复方醋酸曲安奈德溶液生产工艺 【技术领域】
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及复方醋酸曲安奈德溶液的生产工艺。
背景技术
复方醋酸曲安奈德溶液为醋酸曲安奈德和水杨酸的复合制剂，属于肾上腺皮质激素类药物。外用皮质激素醋酸曲安奈德的抗炎抗过敏作用协同水杨酸的去角质作用，增强了对慢性瘙痒性及过敏性皮肤病的疗效。
目前市场上的复方醋酸曲安奈德溶液包含醋酸曲安奈德、水杨酸、月桂氮卓酮、丙二醇以及乙醇。其中月桂氮卓酮作为为透皮吸收促进剂，提高了醋酸曲安奈德和水杨酸的透皮吸收率。然而由于外界环境因素如光线、温度、湿度等的影响，药物制剂变得不稳定，并逐渐分解失效。水杨酸是一种分子结构中具有酚羟基的酚类物质，易氧化变质。皮质激素醋酸曲安奈德属于甾体激素类药物，从其化学结构式来看，极易被氧化，而且它也属于酯类，易发生水解，从而导致药物含量减少，达不到《中国药典》所要求的相应药物制剂的标示含量，因此药品的有效期也相应缩短。
本发明者为了解决复方醋酸曲安奈德溶液不稳定的问题，进行了一系列试验，发现通过调节溶液的pH值和/或添加抗氧剂，可以达到满意的结果，从而完成了本发明。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种采用pH值调节法和/或添加抗氧剂法的复方醋酸曲安奈德溶液的生产工艺。
本发明的复方醋酸曲安奈德溶液生产工艺包括以下步骤：
(1)依次将1，2-丙二醇70～100L、85％乙醇40～60L、水杨酸2.0～4.0kg、月桂氮卓酮2.0～4.0L、醋酸曲安奈德160～190g加入配料锅，搅拌至完全溶解；
(2)加入碱溶液和/或抗氧剂；
(3)用85％乙醇定容至160～190L；
(4)过滤料液。
其中，其中步骤(2)中用碱溶液调节溶液pH值至4～8。
所述碱溶液为无机碱或有机碱溶液。所述无机碱溶液选自1～20％的NaOH、Na2CO3或NaHCO3溶液。所述有机碱溶液选自吡啶或麻黄碱溶液。
步骤(2)中所述抗氧剂为维生素C或甘氨酸。所述维生素C或甘氨酸的浓度为1‰～2％。
本发明利用醋酸曲安奈德溶液在pH 5.0～7.5之间最稳定的性质，加入了适量碱将溶液pH值调节至此范围内，从而保证了药物制剂的稳定性。
此外，通过在本发明的复方醋酸曲安奈德溶液中加入抗氧剂，防止了由于外界环境因素影响而导致的溶液中醋酸曲安奈德、水杨酸等主要化学物质的氧化变质。
采用上述工艺生产的复方醋酸曲安奈德溶液，稳定性强，解决了药物制剂在有效期内主药含量下降的问题，能更好地用于过敏性皮炎、神经性皮炎、慢性湿疹等疾病的治疗。
【具体实施方式】
以下用实施例对本发明作更详细的描述。这些实施例仅仅是对本发明最佳实施方式的描述，并不对本发明的范围有任何限制。
实施例1：
依次将1，2-丙二醇85L、85％乙醇50L、水杨酸4.0kg、月桂氮卓酮3300ml、醋酸曲安奈德185g加入配料锅，以50～60Hz搅拌速度搅拌2～3小时直至完全溶解。然后加入25L 10％NaHCO3溶液，调节pH值至6。用85％乙醇将配料锅内的液体定容至185L，搅拌15分钟后停止，将料液过滤。
实施例2：
依次将1，2-丙二醇90L、85％乙醇60L、水杨酸3.8kg、月桂氮卓酮3800ml、醋酸曲安奈德190g加入配料锅，搅拌至完全溶解，然后加入38g甘氨酸，用85％乙醇将配料锅内的液体定容至190L，最后将料液过滤。
实施例3：
依次将1，2-丙二醇75L、85％乙醇55L、水杨酸3.8kg、月桂氮卓酮3500ml、醋酸曲安奈德185g加入配料锅，搅拌至完全溶解，然后加入185g维生素C，用85％乙醇将配料锅内的液体定容至185L，最后将料液过滤。
实施例4：
依次将1，2-丙二醇80L、85％乙醇52L、水杨酸3.6kg、月桂氮卓酮3700ml、醋酸曲安奈德180g加入配料锅，搅拌至完全溶解，然后加入36g甘氨酸，并加入20L6％Na2CO3溶液，将溶液pH值调节至6.3，用85％乙醇将配料锅内的液体定容至180L，最后将料液过滤。
比较例1：
按实施例1相似的方法配制复方醋酸曲安奈德溶液，配制过程中不加入任何抗氧剂或碱溶液。
比较例2：
实施方法同比较例1。
按照《中国药典》2005年(二版)附录X IXC中“原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”，对本发明实施例1(批号050611、050612、050613)的复方醋酸曲安奈德溶液进行长期留样测试(温度：25℃±2℃，相对湿度：60％±10％)及稳定性加速实验(温度：40℃±2℃，相对湿度：75％±5％)，所得主药醋酸曲安奈德含量分别见表1和表2。
表1实施例1复方醋酸曲安奈德溶液的长期留样测试
批号 0个月 3个月 6个月 9个月 12个月 050611 103.4％ 102.1％ 101.9％ 99.4％ 99.5％ 050612 104.6％ 103.6％ 102.3％ 101.3％ 100.4％ 050613 105.4％ 104.3％ 104.7％ 102.7％ 101.3％
表2实施例1复方醋酸曲安奈德溶液的稳定性加速实验
批号 0个月 1个月 2个月 3个月 4个月 5个月 6个月 050611 104.8％ 104.7％ 103.7％ 102.6％ 101.5％ 99.7％ 98.4％ 050612 102.0％ 103.5％ 102.5％ 103.7％ 102.3％ 99.8％ 97.3％ 050613 103.5％ 104.9％ 102.3％ 103.5％ 100.2％ 98.4％ 98.6％
结合表1和表2可以看出，采用调节溶液pH值法得到的样品经1年留样观察，稳定性良好，主药醋酸曲安奈德含量均为标示量的99％以上；经6个月的稳定性加速试验，醋酸曲安奈德含量下降较少，符合《中国药典》规定(醋酸曲安奈德含量为标示量的90～110％)，从而保证样品在两年有效期内主药含量合格。
按照《中国药典》2005年(二版)附录X IXC中“原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”，对本发明实施例2(批号050620、050621、050622)和实施例3(批号050623、050624、050625)的复方醋酸曲安奈德溶液进行稳定性加速实验(温度：40℃±2℃，相对湿度：75％±5％)，所得主药醋酸曲安奈德含量分别见表3和表4。
表3实施例2复方醋酸曲安奈德溶液的稳定性加速实验
批号 0个月 1个月 2个月 3个月 4个月 5个月 6个月 050620 99.7％ 104.7％ 96.2％ 100.0％ 95.0％ 97.9％ 98.0％ 050621 93.6％ 95.5％ 95.8％ 97.9％ 95.1％ 94.5％ 95.2％ 050622 97.8％ 97.7％ 100.2％ 100.3％ 96.0％ 95.3％ 97.6％
表4实施例3复方醋酸曲安奈德溶液的稳定性加速实验
批号 0个月 1个月 2个月 3个月 4个月 5个月 6个月 050623 100.4％ 101.2％ 100.2％ 98.2％ 97.6％ 95.3％ 93.6％ 050624 99.8％ 99.5％ 98.3％ 97.5％ 95.3％ 95.6％ 94.5％ 050625 98.4％ 99.6％ 98.1％ 96.3％ 94.6％ 95.8％ 93.7％
从表3和表4可以看出，采用添加甘氨酸或维生素C抗氧剂法得到的样品经6个月的稳定性加速实验，稳定性良好，主药醋酸曲安奈德含量均为标示量的90％以上，符合《中国药典》规定。
按照《中国药典》2005年(二版)附录X IXC中“原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”，对本发明实施例4(批号050630、050631、050632)的复方醋酸曲安奈德溶液进行稳定性加速实验(温度：40℃±2℃，相对湿度：75％±5％)，所得主药醋酸曲安奈德含量见表5。
表5实施例4复方醋酸曲安奈德溶液的稳定性加速实验
批号 0个月 1个月 2个月 3个月 4个月 5个月 6个月 050630 99.1％ 98.2％ 98.3％ 96.5％ 97.7％ 96.5％ 96.2％ 050631 97.8％ 98.1％ 97.7％ 97.8％ 96.2％ 95.9％ 95.2％ 050632 100.4％ 99.4％ 98.5％ 98.6％ 98.8％ 97.3％ 97.7％
从表5可以看出，同时采用添加抗氧剂法以及调节溶液pH值法得到的样品经6个月的稳定性加速实验，稳定性良好，主药醋酸曲安奈德含量下降较少，均为标示量的95％以上，符合《中国药典》规定，从而保证样品在两年有效期内主药含量合格。
按照《中国药典》2005年(二版)附录X IXC中“原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”，对本发明比较例1(批号040504、040505、040506)的复方醋酸曲安奈德溶液样品进行长期留样测试(温度：25℃±2℃，相对湿度：60％±10％)，对本发明比较例2(批号060504、060505、060506)的复方醋酸曲安奈德溶液样品进行稳定性加速实验(温度：40℃±2℃，相对湿度：75％±5％)，所得主药醋酸曲安奈德含量分别见表6和表7。
表6比较例1复方醋酸曲安奈德溶液的长期留样测试
批号 1个月 3个月 040504 103.9％ 72.8％ 040505 104.0％ 72.6％ 040506 103.8％ 74.8％
表7比较例2复方醋酸曲安奈德溶液的稳定性加速实验
批号 1个月 2个月 3个月 060504 103.9％ 81.5％ 80.4％ 060505 104.0％ 79.9％ 80.0％ 060506 103.8％ 80.0％ 79.7％
从表6和表7可以看出，采用未添加任何抗氧剂或碱类工艺得到的样品进行3个月的留样观察，主药醋酸曲安奈德含量下降很快，远远低于《中国药典》规定的标准；在进行稳定性加速实验时，样品在2个月时已经全部不合格。
以上实施例表明了采用调节溶液pH值法和/或添加各类不同的抗氧剂对本发明的复方醋酸曲安奈德溶液的稳定性有增强作用，解决了药物制剂在有效期内主药含量下降的问题，能更好地用于过敏性皮炎、神经性皮炎、慢性湿疹等疾病的治疗。