管是由于异常的免疫响应、局部损伤、局部缺血、代谢病症、毒剂，还是病毒感染造成的(Prineas和McDonald，脱髓鞘疾病(Demyelinating Diseases)。In Greenfield′s Neuropathology，第6版(EdwardArnold：纽约，1997)813-811，Beers和Berkow编辑，诊断和治疗的默克手册(The Merck Manual of Diagnosis and Therapy)，第17版(WhitehouseStation，N.J.：Merck Research Laboratories，1999)1299，1437，1473-76，1483)。
在一些病因经常不明的情况中发生中枢神经脱髓鞘(CNS的脱髓鞘)，其已经被称为原发性脱髓鞘疾病。其中，多发性硬化(MS)最普遍。其它原发性脱髓鞘疾病包括脑白质肾上腺萎缩症(ALD)、肾上腺髓周围神经病、AIDS-空泡脊髓病(vacuolar myelopathy)、与HTLV-相关的脊髓病、Leber′s遗传性视神经萎缩、进行性多灶性白质脑病(PML)、亚急性硬化性全脑炎、Guillian-Barre综合征和热带痉挛性下肢轻瘫(tropical spasticparaparesis)。此外，还有一些其中可能在CNS中发生脱髓鞘的急性情况，例如急性播散性脑脊髓炎(ADEM)和急性病毒性脑炎。此外，急性横贯性脊髓炎(一种其中原因未知的急性脊髓横断对一个或多个毗邻的胸廓部分中的灰质和白质都产生影响的综合征)也可导致脱髓鞘。还包括其中成髓磷脂的神经胶质细胞被损害的病症，包括脊髓损伤、神经病和神经损伤。
本发明涉及适于调节PPAR的活性，尤其是PPARδ和PPARα的活性的式I化合物。取决于调节的模式，式I化合物适于治疗、控制和预防下文所述的适应症，并适于与其相关的许多其他药物应用(参见例如，Berger，J.等人，医学年鉴(Annu.Rev.Med.)，2002，53，409-435；Wilson，T.等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，2000，43(4)，527-550；Kliewer，S.等人，激素研究当前进展(Recent Prog Horm Res.)，2001，56，239-63；Fruchart，J.C.等人，2001，药理学研究(Pharmacological Research)，44(5)，345-52；Kersten，S.等人，自然(Nature)，2000，405，421-424；Torra，I.P.等人，脂类学的当前观点(Curr Opin Lipidol)，2001，12，245-254)。
该类化合物特别适于治疗和/或预防：
1.- 脂肪酸代谢疾病和葡萄糖利用疾病
  - 与胰岛素耐受性有关的病症
2.糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括其相关后遗症的预防。与上述相关的具体方面是：
  - 高血糖症，
  - 胰岛素耐受性的改善，
  - 葡萄糖耐受的改善，
  - 胰腺β细胞的保护
  - 大血管和微血管病症的预防
3.血脂障碍及其后遗症，例如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病等等，尤其是那些特征为下列因素的一种或多种的疾病(但不限于此)：
  - 高血浆甘油三酯浓度、高餐后血浆甘油三酯浓度
  - 低HDL胆固醇浓度
  - 低ApoA脂蛋白浓度
  - 高LDL胆固醇浓度
  - 小而密的LDL胆固醇颗粒
  - 高ApoB脂蛋白浓度
4.与代谢综合征相关的许多其他疾病，如：
  - 肥胖症(超重)，包括向心性肥胖
  - 血栓形成、高凝固性和血栓形成前的阶段(动脉和静脉)
  - 高血压
  - 心脏衰竭，例如(但不限于)心肌梗塞、高血压心脏病或心肌病后的心脏衰竭
5.其中涉及炎性反应的疾病或情况：
  - 动脉粥样硬化，例如(但不限于)冠状动脉硬化，包括心绞痛或心肌梗塞、中风
  - 血管再狭窄或再闭塞
  - 慢性炎性肠疾病，例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎
  - 哮喘
  - 红斑狼疮(LE)或炎性风湿性病症，例如类风湿性关节炎
  - 其它炎症状态
6.细胞周期或细胞分化过程的病症：
  - 脂肪细胞瘤
  - 脂瘤样癌，例如脂肉瘤
  - 实体瘤和肿瘤，例如(但不限于)胃肠道癌、肝癌、胆道癌、胰腺癌、内分泌肿瘤、肺癌、肾和尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等
  - 急性和慢性骨髓增殖性疾病和淋巴瘤
  - 血管生成
7.中枢和外周神经系统的脱髓鞘和其它神经变性病症，包括：
  - 阿尔茨海默氏病
  - 多发性硬化
  - 帕金森病
  - 脑白质肾上腺萎缩症(ALD)
  - 肾上腺髓周围神经病
  - AIDS-空泡脊髓病
  - 与HTLV-相关的脊髓病
  - Leber′s遗传性视神经萎缩
  - 进行性多灶性白质脑病(PML)
  - 亚急性硬化性全脑炎
  - Guillian-Barre综合征
  - 热带痉挛性下肢轻瘫
  - 急性播散性脑脊髓炎(ADEM)
  - 急性病毒性脑炎
  -  急性横贯性脊髓炎
  - 脊髓和脑损伤
  - Charcot-Marie-Tooth病
8.皮肤病症和/或伤口愈合过程的病症：
  - 红斑鳞屑性皮肤病，如牛皮癣
  - 寻常痤疮
  - PPAR调节的其他皮肤病症和皮肤情况
  - 湿疹和神经性皮炎
  - 皮炎，例如脂溢性皮炎或光照性皮炎
  - 角膜炎和角化病，如脂溢性角化病、老年性角化病、光化性角化病、光诱导的角化病或毛囊角化病
  - 瘢痕疙瘩和瘢痕疙瘩的预防
  - 疣，包括湿疣和尖锐湿疣
  - 人乳头瘤病毒(HPV)感染，例如性病湿疣(papillomata)、病毒性疣，例如传染性软疣、粘膜白斑病
  - 丘疹性皮肤病，例如扁平苔癣
  - 皮肤癌，例如基底细胞癌、黑素瘤或皮肤T细胞淋巴瘤
  - 局部良性表皮瘤，如皮肤角化病、表皮痣
  - 冻疮
  - 伤口愈合
9.其它病症
  - 高血压
  - 胰腺炎
  - 综合征X
  - 多囊卵巢综合征(PCOS)
  - 哮喘
  - 骨关节炎
  - 红斑狼疮(LE)或炎性风湿性疾病，例如类风湿关节炎
  - 脉管炎
  - 消瘦(恶病质)
  - 痛风
  - 局部缺血/再灌注综合征
  - 急性呼吸窘迫综合征(ARDS)
  -
制剂
达到所需生物学作用所必需的式I化合物的量取决于很多因素，例如所选的特定化合物、预期的用途、给药方式和患者的临床情况。日剂量通常为每天每千克体重0.001mg至100mg(一般为0.01至50mg)，例如0.1-10mg/kg/天。静脉给药剂量可为例如0.001mg至1.0mg/kg，其适于以每分钟每千克体重10ng至100ng输注给药。用于这些目的的适当输注溶液可每毫升含有例如0.1ng至10mg，通常为每毫升含有1ng至10mg。单一剂量可含有例如1mg至10g的活性成分。因此，注射用的安瓿剂可含有例如1mg至100mg，并且可口服给药的单剂量制剂，例如胶囊剂或片剂，可含有例如0.05至1000mg，通常含有0.5至600mg。对于上述情况的治疗而言，式I化合物可以以化合物本身使用，但是它们优选为使用可接受载体的药物组合物的形式。当然，载体必须在与组合物的其他成分相容的意义上是可接受的并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体或两者皆可，并且优选与所述化合物配制成单剂量，例如作为片剂，所述单剂量可以包含重量为0.05％到95％的活性成分。也可以存在其它药物活性物质，包括其它式I的化合物。本发明的药物组合物可以通过已知的药学方法之一来进行制备，所述方法基本上包括将成分与可药用的载体和/或赋形剂相混合。
本发明的药物组合物是那些适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)、胃肠外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)给药的药物组合物，但是最适合的给药方式在每个单独的病例中取决于需要治疗的情况的性质和严重程度以及每个病例中所用式I化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也在本发明的范围内。优选耐酸和耐胃液的制剂。适当的耐胃液的包衣材料包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和异丁烯酸与异丁烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服给药的适当的药物制剂可以以独立单位例如胶囊剂、扁囊剂、可吮吸片剂或片剂的形式存在，其各自包含规定量的式I化合物；可以为散剂或颗粒剂形式；可以为水或非水液体中的溶液剂或混悬剂形式；或可以为水包油或油包水型乳剂形式。如已经提到的，这些组合物可以通过任何合适的药学方法制备，所述方法包括使活性成分和载体(可含有一种或多种另外的成分)混合的步骤。通常通过将活性成分与液体和/或微粉化固体载体混合均一和均匀来制备组合物，如果需要的话，随后使产物成型。因此，例如可以通过将化合物粉末或颗粒根据需要与一种或多种另外的成分一起压制或模压来制备片剂。压缩片可以通过在合适的机器中将自由流动形式的化合物，例如粉末或颗粒根据需要与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂一起压片来进行制备。模压片剂可以通过在合适的机器中将粉末形式的并用惰性液体稀释剂湿润的化合物模压来进行制备。
适合经口(舌下)给药的药物组合物包括可吸吮片剂和软锭剂(pastilles)，所述可吸吮片剂包含式I化合物和矫味剂，矫味剂通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；所述软锭剂包含位于惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的化合物。
适合胃肠外给药的药物组合物优选包含式I化合物的无菌含水制剂，该制剂优选与目标受试者的血液等渗。尽管给药也可以通过皮下、肌内或皮内注射给药，但优选将这些制剂静脉内给药。可以优选通过将化合物和水混合并且将得到的溶液灭菌以及使它和血液等渗来制备这些制剂。可注射的本发明的组合物通常包含重量为0.1％至5％的活性化合物。
适于直肠给药的药物组合物优选为单剂量栓剂形式。这些栓剂可以通过将式I化合物与一种或多种常规的固体载体(例如可可脂)混合，并且使得到的混合物成形来进行制备。
适于局部应用于皮肤的药物组合物优选为膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油剂的形式。可使用的载体有凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类以及两种或多种这些物质的组合。活性成分通常以组合物重量的0.1％至15％的浓度存在，例如0.5％-2％。
也可经皮给药。适于经皮使用的药物组合物可以是单独的贴剂形式，该贴剂适合长期与患者表皮紧密接触。这类贴剂适当地包含位于水溶液中的活性化合物，根据需要，可以将该溶液缓冲、溶解和/或分散在粘合剂中或分散在聚合物中。适当的活性成分的浓度约为1％至35％，优选约3％至15％。对于活性化合物而言，通过例如药学研究(PharmaceuticalResearch)，2(6)：318(1986)中所描述的电转运或离子电渗疗法进行释放也是可行的。
式I化合物的特征在于对代谢病症的有益作用。它们有利地影响脂类和糖类代谢，特别是它们可降低甘油三酯水平并适于预防和治疗II型糖尿病和动脉粥样硬化及其各种后遗症。
与其它药物联合
本发明化合物可以单独给药或与一种或多种其它药理活性物质联合给药。本发明的化合物特别是可以与具有相似药理学作用的活性成分一起联合给药。例如，其可以与对代谢紊乱或通常与其相关的疾病具有有益作用的活性成分一起联合给药。该类药物的实例有
1.降血糖、抗糖尿病药物，
2.用于治疗血脂异常的活性成分，
3.抗动脉粥样硬化药物，
4.减肥药物，
5.抗炎活性成分，
6.用于治疗恶性肿瘤的活性成分，
7.抗血栓形成的活性成分，
8.用于治疗高血压的活性成分，
9.用于治疗心脏衰竭的活性成分以及
10.用于治疗和/或预防由糖尿病引起的或与糖尿病相关的并发症的活性成分，
11.用于治疗神经变性疾病的活性成分，
12.用于治疗中枢神经系统病症的活性成分，
13.用于治疗药物、尼古丁和酒精成瘾的活性成分，
14.镇痛剂。
特别是为了使活性协同增强，可以将它们与本发明式I的化合物组合。可以通过分别将活性成分给药于患者或以其中多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式进行活性成分的联合给药。
用于联合制剂的特别适宜的其它活性成分有：
在Rote Liste 2001，第12章中提及的所有抗糖尿病药；在Rote Liste2001，第1章中提及的所有减肥药/食欲抑制剂；在Rote Liste 2001，第58章中提及的所有降脂药。它们与本发明式I的化合物联合特别是可用于活性的协同增强。可以通过分别将活性成分给药于患者或以其中多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式进行活性化合物联合的给药。在USAN的USP药名词典和国际药物名称(International Drug Names)、美国药典、Rockville 2001中公开了大部分下面所列的活性化合物。抗糖尿病药包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如，Lantus(参见www.Lantus.com)或HMR 1964或在WO2005005477(Novo Nordisk)中所述的这些药物、快速起效的胰岛素(见US 6,221,633)、可吸入的胰岛素，例如Exubera或口服胰岛素，例如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(GenerexBiotechnology)、GLP-1衍生物，例如Exenatide、Liraglutide或NovoNordisk A/S在WO 98/08871或WO2005027978中所公开的这些药物、Zealand在WO 01/04156中或Beaufour-Ipsen在WO 00/34331中所公开的这些药物、醋酸普兰林肽(Symlin；Amylin Pharmaceuticals)，并且还有口服有效的降血糖活性成分。
活性化合物优选地包括
磺酰脲类，
双胍类，
氯茴苯酸类，
噁二唑烷二酮类，
噻唑烷二酮类，
糖苷酶抑制剂，
糖原磷酸化酶的抑制剂，
胰高血糖素拮抗剂，
葡萄糖激酶活化剂，
果糖-1，6-二磷酸酶的抑制剂，
葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的调节剂，
谷氨酰胺：果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)的抑制剂，
GLP-1激动剂，
钾通道开放剂，例如Novo Nordisk A/S在WO 97/26265和WO99/03861中所公开的这些物质，
二肽基肽酶IV(DPP-IV)的抑制剂，
胰岛素敏化剂，
糖异生和/或糖原分解的刺激中所涉及肝酶的抑制剂，
葡萄糖吸收、葡萄糖转运和葡萄糖返吸收(backresorption)的调节剂，
11β-HSD1的抑制剂，
蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)的抑制剂，
钠/葡萄糖协同转运蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的调节剂，
改变脂类代谢的化合物，如抗高血脂的活性成分和抗血脂的(antilipidemic)活性成分，
降低食物摄取量或食物吸收的化合物，
增加产热的化合物，
PPAR和RXR调节剂以及
作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与HMGCoA还原酶抑制剂，如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀或L-659699联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与胆固醇吸收抑制剂，如依泽替米贝、替奎安、帕马苷、FM-VP4(二氢谷甾醇/油菜甾醇抗坏血酸基(ascorbyl)磷酸酯；Forbes Medi-Tech，WO2005042692)、MD-0727(Microbia Inc.，WO2005021497)或与WO2002066464(KotobukiPharmaceutical Co.Ltd.)、WO2005062824(Merck & Co.)或WO2005061451和WO2005061452(AstraZeneca AB)中所述的化合物联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与PPARγ激动剂，例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、G1262570、R-483或CS-011(瑞格列酮(rivoglitazon e))联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与PPARα激动剂，例如GW9578、GW-590735、K-111、LY-674、KRP-101或DRF-10945联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与混合PPARα/γ激动剂，例如莫格他唑(muraglitazar)、替格列扎(tesaglitazar)、那格列扎(naveglitazar)、LY-510929、ONO-5129、E-3030或如WO00/64888、WO00/64876、WO03/020269、WO2004075891、WO2004076402、WO2004075815、WO2004076447、WO2004076428、WO2004076401、WO2004076426、WO2004076427、WO2006018118、WO2006018115和WO2006018116中所述或J.P.Berger等人，TRENDS在PharmacologicalSciences 28(5)，244-251，2005中所述的化合物联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与PPARδ激动剂，例如GW-501516或如WO2005097762、WO2005097786、WO2005097763和WO2006029699中所述的化合物联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与Metaglidasen或MBX-2044或其它部分PPARγ激动剂/拮抗剂联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与贝特类物质(fibrate)，例如非诺贝特、氯贝特或苯扎贝特联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与MTP抑制剂，例如英普他派、BMS-201038、R-103757或在WO2005085226中所述的物质联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与CETP抑制剂，例如Torcetrapib或JTT-705联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与胆酸吸收抑制剂(参见例如US 6,245,744、US 6,221,897或WO00/61568)，例如HMR 1741或在DE 10 2005 033099.1和DE 102005 033100.9中所述的这些化合物联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与聚合物胆汁酸吸收剂，例如消胆胺、考来维纶联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与LDL受体诱导剂(参见，例如US 6,342,512)，例如HMR1171、HMR1586或在WO2005097738中所述的这些物质联合给药。
在一个实施方案中，将式I的化合物与Omacor(ω-3脂肪酸；高浓度的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙酯)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与ACAT抑制剂，例如阿伐麦布联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与抗氧剂，例如OPC-14117、普罗布考、生育酚、抗坏血酸、β-胡萝卜素或硒联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与维生素，例如维生素B6或维生素B12联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与脂蛋白脂酶调节剂，例如Ibrolipim(NO-1886)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与ATP-柠檬酸酯裂合酶抑制剂，例如SB-204990联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与角鲨烯合成酶抑制剂，例如BMS-188494或如WO2005077907中所述的物质联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂，例如Gemcabene (CI-1027)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与HM74A受体激动剂，例如烟酸联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与脂酶抑制剂，例如奥利司他或西利司他(ATL-962)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与胰岛素联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与磺酰脲类，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与双胍，例如甲福明联合给药。
在本发明的另一个实施方案中，将式I的化合物与氯茴苯酸，例如瑞格列奈或那格列奈联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与噻唑烷二酮，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或Dr.Reddy′s ResearchFoundation在WO 97/41097中所公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与α-糖苷酶抑制剂，例如米格列酮或阿卡波糖联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与作用于β细胞ATP-依赖性钾通道的活性成分，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与一种以上上述化合物联合给药，例如与磺酰脲类和甲福明、磺酰脲类和阿卡波糖、瑞格列奈和甲福明、胰岛素和磺酰脲类、胰岛素和甲福明、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与糖原磷酸化酶的抑制剂，例如PSN-357或FR-258900或在WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31或WO2005067932中所述的化合物联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与胰高血糖素受体拮抗剂，例如A-770077、NNC-25-2504或如WO2004100875或WO2005065680中所述的化合物联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与葡萄糖激酶的活化剂，例如RO-4389620、LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50或例如Prosidion在WO2004072031、WO2004072066、WO05103021或WO 06016178中、Roche在WO 00058293、WO 00183465、WO 00183478、WO 00185706、WO 00185707、WO 01044216，GB02385328、WO 02008209、WO 02014312、WO 0246173、WO 0248106，DE10259786、WO 03095438、US 04067939或WO 04052869中、Novo Nordisk在EP 1532980、WO 03055482、WO 04002481、WO 05049019、WO05066145或WO 05123132中、Merck/Banyu在WO 03080585、WO03097824、WO 04081001、WO 05063738或WO 05090332中、Eli Lilly在WO 04063194中、或Astra Zeneca在WO 01020327、WO 03000262、WO 03000267、WO 03015774、WO 04045614、WO 04046139、WO05044801、WO 05054200、WO 05054233、WO 05056530、WO 05080359、WO 05080360或WO 05121110中所述的化合物联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与糖异生的抑制剂，例如FR-225654联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与果糖-1，6-二磷酸酶(FBPase)的抑制剂，例如CS-917联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的调节剂，例如KST-48(D.-O.Lee等人：Arzneim.-Forsch.DrugRes.54(12)，835(2004))联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与谷氨酰胺：果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)的抑制剂，例如在WO2004101528中所述的物质联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与二肽基肽酶IV(DPP-IV)的抑制剂，例如维格列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西他列汀(sitagliptin)(MK-0431)、Saxagliptin  (BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X或如WO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058901、WO2005012312、WO2005/012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE 10 2005 012874.2或DE 10 2005 012873.4中所述的物质联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与11-β-羟基类固醇脱氢酶-1(11β-HSD1)的抑制剂，例如BVT-2733或例如在WO200190090-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877或WO2005097759中所述的物质联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)的抑制剂，例如如WO200119830-31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/或DE 10 2004060542.4中所述的化合物联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与钠/葡萄糖协同转运蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的调节剂，例如KGA-2727、T-1095和SGL-0010或例如WO2004007517、WO200452903、WO200452902、WO2005121161、WO2005085237、JP2004359630或A.L.Handlon在Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11)，1531-1540中所述的化合物联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与激素敏感性脂酶(HSL)的抑制剂，例如在WO01/17981、WO01/66531、WO2004035550、WO2005073199或WO03/051842中所述的化合物联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与乙酰基-CoA羧化酶(ACC)的抑制剂，例如在WO199946262、WO200372197、WO2003072197或WO2005044814中所述的化合物联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)的抑制剂，例如在WO2004074288中所述的化合物联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)的抑制剂，如在US2005222220、WO2004046117、WO2005085230、WO2005111018、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727或WO2004046117中所述的化合物联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与蛋白激酶Cβ(PKCβ)的抑制剂，例如Ruboxistaurin联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与内皮素-A受体拮抗剂，例如Avosentan(SPP-301)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与“I-κB激酶”的抑制剂(IKK抑制剂)，如在WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553或WO2005097129中所述的化合物联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与糖皮质激素受体的调节剂，例如如WO2005090336中所述的化合物联合给药。
在本发明的另一个实施方案中，将式I的化合物与CART调节剂(见“可卡因-苯丙胺-调节的转录对小鼠能量代谢、焦虑和胃排空的影响”，Asakawa，A.等人：激素和代谢研究(Hormone and Metabolic Researc)(2001)，33(9)，554-558)；NPY拮抗剂，例如{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}萘-1-磺酰胺盐酸盐(CGP 71683A)；肽YY 3-36(PYY3-36)或类似化合物，例如CJC-1682(通过Cys34与人血清白蛋白轭合的PYY3-36)、CJC-1643(在体内与血清白蛋白轭合的PYY3-36的衍生物)或在WO2005080424中所述的物质；
大麻素受体1拮抗剂，例如利莫那班、SR147778或例如在EP0656354、WO 00/15609、WO 02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39，WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509或WO2005077897中所述的化合物；
MC4激动剂(例如[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-甲酰胺；(WO 01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或在WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076、WO2004072077或WO2006024390中所述的化合物；
阿立新受体拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A)或例如在WO200196302、WO200185693、WO2004085403或WO2005075458中所述的化合物)；
组胺H3受体激动剂(例如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-丙-1-酮草酸盐(WO 00/63208)或在WO200064884、WO2005082893中所述的物质)；
CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))；
CRF BP拮抗剂(例如尾加压素(urocortin))；
尾加压素激动剂；
β3激动剂(例如，1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO 01/83451))；
MSH(促黑色素细胞激素)激动剂；
MCH(黑素浓缩激素)受体拮抗剂(例如，NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、GW-803430或在WO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2006018280、WO2006018279、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027或FR2868780中所述的化合物)；
CCK-A激动剂(例如，{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525)、SR-146131(WO 0244150)或SSR-125180)；
血清素再吸收抑制剂(例如右旋芬氟拉明)；
混合血清素-和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)；
5-HT受体激动剂，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111)；
5-HT2C受体激动剂(例如，APD-356、BVT-933或在WO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304或WO2005082859中所述的化合物)；
5-HT6受体拮抗剂，例如在WO2005058858中所述的化合物；
铃蟾肽受体激动剂(BRS-3激动剂)；
促生长激素神经肽受体拮抗剂；
生长激素(例如人生长激素或AOD-9604)；
生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔-丁酯(WO 01/85695))；
生长激素促分泌素受体拮抗剂(人生长激素释放肽(ghrelin)拮抗剂)例如，A-778193或在WO2005030734中所述的化合物；
TRH激动剂(参见例如EP 0462884)；
解偶联蛋白2或3调节剂；
瘦素激动剂(见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.作为可能的肥胖治疗方法的瘦素激动剂。Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)；
DA激动剂(溴隐亭或Doprexin)；
脂酶/淀粉酶抑制剂(例如在WO 00/40569中所述的化合物)；
二酰基甘油O-酰基转移酶(DGAT)抑制剂，例如在US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492或WO2005013907中所述的化合物，
脂肪酸合酶(FAS)抑制剂，例如C75或在WO2004005277中所述的这些化合物；
胃酸调节肽；
油酰-雌酮
或甲状腺激素受体激动剂，例如KB-2115或在WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421或WO2005092316中所述的化合物联合给药。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分是瘦素；见例如“瘦素治疗应用展望(Perspectives in the therapeutic use of leptin)”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，药物疗法的专家观点(Expert Opinion on Pharmacotherapy)(2001)，2(10)，1615-1622。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分是右旋苯丙胺或苯丙胺。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在本发明的另一个实施方案中，另外的活性成分是西布曲明。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分是马吲哚或芬特明。
在一个实施方案中，将式I的化合物与填充剂(bulking agent)联合给药，优选不可溶填充剂(见例如，carob/Caromax(Zunft H J等，用于治疗高胆固醇血症的角豆胶浆制剂(Carob pulp preparation)，治疗进展(ADVANCES IN THERAPY)(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)。Caromax是一种得自Nutrinova，Nutrition Specialties & Food IngredientsGmbH，Industriepark 65926 Frankfurt/Main的含有豆角胶的产品))。可以将式I化合物和Caromax在一种制剂中给药或将它们分别给药，从而与Caromax联用。在这种联合中还可以将Caromax以食品的形式给药，例如，在面点产品或早餐棒(muesli bar)中给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，例如在WO2003/077949或WO2005012485中所述的化合物联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与NAR-1(烟酸受体)激动剂，例如在WO2004094429中所述的物质联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与CB2(大麻素受体)激动剂，例如在US2005/143448中所述的物质联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与组胺1激动剂，例如在WO2005101979中所述的物质联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与安非他酮，如WO2006017504中所述联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与阿片样物质拮抗剂，例如WO2005107806或WO2004094429中所述物质联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与中性肽链内切酶抑制剂，例如在WO200202513、WO2002/06492、WO 2002040008、WO2002040022或WO2002047670中所述的物质联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与NPY抑制剂(神经肽Y)例如在WO2002047670中所述的物质联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与钠/氢交换抑制剂，例如在WO2003092694中所述的物质联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与糖皮质激素受体调节剂，例如在WO2005090336中所述的物质联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与烟碱受体激动剂，例如在WO2004094429中所述的物质联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与NRI(去甲肾上腺素再吸收抑制剂)例如在WO2002053140中所述的物质联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与MOA(E-β-甲氧基丙烯酸酯)，例如Segeline或例如在WO2002053140中所述的物质联合给药。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与抗血栓形成活性成分，例如氯吡格雷联合给药。
可以理解，本发明化合物与一种或多种上述化合物以及任选的一种或多种其它药理活性物质的任何适当的组合都在本发明的保护范围内。
下面给出了一些上述研发代码的结构式。




如下那样测试化合物的活性：
在PPARα细胞试验中测定PPAR激动剂的EC50值
原理
使用稳定转染的HEK(HEK＝人胚胎肾)细胞系(在这里将其称为PPARα报告细胞系)对结合到人PPARα并以激动剂方式将其激活的物质的功效进行分析。所述细胞包含两个遗传元件，即萤光素酶报告元件(pδM-GAL4-Luc-Zeo)和PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)，PPARα融合蛋白依赖PPARα配体介导萤光素酶报告元件的表达。稳定和组成型表达的融合蛋白GR-GAL4-人PPARα-LBD在PPARα报告细胞系的细胞核中通过GAL4蛋白部分结合到稳定整合进此细胞系基因组中的萤光素酶报告元件的5’-上游GAL4DNA结合基序。如果在试验中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，则在没有PPARα配体加入时，只有极少量萤光素酶报告基因表达。PPARα配体结合并激活了PPARα融合蛋白并因此刺激了萤光素酶报告基因的表达。形成的萤光素酶可以通过借助合适底物的化学发光法来进行检测。
PPARα报告细胞系的构建
PPARα报告细胞系是通过两个步骤来进行制备的。首先，构建萤光素酶报告元件并且将其稳定地转染进HEK细胞。为此，将酵母转录因子GAL4(基因库登录号#AF264724)的五个结合位点克隆进68bp长的最小MMTV启动子(基因库登录号#V01175)的5’-上游。最小MMTV启动子部分包含CCAAT盒和TATA元件，以使通过RNA聚合酶II的有效转录成为可能。GAL4-MMTV构建体的克隆和测序可类似于Sambrook J.等人的描述(分子克隆(Molecular cloning)，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)来进行。然后将完整的Photinus pyralis基因(基因库登录号#M15077)克隆进GAL4-MMTV元件的3’-下游。测序后，将由五个GAL4结合位点、MMTV启动子和萤光素酶基因组成的萤光素酶报告元件亚克隆进赋予Zeozin抗性的质粒中，以获得质粒pδM-GAL4-Luc-Zeo。根据Ausubel，F.M.等的描述(Current protocols in molecular biology，1-3卷，John Wiley&Sons，Inc.，1995)将这种载体转染进HEK细胞中。然后用含有Zeozin的培养基(0.5mg/ml)来选择合适的稳定的细胞克隆，它表现极低的萤光素酶基因的基础表达。
第二步，将PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人 PPARα-LBD)导入所述的稳定细胞克隆中。为此，最初，将编码糖皮质激素受体N端76个氨基酸的cDNA (基因库登录号#P04150)连接到编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA部分(基因库登录号#P04386)。将人PPARα受体的配体结合结构域的cDNA(氨基酸S167-Y486；基因库登录号#S74349)克隆进此GR-GAL4构建体的3’端。将用此方法制备的融合构建体(GR-GAL4-人PPARα-LBD)亚克隆进质粒pcDNA3(Invitrogen)，以使通过巨细胞病毒启动子进行的组成型表达成为可能。将这个质粒用限制性核酸内切酶线性化，并将其稳定地转染进前述含有萤光素酶报告元件的细胞克隆中。所得到的包含萤光素酶报告元件和组成型表达PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)的PPARα报告细胞系可以通过用Zeozin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)选择来进行分离。
试验方法
PPARα激动剂活性在如下所述的为期3天的试验中进行测定：
第一天
将PPARα报告细胞系在具有如下添加物的DMEM培养基(#41965-039，Invirogen)中培养至80％汇合：10％cs-FCS(胎牛血清，#SH-30068.03，Hyclone)、0.5mg/ml的Zeozin(#R250-01Invitrogen)、0.5mg/ml的G418(#10131-027，Invitrogen)、1％的青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)。在5％CO2存在下于37℃细胞培养箱中的标准细胞培养瓶(#353112，Becton Dickinson)里进行培养。将80％汇合的细胞用15mlPBS(#14190-094，Invitrogen)洗涤一次，用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃下处理2分钟，将其置于5ml上述DMEM培养基中并且在细胞计数器中计数。稀释到500,000个细胞/ml后，将35,000个细胞接种在具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的各个孔中。将板在37℃和5％CO2条件下在细胞培养箱中孵育24小时。
第二天
将待检测的PPARα激动剂溶解于DMSO中，浓度为10mM。将此储备溶液在DMEM培养基(#41965-039，Invitrogen)中稀释，所述培养基中混有5％的cs-FCS(#SH-30068.03，Hyclone)、2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)以及上述抗生素(Zeozin、G418、青霉素和链霉素)。
在10μM到100pM范围内，对测试物质以11种不同浓度进行检测。较有效的化合物以1μM到10pM或100nM到1pM之间的浓度进行检测。
通过抽吸将第一天用来接种PPARα报告细胞系的培养基完全除去，并且立刻向细胞中加入在培养基中稀释了的试验物质。使用自动装置(Beckman FX)进行上述物质的稀释和添加。在培养基中稀释的试验物质的终体积为96孔微量滴定板的每孔中100μl。在检测中DMSO浓度低于0.1％v/v，以避免溶剂的细胞毒效应。
为了证明本测试在各个单独板中的作用，将同样稀释成11种不同浓度的标准PPARα激动剂加入到各个板中。将检测板于37℃和5％CO2条件下在培养箱中孵育24小时。
第三天
将用试验物质处理过的PPARα报告细胞从培养箱中移出，并且将培养基抽吸掉。吸量50μl Bright Glo试剂(得自Promega)加入96孔微量滴定板的各个孔中，将细胞裂解。在暗处室温下孵育10分钟后，在光度计中(得自Wallac的Trilux)测定微量滴定板。对每个微量滴定板孔的测定时间为1秒。
评估
将得自光度计的原始数据导入Microsoft Excel文件中。根据生产商(IDBS)指定的程序XL.Fit计算PPAR激动剂的剂量-效应曲线和EC50值。在PPARδ细胞试验中测定PPAR激动剂的EC50值
原理
使用稳定转染的HEK(HEK＝人胚胎肾)细胞系(在这里将其称为PPARδ报告细胞系)对结合到人PPARδ并以激动剂方式将其激活的物质的功效进行分析。与所述PPARα试验类似，PPARδ报告细胞系也包含两个遗传元件，即萤光素酶报告元件(pδM-GAL4-Luc-Zeo)和PPARδ融合蛋白(GR-GAL4-人PPARδ-LBD)，PPARδ融合蛋白依赖PPARδ配体介导萤光素酶报告元件的表达。稳定和组成型表达的融合蛋白GR-GAL4-人PPARδ-LBD在PPARδ报告细胞系的细胞核中通过GAL4蛋白部分结合到稳定整合进此细胞系基因组中的萤光素酶报告元件的5’-上游GAL4DNA结合基序。如果在试验中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，则在没有PPARδ配体加入时，只有极少量萤光素酶报告基因表达。PPARδ配体结合并激活了PPARδ融合蛋白并因此刺激了萤光素酶报告基因的表达。形成的萤光素酶可以通过借助合适底物的化学发光法检测。
PPARδ报告细胞系的构建
稳定的PPARδ报告细胞系的构建是以用萤光素酶报告元件稳定转染的稳定的HEK-细胞克隆为基础的。在上面“PPARα报告细胞系的构建”部分中已经对这一步进行了描述。第二步，将PPARδ融合蛋白(GR-GAL4-人PPARδ-LBD)稳定导入这种细胞克隆中。为此，将编码糖皮质激素受体N端76个氨基酸的cDNA(基因库登录号#P04150)连接到编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA部分(基因库登录号#P04386)。将人PPARδ受体的配体结合结构域的cDNA(氨基酸S139-Y441；基因库登录号#L07592)克隆进此GR-GAL4构建体的3’端。将用此方法制备的融合构建体(GR-GAL4-人 PPARδ-LBD)亚克隆进质粒pcDNA3(Invitrogen)，以使通过巨细胞病毒启动子进行的组成型表达成为可能。将这个质粒用限制性核酸内切酶线性化，并稳定地转染进前述含有萤光素酶报告元件的细胞克隆中。所得到的包含萤光素酶报告元件和组成型表达PPARδ融合蛋白(GR-GAL4-人 PPARδ-LBD)的PPARδ报告细胞系可以通过用Zeozin (0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)选择来进行分离。
试验方法和评估
与关于PPARα报告细胞系所述的方法十分类似地，在一种为期3天的试验中测定PPARδ激动剂的活性，所不同的是用PPARδ报告细胞系和特定的PPARδ激动剂作为标准品来控制检测效率。
测得本申请所述实施例1至8的PPAR激动剂的PPARδEC50值范围为1nM至＞10μM。本发明式I的化合物可活化PPARδ受体。
在PPARγ细胞试验中测定PPAR激动剂的EC50值
原理
用一种瞬时转染系统测定PPAR激动剂的细胞PPARγ的活性。其利用萤光素酶报告质粒(pGL3basic-5xGAL4-TK)和PPARγ表达质粒(pcDNA3-GAL4-人 PPARγLBD)。将两种质粒瞬时转染到人胚胎肾细胞(HEK细胞)中。然后在这些细胞中表达融合蛋白GAL4-人 PPARγLBD，其与报告质粒的GAL4结合位点结合。在PPARγ活性配体的存在下，活化的融合蛋白GAL4-人 PPARγLBD诱导萤光素酶报告基因的表达，在加入萤光素酶底物后，其可以以化学发光信号形式被检测。不同于稳定转染的PPARα报告细胞系，在细胞PPARγ测定中，由于PPARγ融合蛋白稳定和持久的表达是细胞毒性的，所以两个组分(萤光素酶报告质粒和PPARγ表达质粒)被瞬间转染到HEK细胞中。
质粒的构建
萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK基于来自Promega的载体pGL3basic。通过将酵母转录因子GAL4(每个结合位点带有5′-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3′序列)的五个结合位点与160bp-长的胸苷激酶启动子部分(基因库登录号#AF027128)5′-上游一起克隆进pGL3basic来制备报告质粒。胸苷激酶启动子的3’-下游是来自Photinuspyralis的完全萤光素酶基因(基因库登录号#M15077)，它还是所用的质粒pGL3basic的一个构成组分。根据类似于Sambrook J.等人的描述(分子克隆，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)，进行报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK的克隆和序列测定。
PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人 PPARγLBD的制备：首先，将编码酵母转录因子GAL4氨基酸1-147的cDNA(基因库登录号#P04386)克隆到巨细胞病毒启动子的质粒pcDNA3(得自Invitrogen)3′-下游。然后，克隆GAL4DNA结合域的人PPARγ受体3′-下游的配体结合域(LBD)的cDNA(氨基酸I152-Y475；基因库登录号#g1480099)。再根据类似于Sambrook J.等人的描述(分子克隆，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)，进行PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγLBD的克隆和序列测定。除了萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK和PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγLBD外，PPARγ试验还使用对照质粒pRL-CMV(来自Promega)和来自Stratagene的质粒pBluescript SK(+)。四种质粒全部用来自Qiagen的质粒制备盒制备，该制备盒可保证质粒的质量，使其在转染进HEK细胞前有最低的内毒素含量。
试验方法
在如下所述为期4天的试验中测定PPARγ激动剂活性。在转染前，将HEK细胞在具有下列添加物的DMEM培养基(#41965-039，Invitrogen)中进行培养：10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)。
第一天
首先，制备溶液A，即除了DMEM培养基外还包含上述的全部四种质粒的转染混合物。测试中对于每个96孔微量滴定板而言，3mL的溶液A包括下列量：2622μl的含抗生素且无血清的DMEM培养基(#41965-039，Invitrogen)、100μl的对照质粒pRL-CMV(1ng/μl)、100μl的萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK(10ng/μl)、100μl的PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人 PPARγLBD(100ng/μl)和78μl的质粒pBlu escript SK(+)(500ng/μl)。然后，对于每个96孔微量滴定板，通过将1.9mL的DMEM(#41965-039，Invitrogen)和100μl的PolyFect转染剂(来自Qiagen)混合来制备2mL溶液B。接着，将3mL溶液A与2mL溶液B混合，得到5mL溶液C，通过多次移液使其完全混合并将其在室温下孵育10分钟。
将得自容量为175cm2的细胞培养瓶的80％汇合的HEK细胞用15mlPBS(#14190-094，Invitrogen)洗涤一次，用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃处理2分钟。然后，将细胞吸收到15mL DMEM培养基(#41965-039，Invitrogen)中，该培养基混有10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)。将细胞悬浮液在细胞计数器中计数后，将悬浮液稀释到250000个细胞/ml。对于一个微量滴定板而言，将15ml上述细胞悬浮液和5mL溶液C混合。将200μl悬浮液接种在具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的每个孔中。将这些板在37℃和5％CO2条件下在细胞培养箱中孵育24小时。
第二天
将待检测的PPAR激动剂溶于DMSO中，浓度为10mM。将此储备溶液在DMEM培养基(#41965-039，Invitrogen)中稀释，上述培养基混有2％Ultroser(#12039-012，Biosepra)、1％青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)。将测试物质以10μM到100pM范围内的总共11种不同浓度进行检测。较有效的化合物以1μM到10pM范围的浓度进行检测。
通过抽吸将第一天用于接种和转染HEK细胞的培养基完全除去，并且立刻将在培养基中稀释的试验物质加入细胞中。使用自动装置(BeckmanFX)进行此类物质的稀释和添加。在培养基中稀释的试验物质的终体积为96孔微量滴定板的每孔100μl。为了证明本测试在各个单独板中的作用，将同样稀释成11种不同浓度的标准PPARγ激动剂加入到各个板中。将检测板在37℃和5％CO2条件下，在培养箱中进行孵育。
第四天
通过吸抽将培养基移除后，根据生产商的用法说明，将50μlDual-GIoTM试剂(Dual-GloTM Luciferase Assay System；Promega)加至每孔，以使细胞裂解，同时提供在细胞中形成的萤火虫萤光素酶(Photinuspyralis)的底物。在暗处室温下孵育10分钟后，在测量仪器中测定萤火虫萤光素酶介导的化学发光(测定时间/每孔1秒；来自Wallac的Trilux)。然后将50μl Dual-GloTM Stop & Glo试剂(Dual-GloTM Luciferase AssaySystem；Promega)加入到每个孔中，以终止萤火虫萤光素酶的活性，并且提供通过对照质粒pRL-CMV表达的Renilla萤光素酶的底物。在暗处及室温下再孵育10分钟后，在测量仪器上再以1秒/孔测定Renilla萤光素酶介导的化学发光。
评估
将得自光度计的原始数据导入Microsoft Excel文件中。对由微量滴定板的一个孔中得到的每一测量值而言，测定萤火虫/Renilla萤光素酶活性比。根据生产商(IDBS)指定的程序XL.Fit，由上述比例计算PPAR激动剂的剂量-效应曲线和EC50值。
测得本申请所述实施例1至8的PPAR激动剂的PPARγEC50值范围为1nM至＞10μM。本发明式I的化合物可活化PPARγ受体。
用表I中所给出的实例来对本发明进行非限制性说明。

表I
其中R2、R3、R9＝H，
并且虚线表示与酰胺的连接点。

在下表中表明了一些所述实施例的效力：
  实施例  PPARδ  EC50(μM)  PPARγ  EC50(μM)  1  0.12  ＞10  2  0.026  0.43  3  0.24  0.23  4  0.021  0.007
方法
本发明式I的化合物可以如下面反应流程图所概括的那样来获得：
方法A
用这种方法来合成其中A、n、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义如上所述的通式A-7的化合物。

将由通式B-1的胺制得的其中R2、R3、R6、R7、R8和R9的定义如上所述的通式A-1的乙酰胺用氯磺酸进行处理，从而获得通式A-2的苯磺酰氯。将通式A-2的苯磺酰氯与其中R1的定义如上所述的通式A-3的[1，3，4]噻二唑-2-基胺在吡啶中在使用催化量N，N-二甲基氨基吡啶的情况下进行偶合，从而得到通式A-4的磺酰基酰胺。在将其在2N盐酸中回流时，其N-乙酰基被除去，从而得到其盐酸盐形式的通式A-5的胺。
将通式A-5的胺与其中X＝OH且A、R4、R5的定义如上所述的通式A-6的羧酸在偶合试剂如O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐和碱如三乙胺的情况下在溶剂如二甲基甲酰胺中进行偶合，从而得到通式I的化合物。或者，将通式A-5的胺与其中X＝Cl的通式A-6的碳酰氯在溶剂如二氯甲烷中进行反应，从而得到通式I的化合物。
可以相应地或者用已知的方法获得其它化合物。
方法B：
或者，可以用这种方法来合成其中A、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义如上所述的通式I的化合物。

用偶合试剂如O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐将其中R2、R3、R6、R7、R8和R9的定义如上所述的通式B-1的胺与其中X＝OH且A、R4、R5的定义如上所述的通式A-6的羧酸在存在碱如三乙胺的情况下在溶剂如二甲基甲酰胺中进行偶合，从而得到通式B-2的化合物。或者，将通式B-1的胺与其中X＝Cl且A、R4、R5的定义如上所述的通式A-6的碳酰氯在溶剂如二氯甲烷中偶合，从而得到通式B-2的化合物。将通式B-2的化合物用氯磺酸进行处理，从而得到通式B-3的苯磺酰氯。将通式B-3的苯磺酰氯与其中R1的定义如上所述的通式A-3的[1，3，4]噻二唑-2-基胺在吡啶中、在使用催化量N，N-二甲基氨基吡啶的情况下进行偶合，从而得到通式I的化合物。
缩写列表：
  Ac  乙酰基  AIBN  2，2’-偶氮基二(2-甲基丙腈)  Bn  苄基
  BOC  叔丁氧基羰基  iBu  异丁基  tBu  叔丁基  BuLi  正丁基锂  Bz  苯甲酰基  Cy  环己基  DBU  1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯  DCI  直接化学电离(MS)  DCM  二氯甲烷  DMAP  N，N-二甲基氨基吡啶  DMF  N，N-二甲基甲酰胺  DMSO  二甲基亚砜  EE  乙酸乙酯  eq  当量  ESI  电喷雾电离(MS)  FG  离去基团  GC  气相色谱  Hal  卤素  HPLC  高效液相色谱  LC-MS  与质谱偶联的液相色谱  Me  甲基  MeCN  乙腈  MS  质谱  MS 4A  分子筛4埃
  MsCl  甲磺酰氯  MW  微波  NBS  N-溴代琥珀酰亚胺  NMR  核磁共振  p  对位  Pd/C  钯披碳  iPr  异丙基  nPr  正丙基  Rf  保留因子(TLC)  tert  叔  TFA  三氟乙酸  THF  四氢呋喃  TLC  薄层色谱  TOTU  O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲  基脲鎓-四氟硼酸盐
可以相应地或者用已知的方法制备另一些式I的化合物。
在下面描述了用于制备上述实施例的实验方法：
下面的实施例是根据方法A来进行制备的：
实施例1
2-乙氧基-N-{1-[4-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-环己基甲基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺

1a)N-(1-苯基-环己基甲基)-乙酰胺
是通过与乙酸酐在作为溶剂的乙酸乙酯中和在存在三乙胺的情况下进行反应由1-苯基-环己基-甲基胺制得的。
1b)4-[1-(乙酰基氨基-甲基)-环己基]-苯磺酰氯

将4.5g N-(1-苯基-环己基甲基)-乙酰胺溶解于80ml二氯甲烷中并向其中加入3.8ml氯磺酸。将该反应混合物在50℃下搅拌10小时并将其倾倒到冰水上。将有机层分离出来，用50ml盐水进行洗涤，然后用MgSO4进行干燥。在真空下除去溶剂，从而得到1.5g淡黄色油状物。
MS(ESI)：330(M+H+)。
1c)N-{1-[4-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-环己基甲基}-乙酰胺

将600mg 5-异丙基-(1，3，4-噻二唑-2-基胺溶解于2ml吡啶中。向其中加入1400mg 4-[1-(乙酰基氨基-甲基)-环己基]-苯磺酰氯并将该反应混合物在室温下搅拌15小时。在真空下除去吡啶并将残余物与每份100ml的甲苯共蒸发三次。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用二氯甲烷∶甲醇＝95∶5作为洗脱剂，从而得到1.0g淡黄色油状物。
MS(ESI)：437(M+H+)
1d)4-(1-氨基甲基-环己基)-N-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺盐酸盐

将1g N-{1-[4-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-环己基甲基}-乙酰胺混悬于25ml 5M盐酸中并将其在回流下加热20小时。将冷却了的反应混合物真空蒸发。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用二氯甲烷∶甲醇＝95∶5作为洗脱剂，从而得到0.78g白色固体。
MS(ESI)：395(M+H+)
1e)2-乙氧基-N-{1-[4-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-环己基甲基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺
将55mg 2-乙氧基-4-三氟甲基-苯甲酸(实例1g)、85mg Totu和100mgN，N-二异丙基乙基胺溶解于冷的二甲基甲酰胺中。在30分钟后，加入100mg 4-(1-氨基甲基-环己基)-N-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺盐酸盐并将该混合物搅拌一夜。在蒸发掉溶剂后，将残余物用硅胶色谱进行纯化，用二氯甲烷∶甲醇＝98∶2作为洗脱剂，从而得到134mg油状产物。
MS(ESI)：597(M+H+)
1f)2-乙氧基-4-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯

将1.0g 2-羟基-(三氟甲氧基)苯甲酸溶解于30ml二甲基甲酰胺中。加入640mg碘化乙烷和4.70g碳酸铯并将该反应混合物在室温下搅拌三小时。通过加入100ml乙酸乙酯对该反应混合物进行稀释，用30ml水和盐水进行洗涤，然后用MgSO4对其进行干燥。在真空下除去溶剂，从而得到590mg 2-乙氧基-4-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯。
MS：(M+1)＝265
1g)2-乙氧基-4-三氟甲氧基-苯甲酸

将590mg 2-乙氧基-4-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯溶解于30ml四氢呋喃和10ml水的混合物中。加入367mg氢氧化锂并将该反应混合物在60℃下搅拌2小时。通过滴加浓盐酸来对冷却了的反应混合物进行酸化，然后，将该混合物用每份80ml的乙酸乙酯萃取三次。将所合并的有机层用MgSO4进行干燥。在真空下除去溶剂，从而得到518mg 2-乙氧基-4-三氟甲氧基-苯甲酸。
MS：(M+1)＝251
实施例2
2-乙氧基-N-{反式-2-[4-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-环戊基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺

MS(ESI)：583(M+H+)
是通过与实施例1所述的制备方法相似的方法由反式-2-苯基-环戊基胺开始来进行制备的。
实施例3
2-乙氧基-N-{顺式-2-[4-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-环戊基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺

MS(ESI)：583(M+H+)
是通过与实施例1所述的制备方法相似的方法由顺式-2-苯基-环戊基胺开始来进行制备的。
实施例4
2-乙氧基-N-{1-[4-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-环戊基甲基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺

MS(ESI)：597(M+H+)
是通过与实施例1所述的制备方法相似的方法由(1-苯基-环戊基)-甲基胺开始来进行制备的。
实施例5
2-乙氧基-N-{反式-2-[4-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-环丙基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺

MS(ESI)：555(M+H+)
是通过与实施例1所述的制备方法相似的方法由反式-2-苯基-环丙基胺开始来进行制备的。
实施例6
2-乙氧基-N-{1-[4-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-环丁基甲基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺

MS(ESI)：583(M+H+)
是通过与实施例1所述的制备方法相似的方法由1-苯基环丁基-甲基胺开始来进行制备的。
实施例7
3-乙氧基-5-三氟甲基-噻吩-2-甲酸{1-[4-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-环丁基甲基}-酰胺

MS(ESI)：589(M+H+)
是通过与实施例1所述的制备方法相似的方法由1-苯基环丁基-甲基胺和3-乙氧基-5-三氟甲基-噻吩开始来进行制备的。
7a)3-乙氧基-5-三氟甲基-噻吩-2-甲酸(mp.：143.7℃)是由3-乙氧基-5-三氟甲基-噻吩-2-甲酸甲酯通过用氢氧化锂在水/甲醇中进行水解来获得的。
7b)3-乙氧基-5-三氟甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(mp.：93.6℃)是由已知的3-羟基-5-三氟甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(Synthesis 2000，No.8，1078-1080)通过用碘乙烷在作为溶剂的DMF中在存在碳酸铯的情况下进行烷基化来制备的。
实施例8
2-乙氧基-4-三氟甲基-N-{1-[4-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-环戊基甲基}-苯甲酰胺

MS(ESI)：623(M+H+)
是通过与实施例1所述的制备方法相似的方法由(1-苯基-环戊基)-甲基胺和5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺开始来进行制备的。