一种治疗口腔溃疡的外用内服口腔崩解片及其制备方法.pdf

本发明涉及一种治疗口腔溃疡的外用内服口腔崩解片及其制备方法，其中包括治疗有效量的蜂胶、青黛、薄荷、樟脑、甘草、冰片、硼砂、黄连、百草霜，和可在口腔内迅速崩解释放药物的可药用赋形剂。其在口腔内崩解的时间在40秒以内。其中可药用赋形剂包括填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂、泡腾剂。其特征在于该治疗口腔溃疡的口腔崩解片外用内服一药完成。

权利要求书
1.  一种治疗口腔溃疡的口腔崩解片，其特征在于它是由主要由蜂胶、青黛、薄荷、樟脑、甘草、冰片、硼砂、黄连、百草霜的药粉组成。

2.  根据权利要求1所述的崩解剂是由赤藓糖醇和选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成的复合崩解剂，其中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。

3.  根据权利要求1所述的治疗口腔溃疡的口腔崩解片，其特征在于包括：蜂胶10-40份、青黛3-20份、薄荷1-5份、樟脑2-20份、甘草7-14份、冰片2-15份、硼砂1-4份黄连7-14份、百草霜1.5-4份、辅料350-450份。

4.  根据权利要求1所述的治疗口腔溃疡的口腔崩解片，其特征还在于包括：蜂胶35份、青黛18份、薄荷3.5份、樟脑13份、甘草10份、冰片7份、硼砂3.5份、黄连10份、百草霜3份。

5.  根据权利要求1所述的治疗口腔溃疡的口腔崩解片，其特征还在于包括：填充剂140-190份、崩解剂60-75份、矫味剂0.5-2份、助流剂5-12份、润滑剂0.5-2份、泡腾剂55-70份。

6.  根据权利要求1所述的治疗口腔溃疡的口腔崩解片，其制备方法包括以下步骤：
第一步  药物的提取与处理
(1)蜂胶提取：将蜂胶100g放入冰箱中冷冻2小时，待蜂胶发硬变脆后取出切碎为60目，每次用酒精200ml溶解提取，共进行3次，每次30分钟，将3次提取得到液体混合过滤，将过滤后的蜂胶溶液进行乙醇挥发回收，得到蜂胶原液；
(2)蜂胶原液除蜂蜡：将蜂胶原液放入冰箱进行冷冻，冷冻时间为2小时，取出后去掉上层黄色蜂蜡，得到下层的蜂胶，蜂胶为黑色透明物质；
(3)蜂胶除重金属：将蜂胶放入95％酒精进行溶解，溶解时间1小时，然后加入醋酸和适量的植物油(或甘油)搅拌，放入冰箱静置12小时后取出，得到上层溶液，除去下层混合物过滤，将上层蜂胶溶液放入干燥箱2小时，进行有害物质去除，除掉酸味和酒精，得到纯天然没有重金属的蜂胶；低温干燥加工粉碎成200目细度；
(4)先取黄连、青黛、硼砂、冰片：研成细粉，过200目筛；甘草：干燥，粉碎成细粉，过200目筛；黄连、牛黄分别加工粉碎成200目细度；
(5)将上述的全部细粉组分按所述比例混合并灭菌后制得活性药物成分；
第二步  将矫味剂与第一步所得药物按量称取，并混合均匀备用；
第三步  将填充剂、崩解剂、泡腾剂按重称取并混合均匀，再与经第二步所得之物料混合使均匀，湿法制粒干燥或干法制粒后加入润滑剂、助流剂混匀备用；
第四步  所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。

7.  根据权利要求1或6所述的治疗口腔溃疡的口腔崩解片，其特征在于在口腔崩解后含漱起到药物外用的作用，同时含漱后的药液再吞咽入胃达到内服的功效。

说明书一种治疗口腔溃疡的外用内服口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种治疗口腔溃疡外用内服的口腔崩解片及其制备方法。
技术背景：
口腔溃疡、复发性口腔溃疡是口腔粘膜病中最常见的疾病，发病率较高。西药治疗主要以对症为主，治标不治本，溃疡不易愈合或暂时愈合后易复发，并且部分药物存在严重的毒副作用，对人体造成不必要的损害。中医理论认为其发病机理为心脾积热、胃火上蒸、阴虚火旺、毒热上蒸于口舌所致。中药治疗口腔溃疡因愈后不易复发以及毒副作用较小而深受欢迎，在治疗上分局部与全身两方面治疗。目前用于治疗口腔溃疡的中药主要为汤剂、膜剂、散剂，均有不足之处。汤剂煎制麻烦，体积大，携带服用不方便；口腔贴剂与散剂不易在患处停留，作用时间短。单纯局部用药起效快，口腔溃疡易愈合也易复发，但未见治疗口腔溃疡的口腔崩解片面世，更未见外用内服一次完成治疗口腔溃疡的口腔崩解片面世。弥补单纯全身用药治疗口腔溃疡愈后不易复发但起效慢、单纯局部用药起效快易复发的不足仍然是我们需要解决的问题。
申请号为99802175的专利申请文献报道，在单纯使用等量的赤藓糖醇或低取代羟丙基纤维素(L-HPC)作为崩解剂时，制成口腔崩解片的硬度和崩解时间是相同的。赤藓糖醇甜味纯正，食用后有凉爽的口感特性，也可作矫味剂使用，降低口腔崩解片的重量。赤藓糖醇不会影响正常的糖代谢，适合糖尿病人食用；并且为低热量甜味剂，适于肥胖患者食用，同时对预防龋齿也有积极作用。
甲壳素是一种价格相对较低的天然药用辅料，它又名甲壳质、几丁质，是一种生物多糖高分子物质，广泛存在于低等生物中的甲壳中。该物质可被溶解降解，具有良好的生物相容性，无毒性，化学性质相对稳定。
据03148531.6号专利《复方丹参口腔崩解片及制备方法》所公开的说明书介绍，口腔崩解片比滴丸和普通片的崩解速度有本质的飞跃，口腔崩解片的崩解一般在30秒以内，最多不超过1分钟。
在口腔崩解片中崩解剂使用的选择过程中，我们研究发现赤藓糖醇和目前常用的崩解剂按一定比例混合，形成一种复合崩解剂具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片与单纯使用赤藓糖醇或目前常用崩解剂制成的口腔崩解片比较，既可以使口腔崩解片的崩解时间缩短，而且因为赤藓糖醇具有很小的吸湿性，使得制成的口腔崩解片的稳定性显著提高。复合崩解剂中，赤藓糖醇在30％-70％的用量范围内，随着含量的增加，口腔崩解片的崩解时间缩短，稳定性增高。
为此，本发明人多年来经过反复研究，并通过临床实验的反复验证，终于找到了弥补单纯局部与单纯全身用药的不足的中药治疗方案，外用内服一药完成的口腔崩解片，从而完成了本发明。
发明内容：
本发明的目的是提供一种更为有效治疗口腔溃疡的外用内服口腔崩解片。本制剂外用内服一药完成，弥补了单纯局部用药起效快、口腔溃疡易愈合也易复发的缺点，同时弥补了单纯全身用药口腔溃疡愈后不易复发但起效慢的不足，并且中药汤剂煎制麻烦，携带服用不方便。向广大患者和医务工作者提供一种吸收快、生物利用度高、肠道残留少、副作用低的口腔崩解片，本发明可避免肝脏首过效应，且不必饮水、服用方便、起效快、口感好，在口腔中仅需几十秒即可迅速崩解或溶解，在口腔内停留达到治疗口腔溃疡的外用作用，当药物随唾液下咽时完成药物的内服。
本发明的另一目的是提供一种上述治疗口腔溃疡外用内服口腔崩解片的制备方法，该方法采用直接压片法制备治疗口腔溃疡外用内服口腔崩解片。
本发明研制的治疗治疗口腔溃疡外用内服口腔崩解片，是以蜂胶为主要组份配置而成的口腔崩解片，主要由蜂胶、青黛、薄荷、樟脑、甘草、冰片、硼砂、黄连、百草霜及辅料组成。
本发明以健脾益气、解毒敛疮、消炎去肿、化腐生肌、疏肝理气、活血化瘀清泄湿热为组方原则。
本发明配伍之药物药性稳定，从而有效地杀灭和抑制细菌的繁衍和扩散；经配伍形成之本发明药物的综合药性，具有杀菌、清热、解毒、抗病毒、维护粘膜组织正常代谢、平衡粘膜组织营养、修复溃疡疮面的独特功效。
其组成成分含量为：
蜂胶  10-40份    青黛  3-20份
薄荷  1-5份      樟脑  2-20份
甘草  7-14份     冰片  2-15份
硼砂  1-4份      黄连  7-14份
百草霜  1.5-4份    辅料  350-450份
药物最佳有效组分含量为：
蜂胶   35份   青黛   18份
薄荷   3.5份  樟脑   13份
甘草   10份   冰片   7份
硼砂   3.5份  黄连   10份
百草霜 3份
所述辅料中有填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂、泡腾剂。
1.填充剂140-190份  2.崩解剂60-75份
3.矫味剂0.5-2份    4.助流剂5-12份
5.润滑剂0.5-2份    6.泡腾剂55-70份
填充剂——甘露醇、微晶纤维素、糊精、乳糖、淀粉等任意一种或两种以上的混合物；
崩解剂——赤藓糖醇、交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、羧甲基淀粉钠(CSM-Na)、低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)、交联羟基甲基纤维素钠(CCNa)等任意一种或两种以上的混合物；
矫味剂----赤藓糖醇、甘露醇、甜菊、明胶、阿斯巴甜、香橙香精、橘子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等任意一种或两种以上的混合物；
助流剂——微粉硅胶、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅铝酸钠任意一种或两种以上的混合物；
润滑剂——硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、滑石粉任意一种或两种以上的混合物；
泡腾剂——柠檬酸、碳酸氢钠的混合物
本发明所述及的口腔崩解片，其制备方法为直接压片法，具有制备常规片剂的生产厂家均可采用。
本发明是通过以下技术工艺实现的：
第一步  药物的提取与处理
(1)蜂胶提取：将蜂胶100g放入冰箱中冷冻2小时，待蜂胶发硬变脆后取出切碎为60目，每次用酒精200ml溶解提取，共进行3次，每次30分钟，将3次提取得到液体混合过滤，将过滤后的蜂胶溶液进行乙醇挥发回收，得到蜂胶原液；
(2)蜂胶原液除蜂蜡：将蜂胶原液放入冰箱进行冷冻，冷冻时间为2小时，取出后去掉上层黄色蜂蜡，得到下层的蜂胶，蜂胶为黑色透明物质；
(3)蜂胶除重金属：将蜂胶放入95％酒精进行溶解，溶解时间1小时，然后加入醋酸和适量的植物油(或甘油)搅拌，放入冰箱静置12小时后取出，得到上层溶液，除去下层混合物过滤，将上层蜂胶溶液放入干燥箱2小时，进行有害物质去除，除掉酸味和酒精，得到纯天然没有重金属的蜂胶；低温干燥加工粉碎成200目细度。
(4)先取黄连、青黛、硼砂、冰片：研成细粉，过200目筛；甘草：干燥，粉碎成细粉，过200目筛；黄连、牛黄分别加工粉碎成200目细度。
(5)将上述的全部细粉组分按所述比例混合并灭菌后制得活性药物成分。
第二步  将矫味剂与第一步所得药物按量称取，并混合均匀备用；
第三步  将填充剂、崩解剂、泡腾剂按重称取并混合均匀，再与经第二步所得之物料混合使均匀，湿法制粒干燥或干法制粒后加入润滑剂、助流剂混匀备用；
第四步  所得物料经中间体检测，确定片重后，送入压片机压片即得。
本发明的有益效果是：1、该治疗口腔溃疡的口腔崩解片药物采用泡腾物料可食用弱酸、弱碱性碳酸盐作为崩解剂，酸碱在口腔中遇水(唾液)迅速崩解，并与口腔内创面充分接触，直接作用于患处，非常适用于口腔及其溃疡的不规则形状，起效迅速，治疗效果好。2、所有药物成分微粒细小，在口腔内毫无沙粒感，且药物成份中有环拉酸钠和薄荷脑作为矫味剂，使药物口感好，产生的泡沫少且泡体小，不至于满口皆泡及满口皆药，且刺激性小，病人易接受。3、每片重量确定，给药后药物完全作用于患处，几乎无损耗，给药剂量灵活易控，可较好地保证口腔内有效药物浓度及时间。4、该治疗口腔溃疡的口腔崩解片在口腔崩解后含漱起到药物外用的作用，同时含漱后的药液再吞咽入胃达到内服的功效。5、使用简单方便，无需他人协助，只需将药片放入口中，仅需很少唾液量即可满足泡腾需要，服药过程中不会导致二次污染或损伤而发生继发性口腔疾病。6、药物成份中不含抗生素、免疫抑制剂或激素，不会产生耐药性、也不会引起人体正常菌群失调，安全性好。
实施方案一
治疗口腔溃疡的外用内服口腔崩解片，有下列组分制成：
1.原料——按药物最佳有效组分含量配制而成50g；
2.填充剂——甘露醇71g，微晶纤维素19g；
3.崩解剂——赤藓糖醇(同时起到矫味剂的作用)16g，羧甲基淀粉钠7g；
4.矫味剂——薄荷香精0.4g
5.助流剂——微粉硅胶4g ；
6.润滑剂——硬脂酸镁0.6g；
7.泡腾剂——柠檬酸18g，碳酸氢钠14g；
总量200g，压制成1000片，每片含量200mg，将本发明的口腔崩解片放入患者的口腔中，在40秒钟内药片即完全崩解，口腔含漱时使药物与口腔内的溃疡面接触，达到药物外用的作用，至口腔内唾液较多时，随着吞咽行为将崩解或溶化的药物及唾液送入胃内被人体吸收，起到内服治本的作用；本药物口感好，崩解后无砂砾感。
实施方案二
治疗口腔溃疡的外用内服口腔崩解片，有下列组分制成：
1.原料——按药物最佳有效组分含量配制而成50g；
2.填充剂——甘露醇56g，微晶纤维素18g；
3.崩解剂——赤藓糖醇(同时起到矫味剂的作用)23g，交联聚乙烯吡咯烷酮9g；
4.矫味剂——香橙香精0.6g
5.助流剂——微粉硅胶3g；
6.润滑剂——硬脂酸镁0.4g；
7.泡腾剂——柠檬酸24g，碳酸氢钠16g；
总量200g，压制成1000片，每片含量200mg，将本发明的口腔崩解片放入患者的口腔中，在35秒钟内药片即完全崩解，口腔含漱时使药物与口腔内的溃疡面接触，达到药物外用的作用，至口腔内唾液较多时，随着吞咽行为将崩解或溶化的药物及唾液送入胃内被人体吸收，起到内服治本的作用；本药物口感好，崩解后无砂砾感。
实施方案三
治疗口腔溃疡的外用内服口腔崩解片，有下列组分制成：
1.原料——按药物最佳有效组分含量配制而成50g；
2.填充剂——甘露醇53g，微晶纤维素20g；
3.崩解剂——赤藓糖醇(同时起到矫味剂的作用)29g，交联羟基甲基纤维素钠10g；
4.矫味剂——草莓香精0.3g
5.助流剂——微粉硅胶5g；
6.润滑剂——硬脂酸镁0.7g；
7.泡腾剂——柠檬酸19g，碳酸氢钠14g；
总量200g，压制成1000片，每片含量200mg，将本发明的口腔崩解片放入患者的口腔中，在30秒钟内药片即完全崩解，口腔含漱时使药物与口腔内的溃疡面接触，达到药物外用的作用，至口腔内唾液较多时，随着吞咽行为将崩解或溶化的药物及唾液送入胃内被人体吸收，起到内服治本的作用；本药物口感好，崩解后无砂砾感。
经临床试用实施方案三的治疗口腔溃疡的外用内服口腔崩解片治疗患者50例，治疗复发性口腔溃疡总有效率98％，现总结如下：
1.诊断标准：口腔溃疡反复发作，间歇不定，严重者此起彼伏，多发生在舌、颊、口唇、软腭等。溃疡呈圆形或椭圆形，中心凹下，其上覆以淡黄色假膜，轻型溃疡，直径2-3mm，数目较少，一般1-2周可愈合，愈合不留瘢痕，较重型溃疡，数目多达十几个，直径3-5mm，甚至10mm，病程可达数周至数月，愈后留有白色瘢痕。
2、治疗方法：应用口腔溃疡的外用内服口腔崩解片，每日三次，一周为一疗程，连用4个疗程。
3、疗效评价标准：
治愈：各型口腔溃疡治疗后愈合，观察2个月，无复发。
显效：各型口腔溃疡治疗后愈合，间歇期延长，观察2个月，无复发。
好转：愈合时间加快，间歇期延长，疼痛程度减轻，溃疡数目减少和直径变小等5项指标，经治疗后有其中3项以上者。
无效：达不到好转标准者。
4、治疗结果：
经治疗后疗效观察表