掩蔽金属味道的铁盐和铜盐混合物.pdf

本发明涉及一种没有金属味道的包括铁源和/或铜源的新型口服组合物、其制备方法、以及其用于平衡对铁的需要的用途如营养补充剂。

权利要求书
1.  口服组合物，其包括选自聚麦芽糖铁和羰基铁的铁源，和/或作为铜源的柠檬酸铜。

2.  根据权利要求1所述的组合物，其没有金属味道。

3.  根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述铜盐是二倍半水合物。

4.  根据权利要求1-3中任何一项所述的组合物，其中所述铁源的量为1-60毫克，以铁计算。

5.  根据权利要求1-4中任何一项所述的组合物，其中柠檬酸铜的量为0.1到2毫克，优选0.3到1.1毫克，以铜计算。

6.  根据权利要求1-5中任何一项所述的组合物，其包括至少一种另外的矿物和/或维生素。

7.  根据权利要求1-6中任何一项所述的组合物，其另外包括富马酸铁60％ Descote。

8.  根据权利要求7所述的组合物，其包括柠檬酸铜和富马酸铁60％Descote。

9.  口服营养补充剂，其包括根据权利要求1-8中任何一项所述的组合物。

10.  根据权利要求9所述的口服营养补充剂，其是咀嚼片、口内崩散片或泡腾制剂。

11.  根据权利要求10所述的口服营养补充剂，其是崩解时间少于或等于100秒的快速崩解的口内崩散片。

12.  用于制造根据权利要求9或11所述的口服营养补充剂的方法。

13.  根据权利要求1-10中任何一项所述的组合物用于在患者中平衡铁的供应的用途。

说明书掩蔽金属味道的铁盐和铜盐混合物
本发明涉及一种没有金属味道的包括铁源和/或铜源的新型口服组合物、其制备方法、以及其用于平衡对铁的需要的应用如营养补充剂。
铁对大部份生命形式和对正常人生理机能来说是必要的。铁是保持身体健康的许多蛋白质和酶的不可分割的部分。在人体内，铁是氧转运中涉及的蛋白质的必要成分(Dallman PR.Biochemical basis for themanifestations of iron deficiency(缺铁表现的生化基础)。Annu Rev Nutr1986，6，13-40)。对于细胞生长和分化来说它也是不可缺少的(AndrewsNC.Disorders of iron metabolism(铁代谢紊乱)。N Engl J Med 1999，341，1986-95)。铁的缺乏限制了递送到细胞中的氧，从而引起疲劳、工作绩效差、和免疫性降低(Haas JD，Brownlie T第四版.Iron deficiency andreduced work capacity：a critical review of the research to determine acausal relationship(铁缺乏和工作能力降低：确定病原关系的研究综述).J Nutr 2001，131，691S-6S，Bhaskaram P.Immunobiology of mildmicronutrient deficiencies(轻度微量营养缺乏的免疫生物学).Br J Nutr2001，85，S75-80)。
已知若干口服组合物作为含铁的营养补充剂或饮食补充剂的应用。已知的组合物是例如用于治疗缺铁症状的含有较高铁量的复合维生素和矿物质补充剂或口服剂型。然而，为避免不好的金属味道，铁量受到限制，并且必需使用复杂和昂贵的掩味技术，如将含铁颗粒或片剂加上涂层、与掩味香料混和、使用胶囊。
本发明的目标是提供一种含铁源和/或铜源的可选口服组合物，该组合物没有不好的金属味道，并且避免使用复杂和昂贵的掩味技术。
令人惊讶地发现根据本发明的组合物的不好的金属味道是可以避免的。
本发明的主题是一种包括选自聚麦芽糖铁(iron polymaltose)、羰基铁的铁源和/或作为铜源的柠檬酸铜。根据本发明的口服组合物没有不好的金属味道，特别是余味。
铁源聚麦芽糖铁是一种多核氢氧化铁(III)和部分水解的糊精(聚麦芽糖)的水溶性大分子配合物。聚麦芽糖铁是已知的，并且在Martindale第32版，12864-h，p 1349中描述。
铁源羰基铁是一种平均粒度低于7微米的特殊的纯化元素铁的形式。羰基铁是已知的，其CAS号为7439-89-6，BP73。
根据本发明，柠檬酸铜包括任何种类的的溶剂化物如水合物。优选使用柠檬酸铜的二倍半水合物(hemipentahydrate)。
根据本发明的组合物中铁源的量为1到60毫克，优选2到20毫克，基于铁计算。
根据本发明的组合物中柠檬酸铜的量为0.1到2毫克，优选0.3到1.1毫克，基于铜计算。
特别地，组合物中铁和铜的比率为1∶2到50∶1，优选5∶1到25∶1，最优选10∶1到20∶1。为本发明的目的，“比率”是指基于铁和铜的个别组分的重量比。
根据本发明的组合物可以进一步包括活性成分如维生素和矿物。维生素包括但不限于维生素A、β-胡萝卜素、维生素C(抗坏血酸)、维生素D3(胆钙化醇)、维生素E(乙酸生育酚)、维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、烟酰胺、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡哆醇)、叶酸、维生素B12(氰钴胺素)、维生素K1、和维生素H。矿物包括但不限于，钙盐如碳酸钙、磷酸钙、甘油磷酸钙；镁盐如磷酸镁或氧化镁；锌盐如柠檬酸锌；硒盐如硒酸钠；碘化钾；锰盐如硫酸锰；钼酸盐如钼酸钠；铬盐(chrom)如氯化铬；氯化钠和氯化钾。
而且，根据本发明的组合物还可以另外包括富马酸铁60％Descote。优选的组合物包括柠檬酸铜和富马酸铁60％Descote。
富马酸铁60％Descote含有涂有40％单和二甘油酯的60％富马酸铁(Merck(默克)公司索引第12版，4087页，ref 4094，Martindale第32版，1339页，ref 5054)。
本发明的主题是一种包括选自聚麦芽糖铁(iron polymaltose)和羰基铁的铁源、和/或柠檬酸铜、以及任选地至少一种另外的矿物和/或维生素的口服组合物。
根据本发明的组合物每天口服给予一次或多次，优选至多三次，更优选至多两次。每次给予时，同时接受的剂型不应超过两种。
根据本发明的组合物可以用作平衡患者体内铁供应的营养补充剂或饮食补充剂。为本发明的目的，患者是哺乳动物，包括人。
然而，在某些情况下可以有利地背离所指定的量，这取决于体重、对于活性成分的个体行为、制剂种类、以及影响给予的时间或时间间隔。例如，在某些情况下低于上述最低量可能是足够的，而在其它情况中必需超过所指定的上限。
根据本发明的组合物包括递送本发明化合物的合适给予形式，这些形式包括但不限于片剂、在口腔中迅速崩解的片剂(口内崩散片)、粉末、小囊(sachets)、粒剂、丸剂、咀嚼片、咀嚼胶、可分散片剂、泡腾组合物例如泡腾片或泡腾粒、液体、溶液、乳液、凝胶剂、糖浆或滴剂。
优选片剂、粒剂、口内崩散片、咀嚼片、咀嚼胶、可分散片剂、泡腾片和泡腾粒。更优选的应用形式是咀嚼片、咀嚼胶、可分散片剂、泡腾片和泡腾粒。
口服剂型的成分是药物和营养补充剂可接受且生理学上不会招致排斥的那些，例如：作为填料的纤维素衍生物(例如，微晶纤维素)、糖(例如，乳糖)、糖醇(例如，甘露糖醇、山梨糖醇)、无机填料(例如，磷酸钙)、粘合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮、凝胶、淀粉衍生物和纤维素衍生物)、以及生产所需特性的药物和营养补充剂制剂所需的其它赋形剂如润滑剂(硬脂酸镁)、例如崩解剂(例如，交联的聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠)、例如润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)、例如缓释剂(例如，纤维素衍生物、聚丙烯酸衍生物)、例如稳定剂、例如增甜剂、例如抗氧化剂、例如防腐剂、例如香料、例如有色颜料、例如泡腾对(effervescent couples)(优选柠檬酸作为酸组分和碳酸钠和/或碳酸氢钠作为碱组分)。
类似地，使用常用于药物和营养补充剂中的赋形剂通过标准方法生产液体制剂，其含有溶解或悬浮的活性成分。这些药物和营养补充剂制剂的典型的给予体积是1到10毫升。这些液体制剂中的赋形剂的例子是：溶剂(例如，水、醇、天然和合成油如中链连接的甘油三酸酯)、增溶剂(例如甘油、二醇衍生物)、润湿剂(例如聚山梨酸酯、月桂基硫酸钠)以及生产所需特性的药物和营养补充剂制剂所需要的其它赋形剂例如增粘剂、例如pH修正剂、例如增甜剂和香料、例如抗氧化剂、例如稳定剂、例如防腐剂。
本领域技术人员所熟知的用于药物和营养补充剂的赋形剂还在以下手册中描述：“Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)”，Wade，A.&Weller，P.J.，American Pharmaceutical Association(美国药物学会)，Washington，1994年第二版。
本文所提到的剂型是通过一般的标准方法产生的。例如，片剂或咀嚼片可以通过以下方法产生：将活性成分与赋形剂一起混合和/或粒化，形成最后被压制为片剂的掺合物。任选地，不同掺合物含有不同成分，且赋形剂可以被预混合和合并为最终掺合物，然后将该掺合物压制为片剂。在泡腾制剂的情况下，酸/碱对可以加入到例如最终的掺合物或者酸和碱在不同时间加入掺合物中。碱和酸还可以加入到最后被合并的不同掺合物中。
本发明的组合物的优点在于不需要现有技术中已知的用于组合物制备中的复杂和昂贵的掩味技术，如片剂涂层或粒剂涂层或者将铁组分放入胶囊中。本发明的组合物可以通过简单和公知的标准方法制备。另一种公知的掩味方法是加入香料以覆盖和掩蔽不好的味道。这种掩味方法通常局限于只有少数合适的香料，必须在所有情况下选择这些合适的香料。然而，在本发明的组合物中不需要用于掩味的香料成分。
本发明的主题是一种包括选自聚麦芽糖铁和羰基铁的铁源和作为铜源的柠檬酸铜的口服组合物，其没有金属味道特别是余味，并且其不是包衣(coated)片剂、包衣粒剂或胶囊。
本发明的主题是一种包括选自聚麦芽糖铁和羰基铁的铁源、作为铜源的柠檬酸铜、以及任选地至少一种另外的矿物和/或维生素的口服组合物，其中该组合物没有金属味道并且不是包衣片剂、包衣粒剂或胶囊。
优选快速崩解的口内崩散片。崩解时间少于或等于100秒，优选少于或等于80秒。
实施例：
实施例1：
 咀嚼片  片剂重量1.230克 活性成分  基于活性成分  的量[毫克]  活性成分的形式  活性成分形式  的量[毫克] vit A  400  棕榈酸维生素A 100000iu/g  13.33 vit C  30  抗坏血酸  30 Vit D3  2.5  胆钙化醇100000iu/g  0.8 vit E  5  乙酸生育酚50％ CWS/S  14 维生素B1(B1)  1.05  硝酸维生素B1 33％ Rocoat  3.9 核黄素(B2)  1.2  核黄素33％ Rocoat  3.6 烟酰胺(PP)  13.5  烟酰胺  13.5 泛酸(B5)  3  泛酸钙  3.26 吡哆醇(B6)  1.5  盐酸吡哆醇33％ Rocoat  5.46 叶酸  150  叶酸10％研制剂  1.5 氰钴胺素(B12)  0.75  干vit B12 0.1％ WS  0.75 维生素H  75  维生素H 1％研制剂  7.5 钙  60  碳酸钙DCCS90L  166.53 镁  25  氧化镁  41.45 磷 铁  4  羰基铁  4.08 锌  3.75  三水合柠檬酸锌  12.02 碘  37.5  碘化钾5％研制剂  0.75 硒  25  无水硒酸钠1％研制剂  2.5 铜  0.45  柠檬酸铜2.5H2O  1.28 锰  0.9  一水合硫酸锰  2.77 钼  22.5  二水合钼酸钠1％研制剂  2.25 铬  12.5  六水合氯化铬1％研制剂  1.25
实施例2：
  咀嚼片 片剂重量1.230克  活性成分  基于活性成  分的量[毫克] 活性成分的形式  活性成分形  式的量[毫克]  vit A  400 棕榈酸维生素A 100000 iu/g  13.33  vit C  30 抗坏血酸  30  Vit D3  2.5 胆钙化醇100000iu/g  0.8  vit E  5 乙酸生育酚50％ CWS/S  14  维生素B1  (B1)  1.05 硝酸维生素B1 33％ Rocoat  3.9  核黄素(B2)  1.2 核黄素33％ Rocoat  3.6  烟酰胺(PP)  13.5 烟酰胺  13.5  泛酸(B5)  3 泛酸钙  3.26  吡哆醇(B6)  1.5 盐酸吡哆醇33％ Rocoat  5.46  叶酸  150 叶酸10％研制剂  1.5  氰钴胺素  (B12)  0.75 干vit B12 0.1％ WS  0.75  维生素H  75 维生素H 1％研制剂  7.5  钙  60 碳酸钙DCCS90L  166.53  镁  25 氧化镁  41.45  磷  铁  4 聚麦芽糖铁  8.8  锌  3.75 三水合柠檬酸锌  12.02  碘  37.5 碘化钾5％研制剂  0.75  硒  25 无水硒酸钠1％研制剂  2.5  铜  0.45 柠檬酸铜2.5H2O  1.28  锰  0.9 一水合硫酸锰  2.77  钼  22.5 二水合钼酸钠1％研制剂  2.25  铬  12.5 六水合氯化铬1％研制剂  1.25
另外的赋形剂可以被加入到实施例1或2中：
 赋形剂  量[毫克] 木糖醇  75 滑石  50 无水柠檬酸  20 硬脂酸镁  10 橙子香料  10 西番莲果(passion fruit)香料  5 阿斯巴甜  5 三氯半乳蔗糖  1.5 氧化铁  3
实施例3：
 泡腾片 活性成分  基于活性成  分的量[毫克]活性成分的形式  活性成分形  式的量[毫克] vit A  595棕榈酸维生素A 100000iu/g  13.33 β-胡萝卜素  0.63 betatab 10％E  0.63 vit C  180 抗坏血酸  30 Vit D3  5 胆钙化醇100000iu/g  0.8 vit E  10 乙酸生育酚50％ CWS/F  14 vit K  0.03 维生素K1 5％ SD 维生素B1(B1)  4.2 磷酸维生素B1  3.9 核黄素(B2)  4.8 磷酸核黄素  3.6 烟酰胺(PP)  54 烟酰胺  13.5 泛酸(B5)  18 泛酸钙  3.26 吡哆醇(B6)  6 盐酸吡哆醇33％ Rocoat  5.46 叶酸  600 叶酸10％研制剂  1.5 氰钴胺素(B12)  0.003 干vit B12 0.1％ WS  0.75 维生素H  0.03  维生素H 1％研制剂  7.5
  泡腾片  活性成分  基于活性成  分的量[毫克]  活性成分的形式  活性成分形  式的量[毫克]  钙  120  碳酸钙  71.7  无水磷酸氢钙  甘油磷酸钙  259.86  镁  45  三水合磷酸氢镁  322.81  磷  126.3  参见Ca&Mg  铁  18  羰基铁  18.33  锌  8  三水合柠檬酸锌  25.63  碘  0.075  碘化钾  0.098  硒  0.055  硒酸钠  0.132  铜  0.9  柠檬酸铜  2.57  锰  1.8  一水合硫酸锰  5.54  钼  0.045  二水合钼酸钠  0.113  铬  0.025  六水合氯化铬  0.128  氯化物  39.8  氯化钠  30  钾  20.4  氯化钾  43.51
实施例4：
  泡腾片  活性成分  基于活性成分  的量[毫克]  活性成分的形式  活性成分形  式的量[毫克]  vit A  595  棕榈酸维生素A 100000  iu/g  13.33  β-胡萝卜素  0.63  betatab 10％E  0.63  vit C  180  抗坏血酸  30  Vit D3  5  胆钙化醇100000iu/g  0.8  vit E  10  乙酸生育酚50％ CWS/F  14  vit K  0.03  维生素K1 5％ SD  维生素B1  (B1)  4.2  磷酸维生素B1  3.9
  泡腾片  活性成分  基于活性成分  的量[毫克] 活性成分的形式  活性成分形  式的量[毫克]  核黄素  (B2)  4.8 磷酸核黄素  3.6  烟酰胺(PP)  54 烟酰胺  13.5  泛酸(B5)  18 泛酸钙  3.26  吡哆醇  (B6)  6 盐酸吡哆醇33％ Rocoat  5.46  叶酸  600 叶酸10％研制剂  1.5  氰钴胺素  (B12)  0.003 干vit B12 0.1％ WS  0.75  维生素H  0.03 维生素H 1％研制剂  7.5  钙  120 碳酸钙  71.7 无水磷酸氢钙  151.38 甘油磷酸钙  259.86  镁  45 三水合磷酸氢镁  322.81  磷  126.3 参见Ca&Mg  铁  18 聚麦芽糖铁  39.82  锌  8 三水合柠檬酸锌  25.63  碘  0.075 碘化钾  0.098  硒  0.055 硒酸钠  0.132  铜  0.9 柠檬酸铜2.5 H2O  2.57  锰  1.8 一水合硫酸锰  5.54  钼  0.045 二水合钼酸钠  0.113  铬  0.025 六水合氯化铬  0.128  氯化物  39.8 氯化钠  30  钾  20.4 氯化钾  43.51
另外的赋形剂可以被加入到实施例3或4中：
  赋形剂  量[毫克]  麦芽糖醇  qs  山梨糖醇  qs  碳酸氢钠  950  无水柠檬酸  1800  碳酸钠  65  PVP  30  聚乙烯聚吡咯烷酮  7  脂肪酸的蔗糖酯  0.15  甜菜红  5  橙子香料  77  西番莲果香料  30  阿斯巴甜  35  甜蜜素K  20
qs：适量＝加入以达到片剂重量的量
实施例5：
  口内崩散片  片剂重量1000毫克  活性成分  基于活性  成分的量  [毫克]  活性成分的形式  活性成分  形式的量  [毫克]  vit A  400  棕榈酸维生素A 100000  iu/g  13.33  vit C  30  抗坏血酸  30  Vit D3  2.5  胆钙化醇100000iu/g  0.8  vit E  5  乙酸生育酚50％ CWS/F  14  维生素B1  (B1)  1.05  硝酸维生素B1 33％  Rocoat  3.9  核黄素(B2)  1.2  核黄素33％ Rocoat  3.6  烟酰胺(PP)  13.5  烟酰胺  13.5  泛酸(B5)  3  泛酸钙  3.26
  口内崩散片 片剂重量1000毫克  活性成分  基于活性  成分的量  [毫克] 活性成分的形式  活性成分  形式的量  [毫克]  吡哆醇(B6)  1.5 盐酸吡哆醇33％ Rocoat  5.46  叶酸  150 叶酸10％研制剂  1.5  氰钴胺素  (B12)  0.75 干vit B12 0.1％ WS  0.75  维生素H  75 维生素H 1％研制剂  7.5  钙  60 碳酸钙DCCS90L  166.53  镁  25 氧化镁  41.45  铁  4 聚麦芽糖铁  8.8  锌  3.75 三水合柠檬酸锌  12.02  碘  37.5 碘化钾5％研制剂  0.75  硒  25 无水硒酸钠1％研制剂  2.5  铜  0.45 柠檬酸铜2.5H2O  1.28  锰  0.9 一水合硫酸锰  2.77  钼  22.5 二水合钼酸钠1％研制剂  2.25  铬  12.5 六水合氯化铬1％研制剂  1.25  pharmaburst  C1  qs 1片  无水柠檬酸  16  硬脂酸镁  25  碳酸氢钠  20  菠萝香料  3  西番莲果香料  3  阿斯巴甜  13  氧化铁  2.5
实施例6：
  口内崩散片 片剂重量1000毫克  活性成分  基于活性  成分的量  [毫克] 活性成分的形式  活性成分  形式的量  [毫克]  vit A  400 棕榈酸维生素A 100000 iu/g  13.33  vit C  30 抗坏血酸  30  Vit D3  2.5 胆钙化醇100000iu/g  0.8  vit E  5 乙酸生育酚50％ CWS/F  14  维生素B1  (B1)  1.05 硝酸维生素B1 33％ Rocoat  3.9  核黄素(B2)  1.2 核黄素33％ Rocoat  3.6  烟酰胺(PP)  13.5 烟酰胺  13.5  泛酸(B5)  3 泛酸钙  3.26  吡哆醇(B6)  1.5 盐酸吡哆醇33％ Rocoat  5.46  叶酸  150 叶酸10％研制剂  1.5  氰钴胺素  (B12)  0.75 干vit B 12 0.1％ WS  0.75  维生素H  75 维生素H 1％研制剂  7.5  钙  60 碳酸钙DCCS90L  166.53  镁  25 氧化镁  41.45  铁  4 富马酸铁60％ Descote  20.28  锌  3.75 三水合柠檬酸锌  12.02  碘  37.5 碘化钾5％研制剂  0.75  硒  25 无水硒酸钠1％研制剂  2.5  铜  0.45 柠檬酸铜2.5H2O  1.28  锰  0.9 一水合硫酸锰  2.77  钼  22.5 二水合钼酸钠1％研制剂  2.25  铬  12.5 六水合氯化铬1％研制剂  1.25
口内崩散片片剂重量1OOO毫克活性成分  基于活性  成分的量  [毫克]活性成分的形式  活性成分  形式的量  [毫克]pharmaburstC1  qs 1片无水柠檬酸  16硬脂酸镁  25碳酸氢钠  20菠萝香料  3西番莲果香料  3阿斯巴甜  13氧化铁  2.5
实施例7：泡腾片的制造方法
(实施例3和4的制造方法)
维生素掺合物：
在转鼓(drum)中将维生素B1单磷酸酯盐酸盐二水合物、核黄素(rboflavine)磷酸钠、盐酸吡哆醇、氯化钠和山梨糖醇(部分)一起混和为预混合物1。将以下成分加入搅拌器的罐中并混和：预混合物1、抗坏血酸、棕榈酸维生素A、维生素E粉末、烟酰胺、betatab 10％ E、泛酸钙、橙子香料、西番莲果香料、无水碳酸钠、甜蜜素钾、阿斯巴甜、聚乙烯聚吡咯烷酮、山梨糖醇(其余部分)、甜菜红。
矿物颗粒：
将以下成分混合：柠檬酸铜2.5H2O、三水合柠檬酸锌、铁源、一水合硫酸锰、碳酸钙、麦芽糖醇、无水磷酸氢钙(其余部分)、甘油磷酸钙、三水合磷酸氢镁和氯化钾。然后，通过喷洒由下述物质制成的粘合溶液而将混合物粒化：净化水、二水合钼酸钠、无水硒酸钠、碘化钾、乙醇、脂肪酸的蔗糖酯、聚乙烯基吡咯烷酮K90和六水合氯化铬。将颗粒干燥、冷却并筛分。
最终掺合物：
在转鼓中将叶酸、维生素H、维生素B12、维生素K1、维生素D3和山梨糖醇(＝预混合物2)混和在一起。在翻滚混合器的罐中，将矿物颗粒、维生素掺合物、预混合物2和无水柠檬酸混合为最终掺合物。
压制：
在旋转压片机上，将均匀的最终掺合物压制为片剂。
实施例8：咀嚼片的制造方法
预混合物：
在转鼓烘干机中，将维生素D3、硝酸硫胺、核黄素、盐酸吡哆醇、叶酸1、维生素B12、泛酸钙、维生素H、柠檬酸铜2.5H2O、一水合硫酸锰、碘、硒、铬、钼、橙子香料、西番莲果香料、氧化铁黄、阿斯巴甜、微粒化的三氯半乳蔗糖NF、甘露糖醇SD 200混和15分钟。
最终掺合物：
然后，将预混合物、棕榈酸维生素A、烟酰胺、干维生素E、抗坏血酸、碳酸钙、重质氧化镁、铁源、柠檬酸锌3H2O、无水柠檬酸、木糖醇、滑石、甘露糖醇SD 200和山梨糖醇混合20分钟。加入硬脂酸镁，掺合物再混合另外的5分钟。
压制：
在旋转压片机上，将均匀的最终掺合物压制为片剂。
实施例9：口内崩散片的制造方法
预混合物：
在转鼓干燥机中，将维生素D3、硝酸硫胺、核黄素、盐酸吡哆醇、叶酸、维生素B12、泛酸钙、维生素H、柠檬酸铜2.5H2O、一水合硫酸锰、碘、硒、铬、钼、菠萝香料、西番莲果香料、氧化铁黄、阿斯巴甜、和pharmaburst C1混和15分钟。
最终掺合物：
将预混合物、棕榈酸维生素A、烟酰胺、干维生素E、抗坏血酸、碳酸钙、重质氧化镁、铁源、柠檬酸锌3H2O、无水柠檬酸、碳酸氢钠、和pharmaburst C1混合20分钟。然后加入硬脂酸镁，其再混合另外的5分钟。
压制：
在旋转压片机上，将均匀的最终掺合物压制为片剂。
实施例10：儿童用片剂
  更好的味道  片剂重量  1230毫克 形式  要求  定量 定性  定量  vit A  1000 棕榈酸维生素A 100000 iu/g  10  vit C  22.5 富含25％维生素C的西 印度樱桃(acerola)提取物  90  Vit D3  2.5微克 胆钙化醇100000iu/g  0.8  vit E  6 乙酸生育酚50％ CWS/F  17.9
 维生素B1(B1)  0.45 硝酸维生素B1 33％ Rocoat  1.60 核黄素(B2)  0.45 核黄素33％ Rocoat  1.27 烟酰胺(PP)  6 烟酰胺  6 泛酸(B5)  2 泛酸钙  2.17 吡哆醇(B6)  0.45 盐酸吡哆醇33％ Rocoat  1.61 叶酸  75微克 叶酸10％研制剂  0.75 氰钴胺素(B12)  1微克 干vit B12 0.1％ WS  1 维生素H  10微克 维生素H 1％研制剂  1 胆碱  25 酒石酸氢胆碱  60.75 钙  120 碳酸钙DCCS90L  335.30 镁  25 氧化镁  42.89 铁  6 富马酸铁60％ Descote  32.41 锌  4 三水合柠檬酸锌  12.62 碘  60微克 碘化钾5％研制剂  1.137 硒  12.5微克 无水硒酸钠1％研制剂  1.16 铜  0.40 柠檬酸铜2.5H2O  1.23 锰  1 一水合硫酸锰  3.09 铬  12.5微克 六水合氯化铬1％研制剂  1.22 甘露糖醇  大约200 无水柠檬酸  20 滑石  50 硬脂酸镁  10 木糖醇  75 山梨糖醇  大约200 樱桃香料  3 石榴糖浆 (grenadine)香料  3 阿斯巴甜  3 三氯半乳蔗糖  0.8 氧化铁  2.5
实施例11：
  泡腾片  片剂重量4800毫克  活性成分  基于活性成  分的量  活性成分的形式  活性成分  形式的量  [毫克]  vit Avit A  如视黄醇  (2667.7IU)  800微克  棕榈酸维生素A 100000  iu/g  (2266.7IU)  22.67毫克  β-胡萝卜素如betatab  10％E  (400IU)  7.20毫克  维生素D 3  (200IU)  5微克  胆钙化醇浓缩物(水可分散  的粉末形式)100000IU/g  2.0毫克  维生素E  10微克  D-α-乙酸生育酚浓缩物  (粉末形式)50％  29.80毫克  维生素K  0.03微克  维生素K1 5％ SD  0.60毫克  维生素B1  4.20微克  维生素B1单磷酸酯盐酸盐  二水合物  6.59毫克  维生素B2  4.80微克  核黄素5′-磷酸钠  6.56毫克  烟酸  54.0微克  烟酰胺  54.0毫克  泛酸  18.0微克  D-泛酸钙  19.57毫克  维生素B6  6.0微克  盐酸吡哆醇  7.3毫克  叶酸  0.60微克  叶酸  0.60毫克  维生素B12  3.0微克  氰钴胺素粉末0.1％水溶性  3.0毫克  维生素H  30微克  D-维生素H  30毫克  维生素C  180微克  抗坏血酸细粉  180毫克  钙  120微克  碳酸钙  295.61毫克  (参见泛酸钙)  镁  80微克  碳酸镁  163毫克  二水合硫酸镁  159毫克  铁  14微克  焦磷酸铁  56毫克  铜  0.9微克  柠檬酸铜2.5水合物  2.57毫克
 碘  0.075微克  碘化钾  0.098毫克 锌  8微克  三水合柠檬酸锌  25.63毫克 锰  1.8微克  一水合硫酸锰  5.54毫克 钾  20.4微克  氯化钾  38.96毫克 硒  50微克  无水硒酸钠  0.12毫克 铬  0.025微克  六水合氯化铬  0.128毫克 钼  0.045微克  二水合钼酸钠  0.113毫克 辅酶Q10  3.0微克  辅酶Q1010％  30毫克
另外的赋形剂可以被加入到实施例11中：
 赋形剂  量[毫克] 甘露糖醇100目2)  qs 甘露糖醇SD 2001)  qs 山梨糖醇1)  qs 无水柠檬酸  1800 碳酸氢钠  950 橙汁香料  77 碳酸钠  65 西番莲果香料  30 阿斯巴甜  35 安赛蜜(acesulfam)钾  20 聚乙烯聚吡咯烷酮  7 甜菜红  5 脂肪酸的蔗糖酯  0.15
qs：适量＝加入以达到片剂重量的数量
1)甘露糖醇SD 200的一半和山梨糖醇的一半用于得到理论片剂重量4800毫克。
2)甘露糖醇100目的量是根据颗粒中的矿物含量调节的。
实施例11的制造方法：
维生素掺合物
在转鼓中，将维生素D3 100 CWS、维生素H、叶酸、维生素B12 0.1％WS、维生素K1 5％ SD、辅酶Q10 10％ CWS/S、二水合钼酸钠、无水硒酸钠和甘露糖醇(部分)一起混和为预混合物1。向搅拌器的罐中加入以下成分并将它们混合：预混合物1、棕榈酸维生素A、烟酰胺、泛酸钙、维生素E粉末、盐酸吡哆醇、核黄素磷酸钠、单磷酸维生素B1、betatab 10％ E、聚乙烯聚吡咯烷酮、甜菜红和甘露糖醇(部分)。
矿物颗粒：
将以下成分混合：柠檬酸铜2.5H2O、三水合柠檬酸锌、铁源、一水合硫酸锰、碳酸钙、碳酸镁、二水合硫酸镁、碳酸氢钠、氯化钾、无水柠檬酸和甘露糖醇(其余)。然后，通过喷洒由下述物质制成的粘合溶液而将混合物粒化：乙醇、脂肪酸的蔗糖酯、碘化钾和六水合氯化铬。将颗粒干燥、冷却并筛分。
最终掺合物：
在翻滚混合器的罐中，将矿物颗粒、维生素掺合物、抗坏血酸、碳酸氢钠、山梨糖醇、无水碳酸钠、氯化钠、橙子香料、西番莲果香料、安赛蜜钾、阿斯巴甜和甘露糖醇SD 200混合为最终掺合物。
压片：
在旋转压片机上，将均匀的最终掺合物压制为片剂。
结果：
实施例1-6、10和11在口服给予时未显示不好的金属味道。
实施例5和6(口内崩散片)的崩解时间是67秒。崩解时间可以通过本领域技术人员已知的标准方法测量。