嘧啶或三嗪稠合的二环金属蛋白酶抑制剂.pdf

本发明广泛涉及含酰胺基的药物试剂，并且特别是含酰胺的杂二环金属蛋白酶抑制剂化合物。更特别而言，本发明提供了一类新颖的杂二环MMP-13抑制化合物，它们相对于当前已知的MMP-13抑制剂表现出升高的效力。

权利要求书
1.   式(I)化合物：

式(I)
其中：
R1选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R2选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者当R1和R2与它们连接的氮原子合起来时，它们连接形成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R3为NR20R21；
R4在各自存在时独立地选自R10、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、CF3、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR10、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R4基团任选被一个或者多个R14取代；
R10和R11在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代一次或者多次，或者当R10和R11与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R14独立地选自氢、烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基(heterocyclylalkyl)和卤素，其中烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基(heterocyclylalkyl)任选被取代一次或者多次；
R20选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次；
R21为二环或者三环稠环系统，其中至少一个环为部分饱和的，和其中所述二环或者三环稠环系统任选被取代一次或者多次；
R22选自氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、NO2、NR10R11、CN、SR10、SSR10、PO3R10、NR10NR10R11、NR10N＝CR10R11、NR10SO2R11、C(O)OR10、C(O)NR10R11、SO2R10、SO2NR10R11和氟代烷基，其中烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基和氟代烷基任选被取代一次或者多次；
R30选自烷基和(C0-C6)-烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被取代；
R50在各次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81，其中烷基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R80和R81在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R80和R81与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选地选自O、S(O)x、-NH和-N(烷基)的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
Q为选自芳基和杂芳基的5-或者6-元环，其中芳基和杂芳基任选被R4取代一次或者多次；
D为选自CR22和N的成员；
x选自0～2；
y选自1和2；
和其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。

2.   权利要求1的化合物，选自：


和
其中：
R51独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和卤代烷基，其中烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次。

3.   权利要求2的化合物，选自：


4.   权利要求2的化合物，选自：


5.   权利要求2的化合物，其中R3选自：
和

其中：
R5独立地选自氢、烷基、C(O)NR10R11、芳基、芳基烷基、SO2NR10R11和C(O)OR10，其中烷基、芳基和芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R7独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、R4和NR10R11，其中烷基和环烷基任选被取代一次或者多次，或者在相同碳原子上的两个R7基团合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R9在各自存在时独立地选自R10、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CHF2、CF3、OR10、COOR10、CH(CH3)CO2H、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-P(O)2OH、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝N-CN)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝N-CN)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝N-NO2)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝N-NO2)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-杂芳基、C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2NR10-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2NR10-(C0-C6)-烷基-杂芳基、S(O)2NR10-烷基、S(O)2-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2-(C0-C6)-烷基-杂芳基、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR11、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R4基团任选被一个或者多个R14基团取代；
E选自一个键、CR10R11、O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、C(＝O)、N(R10)(C＝O)、(C＝O)N(R10)、N(R10)S(＝O)2、S(＝O)2N(R10)、C＝N-OR11、-C(R10R11)C(R10R11)-、-CH2-W1-和

W1选自O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、N(R10)(C＝O)、N(R10)S(＝O)2和S(＝O)2N(R10)；
U选自C(R5R10)、NR5、O、S、S＝O和S(＝O)2；
A和B独立地选自CR9、CR9R10、NR10、N、O和S；
G、L、M和T独立地选自CR9和N；
g和h独立地选自0-2；
m和n独立地选自0-3，条件是：
(1)当E存在时，m和n不都是3；
(2)当E为-CH2-W1-时，m和n不是3；和
(3)当E为一个键时，m和n不是0；和
p选自0-6；
其中虚线表示碳“a”和A，或者碳“a”和B之间的双键。

6.   根据权利要求5的化合物，其中R3选自：


和
其中：
R选自C(O)NR10R11、COR10、SO2NR10R11、SO2R10、CONHCH3和CON(CH3)2，其中C(O)NR10R11、COR10、SO2NR10R11、SO2R10、CONHCH3和CON(CH3)2任选被取代一次或者多次；和
r选自1-4。

7.   根据权利要求5的化合物，其中R3选自：



8.   根据权利要求7的化合物，其中R9选自：


其中：
R52选自氢、卤素、CN、羟基、烷氧基、氟代烷氧基、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、卤代烷基、C(O)NR10R11和SO2NR10R11，其中烷氧基、氟代烷氧基、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次。

9.   根据权利要求5的化合物，其中R3为


10.   根据权利要求9的化合物，其中R3选自：

其中：
R9选自氢、氟、卤素、CN、烷基、CO2H、

和

11.   根据权利要求2的化合物，其中R1选自：

其中：
R18独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R25选自氢、烷基、环烷基、C(O)NR10R11和卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次；
B1选自NR10、O和S；
D2、G2、L2、M2和T2独立地选自CR18和N；和
Z为选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的5-～8-元环，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次。

12.   根据权利要求11的化合物，其中R1选自：


13.   权利要求2的化合物，其中R1选自：

和
其中：
R12和R13独立地选自氢、烷基和卤素，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者R12和R13任选合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R18独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R19独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次，或者在一个碳原子上的两个R19任选合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R25选自氢、烷基、环烷基、C(O)NR10R11和卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次；
J和K独立地选自CR10R18、NR10、O和S(O)x；
A1选自NR10、O和S；和
D2、G2、L2、M2和T2独立地选自CR18和N。

14.   权利要求13的化合物，其中R1选自：

和


15.   权利要求2的化合物，其中R1选自：

其中：
R5独立地选自氢、烷基、C(O)NR10R11、芳基、芳基烷基、SO2NR10R11和C(O)OR10，其中烷基、芳基和芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R18独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R19独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次，或者在一个碳原子上的两个R19任选合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R25选自氢、烷基、环烷基、CONR10R11和卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次；
L2、M2和T2独立地选自CR18和N；
D3、G3、L3、M3和T3独立地选自N、CR18和

条件是L3、M3、T3、D3和G3之一为

B1选自NR10、O和S；
X选自一个键和(CR10R11)wE(CR10R11)w；
E选自一个键、CR10R11、O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、C(＝O)、N(R10)(C＝O)、(C＝O)N(R10)、N(R10)S(＝O)2、S(＝O)2N(R10)、C＝N-OR11、-C(R10R11)C(R10R11)-、-CH2-W1-和

W1选自O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、N(R10)(C＝O)、N(R10)S(＝O)2和S(＝O)2N(R10)；
U选自C(R5R10)、NR5、O、S、S＝O、S(＝O)2；
g和h独立地选自0-2；
w选自0-4；和
Q2为选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的5-～8-元环，其任选被R19取代一次或者多次。

16.   权利要求15的化合物，其中R1选自：


17.   权利要求15的化合物，其中R1选自：


和

18.   式(II)化合物：

式(II)
其中：
R1在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R2选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者当R1和R2与它们连接的氮原子合起来时，形成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R4在各自存在时独立地选自R10、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、CF3、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR10、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R4基团任选被一个或者多个R14基团取代；
R10和R11在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R10和R11与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R14独立地选自氢、烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基(heterocyclylalkyl)和卤素，其中烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基(heterocyclylalkyl)任选被取代一次或者多次；
R22选自氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、NO2、NR10R11、CN、SR10、SSR10、PO3R10、NR10NR10R11、NR10N＝CR10R11、NR10SO2R11、C(O)OR10、C(O)NR10R11、SO2R10、SO2NR10R11和氟代烷基，其中烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基和氟代烷基任选被取代一次或者多次；
R50在各次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81，其中烷基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R80和R81在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R80和R81与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选地选自O、S(O)x、-NH和-N(烷基)的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
Q为选自芳基和杂芳基的5-或者6-元环，其中芳基和杂芳基任选被R4取代一次或者多次；
D为选自CR22和N的成员；
x选自0～2；
y选自1和2；和
其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。

19.   权利要求18的化合物，选自：

和
其中：
R51独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和卤代烷基，其中烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次。

20.   权利要求19的化合物，选自：


21.   权利要求20的化合物，选自：


22.   权利要求19的化合物，其中至少一个R1选自：

其中：
R5独立地选自氢、烷基、C(O)NR10R11、芳基、芳基烷基、SO2NR10R11和C(O)OR10，其中烷基、芳基和芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R6选自R9、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)OR10、CH(CH3)CO2H、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-P(O)2OH、(C0-C6)-烷基-S(O)yR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝N-CN)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝N-CN)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝N-NO2)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝N-NO2)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-杂芳基、C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2NR10-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2NR10-(C0-C6)-烷基-杂芳基、S(O)2NR10-烷基、S(O)2-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2-(C0-C6)-烷基-杂芳基、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR11、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R6基团任选被一个或者多个R14基团取代；
R9独立地选自氢、烷基、卤素、CHF2、CF3、OR10、NR10R11、NO2和CN，其中烷基任选被取代一次或者多次；
R25选自氢、烷基、环烷基、C(O)NR10R11和卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次；
R30选自烷基和(C0-C6)-烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被取代；
B1选自NR10、O和S；
D4、G4、L4、M4和T4独立地选自CR6或者N；和
E选自一个键、CR10R11、O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、C(＝O)、N(R10)(C＝O)、(C＝O)N(R10)、N(R10)S(＝O)2、S(＝O)2N(R10)、C＝N-OR11、-C(R10R11)C(R10R11)-、-CH2-W1-和

W1选自O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、N(R10)(C＝O)、N(R10)S(＝O)2和S(＝O)2N(R10)；
U选自C(R5R10)、NR5、O、S、S＝O、S(＝O)2；
g和h独立地选自0-2；
x选自0-2；
y选自1和2；和
Z为选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的5-～8-元环，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次。

23.   权利要求22的化合物，其中至少一个R1选自：


24.   权利要求23的化合物，其中：
R6选自氢、卤素、CN、OH、CH2OH、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、COCH3、SO2CH3、SO2CF3、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、NH2、NHCOCH3、N(COCH3)2、NHCONH2、NHSO2CH3、烷氧基、烷基、CO2H、

和
R9独立地选自氢、氟、氯、CH3、CF3、CHF2、OCF3和OCHF2；
R25选自氢、CH3、COOMe、COOH和CONH2。

25.   权利要求22的化合物，其中至少一个R1选自：



26.   权利要求19的化合物，其中至少一个R1选自：



其中：
R12和R13独立地选自氢、烷基和卤素，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者R12和R13任选合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R18独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R19独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次，或者在一个碳原子上的两个R19任选合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R25选自氢、烷基、环烷基、C(O)NR10R11和卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次；
J和K独立地选自CR10R18、NR10、O和S(O)x；
A1选自NR10、O和S；和
D2、G2、L2、M2和T2独立地选自CR18和N。

27.   权利要求26的化合物，其中至少一个R1选自：

和


28.   权利要求19的化合物，其中一个R1选自：

其中：
R5独立地选自氢、烷基、C(O)NR10R11、芳基、芳基烷基、SO2NR10R11和C(O)OR10，其中烷基、芳基和芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R18独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R19独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次，或者在一个碳原子上的两个R19任选合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R25选自氢、烷基、环烷基、CONR10R11和卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次；
L2、M2和T2独立地选自CR18和N；
L3、M3、T3、D3和G3独立地选自N、CR18和

条件是L3、M3、T3、D3和G3之一为

B1选自NR10、O和S；
X选自一个键和(CR10R11)wE(CR10R11)w；
E选自一个键、CR10R11、O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、C(＝O)、N(R10)(C＝O)、(C＝O)N(R10)、N(R10)S(＝O)2、S(＝O)2N(R10)、C＝N-OR11、-C(R10R11)C(R10R11)-、-CH2-W1-和

W1选自O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、N(R10)(C＝O)、N(R10)S(＝O)2和S(＝O)2N(R10)；
U选自C(R5R10)、NR5、O、S、S＝O、S(＝O)2；
g和h独立地选自0-2；
w选自0-4；和
Q2为选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的5-～8-元环，其任选被R19取代一次或者多次。

29.   权利要求28的化合物，其中一个R1选自：



30.   权利要求29的化合物，其中一个R1选自：

和

31.   式(III)化合物：

式(III)
其中：
R1选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R2选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者当R1和R2与它们连接的氮原子合起来时，形成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R3为NR20R21；
R4在各自存在时独立地选自R10、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、CF3、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR10、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R4基团任选被一个或者多个R14基团取代；
R10和R11在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代一次或者多次，或者当R10和R11与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R14独立地选自氢、烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基(heterocyclylalkyl)和卤素，其中烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基(heterocyclylalkyl)任选被取代一次或者多次。
R20选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次；
R21为二环或者三环稠环系统，其中至少一个环为部分饱和的，和其中所述二环或者三环稠环系统任选被取代一次或者多次；
R22选自氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、NO2、NR10R11、CN、SR10、SSR10、PO3R10、NR10NR10R11、NR10N＝CR10R11、NR10SO2R11、C(O)OR10、C(O)NR10R11、SO2R10、SO2NR10R11和氟代烷基，其中烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基和氟代烷基任选被取代一次或者多次；
R30选自烷基和(C0-C6)-烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被取代；
R50在各次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81，其中烷基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R80和R81在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R80和R81与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选选自O、S(O)x、-NH和-N(烷基)的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
Q为选自芳基和杂芳基的5-或者6-元环，其中芳基和杂芳基任选被R4取代一次或者多次；
D为选自CR22和N的成员；
x选自0～2；
y选自1和2；和
其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。

32.   权利要求31的化合物，选自：

和

其中：
R51独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和卤代烷基，其中烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次。

33.   权利要求32的化合物，选自：


34.   权利要求33的化合物，选自：


35.   权利要求32的化合物，其中R3选自：
和

其中：
R5独立地选自氢、烷基、C(O)NR10R11、芳基、芳基烷基、SO2NR10R11和C(O)OR10，其中烷基、芳基和芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R7独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、R4和NR10R11，其中烷基和环烷基任选被取代一次或者多次，或者任选地在相同碳原子上的两个R7基团合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R9在各自存在时独立地选自R10、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CHF2、CF3、OR10、COOR10、CH(CH3)CO2H、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-P(O)2OH、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝N-CN)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝N-CN)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝N-NO2)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝N-NO2)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-杂芳基、C(O)NR10-(C0)-C6)-烷基-芳基、S(O)2NR10-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2NR10-(C0-C6)-烷基-杂芳基、S(O)2NR10-烷基、S(O)2-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2-(C0-C6)-烷基-杂芳基、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR11、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R4基团任选被一个或多个R14基团取代；
E选自一个键、CR10R11、O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、C(＝O)、N(R10)(C＝O)、(C＝O)N(R10)、N(R10)S(＝O)2、S(＝O)2N(R10)、C＝N-OR11、-C(R10R11)C(R10R11)-、-CH2-W1-和

W1选自O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、N(R10)(C＝O)、N(R10)S(＝O)2和S(＝O)2N(R10)；
U选自C(R5R10)、NR5、O、S、S＝O和S(＝O)2；
A和B独立地选自CR9、CR9R10、NR10、N、O和S；
G、L、M和T独立地选自CR9和N；
g和h独立地选自0-2；
m和n独立地选自0-3，条件是：
(1)当E存在时，m和n不都是3；
(2)当E为-CH2-W1-时，m和n不是3；和
(3)当E为一个键时，m和n不是0；
p选自0-6；
y选自1和2；和
其中虚线表示碳“a”和A之间，或者碳“a”和B之间两者之一的双键。

36.   根据权利要求35的化合物，其中R3选自：

和
其中：
R选自C(O)NR10R11、COR10、SO2NR10R11、SO2R10、CONHCH3和CON(CH3)2，其中C(O)NR10R11、COR10、SO2NR10R11、SO2R10、CONHCH3和CON(CH3)2任选被取代一次或者多次；和
r选自1-4。

37.   根据权利要求35的化合物，其中R3选自：


38.   根据权利要求37的化合物，其中R9选自：


和
其中：
R52选自氢、卤素、CN、羟基、烷氧基、氟代烷氧基、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、卤代烷基、C(O)NR10R11和SO2NR10R11，其中烷氧基、氟代烷氧基、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次。

39.   根据权利要求37的化合物，其中R3为


40.   根据权利要求39的化合物，其中R3选自：

其中：
R9选自氢、氟、卤素、CN、烷基、CO2H、


和

41.   根据权利要求32的化合物，其中R1选自：

其中：
R18独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R25选自氢、烷基、环烷基、C(O)NR10R11和卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次；
B1选自NR10、O和S；
D2、G2、L2、M2和T2独立地选自CR18和N；
和Z为选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的5-～8-元环，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次。

42.   根据权利要求41的化合物，其中R1选自：


43.   权利要求32的化合物，其中R1选自：

和
其中：
R12和R13独立地选自氢、烷基和卤素，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者R12和R13任选合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R18独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R19独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次，或者在一个碳原子上的两个R19基团任选合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R25选自氢、烷基、环烷基、C(O)NR10R11和卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次；
J和K独立地选自CR10R18、NR10、O和S(O)x；
A1选自NR10、O和S；
D2、G2、L2、M2和T2独立地选自CR18和N。

44.   权利要求43的化合物，其中R1选自：

和


45.   权利要求32的化合物，其中R1选自：

其中：
R5独立地选自氢、烷基、C(O)NR10R11、芳基、芳基烷基、SO2NR10R11和C(O)OR10，其中烷基、芳基和芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R18独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R19独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次，或者在一个碳原子上的两个R19任选合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R25选自氢、烷基、环烷基、CONR10R11和卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次；
L2、M2和T2独立地选自CR18和N；
L3、M3、T3、D3和G3独立地选自N、CR18和

条件是L3、M3、T3、D3和G3中之一为

B1选自NR10、O和S；
X选自一个键和(CR10R11)wE(CR10R11)w；
E选自一个键、CR10R11、O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、C(＝O)、N(R10)(C＝O)、(C＝O)N(R10)、N(R10)S(＝O)2、S(＝O)2N(R10)、C＝N-OR11、-C(R10R11)C(R10R11)-、-CH2-W1-和

W1选自O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、N(R10)(C＝O)、N(R10)S(＝O)2和S(＝O)2N(R10)；
U选自C(R5R10)、NR5、O、S、S＝O、S(＝O)2；
g和h独立地选自0-2；
w选自0-4；和
Q2为选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的5-～8-元环，其任选被R19取代一次或者多次。

46.   权利要求45的化合物，其中R1选自：

和

47.   权利要求46的化合物，其中R1选自：

和

48.   式(IV)化合物：

式(IV)
其中：
R1选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R2选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者当R1和R2与它们连接的氮原子合起来时，形成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R3为NR20R21；
R4在各自存在时独立地选自R10、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、CF3、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR10、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R4基团任选被一个或者多个R14取代；
R10和R11在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R10和R11与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代的3-～8-元环；
R14独立地选自氢、烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基(heterocyclylalkyl)和卤素，其中烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基(heterocyclylalkyl)任选被取代一次或者多次；
R20选自氢和烷基，其中烷基任选被取代；
R21为二环或者三环稠环系统，其中至少一个环为部分饱和的，和其中所述二环或者三环稠环系统任选被取代；
R23选自氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、NO2、NR10R11、CN、SR10、SSR10、PO3R10、NR10NR10R11、NR10N＝CR10R11、NR10SO2R11、C(O)OR10和氟代烷基，其中烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基和氟代烷基任选被取代一次或者多次；
R30选自烷基和(C0-C6)-烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被取代；
R50在各次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81，其中烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81任选被取代；
R80和R81在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R80和R81与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选选自O、S(O)x、-NH和-N(烷基)的杂原子并且任选被取代的3-～8-元环；
W为选自芳基和杂芳基的5-或者6-元环，其中芳基和杂芳基任选被R4取代一次或者多次；
x选自0～2；
y选自1和2；和
其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。

49.   权利要求48的化合物，选自：
和

其中：
K1为O、S或者NR51；和
R51独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和卤代烷基，其中烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次。

50.   权利要求48的化合物，选自：

和

51.   权利要求48的化合物，其中R3选自：
和

其中：
R5独立地选自氢、烷基、C(O)NR10R11、芳基、芳基烷基、SO2NR10R11和C(O)OR10，其中烷基、芳基和芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R7独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、R4和NR10R11，其中烷基和环烷基任选被取代一次或者多次，或者任选地在相同碳原子上的两个R7基团合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R9在各自存在时独立地选自R10、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CHF2、CF3、OR10、COOR10、CH(CH3)CO2H、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-P(O)2OH、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝N-CN)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝N-CN)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝N-NO2)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝N-NO2)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-杂芳基、C(O)C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2NR10-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2NR10-(C0-C6)-烷基-杂芳基、S(O)2NR10-烷基、S(O)2-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2-(C0-C6)-烷基-杂芳基、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR11、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R4基团任选被一个或者多个R14基团取代；
E选自一个键、CR10R11、O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、C(＝O)、N(R10)(C＝O)、(C＝O)N(R10)、N(R10)S(＝O)2、S(＝O)2N(R10)、C＝N-OR11、-C(R10R11)C(R10R11)-、-CH2-W1-和

W1选自O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、N(R10)(C＝O)、N(R10)S(＝O)2和S(＝O)2N(R10)；
U选自C(R5R10)、NR5、O、S、S＝O和S(＝O)2；
A和B独立地选自CR9、CR9R10、NR10、N、O和S；
G、L、M和T独立地选自CR9和N；
g和h独立地选自0-2；
m和n独立地选自0-3，条件是：
(1)当E存在时，m和n不都是3；
(2)当E为-CH2-W1-时，m和n不是3；和
(3)当E为一个键时，m和n不是0；
p选自0-6；
y选自1和2；和
其中虚线表示碳“a”和A之间，或者碳“a”和B之间两者之一的双键。

52.   根据权利要求51的化合物，其中R3选自：

和
其中：
R选自C(O)NR10R11、COR10、SO2NR10R11、SO2R10、CONHCH3和CON(CH3)2，其中C(O)NR10R11、COR10、SO2NR10R11、SO2R10、CONHCH3和CON(CH3)2任选被取代一次或者多次；和
r选自1-4。

53.   根据权利要求51的化合物，其中R3选自：


54.   根据权利要求53的化合物，其中R9选自：


和
其中：
R51独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和卤代烷基，其中烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次；和
R52选自氢、卤素、CN、羟基、烷氧基、氟代烷氧基、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、卤代烷基、C(O)NR10R11和SO2NR10R11，其中烷氧基、氟代烷氧基、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次。

55.   根据权利要求51的化合物，其中R3为：


56.   根据权利要求55的化合物，其中R3为：

其中：
R9选自氢、氟、卤素、CN、烷基、CO2H、

和

57.   根据权利要求48的化合物，其中R1选自：

其中：
R18独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R25选自氢、烷基、环烷基、C(O)NR10R11和卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次；
B1选自NR10、O和S；
D2、G2、L2、M2和T2独立地选自CR18和N；和
和Z为选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的5-～8-元环，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次。

58.   根据权利要求57的化合物，其中R1选自：



59.   权利要求48的化合物，其中R1选自：

和
其中：
R12和R13独立地选自氢、烷基和卤素，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者R12和R13任选合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R18独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R19独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次，或者在一个碳原子上的两个R19任选合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R25选自氢、烷基、环烷基、C(O)NR10R11和卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次；
J和K独立地选自CR10R18、NR10、O和S(O)x；
A1选自NR10、O和S；
D2、G2、L2、M2和T2独立地选自CR18和N。

60.   权利要求59的化合物，其中R1选自：


和


61.   权利要求48的化合物，其中R1选自：


其中：
R5独立地选自氢、烷基、C(O)NR10R11、芳基、芳基烷基、SO2NR10R11和C(O)OR10，其中烷基、芳基和芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R18独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R19独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次，或者在一个碳原子上的两个R19任选合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R25选自氢、烷基、环烷基、CONR10R11和卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次；
L2、M2和T2独立地选自CR18和N；
L3、M3、T3、D3和G3独立地选自N、CR18和

条件是L3、M3、T3、D3和G3之一为

B1选自NR10、O和S；
X选自一个键和(CR10R11)wE(CR10R11)w；
E选自一个键、CR10R11、O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、C(＝O)、N(R10)(C＝O)、(C＝O)N(R10)、N(R10)S(＝O)2、S(＝O)2N(R10)、C＝N-OR11、-C(R10R11)C(R10R11)-、-CH2-W1-和

W1选自O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、N(R10)(C＝O)、N(R10)S(＝O)2和S(＝O)2N(R10)；
U选自C(R5R10)、NR5、O、S、S＝O、S(＝O)2；
g和h独立地选自0-2；
w选自0-4；和
Q2为选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的5-～8-元环，其任选被R19取代一次或者多次。

62.   权利要求61的化合物，其中R1选自：



63.   权利要求62的化合物，其中R1选自：


和

64.   式(V)化合物：

式(V)
其中：
R1在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R2选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者当R1和R2与它们连接的氮原子合起来时，形成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R4在各自存在时独立地选自R10、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、CF3、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR10、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R4基团任选被一个或者多个R14取代；
R10和R11在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R10和R11与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代的3-～8-元环；
R14独立地选自氢、烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基(heterocyclylalkyl)和卤素，其中烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基(heterocyclylalkyl)任选被取代一次或者多次；
R23选自氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、NO2、NR10R11、CN、SR10、SSR10、PO3R10、NR10NR10R11、NR10N＝CR10R11、NR10SO2R11、C(O)OR10和氟代烷基，其中烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基和氟代烷基任选被取代一次或者多次；
R50在各次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81，其中烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81任选被取代；
R80和R81在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R80和R81与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选选自O、S(O)x、-NH和-N(烷基)的杂原子并且任选被取代的3-～8-元环；
W为选自芳基和杂芳基的5-或者6-元环，其中芳基和杂芳基任选被R4取代一次或者多次；
x选自0～2；
y选自1和2；和
其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。

65.   权利要求64的化合物，选自：
和

其中：
K1为O、S或者NR51；和
R51独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和卤代烷基，其中烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次。

66.   权利要求64的化合物，选自：

和

67.   权利要求64的化合物，其中至少一个R1选自：


其中：
R5独立地选自氢、烷基、C(O)NR10R11、芳基、芳基烷基、SO2NR10R11和C(O)OR10，其中烷基、芳基和芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R6选自R9、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)OR10、CH(CH3)CO2H、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-P(O)2OH、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝N-CN)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝N-CN)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝N-NO2)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝N-NO2)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-杂芳基、C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2NR10-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2NR10-(C0-C6)-烷基-杂芳基、S(O)2NR10-烷基、S(O)2-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2-(C0-C6)-烷基-杂芳基、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR11、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R6基团任选被一个或者多个R14基团取代；
R9独立地选自氢、烷基、卤素、CHF2、CF3、OR10、NR10R11、NO2和CN，其中烷基任选被取代一次或者多次；
R25选自氢、烷基、环烷基、C(O)NR10R11和卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次；
R30选自烷基和(C0-C6)-烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被取代；
B1选自NR10、O和S；
D4、G4、L4、M4和T4独立地选自CR6或者N；
E选自一个键、CR10R11、O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、C(＝O)、N(R10)(C＝O)、(C＝O)N(R10)、N(R10)S(＝O)2、S(＝O)2N(R10)、C＝N-OR11、-C(R10R11)C(R10R11)-、-CH2-W1-和

W1选自O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、N(R10)(C＝O)、N(R10)S(＝O)2和S(＝O)2N(R10)；
U选自C(R5R10)、NR5、O、S、S＝O、S(＝O)2；
g和h独立地选自0-2；
p选自0-6；
y选自1和2；和
Z为选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的5-～8-元环，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次。

68.   权利要求67的化合物，其中至少一个R1选自：



69.   权利要求68的化合物，其中：
R6选自氢、卤素、CN、OH、CH2OH、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、COCH3、SO2CH3、SO2CF3、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、NH2、NHCOCH3、N(COCH3)2、NHCONH2、NHSO2CH3、烷氧基、烷基、CO2H、

和
其中
R9独立地选自氢、氟、氯、CH3、CF3、CHF2、OCF3和OCHF2；
R25选自氢、CH3、COOMe、COOH和CONH2。

70.   权利要求64的化合物，其中至少一个R1选自：



71.   权利要求64的化合物，其中至少一个R1选自：


和
其中：
R12和R13独立地选自氢、烷基和卤素，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者R12和R13任选合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R18独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R19独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次，或者在一个碳原子上的两个R19任选合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R25选自氢、烷基、环烷基、C(O)NR10R11和卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次；
J和K独立地选自CR10R18、NR10、O和S(O)x；
A1选自NR10、O和S；
D2、G2、L2、M2和T2独立地选自CR18和N。

72.   权利要求71的化合物，其中至少一个R1选自：

和


73.   权利要求64的化合物，其中一个R1选自：

其中：
R5独立地选自氢、烷基、C(O)NR10R11、芳基、芳基烷基、SO2NR10R11和C(O)OR10，其中烷基、芳基和芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R18独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R19独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次，或者在一个碳原子上的两个R19任选合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R25选自氢、烷基、环烷基、CONR10R11和卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次；
L2、M2和T2独立地选自CR18和N；
L3、M3、T3、D3和G3独立地选自N、CR18和

条件是L3、M3、T3、D3和G3之一为

B1选自NR10、O和S；
X选自一个键和(CR10R11)wE(CR10R11)w；
E选自一个键、CR10R11、O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、C(＝O)、N(R10)(C＝O)、(C＝O)N(R10)、N(R10)S(＝O)2、S(＝O)2N(R10)、C＝N-OR11、-C(R10R11)C(R10R11)-、-CH2-W1-和

W1选自O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、N(R10)(C＝O)、N(R10)S(＝O)2和S(＝O)2N(R10)；
U选自C(R5R10)、NR5、O、S、S＝O、S(＝O)2；
g和h独立地选自0-2；
w选自0-4；和
Q2为选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的5-～8-元环，其任选被R19取代一次或者多次。

74.   权利要求73的化合物，其中一个R1选自：




75.   权利要求73的化合物，其中一个R1选自：


和

76.   式(VI)化合物：

式(VI)
其中：
R1选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R2选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者当R1和R2与它们连接的氮原子合起来时，形成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R3为NR20R21；
R4在各自存在时独立地选自R10、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、CF3、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR10、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R4基团任选被一个或者多个R14取代；
R10和R11在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R10和R11与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代的3-～8-元环；
R14独立地选自氢、烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基(heterocyclylalkyl)和卤素，其中烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基(heterocyclylalkyl)任选被取代一次或者多次；
R20选自氢和烷基，其中烷基任选被取代；
R21为二环或者三环稠环系统，其中至少一个环为部分饱和的，和其中所述二环或者三环稠环系统任选被取代；
R23选自氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、NO2、NR10R11、CN、SR10、SSR10、PO3R10、NR10NR10R11、NR10N＝CR10R11、NR10SO2R11、C(O)OR10和氟代烷基，其中烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基和氟代烷基任选被取代一次或者多次；
R50在各次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81，其中烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81任选被取代；
R80和R81在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R80和R81与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选选自O、S(O)x、-NH和-N(烷基)的杂原子并且任选被取代的3-～8-元环；
W为选自芳基和杂芳基的5-或者6-元环，其中芳基和杂芳基任选被R4取代一次或者多次；
x选自0～2；
y选自1和2；和
其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。

77.   权利要求76的化合物，选自：
和

其中：
K1为O、S或者NR51；和
R51独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和卤代烷基，其中烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次。

78.   权利要求76的化合物，选自：

和

79.   权利要求76的化合物，其中R3选自：
和

其中：
R5独立地选自氢、烷基、C(O)NR10R11、芳基、芳基烷基、SO2NR10R11和C(O)OR10，其中烷基、芳基和芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R7独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、R4和NR10R11，其中烷基和环烷基任选被取代一次或者多次，或者在相同碳原子上的两个R7基团合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R9在各自存在时独立地选自R10、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CHF2、CF3、OR10、COOR10、CH(CH3)CO2H、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-P(O)2OH、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝N-CN)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝N-CN)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝N-NO2)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝N-NO2)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-杂芳基、C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2NR10-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2NR10-(C0-C6)-烷基-杂芳基、S(O)2NR10-烷基、S(O)2-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2-(C0-C6)-烷基-杂芳基、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR11、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R4基团任选被一个或者多个R14基团取代；
E选自一个键、CR10R11、O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、C(＝O)、N(R10)(C＝O)、(C＝O)N(R10)、N(R10)S(＝O)2、S(＝O)2N(R10)、C＝N-OR11、-C(R10R11)C(R10R11)-、-CH2-W1-和

W1选自O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、N(R10)(C＝O)、N(R10)S(＝O)2和S(＝O)2N(R10)；
U选自C(R5R10)、NR5、O、S、S＝O和S(＝O)2；
A和B独立地选自CR9、CR9R10、NR10、N、O和S；
G、L、M和T独立地选自CR9和N；
g和h独立地选自0-2；
m和n独立地选自0-3，条件是：
(1)当E存在时，m和n不都是3；
(2)当E为-CH2-W1-时，m和n不是3；和
(3)当E为一个键时，m和n不是0；
p选自0-6；
y选自1和2；和
其中虚线表示碳“a”和A之间，或者碳“a”和B之间两者之一的双键。

80.   权利要求79的化合物，其中R3选自：

和
其中：
R选自C(O)NR10R11、COR10、SO2NR10R11、SO2R10、CONHCH3和CON(CH3)2，其中C(O)NR10R11、COR10、SO2NR10R11、SO2R10、CONHCH3和CON(CH3)2任选被取代一次或者多次；和
r选自1-4。

81.   权利要求79的化合物，其中R3选自：


82.   权利要求81的化合物，其中R9选自：


和
其中：
R51独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和卤代烷基，其中烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次；和
R52选自氢、卤素、CN、羟基、烷氧基、氟代烷氧基、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、卤代烷基、C(O)NR10R11和SO2NR10R11，其中烷氧基、氟代烷氧基、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次。

83.   权利要求81的化合物，其中R3为：


84.   权利要求83的化合物，其中R3选自：

其中：
R9选自氢、氟、卤素、CN、烷基、CO2H、

和

85.   权利要求76的化合物，其中R1选自：

其中：
R18独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R25选自氢、烷基、环烷基、C(O)NR10R11和卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次；
B1选自NR10、O和S；
D2、G2、L2、M2和T2独立地选自CR18和N；和
Z为选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的5-～8-元环，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次。

86.   权利要求85的化合物，其中R1选自：



87.   权利要求76的化合物，其中R1选自：

和
其中：
R12和R13独立地选自氢、烷基和卤素，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者R12和R13任选合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R18独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R19独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次，或者在一个碳原子上的两个R19任选合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R25选自氢、烷基、环烷基、C(O)NR10R11和卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次；
J和K独立地选自CR10R18、NR10、O和S(O)x；
A1选自NR10、O和S；和
D2、G2、L2、M2和T2独立地选自CR18和N。

88.   权利要求87的化合物，其中R1选自：

和


89.   权利要求76的化合物，其中R1选自：


其中：
R5独立地选自氢、烷基、C(O)NR10R11、芳基、芳基烷基、SO2NR10R11和C(O)OR10，其中烷基、芳基和芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R18独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R19独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次，或者在一个碳原子上的两个R19任选合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R25选自氢、烷基、环烷基、CONR10R11和卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次；
L2、M2和T2独立地选自CR18和N；
L3、M3、T3、D3和G3独立地选自N、CR18和

条件是L3、M3、T3、D3和G3之一为

B1选自NR10、O和S；
X选自一个键和(CR10R11)wE(CR10R11)w；
E选自一个键、CR10R11、O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、C(＝O)、N(R10)(C＝O)、(C＝O)N(R10)、N(R10)S(＝O)2、S(＝O)2N(R10)、C＝N-OR11、-C(R10R11)C(R10R11)-、-CH2-W1-和

W1选自O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、N(R10)(C＝O)、N(R10)S(＝O)2和S(＝O)2N(R10)；
U选自C(R5R10)、NR5、O、S、S＝O、S(＝O)2；
g和h独立地选自0-2；
w选自0-4；和
Q2为选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的5-～8-元环，其任选被R19取代一次或者多次。

90.   权利要求89的化合物，其中R1选自：




91.   权利要求89的化合物，其中R1选自：


和

92.   选自以下的化合物：










或者其药学上可接受的盐。

93.   选自以下的化合物：



或者其药学上可接受的盐。

94.   选自以下的化合物：





或者其药学上可接受的盐。

95.   选自以下的化合物：



或者其药学上可接受的盐。

96.   权利要求18的化合物，具有以下结构：

或者其药学上可接受的盐。

97.   权利要求1的化合物，具有以下结构：

或者其药学上可接受的盐。

98.   权利要求18的化合物，具有以下结构：

或者其药学上可接受的盐。

99.   权利要求1的化合物，具有以下结构：

或者其药学上可接受的盐。

100.   权利要求18的化合物，具有以下结构：

或者其药学上可接受的盐。

101.   权利要求1的化合物，具有以下结构：

或者其药学上可接受的盐。

102.   权利要求18的化合物，具有以下结构：

或者其药学上可接受的盐。

103.   权利要求1的化合物，具有以下结构：

或者其药学上可接受的盐。

104.   权利要求18的化合物，具有以下结构：

或者其药学上可接受的盐。

105.   权利要求64的化合物，具有以下结构：

或者其药学上可接受的盐。

106.   一种包含有效量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

107.   一种包含有效量的权利要求18化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

108.   一种包含有效量的权利要求48化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

109.   一种抑制MMP-13的方法，包括给药需要所述治疗的对象选自式(I)化合物和式(III)化合物的化合物：

                式(I)                        式(III)
其中：
R1选自烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R2选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者当R1和R2与它们连接的氮原子合起来时，形成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R3为NR20R21；
R4在各自存在时独立地选自R10、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、CF3、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR10、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R4基团任选被一个或者多个R14基团取代；
R10和R11在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代一次或者多次，或者当R10和R11与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R14独立地选自氢、烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基(heterocyclylalkyl)和卤素，其中烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基(heterocyclylalkyl)任选被取代一次或者多次；
R20选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次；
R21为二环或者三环稠环系统，其中至少一个环为部分饱和的，和其中所述二环或者三环稠环系统任选被取代一次或者多次；
R22选自氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、NO2、NR10R11、CN、SR10、SSR10、PO3R10、NR10NR10R11、NR10N＝CR10R11、NR10SO2R11、C(O)OR10、C(O)NR10R11、SO2R10、SO2NR10R11和氟代烷基，其中烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基和氟代烷基任选被取代一次或者多次；
R30选自烷基和(C0-C6)-烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被取代；
R50在各次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81，其中烷基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R80和R81在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R80和R81与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选选自O、S(O)x、-NH和-N(烷基)的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
Q为选自芳基和杂芳基的5-或者6-元环，其中芳基和杂芳基任选被R4取代一次或者多次；
D为选自CR22和N的成员；
x选自0～2；
y选自1和2；和
其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。

110.   一种抑制MMP-13的方法，包含给药需要所述治疗的对象式(II)化合物：

式(II)
其中：
R1独立地选自烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R2选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者当R1和R2与它们连接的氮原子合起来时，形成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R4在各自存在时独立地选自R10、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、CF3、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR10、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R4基团任选被一个或者多个R14基团取代；
R10和R11在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R10和R11与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R14独立地选自氢、烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基(heterocyclylalkyl)和卤素，其中烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基(heterocyclylalkyl)任选被取代一次或者多次；
R22选自氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、NO2、NR10R11、CN、SR10、SSR10、PO3R10、NR10NR10R11、NR10N＝CR10R11、NR10SO2R11、C(O)OR10、C(O)NR10R11、SO2R10、SO2NR10R11和氟代烷基，其中烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基和氟代烷基任选被取代一次或者多次；
R50在各次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81，其中烷基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R80和R81在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R80和R81与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选选自O、S(O)x、-NH和-N(烷基)的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
Q为选自芳基和杂芳基的5-或者6-元环，其中芳基和杂芳基任选被R4取代一次或者多次；
D为选自CR22和N的成员；
x选自0～2；
y选自1和2；和
其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。

111.   一种抑制MMP-13的方法，包含给药需要所述治疗的对象选自式(IV)化合物、式(V)化合物和式(VI)化合物的化合物：

            式(IV)                  式(V)                         式(VI)
其中：
R1独立地选自烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R2选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者当R1和R2与它们连接的氮原子合起来时，形成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R3为NR20R21；
R4在各自存在时独立地选自R10、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、CF3、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR10、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R4基团任选被一个或者多个R14取代；
R10和R11在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R10和R11与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被的3-～8-元环；
R14独立地选自氢、烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基(heterocyclylalkyl)和卤素，其中烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基(heterocyclylalkyl)任选被取代一次或者多次；
R20选自氢和烷基，其中烷基任选被取代；
R21为二环或者三环稠环系统，其中至少一个环为部分饱和的，和其中所述二环或者三环稠环系统任选被取代；
R23选自氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、NO2、NR10R11、CN、SR10、SSR10、PO3R10、NR10NR10R11、NR10N＝CR10R11、NR10SO2R11、C(O)OR10和氟代烷基，其中烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基和氟代烷基任选被取代一次或者多次；
R50在各次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81，其中烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81任选被取代；
R80和R81在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R80和R81与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选选自O、S(O)x、-NH和-N(烷基)的杂原子并且任选被取代的3-～8-元环；
W为选自芳基和杂芳基的5-或者6-元环，其中芳基和杂芳基任选被R4取代一次或者多次；
x选自0～2；
y选自1和2；和
其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。

112.   一种治疗MMP-13介导的疾病的方法，包括给药需要所述治疗的对象有效量的选自式(I)化合物和式(III)化合物的化合物：

                           式(I)    式(III)
其中：
R1选自烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R2选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者当R1和R2与它们连接的氮原子合起来时，形成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R3为NR20R21；
R4在各自存在时独立地选自R10、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、CF3、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR10、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R4基团任选被一个或者多个R14基团取代；
R10和R11在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代一次或者多次，或者当R10和R11与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R14独立地选自氢、烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基(heterocyclylalkyl)和卤素，其中烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基(heterocyclylalkyl)任选被取代一次或者多次；
R20选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次；
R21为二环或者三环稠环系统，其中至少一个环为部分饱和的，和其中所述二环或者三环稠环系统任选被取代一次或者多次；
R22选自氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、NO2、NR10R11、CN、SR10、SSR10、PO3R10、NR10NR10R11、NR10N＝CR10R11、NR10SO2R11、C(O)OR10、C(O)NR10R11、SO2R10、SO2NR10R11和氟代烷基，其中烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基和氟代烷基任选被取代一次或者多次；
R30选自烷基和(C0-C6)-烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被取代；
R50在各次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81，其中烷基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R80和R81在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R80和R81与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选选自O、S(O)x、-NH和-N(烷基)的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
Q为选自芳基和杂芳基的5-或者6-元环，其中芳基和杂芳基任选被R4取代一次或者多次；
D为选自CR22和N的成员；
x选自0～2；
y选自1和2；和
其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。

113.   一种治疗MMP-13介导的疾病的方法，包含给药需要所述治疗的对象有效量的式(II)化合物：

式(II)
其中：
R1独立地选自烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R2选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者当R1和R2与它们连接的氮原子合起来时，形成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R4在各自存在时独立地选自R10、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、CF3、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR10、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R4基团任选被一个或者多个R14基团取代；
R10和R11在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R10和R11与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R14独立地选自氢、烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基(heterocyclylalkyl)和卤素，其中烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基(heterocyclylalkyl)任选被取代一次或者多次；
R22选自氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、NO2、NR10R11、CN、SR10、SSR10、PO3R10、NR10NR10R11、NR10N＝CR10R11、NR10SO2R11、C(O)OR10、C(O)NR10R11、SO2R10、SO2NR10R11和氟代烷基，其中烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基和氟代烷基任选被取代一次或者多次；
R50在各次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81，其中烷基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R80和R81在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R80和R81与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选选自O、S(O)x、-NH和-N(烷基)的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
Q为选自芳基和杂芳基的5-或者6-元环，其中芳基和杂芳基任选被R4取代一次或者多次；
D为选自CR22和N的成员；
x选自0～2；
y选自1和2；和
其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。

114.   一种治疗MMP-13介导的疾病的方法，包括给药需要所述治疗的对象有效量的选自式(IV)化合物、式(V)化合物和式(VI)化合物的化合物：

            式(IV)                   式(V)                        式(VI)
其中：
R1独立地选自烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R2选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者当R1和R2与它们连接的氮原子合起来时，形成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R3为NR20R21；
R4在各自存在时独立地选自R10、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、CF3、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR10、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R4基团任选被一个或者多个R14取代；
R10和R11在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R10和R11与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代的3-～8-元环；
R14独立地选自氢、烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基(heterocyclyla1kyl)和卤素，其中烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基(heterocyclylalkyl)任选被取代一次或者多次；
R20选自氢和烷基，其中烷基任选被取代；
R21为二环或者三环稠环系统，其中至少一个环为部分饱和的，和其中所述二环或者三环稠环系统任选被取代；
R23选自氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、NO2、NR10R11、CN、SR10、SSR10、PO3R10、NR10NR10R11、NR10N＝CR10R11、NR10SO2R11、C(O)OR10和氟代烷基，其中烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基和氟代烷基任选被取代一次或者多次；
R50在各次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81，其中烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81任选被取代；
R80和R81在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R80和R81与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选选自O、S(O)x、-NH和-N(烷基)的杂原子并且任选被取代的3-～8-元环；
W为选自芳基和杂芳基的5-或者6-元环，其中芳基和杂芳基任选被R4取代一次或者多次；
x选自0～2；
y选自1和2；和
其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。

115.   根据权利要求112的方法，其中所述疾病为风湿性关节炎。

116.   根据权利要求112的方法，其中所述疾病为骨关节炎。

117.   根据权利要求112的方法，其中所述疾病为炎症。

118.   根据权利要求112的方法，其中所述疾病为动脉粥样硬化症。

119.   根据权利要求113的方法，其中所述疾病为风湿性关节炎。

120.   根据权利要求113的方法，其中所述疾病为骨关节炎。

121.   根据权利要求113的方法，其中所述疾病为炎症。

122.   根据权利要求113的方法，其中所述疾病为动脉粥样硬化症。

123.   根据权利要求114的方法，其中所述疾病为风湿性关节炎。

124.   根据权利要求114的方法，其中所述疾病为骨关节炎。

125.   根据权利要求114的方法，其中所述疾病为炎症。

126.   根据权利要求114的方法，其中所述疾病为动脉粥样硬化症。

127.   根据权利要求112的方法，其中所述疾病选自：风湿性关节炎、骨关节炎、腹主动脉瘤、癌症、炎症、动脉粥样硬化症、多发性脑硬化、慢性阻塞性肺病、眼部疾病、神经学疾病、精神病学疾病、血栓形成、细菌感染、帕金森氏症、疲劳、颤动、糖尿病性视网膜病、视网膜血管疾病、老化、痴呆病、心肌病、肾管状缺陷、糖尿病、精神异常、运动障碍、颜色异常、聋、炎性和纤维化综合症、肠内脏综合症、变应性、阿尔茨海默氏病、动脉蚀斑形成、肿瘤、牙周病、病毒感染、中风、动脉粥样硬化症、心血管疾病、再输注损伤、外伤、组织对化学品的暴露或者对组织的氧化性损伤、创伤愈合、痔疮、皮肤美化、疼痛、炎性疼痛、骨骼疼痛和关节疼痛。

128.   根据权利要求113的方法，其中所述疾病选自：风湿性关节炎、骨关节炎、腹主动脉瘤、癌症、炎症、动脉粥样硬化症、多发性脑硬化、慢性阻塞性肺病、眼部疾病、神经学疾病、精神病学疾病、血栓形成、细菌感染、帕金森氏症、疲劳、颤动、糖尿病性视网膜病、视网膜血管疾病、老化、痴呆病、心肌病、肾管状缺陷、糖尿病、精神异常、运动障碍、颜色异常、聋、炎性和纤维化综合症、肠内脏综合症、变应性、阿尔茨海默氏病、动脉蚀斑形成、肿瘤、牙周病、病毒感染、中风、动脉粥样硬化症、心血管疾病、再输注损伤、外伤、组织对化学品的暴露或者对组织的氧化性损伤、创伤愈合、痔疮、皮肤美化、疼痛、炎性疼痛、骨骼疼痛和关节疼痛。

129.   根据权利要求114的方法，其中所述疾病选自：风湿性关节炎、骨关节炎、腹主动脉瘤、癌症、炎症、动脉粥样硬化症、多发性脑硬化、慢性阻塞性肺病、眼部疾病、神经学疾病、精神病学疾病、血栓形成、细菌感染、帕金森氏症、疲劳、颤动、糖尿病性视网膜病、视网膜血管疾病、老化、痴呆病、心肌病、肾管状缺陷、糖尿病、精神异常、运动障碍、颜色异常、聋、炎性和纤维化综合症、肠内脏综合症、变应性、阿尔茨海默氏病、动脉蚀斑形成、肿瘤、牙周病、病毒感染、中风、动脉粥样硬化症、心血管疾病、再输注损伤、外伤、组织对化学品的暴露或者对组织的氧化性损伤、创伤愈合、痔疮、皮肤美化、疼痛、炎性疼痛、骨骼疼痛和关节疼痛。

130.   一种药物组合物，包含：
A)有效量的选自式(I)化合物和式(III)化合物的化合物：

                 式 (I)                     式(III)
其中：
R1选自烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R2选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者当R1和R2与它们连接的氮原子合起来时，形成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R3为NR20R21；
R4在各自存在时独立地选自R10、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、CF3、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR10、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R4基团任选被一个或者多个R14基团取代；
R10和R11在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代一次或者多次，或者当R10和R11与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R14独立地选自氢、烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基(heterocyclylalkyl)和卤素，其中烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基(heterocyclylalkyl)任选被取代一次或者多次；
R20选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次；
R21为二环或者三环稠环系统，其中至少一个环为部分饱和的，和其中所述二环或者三环稠环系统任选被取代一次或者多次；
R22选自氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、NO2、NR10R11、CN、SR10、SSR10、PO3R10、NR10NR10R11、NR10N＝CR10R11、NR10SO2R11、C(O)OR10、C(O)NR10R11、SO2R10、SO2NR10R11和氟代烷基，其中烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基和氟代烷基任选被取代一次或者多次；
R30选自烷基和(C0-C6)-烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被取代；
R50在各次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81，其中烷基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R80和R81在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R80和R81与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选选自O、S(O)x、-NH和-N(烷基)的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
Q为选自芳基和杂芳基的5-或者6-元环，其中芳基和杂芳基任选被R4取代一次或者多次；
D为选自CR22和N的成员；
x选自0～2；
y选自1和2；和
其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体；
B)药学上可接受的载体；和
C)选自以下的成员：(a)疾病缓和抗风湿药物；(b)非甾族抗炎药物；(c)COX-2选择性抑制剂；(d)COX-1抑制剂；(e)免疫抑制剂；(f)甾族化合物；(g)生物反应调节剂；和(h)促(pro)-炎细胞因子形成的小分子抑制剂。

131.   一种药物组合物，包含：
A)有效量的根据式(II)的化合物：

式(II)
其中：
R1独立地选自烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R2选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者当R1和R2与它们连接的氮原子合起来时，形成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R4在各自存在时独立地选自R10、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、CF3、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR10、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R4基团任选被一个或者多个R14基团取代；
R10和R11在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R10和R11与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R14独立地选自氢、烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基(heterocyclylalkyl)和卤素，其中烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基(heterocyclylalkyl)任选被取代一次或者多次；
R22选自氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、NO2、NR10R11、CN、SR10、SSR10、PO3R10、NR10NR10R11、NR10N＝CR10R11、NR10SO2R11、C(O)OR10、C(O)NR10R11、SO2R10、SO2NR10R11和氟代烷基，其中烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基和氟代烷基任选被取代一次或者多次；
R50在各次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81，其中烷基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R80和R81在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R80和R81与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选选自O、S(O)x、-NH和-N(烷基)的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
Q为选自芳基和杂芳基的5-或者6-元环，其中芳基和杂芳基任选被R4取代一次或者多次；
D为选自CR22和N的成员；
x选自0～2；
y选自1和2；和
其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体；
B)药学上可接受的载体；和
C)选自以下的成员：(a)疾病缓和抗风湿药物；(b)非甾族抗炎药物；(c)COX-2选择性抑制剂；(d)COX-1抑制剂；(e)免疫抑制剂；(f)甾族化合物；(g)生物反应调节剂；和(h)促(pro)-炎细胞因子形成的小分子抑制剂。

132.   一种药物组合物，包含：
A)有效量的选自式(IV)化合物、式(V)化合物和式(VI)化合物的化合物：

            式(IV)                   式(V)                         式(VI)
其中：
R1独立地选自烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R2选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者当R1和R2与它们连接的氮原子合起来时，形成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R3为NR20R21；
R4在各自存在时独立地选自R10、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、CF3、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR10、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R4基团任选被一个或者多个R14取代；
R10和R11在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R10和R11与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代的3-～8-元环；
R14独立地选自氢、烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基(heterocyclylalkyl)和卤素，其中烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基(heterocyclylalkyl)任选被取代一次或者多次；
R20选自氢和烷基，其中烷基任选被取代；
R21为二环或者三环稠环系统，其中至少一个环为部分饱和的，和其中所述二环或者三环稠环系统任选被取代；
R23选自氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、NO2、NR10R11、CN、SR10、SSR10、PO3R10、NR10NR10R11、NR10N＝CR10R11、NR10SO2R11、C(O)OR10和氟代烷基，其中烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基和氟代烷基任选被取代一次或者多次；
R50在各次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81，其中烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81任选被取代；
R80和R81在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R80和R81与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选选自O、S(O)x、-NH和-N(烷基)的杂原子并且任选被取代的3-～8-元环；
W为选自芳基和杂芳基的5-或者6-元环，其中芳基和杂芳基任选被R4取代一次或者多次；
x选自0～2；
y选自1和2；和
其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体；
B)药学上可接受的载体；和
C)选自以下的成员：(a)疾病缓和抗风湿药物；(b)非甾族抗炎药物；(c)COX-2选择性抑制剂；(d)COX-1抑制剂；(e)免疫抑制剂；(f)甾族化合物；(g)生物反应调节剂；和(h)促(pro)-炎细胞因子形成的小分子抑制剂。

133.   一种药物组合物，包含至少一种选自以下的化合物：


和
其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。

134.   权利要求18的化合物，其中：
A)一个R1选自：


其中：
R5独立地选自氢、烷基、C(O)NR10R11、芳基、芳基烷基、SO2NR10R11和C(O)OR10，其中烷基、芳基和芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R6选自R9、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)OR10、CH(CH3)CO2H、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-P(O)2OH、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝N-CN)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝N-CN)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝N-NO2)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝N-NO2)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-杂芳基、C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2NR10-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2NR10-(C0-C6)-烷基-杂芳基、S(O)2NR10-烷基、S(O)2-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2-(C0-C6)-烷基-杂芳基、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR11、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R6基团任选被一个或者多个R14基团取代；
R9独立地选自氢、烷基、卤素、CHF2、CF3、OR10、NR10R11、NO2和CN，其中烷基任选被取代一次或者多次；
R25选自氢、烷基、环烷基、C(O)NR10R11和卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次；
R30选自烷基和(C0-C6)-烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被取代；
B1选自NR10、O和S；
D4、G4、L4、M4和T4独立地选自CR6或者N；
E选自一个键、CR10R11、O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、C(＝O)、N(R10)(C＝O)、(C＝O)N(R10)、N(R10)S(＝O)2、S(＝O)2N(R10)、C＝N-OR11、-C(R10R11)C(R10R11)-、-CH2-W1-和

W1选自O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、N(R10)(C＝O)、N(R10)S(＝O)2和S(＝O)2N(R10)；
U选自C(R5R10)、NR5、O、S、S＝O、S(＝O)2；
g和h独立地选自0-2；
x选自0-2；
y选自1和2；和
Z为选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的5-～8-元环，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；和
B)一个R1选自：


其中：
R5独立地选自氢、烷基、C(O)NR10R11、芳基、芳基烷基、SO2NR10R11和C(O)OR10，其中烷基、芳基和芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R18独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R19独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次，或者在一个碳原子上的两个R19任选合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R25选自氢、烷基、环烷基、CONR10R11和卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次；
L2、M2和T2独立地选自CR18和N；
L3、M3、T3、D3和G3独立地选自N、CR18和

条件是L3、M3、T3、D3和G3中之一为

B1选自NR10、O和S；
X选自一个键和(CR10R11)wE(CR10R11)w；
E选自一个键、CR10R11、O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、C(＝O)、N(R10)(C＝O)、(C＝O)N(R10)、N(R10)S(＝O)2、S(＝O)2N(R10)、C＝N-OR11、-C(R10R11)C(R10R11)-、-CH2-W1-和

W1选自O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、N(R10)(C＝O)、N(R10)S(＝O)2和S(＝O)2N(R10)；
U选自C(R5R10)、NR5、O、S、S＝O、S(＝O)2；
g和h独立地选自0-2；
w选自0-4；和
Q2为选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的5-～8-元环，其任选被R19取代一次或者多次。

135.   权利要求64的化合物，其中：
A)一个R1选自：

其中：
R5独立地选自氢、烷基、C(O)NR10R11、芳基、芳基烷基、SO2NR10R11和C(O)OR10，其中烷基、芳基和芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R6选自R9、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)OR10、CH(CH3)CO2H、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-P(O)2OH、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝N-CN)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝N-CN)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝N-NO2)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝N-NO2)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-杂芳基、C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2NR10-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2NR10-(C0-C6)-烷基-杂芳基、S(O)2NR10-烷基、S(O)2-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2-(C0-C6)-烷基-杂芳基、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR11、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R6基团任选被一个或者多个R14基团取代；
R9独立地选自氢、烷基、卤素、CHF2、CF3、OR10、NR10R11、NO2和CN，其中烷基任选被取代一次或者多次；
R25选自氢、烷基、环烷基、C(O)NR10R11和卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次；
R30选自烷基和(C0-C6)-烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被取代；
B1选自NR10、O和S；
D4、G4、L4、M4和T4独立地选自CR6或者N；
E选自一个键、CR10R11、O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、C(＝O)、N(R10)(C＝O)、(C＝O)N(R10)、N(R10)S(＝O)2、S(＝O)2N(R10)、C＝N-OR11、-C(R10R11)C(R10R11)-、-CH2-W1-和

W1选自O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、N(R10)(C＝O)、N(R10)S(＝O)2和S(＝O)2N(R10)；
U选自C(R5R10)、NR5、O、S、S＝O、S(＝O)2；
g和h独立地选自0-2；
p选自0-6；
y选自1和2；和
Z为选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的5-～8-元环，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；和
B)一个R1选自：


其中：
R5独立地选自氢、烷基、C(O)NR10R11、芳基、芳基烷基、SO2NR10R11和C(O)OR10，其中烷基、芳基和芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R18独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R19独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次，或者在一个碳原子上的两个R19任选合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R25选自氢、烷基、环烷基、CONR10R11和卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次；
L2、M2和T2独立地选自CR18和N；
L3、M3、T3、D3和G3独立地选自N、CR18和

条件是L3、M3、T3、D3和G3中之一为

B1选自NR10、O和S；
X选自一个键和(CR10R11)wE(CR10R11)w；
E选自一个键、CR10R11、O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、C(＝O)、N(R10)(C＝O)、(C＝O)N(R10)、N(R10)S(＝O)2、S(＝O)2N(R10)、C＝N-OR11、-C(R10R11)C(R10R11)-、-CH2-W1-和

W1选自O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、N(R10)(C＝O)、N(R10)S(＝O)2和S(＝O)2N(R10)；
U选自C(R5R10)、NR5、O、S、S＝O、S(＝O)2；
g和h独立地选自0-2；
w选自0-4；和
Q2为选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的5-～8-元环，其任选被R19取代一次或者多次。

136.   化合物用于制造治疗MMP-13介导的疾病的药物的用途，其中所述化合物选自：

和其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体；
和药学上可接受的载体，和
选自以下的药物、试剂或者治疗学试剂：(a)疾病缓和抗风湿药物；(b)非甾族抗炎药物；(c)COX-2选择性抑制剂；(e)免疫抑制剂；(f)甾族化合物；(g)生物反应调节剂；和(h)促(pro)-炎细胞因子形成的小分子抑制剂。

137.   式(I)化合物用于制造治疗MMP-13介导的疾病的药物的用途，

式(I)
其中：
R1选自烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R2选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者当R1和R2与它们连接的氮原子合起来时，形成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R3为NR20R21；
R4在各自存在时独立地选自R10、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、CF3、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR10、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R4基团任选被一个或者多个R14取代；
R10和R11在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代一次或者多次，或者当R10和R11与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R14独立地选自氢、烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基(heterocyclylalkyl)和卤素，其中烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基(heterocyclylalkyl)任选被取代一次或者多次；
R20选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次；
R21为二环或者三环稠环系统，其中至少一个环为部分饱和的，和其中所述二环或者三环稠环系统任选被取代一次或者多次；
R22选自氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、NO2、NR10R11、CN、SR10、SSR10、PO3R10、NR10NR10R11、NR10N＝CR10R11、NR10SO2R11、C(O)OR10、C(O)NR10R11、SO2R10、SO2NR10R11和氟代烷基，其中烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基和氟代烷基任选被取代一次或者多次；
R30选自烷基和(C0-C6)-烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被取代；
R50在各次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81，其中烷基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R80和R81在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R80和R81与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选选自O、S(O)x、-NH和-N(烷基)的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
Q为选自芳基和杂芳基的5-或者6-元环，其中芳基和杂芳基任选被R4取代一次或者多次；
D为选自CR22和N的成员；
x选自0～2；
y选自1和2；和
其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体，
在制造用于治疗MMP-13酶介导的疾病的药物中的用途。

138.   式(II)化合物用于制造治疗MMP-13酶介导的疾病的药物的用途，

式(II)
其中：
R1在各次存在时独立地选自烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R2选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者当R1和R2与它们连接的氮原子合起来时，形成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R4在各自存在时独立地选自R10、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、CF3、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR10、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R4基团任选被一个或者多个R14基团取代；
R10和R11在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R10和R11与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R14独立地选自氢、烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基(heterocyclylalkyl)和卤素，其中烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基(heterocyclylalkyl)任选被取代一次或者多次；
R22选自氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、NO2、NR10R11、CN、SR10、SSR10、PO3R10、NR10NR10R11、NR10N＝CR10R11、NR10SO2R11、C(O)OR10、C(O)NR10R11、SO2R10、SO2NR10R11和氟代烷基，其中烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基和氟代烷基任选被取代一次或者多次；
R50在各次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81，其中烷基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R80和R81在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R80和R81与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选选自O、S(O)x、-NH和-N(烷基)的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
Q为选自芳基和杂芳基的5-或者6-元环，其中芳基和杂芳基任选被R4取代一次或者多次；
D为选自CR22和N的成员；
x选自0～2；
y选自1和2；和
其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。

139.   式(III)化合物用于制造治疗MMP-13酶介导的疾病的药物的用途，

式(III)
其中：
R1选自烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R2选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者当R1和R2与它们连接的氮原子合起来时，形成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R3为NR20R21；
R4在各自存在时独立地选自R10、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、CF3、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR10、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R4基团任选被一个或者多个R14取代；
R10和R11在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代一次或者多次，或者当R10和R11与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R14独立地选自氢、烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基(heter0cyclylalkyl)和卤素，其中烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基(heterocyclylalkyl)任选被取代一次或者多次；
R20选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次；
R21为二环或者三环稠环系统，其中至少一个环为部分饱和的，和其中所述二环或者三环稠环系统任选被取代一次或者多次；
R22选自氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、NO2、NR10R11、CN、SR10、SSR10、PO3R10、NR10NR10R11、NR10N＝CR10R11、NR10SO2R11、C(O)OR10、C(O)NR10R11、SO2R10、SO2NR10R11和氟代烷基，其中烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基和氟代烷基任选被取代一次或者多次；
R30选自烷基和(C0-C6)-烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被取代；
R50在各次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81，其中烷基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R80和R81在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R80和R81与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选选自O、S(O)x、-NH和-N(烷基)的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
Q为选自芳基和杂芳基的5-或者6-元环，其中芳基和杂芳基任选被R4取代一次或者多次；
D为选自CR22和N的成员；
x选自0～2；
y选自1和2；和
其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。

140.   式(IV)化合物用于制造治疗MMP-13酶介导的疾病的药物的用途，

式(IV)
其中：
R1选自烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R2选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者当R1和R2与它们连接的氮原子合起来时，形成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R3为NR20R21；
R4在各自存在时独立地选自R10、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、CF3、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR10、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R4基团任选被一个或者多个R14取代；
R10和R11在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R10和R11与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代的3-～8-元环；
R14独立地选自氢、烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基(heterocyclylalkyl)和卤素，其中烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基(heterocyclylalkyl)任选被取代一次或者多次；
R20选自氢和烷基，其中烷基任选被取代；
R21为二环或者三环稠环系统，其中至少一个环为部分饱和的，和其中所述二环或者三环稠环系统任选被取代；
R23选自氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、NO2、NR10R11、CN、SR10、SSR10、PO3R10、NR10NR10R11、NR10N＝CR10R11、NR10SO2R11、C(O)OR10和氟代烷基，其中烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基和氟代烷基任选被取代一次或者多次；
R30选自烷基和(C0-C6)-烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被取代；
R50在各次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81，其中烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81任选被取代；
R80和R81在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R80和R81与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选选自O、S(O)x、-NH和-N(烷基)的杂原子并且任选被取代的3-～8-元环；
W为选自芳基和杂芳基的5-或者6-元环，其中芳基和杂芳基任选被R4取代一次或者多次；
x选自0～2；
y选自1和2；和
其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。

141.   式(V)化合物用于制造治疗MMP-13酶介导的疾病的药物的用途，

式(V)
其中：
R1在各次出现时独立地选自烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R2选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者当R1和R2与它们连接的氮原子合起来时，形成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R4在各自存在时独立地选自R10、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、CF3、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR10、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R4基团任选被一个或者多个R14取代；
R10和R11在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R10和R11与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代的3-～8-元环；
R14独立地选自氢、烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基(heterocyclylalkyl)和卤素，其中烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基(heterocyclylalkyl)任选被取代一次或者多次；
R23选自氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、NO2、NR10R11、CN、SR10、SSR10、PO3R10、NR10NR10R11、NR10N＝CR10R11、NR10SO2R11、C(O)OR10和氟代烷基，其中烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基和氟代烷基任选被取代一次或者多次；
R50在各次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81，其中烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81任选被取代；
R80和R81在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R80和R81与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选选自O、S(O)x、-NH和-N(烷基)的杂原子并且任选被取代的3-～8-元环；
W为选自芳基和杂芳基的5-或者6-元环，其中芳基和杂芳基任选被R4取代一次或者多次；
x选自0～2；
y选自1和2；和
其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。

142.   式(VI)化合物用于制造治疗MMP-13酶介导的疾病的药物的用途，

式(VI)
其中：
R1选自烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R2选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者当R1和R2与它们连接的氮原子合起来时，形成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R3为NR20R21；
R4在各自存在时独立地选自R10、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、CF3、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR10、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R4基团任选被一个或者多个R14取代；
R10和R11在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R10和R11与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代的3-～8-元环；
R14独立地选自氢、烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷(heterocyclylalkyl)基和卤素，其中烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基(heterocyclylalkyl)任选被取代一次或者多次；
R20选自氢和烷基，其中烷基任选被取代；
R21为二环或者三环稠环系统，其中至少一个环为部分饱和的，和其中所述二环或者三环稠环系统任选被取代；
R23选自氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、NO2、NR10R11、CN、SR10、SSR10、PO3R10、NR10NR10R11、NR10N＝CR10R11、NR10SO2R11、C(O)OR10和氟代烷基，其中烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基和氟代烷基任选被取代一次或者多次；
R50在各次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81，其中烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81任选被取代；
R80和R81在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R80和R81与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选选自O、S(O)x、-NH和-N(烷基)的杂原子并且任选被取代的3-～8-元环；
W为选自芳基和杂芳基的5-或者6-元环，其中芳基和杂芳基任选被R4取代一次或者多次；
x选自0～2；
y选自1和2；和
其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。

说明书嘧啶或三嗪稠合的二环金属蛋白酶抑制剂
对相关申请的交叉引用
本申请要求提交于2005年11月9日的美国临时申请No.60/734,991、提交于2005年8月8日的美国临时申请No.60/706,465和提交于2005年5月20日的美国临时申请No.60/683,470的优先权，它们的全部内容在此引入作为参考。
发明领域
本发明广泛涉及含酰胺的杂二环金属蛋白酶抑制化合物，并且更特别而言，涉及杂二环MMP-13抑制化合物。
发明背景
基体金属蛋白酶(MMPs)和聚合酶(ADAMTS＝具有凝血栓蛋白基序的降解和金属蛋白酶)是结构相关的含锌酶家族，已经报道，含锌酶介导正常生理过程(比如胚胎发育、再现和组织改造)中的结缔组织的断裂。已经提出，MMPs和聚合酶的过量表达或者胞外基质合成和降解的失衡是炎性、恶性和变性疾病过程中的因素。因此，MMPs和聚合酶是多种炎性、恶性和变性疾病(比如风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、牙周炎、多发性脑硬化、牙龈炎、角膜表皮炎和胃溃疡)、动脉粥样硬化症、新生内膜增殖(导致术后再狭窄和缺血性心力衰竭)和肿瘤转移的治疗学抑制剂的靶体。
ADAMTSs是一组在人类19 ADAMTS基因中编码的蛋白酶。ADAMTSs是在胞外广泛存在的酶，其功能包括处理胶原蛋白、裂解基体蛋白多糖、抑制血管形成和血液凝固稳定性(Biochem.J.2005，386，15-27；Arthritis Res.Ther.2005，7，160-169；Curr.Med.Chem.Anti-Inflammatory Anti-Allergy Agents 2005，4，251-264)。
已经报道，哺乳动物MMP家族包括至少20种酶(Chem.Rev.1999，99，2735-2776)。胶原酶-3(MMP-13)是已经得到鉴定的三种胶原酶中的一种。基于对MMP家族各个成员的区域结构的鉴定，已经确定，MMPs的催化域含有两个锌原子；这些锌原子中之一起催化作用，并且域包含在催化域的保持氨基酸序列中的三个组氨酸配位。MMP-13在风湿性关节炎、骨关节炎、腹主动脉瘤、乳腺癌、头部和颈部鳞状细胞癌和阴户鳞状细胞癌中过表达。MMP-13的基本基质为纤维状胶原蛋白(类型I、II、III)和凝胶、蛋白多糖、细胞因子和其它ECM(胞外基质)组分。
MMPs的活化涉及前肽的除去，所述前肽的特征在于未成对的半胱氨酸残基配位起催化作用的锌(II)离子。MMP-3催化域和TIMP-1以及MMP-14催化域和TIMP-2之间的配合物的X射线晶体结构同样表明了起催化作用的锌(II)离子通过半胱氨酸残基的硫醇络合。研制有效MMP抑制化合物中的难题包括几种因素，包括选择性对广谱MMP抑制剂的选择和使得所述化合物经口服途径给药时可以生物利用。
发明概述
本发明涉及一类新颖的抑制金属蛋白酶的含杂二环酰胺的药物试剂。特别是，本发明提供一类新颖的表现出有效的MMP-13抑制活性和/或对MMP-3、MMP-8、MMP-12、ADAMTS-4和ADAMTS-5具有活性的金属蛋白酶抑制化合物。
本发明提供了几类新颖的含酰胺杂二环金属蛋白酶化合物，其中一些由以下通式表示：

式(I)

式(II)

式(III)

式(IV)

式(V)

式(VI)
其中先前式(I)～(VI)中的所有变量如下文所定义。
本发明的杂二环金属蛋白酶抑制化合物可以用于金属蛋白酶介导的疾病的治疗中，比如风湿性关节炎、骨关节炎、腹主动脉瘤、癌症、炎症、动脉粥样硬化症、多发性脑硬化、慢性阻塞性肺病、眼部疾病、神经学疾病、精神病学疾病、血栓形成、细菌感染、帕金森氏症、疲劳、颤动、糖尿病性视网膜病、视网膜血管疾病、老化、痴呆病、心肌病、肾管状缺陷、糖尿病、精神异常、运动障碍、颜色异常、聋、炎性和纤维化综合症、肠内脏综合症、变应性、阿尔茨海默氏病、动脉蚀斑形成、牙周病、病毒感染、中风、心血管疾病、再输注损伤、外伤、组织对化学品的暴露或者对组织的氧化性损伤、创伤愈合、痔疮、皮肤美化、疼痛、炎性疼痛、骨骼疼痛和关节疼痛。
特别是，本发明的杂二环金属蛋白酶抑制化合物可以用于MMP-13介导的骨关节炎的治疗中，和可以用于治疗其它特征在于过量胞外基质降解和/或改造的MMP-13介导的症状、炎性、恶性和变性疾病，比如癌症，和慢性炎性疾病(比如关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化症、腹主动脉瘤、炎症、多发性脑硬化和慢性阻塞性肺病)和疼痛(比如炎性疼痛、骨骼疼痛和关节疼痛)。
本发明还提供了可以在治疗或者预防金属蛋白酶(特别是MMP-13)介导的疾病的药物组合物中用作活性成分的杂二环金属蛋白酶抑制化合物。本发明还预期所述化合物在口服或者胃肠外给药药物组合物中的用途，所述药物组合物包含一种或者多种在此公开的杂二环金属蛋白酶抑制化合物。
本发明进一步提供了通过本领域已知的标准方法给药包含杂二环金属蛋白酶抑制化合物的制剂抑制金属蛋白酶的方法，所述制剂包括但不限于口服、直肠、局部、静脉内、胃肠外(包括但不限于肌内、静脉内)、眼部(眼睛)、经皮、吸入(包括但不限于经肺、喷雾吸入)、经鼻、舌下、皮下或者关节内制剂，用于处理由金属蛋白酶导致或者与金属蛋白酶相关的疾病或者症状，特别是MMP-13，包括预防学和治疗学处理。不过在任何给定的情形中，最适宜的路线将取决于进行治疗的状况的性质和严重程度以及活性成分的性质。根据本发明的化合物可以合意地以单元剂型形式存在，并且可以通过任何制药领域熟知的方法进行制备。
本发明的杂二环金属蛋白酶抑制化合物可以与疾病改性抗风湿药物、非甾族抗炎药物、COX-2选择性抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、甾族化合物、生物反应调节物或者其它抗炎剂或者可以用于处理趋化因子介导的疾病的治疗剂联用。
发明详述
在此单独使用或者作为其它基团一部分使用的术语“烷基”或者“烷”表示任选取代的直链和支链饱和烃基，优选在直链上具有1～10个碳原子，最优选为低级烷基。例证性的未被取代的所述基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基等等。例证性的取代基可以包括但不限于一种或者多种以下基团：卤素、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、芳基(例如，形成苄基)、环烷基、环烯基、羟基或者被保护的羟基、羧基(-COOH)、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基、氨基甲酰基(NH2-CO-)、取代氨基甲酰基((R10)(R11)N-CO-，其中R10或者R11如下所定义，不过R10或者R11中至少一个不是氢)、氨基、杂环、单或者二烷基氨基或者硫醇(-SH)。
在此使用的术语“低级烷”或者“低级烷基”表示在直链上具有1～4个碳原子的如以上对烷基所述的任选取代的基团。
术语“烷氧基”表示经氧连接物(-O-)键接的如上所述的烷基。
在此单独使用或者作为其它基团一部分使用的术语“烯基”表示任选取代的、在链上含有至少一个碳碳双键的直链和支链烃基，并且优选在直链上具有2～10个碳原子。例证性的未被取代的所述基团包括乙烯基、丙烯基、异丁烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基等等。例证性的取代基可以包括但不限于一种或者多种以下基团：卤素、烷氧基、烷硫基、烷基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、羟基或者被保护的羟基、羧基(-COOH)、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基、氨基甲酰基(NH2-CO-)、取代氨基甲酰基((R10)(R11)N-CO-，其中R10或者R11如下所定义，不过R10或者R11中至少一个不是氢)、氨基、杂环、单或者二烷基氨基或者硫醇(-SH)。
在此单独使用或者作为其它基团一部分使用的术语“炔基”表示任选取代的、在链上含有至少一个碳碳三键的直链和支链烃基，并且优选在直链上具有2～10个碳原子。例证性的未被取代的所述基团包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基和癸炔基等等。例证性的取代基可以包括但不限于一种或者多种以下基团：卤素、烷氧基、烷硫基、烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基、羟基或者被保护的羟基、羧基(-COOH)、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基、氨基甲酰基(NH2-CO-)、取代氨基甲酰基((R10)(R11)N-CO-，其中R10或者R11如下所定义，不过R10或者R11中至少一个不是氢)、氨基、杂环、单或者二烷基氨基或者硫醇(-SH)。
在此单独使用或者作为其它基团一部分使用的术语“环烷基”表示含有一个带有3～9个碳原子的环的任选取代的、饱和环状烃环系统。例证性的未被取代的所述基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。例证性的取代基包括但不限于一个或者多个如上所述的烷基或者一个或者多个如以上烷基取代基的基团。
在此单独使用或者作为其它基团一部分使用的术语“二环烷基”表示任选取代的、饱和环状桥接烃环系统，合意地含有2或者3个环并且每个环中含有3～9个碳原子。例证性的未被取代的所述基团包括但不限于金刚烷基、二环[2.2.2]辛烷、二环[2.2.1]庚烷和立方烷。例证性的取代基包括但不限于一个或者多个如上所述的烷基或者一个或者多个如以上烷基取代基的基团。
在此单独使用或者作为其它基团一部分使用的术语“螺烷基”表示任选取代的、饱和烃环系统，其中两个环经一个碳原子桥接并且每个环中含有3～9个碳原子。例证性的未被取代的所述基团包括但不限于螺[3.5]壬烷、螺[4.5]癸烷或者螺[2.5]辛烷。例证性的取代基包括但不限于一个或者多个如上所述的烷基或者一个或者多个如以上烷基取代基的基团。
在此单独使用或者作为其它基团一部分使用的术语“螺杂烷基”表示任选取代的、饱和烃环系统，其中两个环经一个碳原子桥接并且每个环中含有3～9个碳原子。至少一个碳原子被独立地选自N、O和S的杂原子替代。所述氮和硫杂原子可以任选被氧化。例证性的未被取代的所述基团包括但不限于1，3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮。例证性的取代基包括但不限于一个或者多个如上所述的烷基或者一个或者多个如以上烷基取代基的基团。
在此单独使用或者作为其它基团一部分使用的术语“芳”或者“芳基”表示任选取代的、同素环芳香基团，优选含有1或者2个环和6～12个碳原子。例证性的未被取代的所述基团包括但不限于苯基、联苯基和萘基。例证性的取代基包括但不限于一个或多个硝基、如上所述的烷基或者如以上作为烷基取代基的基团。
在此使用的术语“杂环”或者“杂环系统”表示杂环基、杂环烯基或者杂芳基基团，其含有碳原子和1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，并且包括其中任何上述定义的杂环稠合到一个或者多个杂环、芳基或者环烷基基团上的任何二环或者三环基团。所述氮和硫杂原子可以任选被氧化。所述杂环可以以任何导致稳定结构的杂原子或者碳原子连接它的侧链基团。在此所述的杂环可以在碳原子或者氮原子上被取代。
杂环的实例包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、isatinoyl、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢氮茚基、异氮杂茚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基白啶基、羟吲哚基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫代苯基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、呫吨基。
杂环的其它实施例包括但不限于，“杂二环烷基”基团，比如7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷、7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷和1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。
“杂环烯基”表示约3～约10个原子的非芳香单环或者多环烃环系统，合意地约4～约8个原子，其中所述环系统中的一个或者多个碳原子为不是碳的杂原子，例如氮、氧或者硫原子，和其中含有至少一个碳-碳双键或者碳-氮双键。所述环系统的环的环大小可以包括5～6个环原子。在杂环烯基前的前缀氮杂、氧杂或者硫杂分别指至少一个氮、氧或者硫原子作为环原子存在。杂环烯基可以任选被一个或者多个如本文中所定义的取代基取代。所述杂环烯基的氮或者硫原子还可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或者S，S-二氧化物。
在此使用的“杂环烯基”包括，例如但不限于描述在Paquette，LeoA.：″Principles of Modern Heterocyclic Chemistry″(W.A.Benjamin，NewYork，1968)，特别是Chapters 1，3，4，6，7，和9；″The Chemistry ofHeterocyclic Compounds，A series of Monographs″(John Wiley & Sons，New York，1950～至今)，特别是Volumes 13，14，16，19和28；和″J.Am.Chem.Soc.″，82：5566(1960)中所述的那些，其所有内容都在此引入作为参考。例证性的单环氮杂杂环烯基包括但不限于，1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基和2-吡唑啉基等等。例证性的氧杂杂环烯基包括但不限于，3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基和氟代二氢呋喃基。例证性的多环氧杂杂环烯基为7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基。
“杂环基”或者“杂环烷基”表示约3～约10个碳原子的非芳香饱和单环或者多环环状系统，合意地4～8个碳原子，其中所述环状系统中的一个或者多个碳原子为不是碳的杂元素，例如氮、氧或者硫。所述环系统的环的环大小可以包括5～6个环原子。在杂环基前的前缀氮杂、氧杂或者硫杂分别指至少一个氮、氧或者硫原子作为环原子存在。杂环基可以任选被一个或者多个可以相同或者不同并且如本文所定义的取代基所取代。所述杂环基的氮或者硫原子还可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或者S，S-二氧化物。
在此使用的“杂环基”包括，例如但不限于描述在Paquette，Leo A.：″Principles of Modern Heterocyclic Chemistry″(W.A.Benjamin，NewYork，1968)，特别是Chapters 1，3，4，6，7和9；″The Chemistry ofHeterocyclic Compounds，A series of Monographs″(John Wiley & Sons，New York，1950～至今)，特别是Volumes 13，14，16，19和28；和″J.Am.Chem.Soc.″，82：5566(1960)中的那些。例证性的单环杂环基环包括但不限于，哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和四氢噻喃基等等。
“杂芳基”表示约5～约10个原子的芳香单环或者多环环状系统，其中所述环状系统中的一个或者多个原子是不是碳的杂原子，例如氮、氧或者硫。所述环状系统的环的环大小包括5～6个环原子。“杂芳基”还可以任选被一个或者多个可以相同或者不同并且如本文所定义的取代基所取代。在杂芳基前的前缀氮杂、氧杂或者硫杂分别指至少一个氮、氧或者硫原子作为环原子存在。杂芳基中的氮原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物。在此使用的杂芳基包括，例如但不限于描述在Paquette，Leo A.；″Principles of Modern Heterocyclic Chemistry″(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是Chapters 1，3，4，6，7和9；″The Chemistryof Heterocyclic Compounds，A series of Monographs″(John Wiley & Sons，New York，1950～至今)，特别是Volumes 13，14，16，19和28；和″J.Am.Chem.Soc.″，82：5566(1960)中的那些。例证性的杂芳基和取代杂芳基基团包括但不限于，吡嗪基、噻吩基、异噻唑基、噁唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、1，2，4-噻二唑基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并氮杂吲哚、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并噻唑基、二氧戊环基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、中氮茚基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、噁二唑基、噁嗪基、环氧乙基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯烷基、喹唑啉基、喹啉基、四嗪基、四唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、噻三唑基、噻嗪基、噻吩基、5-硫代-1，2，4-二唑基、硫代吗啉基、硫代苯基、硫代吡喃基、三唑基和三唑酮基。
短语“稠合”是指“稠合”前提及的基团经两个相邻的原子连接在“稠合”后提及的环系统上，从而形成二环系统。例如，“杂环烷基稠合的芳基”包括但不限于，2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英、4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、3H-苯并噁唑-2-酮和3，4-二氢-2H-苯并[f][1，4]氧氮杂卓-5-酮。
术语“氨基”表示基团-NH2，其中一个或者两个氢原子可以被任选取代的烃基替换。例证性的氨基包括但不限于，正丁基氨基、叔丁基氨基、甲基丙基氨基和乙基二甲基氨基。
术语“环烷基烷基”表示环烷基-烷基，其中如上所述的环烷基键接在如上所定义的烷基上。所述环烷基烷基基团可以含有低级烷基部分。例证性的环烷基烷基基团包括但不限于，环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基乙基、环戊基乙基、环己基丙基、环丙基丙基、环戊基丙基和环己基丙基。
术语“芳基烷基”表示如上所述的芳基键接在如上所定义的烷基上。
术语“杂芳基烷基”表示如上所述的杂芳基基团键接在如上所定义的烷基上。
术语“杂环烷基”或者“杂环烷基烷基”表示如上所述的杂环基基团键接在如上所定义的烷基上。
在此单独使用或者作为其它基团一部分使用的术语“卤素”、“卤代”或者“卤”表示氯、溴、氟和碘。
术语“卤代烷基”表示如上所述的卤素基团键接在如上所定义的烷基上。氟代烷基为例证性的基团。
术语“氨基烷基”表示如上所定义的氨基键接在如上所定义的烷基上。
短语“其中至少一个环为部分饱和的环的二环稠合环系统”表示其中至少一个环为非芳香环的8-～13-元稠合二环基团。所述环基团具有碳原子和任选1-4个独立地选自N、O和S的杂原子。例证性实施例包括但不限于茚满基、四氢萘基、四氢喹啉基和苯并环庚基。
短语“其中至少一个环为部分饱和的环的三环稠合环系统”表示其中至少一个环为非芳香环的9-～18-元稠合三环基团。所述环基团具有碳原子和任选1-7个独立地选自N、O和S的杂原子。例证性实例包括但不限于，芴、10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯和2，2a，7，7a-四氢-1H-环丁并[a]茚。
术语“药学上可接受的盐”是指公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或者碱盐得到改造。药学上可接受的盐的实例包括但不限于，碱性残基(比如胺)的无机或者有机酸盐；酸性残基(比如羧酸)的碱金属或者有机盐；等等。由此，其实例可以为但不限于，钠、钾、胆碱、赖氨酸、精氨酸或者N-甲基-葡糖胺盐等等。
药学上可接受的盐包括母体化合物形成的常规无毒盐或者季铵盐，例如，由无毒无机酸或者有机酸形成的盐。例如，所述常规的无毒盐包括由无机酸得到的盐，例如但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、胺磺酰基盐、磷盐和氮盐等等；以及由有机酸制备的盐，例如但不限于醋酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、扑酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、苯基马来酸盐、谷氨酸盐、安息香酸盐、水杨酸盐、磺胺酸盐、2-乙酰氧基-安息香酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙二磺酸盐、草酸盐和羟乙磺酸盐等等。
本发明化合物药学上可接受的盐可以由含有碱性或者酸性部分的母体化合物通过常规化学方法进行合成。通常，所述盐可以通过以下方式进行制备：使这些化合物的游离酸或者碱形式与化学计量的适当碱或者酸在水中或者在有机溶剂中或者在二者的混合物中进行反应。有机溶剂包括但不限于，非水介质，比如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或者乙腈。适宜的盐的列举公开于Remington Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1990，p.1445中，其公开内容在此引入作为参考。
短语“药学上可接受的”是指在主流药物判断范围内、适用于与人类或者动物组织接触而无过度毒性、刺激、变应性反应或者其它问题或者并发症、具有合理益处/危险比例的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
短语“药学上可接受的载体”表示本领域普遍接受的用于将生物活性剂递送给哺乳动物(例如人类)的介质。所述载体通常根据充分在本领域普通技术人员能力范围内的需要确定和考虑的多种因素进行配制。这些因素包括但不限于：进行配制的活性剂的类型和性质；意欲给药含活性剂组合物的对象；给药组合物的预定途径；和，所针对的治疗学适应症。药学上可接受的载体包括含水和非水液体介质以及多种固体和半固体剂型。所述载体可以包含除活性剂之外的多种不同成分和添加剂，所述另外的成分基于多种本领域普通技术人员熟知的原因被包含在制剂中，例如，稳定活性剂。药学上可接受的载体的非限制性实例为透明质酸及其盐和微球(包括但不限于聚(D，L)-丙交酯-共-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚(L-乳酸)(PLA)、聚(己内酯)(PCL)和牛血清蛋白(BSA))。适宜的药学上可接受的载体的描述和在它们选择中涉及的因素可以发现于多种可以轻易获得资源中，例如，Remington ′sPharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，其全部内容在此引入作为参考。
特别适用于与片剂结合的药学上可接受的载体包括，例如，惰性稀释剂，比如纤维素、碳酸钙或者碳酸钠、乳糖、磷酸钙或者磷酸钠；崩解剂，比如交联羟甲纤维素钠、交联聚烯吡酮、玉米淀粉或者藻酸；粘合剂，比如聚烯吡酮、淀粉、凝胶或者阿拉伯胶；和润滑剂，比如硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石。所述片剂可以无包衣或者它们可以通过已知的工艺(包括微囊法)进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，延时物质(比如单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯)可以单独使用或者与石蜡一起使用。
用于口服应用的制剂还可以作为硬胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如纤维素、乳糖、磷酸钙或者高岭土)混合，或者作为软胶囊存在，其中活性成分与非水或者油类介质(比如甘油、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液体石蜡或者橄榄油)混合。
本发明组合物还可以被配制成混悬剂，其中包括与至少一种适于制造混悬剂的药学上可接受的赋形剂混合的本发明化合物。在另一实施方案中，可以将本发明药物组合物配制成适于通过加入适宜的赋形剂制备混悬剂的可分散粉剂和粒剂。
适用于与混悬剂联合使用的载体包括助悬剂(比如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶、阿拉伯树胶)、分散剂或者润湿剂(比如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂))、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸盐)、氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七烯氧基乙醇)、氧化乙烯与由脂肪酸和己糖醇酸酐衍生得到的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯)；和增稠剂(比如卡波姆、蜂蜡、硬石蜡或者鲸蜡醇)。所述混悬剂还可以含有一种或者多种防腐剂，比如乙酸、甲基和/或正丙基对羟基苯甲酸酯；一种或者多种着色剂；一种或者多种增香剂；和一种或者多种甜味剂，比如蔗糖或者糖精。
环糊精可以作为水溶性增强剂加入其中。优选的环糊精包括α-、β-和γ-环糊精的羟丙基、羟乙基、葡糖基、麦芽糖基和麦芽糖三基衍生物。应用的溶解性增强剂的量将取决于在组合物中的本发明化合物的量。
术语“制剂”表示包括含有活性成分和构成载体的惰性成分的产品，以及任何由任意两种或者更多种成分组合、配合或者聚集直接或者间接得到的产品，或者任何由一种或者多种成分分解、或者由一种或者多种成分的其它类型反应或者相互作用得到的产品。据此，本发明的药物制剂包括任何通过混合本发明化合物和药物载体而制备的组合物。
术语“N-氧化物”表示可以以已知的方式通过以下反应获得的化合物，使含有氮原子(比如在吡啶基基团中)的本发明化合物与过氧化氢或者过酸(比如3-氯过氧苯甲酸)在惰性溶剂(比如二氯甲烷)中，在约-10-80℃的温度下(合意地在约0℃)进行反应。
术语“多晶型物”表示为具体晶体构造的化合物形式。某些多晶型物可以表现出增强的热力学稳定性，并且可能比其它多晶型物更适于包含在药物制剂中。
本发明化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，和因此，可以作为立体异构体存在，比如双键异构体(即，几何异构体)、对映异构体或者非对映异构体。根据本发明，在此所表明的化学结构，和由此本发明化合物，包括所有相应的对映异构体和立体异构体，即立体异构纯形式(例如，几何纯、光学异构纯或者非对映异构纯)以及光学异构和立体异构混合物。
术语“外消旋混合物”表示相对于分子中的所有手性中心，约50％的一种对映异构体和约50％的相应对映异构体的混合物。由此，本发明包括式(I)～(VI)化合物的所有光学异构纯化合物、光学异构富集化合物和外消旋混合物。
本发明化合物的光学异构混合物和立体异构混合物可以通过熟知的方法拆分成它们的组分对映异构体或者立体异构体。其实例包括但不限于，形成手性盐和使用手性或者高效液相色谱法“HPLC”以及形成和结晶手性盐。参见，例如，Jacques，J.等人，Enantiomers，Racematesand Resolutions(Wiley-Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of CarbonCompounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.，Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of NotreDame Press，Notre Dame，hid.，1972)；Stereochemistry of OrganicCompounds，Ernest L.Eliel，Samuel H.Wilen and Lewis N.Manda(1994John Wiley & Sons，Inc.)和Stereoselective Synthesis A PracticalApproach，Mihaly Nogradi(1995VCH Publishers，hie，NY，N.Y.)。对映异构体和立体异构体还可以由立体异构或者光学异构纯的中间体、试剂和催化剂通过熟知的不对称合成法获得。
术语“取代”意图表示使用“取代”表达的指定原子上的一个或者多个氢原子被替换为选定的指定基团，条件是没有超出指定原子的正常价，并且所述取代形成稳定的化合物。当取代基为酮(即，＝O)基团时，那么原子上的2个氢原子被替换。
除非本发明化合物的部分被定义未被取代，否则化合物的部分可以被取代。除了以上提供的任意取代基之外，本发明化合物的部分可以任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代：
C1-C4烷基；
C2-C4烯基；
C2-C4炔基；
CF3；
卤素；
OH；
O-(C1-C4烷基)；
OCH2F；
OCHF2；
OCF3；
ONO2；
OC(O)-(C1-C4烷基)；
OC(O)-(C1-C4烷基)；
OC(O)NH-(C1-C4烷基)；
OC(O)N(C1-C4烷基)2；
OC(S)NH-(C1-C4烷基)；
OC(S)N(C1-C4烷基)2；
SH；
S-(C1-C4烷基)；
S(O)-(C1-C4烷基)；
S(O)2-(C1-C4烷基)；
SC(O)-(C1-C4烷基)；
SC(O)O-(C1-C4烷基)；
NH2；
N(H)-(C1-C4烷基)；
N(C1-C4烷基)2；
N(H)C(O)-(C1-C4烷基)；
N(CH3)C(O)-(C1-C4烷基)；
N(H)C(O)-CF3；
N(CH3)C(O)-CF3；
N(H)C(S)-(C1-C4烷基)；
N(CH3)C(S)-(C1-C4烷基)；
N(H)S(O)2-(C1-C4烷基)；
N(H)C(O)NH2；
N(H)C(O)NH-(C1-C4烷基)；
N(CH3)C(O)NH-(C1-C4烷基)；
N(H)C(O)N(C1-C4烷基)2；
N(CH3)C(O)N(C1-C4烷基)2；
N(H)S(O)2NH2；
N(H)S(O)2NH-(C1-C4烷基)；
N(CH3)S(O)2NH-(C1-C4烷基)；
N(H)S(O)2N(C1-C4烷基)2；
N(CH3)S(O)2N(C1-C4烷基)2；
N(H)C(O)O-(C1-C4烷基)；
N(CH3)C(O)O-(C1-C4烷基)；
N(H)S(O)2O-(C1-C4烷基)；
N(CH3)S(O)2O-(C1-C4烷基)；
N(CH3)C(S)NH-(C1-C4烷基)；
N(CH3)C(S)N(C1-C4烷基)2；
N(CH3)C(S)O-(C1-C4烷基)；
N(H)C(S)NH2；
NO2；
CO2H；
CO2-(C1-C4烷基)；
C(O)N(H)OH；
C(O)N(CH3)OH；
C(O)N(CH3)OH；
C(O)N(CH3)O-(C1-C4烷基)；
C(O)N(H)-(C1-C4烷基)；
C(O)N(C1-C4烷基)2；
C(S)N(H)-(C1-C4烷基)；
C(S)N(C1-C4烷基)2；
C(NH)N(H)-(C1-C4烷基)；
C(NH)N(C1-C4烷基)2；
C(NCH3)N(H)-(C1-C4烷基)；
C(NCH3)N(C1-C4烷基)2；
C(O)-(C1-C4烷基)；
C(NH)-(C1-C4烷基)；
C(NCH3)-(C1-C4烷基)；
C(NOH)-(C1-C4烷基)；
C(NOCH3)-(C1-C4烷基)；
CN；
CHO；
CH2OH；
CH2O-(C1-C4烷基)；
CH2NH2；
CH2N(H)-(C1-C4烷基)；
CH2N(C1-C4烷基)2；
芳基；
杂芳基；
环烷基；和
杂环基。
在一些情形中，环取代基可以显示为通过从环中心伸出的键连接在环上。存在于环上的所述取代基的数目由数字下标表示。此外，所述取代基可以存在于任何可利用的环原子上，所述可利用的环原子是任何带有环取代基可以替换的氢原子的环原子。基于例证性的目的，如果变量RX定义为：

这将表示RX是带有五个RX取代基的环己基环。RX取代基可以连接在任何可利用的环原子上。例如，该结构包括的构造为，比如：

这些构型是例证性的，并不意图以任何方式限制本发明的范围。
在本发明的一种实施方案中，含酰胺杂二环金属蛋白酶化合物可以由通式(I)表示：

式(I)
其中：
R1选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、二环烷基、杂二环烷基、螺烷基、螺杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基稠合芳基、杂环烷基稠合芳基、环烷基稠合杂芳基、杂环烷基稠合杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、二环烷基烷基、杂二环烷基烷基、螺烷基烷基、螺杂烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基稠合芳基烷基、杂环烷基稠合芳基烷基、环烷基稠合杂芳基烷基和杂环烷基稠合杂芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R2选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者当R1和R2与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R3为NR20R21；
R4在各自存在时独立地选自R10、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、CF3、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR10、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R4基团任选被一个或多个R14基团取代；
R10和R11在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代一次或者多次，或者当R10和R11与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选含有选自O、S(O)x或者NR50的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
R14独立地选自氢、烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基和卤素，其中烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基任选被取代一次或者多次，
R20选自氢和烷基，其中烷基任选被取代一次或者多次；
R21为二环或者三环稠环系统，其中至少一个环为部分饱和的，和其中所述二环或者三环稠环系统任选被取代一次或者多次；
R22选自氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、NO2、NR10R11、CN、SR10、SSR10、PO3R10、NR10NR10R11、NR10N＝CR10R11、NR10SO2R11、C(O)OR10、C(O)NR10R11、SO2R10、SO2NR10R11和氟代烷基，其中烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基和氟代烷基任选被取代一次或者多次；
R30选自烷基和(C0-C6)-烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被取代；
R50在各次出现时独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80和SO2NR80R81，其中烷基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R80和R81在各次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、氟代烷基、杂环烷基烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基烷基任选被取代，或者当R80和R81与它们连接的氮原子合起来时，构成含有碳原子和任选选自O、S(O)x、-NH和-N(烷基)的杂原子并且任选被取代一次或者多次的3-～8-元环；
Q为选自芳基和杂芳基的5-或者6-元环，其中芳基和杂芳基任选被R4取代一次或者多次；
D为选自CR22和N的成员；
x选自0～2；
y选自1和2；和
其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。
在另一实施方案中，式(I)化合物可以选自组I(a)：

并且其中：
R51独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和卤代烷基，其中烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次。
在另一实施方案中，式(I)化合物可以选自：

在另一实施方案中，式(I)化合物可以选自：

在一些实施方案中，式(I)化合物的R3可以选自取代基组1：

其中：
R5独立地选自氢、烷基、C(O)NR10R11、芳基、芳基烷基、SO2NR10R11和C(O)OR10，其中烷基、芳基和芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R7独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、R4和NR10R11，其中烷基和环烷基任选被取代一次或者多次，或者在相同碳原子上的两个R7基团任选合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R9在各自存在时独立地选自R10、氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CHF2、CF3、OR10、COOR10、CH(CH3)CO2H、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-P(O)2OH、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝N-CN)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝N-CN)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝N-NO2)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝N-NO2)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-杂芳基、C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2NR10-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2NR10-(C0-C6)-烷基-杂芳基、S(O)2NR10-烷基、S(O)2-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2-(C0-C6)-烷基-杂芳基、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR11、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R4基团任选被一个或者多个R14取代；
E选自一个键、CR10R11、O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、C(＝O)、N(R10)(C＝O)、(C＝O)N(R10)、N(R10)S(＝O)2、S(＝O)2N(R10)、C＝N-OR11、-C(R10R11)C(R10R11)-、-CH2-W1-和

W1选自O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、N(R10)(C＝O)、N(R10)S(＝O)2和S(＝O)2N(R10)；
U选自C(R5R10)、NR5、O、S、S＝O和S(＝O)2；
A和B独立地选自CR9、CR9R10、NR10、N、O和S；
G、L、M和T独立地选自CR9和N；
g和h独立地选自0-2；
m和n独立地选自0-3，条件是：
当E存在时，m和n不都是3；
当E为-CH2-W1-时，m和n不是3；和
当E为一个键时，m和n不是0；和
p选自0-6；
其中虚线表示碳“a”和A之间，或者碳“a”和B之间两种情况之一的双键。
例如，在一些实施方案中，组I(a)化合物的R3可以选自如上文所定义的取代基组1。
在一些实施方案中，式(I)的R3可以选自取代基组I(2)：

其中：
R选自C(O)NR10R11、COR10、SO2NR10R11、SO2R10、CONHCH3和CON(CH3)2，其中C(O)NR10R11、COR10、SO2NR10R11、SO2R10、CONHCH3和CON(CH3)2任选被取代一次或者多次；和
r选自1-4。
例如，在一些实施方案中，组I(a)化合物的R3可以选自如上文所定义的取代基组2。
在其它实施方案中，式(I)的R3可以选自取代基组3：


例如，在一些实施方案中，组I(a)结构的R3可以选自如上文所定义的取代基组3。
在另一实施方案中，R9可以选自取代基组4：


其中：
R52选自氢、卤素、CN、羟基、烷氧基、氟代烷氧基、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基、卤代烷基、C(O)NR10R11和SO2NR10R11，其中烷氧基、氟代烷氧基、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次。
例如，在一些实施方案中，取代基组3的R9可以选自如上文所定义的取代基组4。
在另一实施方案中，式(I)结构的R3可以是取代基组16：

例如，在一些实施方案中，组I(a)结构的R3可以选自如上文所定义的取代基组16。
在另一实施方案中，式(I)的R3可以选自取代基组5：

其中：
R9选自氢、氟、卤素、CN、烷基、CO2H、


例如，在一些实施方案中，组I(a)结构的R3可以选自如上文所定义的取代基组5。
在另一实施方案中，式(I)的R1可以选自取代基组6：

其中：
R25选自氢、烷基、环烷基、C(O)NR10R11和卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次；
B1选自NR10、O和S；
D2、G2、L2、M2和T2独立地选自CR18和N；和
Z为选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的5-～8-元环，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次。
例如，在另一实施方案中，组I(a)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组6。
在另一实施方案中，组I(a)结构的R1可以选自取代基组7：


例如，在一些实施方案中，组I(a)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组7。
在另一实施方案中，式(I)的R1可以选自取代基组8：

其中：
R12和R13独立地选自氢、烷基和卤素，其中烷基任选被取代一次或者多次，或者R12和R13任选合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R18独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R19独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次，或者在一个碳原子上的两个R19基团任选合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R25选自氢、烷基、环烷基、C(O)NR10R11和卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次；
J和K独立地选自CR10R18、NR10、O和S(O)x；
A1选自NR10、O和S；和
D2、G2、L2、M2和T2独立地选自CR18和N。
例如，在一些实施方案中，组I(a)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组8。
在另一实施方案中，式(I)的R1可以选自取代基组9：


例如，在一些实施方案中，组I(a)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组9。
在另一实施方案中，式(I)的R1可以选自取代基组10：


其中：
R5独立地选自氢、烷基、C(O)NR10R11、芳基、芳基烷基、SO2NR10R11和C(O)OR10，其中烷基、芳基和芳基烷基任选被取代一次或者多次；
R18独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次；
R19独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基、杂芳基、OH、卤素、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11和NR10R11，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、炔基、芳基和杂芳基任选被取代一次或者多次，或者在一个碳原子上的两个R19基团任选合起来形成＝O、＝S或者＝NR10；
R25选自氢、烷基、环烷基、CONR10R11和卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选被取代一次或者多次；
L2、M2和T2独立地选自CR18和N；
L3、M3、T3、D3和G3独立地选自N、CR18和

条件是L3、M3、T3、D3和G3中之一为

B1选自NR10、O和S；
X选自一个键和(CR10R11)wE(CR10R11)w，
E选自一个键、CR10R11、O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、C(＝O)、N(R10)(C＝O)、(C＝O)N(R10)、N(R10)S(＝O)2、S(＝O)2N(R10)、C＝N-OR11、-C(R10R11)C(R10R11)-、-CH2-W1-和

W1选自O、NR5、S、S＝O、S(＝O)2、N(R10)(C＝O)、N(R10)S(＝O)2和S(＝O)2N(R10)；
U选自C(R5R10)、NR5、O、S、S＝O、S(＝O)2；
g和h独立地选自0-2；
w选自0-4；和
Q2为选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的5-～8-元环，其任选被R19取代一次或者多次。
例如，在一些实施方案中，组I(a)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组10。
在另一实施方案中，式(I)的R1可以选自取代基组11：


例如，在一些实施方案中，组I(a)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组11。
在另一实施方案中，式(I)的R1可以选自取代基组12：


例如，在一些实施方案中，组I(a)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组12。
在另一实施方案中，含酰胺杂二环金属蛋白酶化合物可以由通式(II)表示：

式(II)
和其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体，
其中：
R1在各次出现时可以相同或者不同，并且如上文所定义；
R2在各次出现时可以相同或者不同，并且如上文所定义；和
所有剩余的变量如上文所定义。
在另一实施方案中，式(II)化合物可以选自组II(a)：

其中所有变量如上文所定义。
在另一实施方案中，式(II)化合物可以选自：

在另一实施方案中，式(II)化合物可以选自：

在另一实施方案中，式(II)的至少一个R1可以选自取代基组13：

其中：
R6选自：R9、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)OR10、CH(CH3)CO2H、(C0-C6)-烷基-COR10、(C0-C6)-烷基-OR10、(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NO2、(C0-C6)-烷基-CN、(C0-C6)-烷基-S(O)yOR10、(C0-C6)-烷基-P(O)2OH、(C0-C6)-烷基-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10CONR11SO2R30、(C0-C6)-烷基-S(O)xR10、(C0-C6)-烷基-OC(O)R10、(C0-C6)-烷基-OC(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝NR10)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝NR11)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝N-CN)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝N-CN)NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10C(＝N-NO2)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(＝N-NO2)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10SO2R11、C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-杂芳基、C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2NR10-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2NR10-(C0-C6)-烷基-杂芳基、S(O)2NR10-烷基、S(O)2-(C0-C6)-烷基-芳基、S(O)2-(C0-C6)-烷基-杂芳基、(C0-C6)-烷基-C(O)-NR11-CN、O-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)OR10、S(O)x-(C0-C6)-烷基-C(O)NR10R11、(C0-C6)-烷基-C(O)NR10-(C0-C6)-烷基-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)R10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)OR10、(C0-C6)-烷基-NR10-C(O)-NR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yNR10R11、(C0-C6)-烷基-NR10-S(O)yR11、O-(C0-C6)-烷基-芳基和O-(C0-C6)-烷基-杂芳基，其中各个R6基团任选被一个或多个R14基团取代；
D4、G4、L4、M4和T4独立地选自CR6或者N；和
所有剩余的变量如上文所定义。
例如，在一些实施方案中，组II(a)结构的至少一个R1可以独立地选自如上文所定义的取代基组13。
在另一实施方案中，式(II)的至少一个R1可以选自取代基组14：

例如，在一些实施方案中，组II(a)结构的至少一个R1可以独立地选自如上文所定义的取代基组14。
在另一实施方案中，取代基组14的R6可以选自：氢、卤素、CN、OH、CH2OH、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、COCH3、SO2CH3、SO2CF3、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、NH2、NHCOCH3、N(COCH3)2、NHCONH2、NHSO2CH3、烷氧基、烷基、CO2H、

其中
R9在各次出现时独立地选自氢、氟、氯、CH3、CF3、CHF2、OCF3和OCHF2；和
R25选自氢、CH3、COOMe、COOH和CONH2。
在另一实施方案中，式(II)的至少一个R1可以选自取代基组15：


例如，在一些实施方案中，组II(a)结构的至少一个R1可以选自如上文所定义的取代基组15。
在另一实施方案中，式(II)的至少一个R1可以选自取代基组8：

其中所有变量如上文所定义。
例如，在一些实施方案中，组II(a)结构的至少一个R1可以选自如上文所定义的取代基组8。
在另一实施方案中，式(II)的至少一个R1可以选自取代基组9：


例如，在一些实施方案中，组II(a)结构的至少一个R1可以选自上文所定义的取代基组9。
在另一实施方案中，式(II)的一个R1可以选自取代基组10：


其中所有变量如上文所定义。
例如，在一些实施方案中，组II(a)结构的一个R1可以选自如上文所定义的取代基组10。
在另一实施方案中，式(II)的一个R1可以独立地选自取代基组11：


例如，在一些实施方案中，组II(a)结构的一个R1可以选自如上文所定义的取代基组11。
在一种实施方案中，式(II)的一个R1可以选自取代基组12：


例如，在一些实施方案中，组II(a)结构的一个R1可以选自如上文所定义的取代基组12。
在一些实施方案中：
A)式(II)的R1第一次出现时选自取代基组13：

B)式(II)的R1第二次出现时选自取代基组10：


其中所有变量如上文所定义。
例如，在一些实施方案中，组II(a)结构的R1第一次出现时可以选自如上文所定义的取代基组13，和R1第二次出现时可以选自如上文所定义的取代基组10。
在本发明的另一实施方案中，含酰胺杂二环金属蛋白酶化合物可以由通式(III)表示：

式(III)
和其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体，
其中所有变量如上文所定义。
在另一实施方案中，式(III)化合物可以选自组III(a)：

其中所有变量如上文所定义。
在另一实施方案中，式(III)化合物可以选自：

在另一实施方案中，式(III)化合物可以选自：

在另一实施方案中，式(I)的R3可以选自取代基组1：

其中所有变量如上文所定义。
例如，在一些实施方案中，组III(a)结构的R3可以选自如上文所定义的取代基组1。
在另一实施方案中，式(III)的R3可以选自取代基组2：

其中所有变量如上文所定义。
在另一实施方案中，组III(a)结构的R3可以选自如上文所定义的取代基组2。
在一种实施方案中，式(III)的R3可以选自取代基组3：

例如，在一些实施方案中，组III(a)结构的R3可以选自如上文所定义的取代基组3。
在一种实施方案中，取代基组3结构的R9可以选自：


其中所有变量如上文所定义。
在另一实施方案中，式(III)的R3可以是取代基组16：

例如，在一些实施方案中，组III(a)结构的R3可以是如上文所定义的取代基组16。
在另一实施方案中，式(III)的R3可以选自取代基组5：

在此：R9选自氢、氟、卤素、CN、烷基、CO2H、


例如，在一些实施方案中，组III(a)结构的R3可以选自如上文所定义的取代基组5。
在另一实施方案中，式(III)结构的R1可以选自取代基组6：

其中所有变量如上文所定义。
例如，在一些实施方案中，组III(a)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组6。
在另一实施方案中，式(III)的R1可以选自取代基组7：

例如，在一些实施方案中，组III(a)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组7。
在另一实施方案中，式(III)的R1可以选自取代基组8：

其中所有变量如上文所定义。
例如，在一些实施方案中，组III(a)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组8。
在另一实施方案中，式(III)的R1可以选自取代基组9：


例如，在一些实施方案中，组III(a)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组9。
在一种实施方案中，组III(a)的R1可以选自取代基组10：


其中所有变量如上文所定义。
例如，在一些实施方案中，组III(a)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组10。
在另一实施方案中，式(III)的R1可以选自取代基组11：


例如，在一些实施方案中，组III(a)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组11。
在另一实施方案中，式(III)的R1可以选自取代基组12：


例如，在一些实施方案中，组III(a)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组12。
在本发明的一种实施方案中，含酰胺杂二环金属蛋白酶化合物可以由通式(IV)表示：

式(IV)
和其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体，
其中
W为选自芳基和杂芳基的5-或者6-元环，其中芳基和杂芳基任选被R4取代一次或者多次；和
所有剩余的变量如上文所定义。
在另一实施方案中，式(IV)化合物可以选自组IV(a)：

其中：
K1为O、S或者NR51；和
所有剩余的变量如上文所定义。在另一实施方案中，式(IV)化合物可以选自组IV(b)：

在另一实施方案中，式(IV)的R3可以选自取代基组1：


其中所有变量如上文所定义。
例如，在一些实施方案中，组IV(a)和(b)结构的R3可以选自如上文所定义的取代基组1。
在另一实施方案中，式(IV)的R3可以选自取代基组2：

其中所有变量如上文所定义。
例如，在一些实施方案中，组IV(a)和(b)结构的R3可以选自如上文所定义的取代基组2。
在另一实施方案中，式(IV)的R3可以选自取代基组3：


例如，在一些实施方案中，组IV(a)和(b)结构的R3可以选自如上文所定义的取代基组3。
在另一实施方案中，取代基组3的R9可以选自：

其中所有变量如上文所定义。
在一种实施方案中，式(IV)的R3可以是取代基组16：

例如，在一些实施方案中，组IV(a)和(b)结构的R3可以选自如上文所定义的取代基组16。
在另一实施方案中，式(IV)的R3可以选自取代基组5：

其中R9选自氢、氟、卤素、CN、烷基、CO2H、

例如，在一些实施方案中，组IV(a)和(b)结构的R3可以选自如上文所定义的取代基组5。
在另一实施方案中，式(IV)的R1可以选自取代基组6：

其中所有变量如上文所定义。
例如，在一些实施方案中，组IV(a)和(b)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组6。
在另一实施方案中，式(IV)的R1可以选自取代基组7：


例如，在一些实施方案中，组IV(a)和(b)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组7。
在另一实施方案中，式(IV)的R1可以选自取代基组8：

其中所有变量如上文所定义。
例如，在一些实施方案中，组IV(a)和(b)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组8。
在另一实施方案中，式(IV)的R1可以选自取代基组9：

例如，在一些实施方案中，组IV(a)和(b)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组9。
在另一实施方案中，式(IV)的R1可以选自取代基组10：

其中所有变量如上文所定义。
例如，在一些实施方案中，组IV(a)和(b)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组10。
在一种实施方案中，式(IV)的R1可以选自取代基组11：

例如，在一些实施方案中，组IV(a)和(b)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组11。
在另一实施方案中，式(IV)的R1可以选自取代基组12：


例如，在一些实施方案中，组IV(a)和(b)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组12。
在本发明的另一实施方案中，含酰胺杂二环金属蛋白酶化合物可以由通式(V)表示：

式(V)
和其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体，
其中：
R1在各次出现时可以相同或者不同，并且如上文所定义；
R2在各次出现时可以相同或者不同，并且如上文所定义；和
所有剩余的变量如上文所定义。
在进一步的实施方案中，式(V)化合物可以选自组V(a)：

其中所有变量如上文所定义。
在另一实施方案中，式(V)化合物可以选自组V(b)：


在另一实施方案中，式(V)的至少一个R1可以选自取代基组13：

其中所有变量如上文所定义。
例如，在一些实施方案中，组V(a)和(b)结构的至少一个R1可以选自如上文所定义的取代基组13。
在一种实施方案中，式(V)化合物的至少一个R1可以选自取代基组14：


例如，在一些实施方案中，组V(a)和(b)结构的至少一个R1可以选自如上文所定义的取代基组14。
在另一实施方案中，取代基组14的R6可以选自：氢、卤素、CN、OH、CH2OH、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、COCH3、SO2CH3、SO2CF3、SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、NH2、NHCOCH3、N(COCH3)2、NHCONH2、NHSO2CH3、烷氧基、烷基、CO2H、

其中
R9独立地选自氢、氟、氯、CH3、CF3、CHF2、OCF3和OCHF2；
R25选自氢、CH3、COOMe、COOH和CONH2。
在另一实施方案中，式(V)的至少一个R1可以选自取代基组15：


例如，在一些实施方案中，组V(a)和(b)结构的至少一个R1可以选自如上文所定义的取代基组15。
在另一实施方案中，式(V)的至少一个R1可以选自取代基组8：

其中所有变量如上文所定义。
例如，在一些实施方案中，组V(a)和(b)结构的至少一个R1可以选自如上文所定义的取代基组8。
在另一实施方案中，式(V)的至少一个R1可以选自取代基组9：


例如，在一些实施方案中，组V(a)和(b)结构的至少一个R1可以选自如上文所定义的取代基组9。
在另一实施方案中，式(V)的一个R1可以选自取代基组10：


其中所有变量如上文所定义。
例如，在一些实施方案中，组V(a)和(b)结构的一个R1可以选自如上文所定义的取代基组10。
在另一实施方案中，式(V)的各个R1可以独立地选自取代基组11：


例如，在一些实施方案中，组V(a)和(b)结构的一个R1可以选自如上文所定义的取代基组11。
在一种实施方案中，式(V)的一个R1可以选自取代基组12：


例如，在一些实施方案中，组V(a)和(b)结构的一个R1可以选自如上文所定义的取代基组12。
在一些实施方案中：
A)式(V)的R1第一次出现时选自取代基组13：

B)式(V)的R1第二次出现时选自取代基组10：


其中所有变量如上文所定义。
例如，在一些实施方案中，组V(a)和(b)结构的R1第一次出现时可以选自如上文所定义的取代基组13，和组V(a)和(b)结构的
R1第二次出现时可以选自如上文所定义的取代基组10。
在本发明的另一实施方案中，含酰胺杂二环金属蛋白酶化合物可以由通式(VI)表示：

式(VI)
和其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体，
其中所有变量如上文所定义。
在另一实施方案中，式(VI)化合物可以选自组VI(a)：

其中所有变量如上文所定义。
在另一实施方案中，式(VI)化合物可以选自组VI(b)：


在另一实施方案中，式(VI)的R3可以选自取代基组1：

其中所有变量如上文所定义。
例如，在一些实施方案中，组VI(a)和(b)结构的R3可以选自如上文所定义的取代基组1。
在另一实施方案中，式(VI)的R3可以选自取代基组2：

其中所有变量如上文所定义。
例如，在一些实施方案中，组VI(a)和(b)结构的R3可以选自如上文所定义的取代基组2。
在另一实施方案中，式(VI)的R3可以选自取代基组3：

例如，在一些实施方案中，组VI(a)和(b)结构的R3可以选自如上文所定义的取代基组3。
在一种实施方案中，取代基组3的各个R9可以独立地选自：


其中所有变量如上文所定义。
在另一实施方案中，式(VI)的R3可以是取代基组16：

例如，在一些实施方案中，组VI(a)和(b)结构的R3可以选自如上文所定义的取代基组16。
在另一实施方案中，式(VI)的R3可以选自取代基组5：

其中：
R9选自氢、氟、卤素、CN、烷基、CO2H、


例如，在一些实施方案中，组VI(a)和(b)结构的R3可以选自如上文所定义的取代基组5。
在另一实施方案中，式(VI)化合物的R1可以选自取代基组6：

其中所有变量如上文所定义。
例如，在一些实施方案中，组VI(a)和(b)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组6。
在另一实施方案中，式(VI)的R1可以选自取代基组7：

例如，在一些实施方案中，组VI(a)和(b)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组7。
在另一实施方案中，式(VI)的R1可以选自取代基组8：

其中所有变量如上文所定义。
例如，在一些实施方案中，组VI(a)和(b)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组8。
在另一实施方案中，式(VI)的R1可以选自取代基组9：


例如，在一些实施方案中，组VI(a)和(b)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组9。
在一种实施方案中，式(VI)的R1可以选自取代基组10：

其中所有变量如上文所定义。
例如，在一些实施方案中，组VI(a)和(b)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组10。
在另一实施方案中，式(VI)的R1可以选自取代基组11：

例如，在一些实施方案中，组VI(a)和(b)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组11。
在另一实施方案中，式(VI)的R1可以选自取代基组12：

例如，在一些实施方案中，组VI(a)和(b)结构的R1可以选自如上文所定义的取代基组12。
在另一实施方案中，本发明提供选自以下的化合物：










或者其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供选自以下的化合物：



或者其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供选自以下的化合物：





或者其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供选自以下的化合物：



或者其药学上可接受的盐。
在一种实施方案中，本发明提供具有以下结构的化合物：

或者其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供具有以下结构的化合物：

或者其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供具有以下结构的化合物：

或者其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供具有以下结构的化合物：

或者其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供具有以下结构的化合物：

或者其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供具有以下结构的化合物：

或者其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供具有以下结构的化合物：

或者其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供具有以下结构的化合物：

或者其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供具有以下结构的化合物：

或者其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供具有以下结构的化合物：

或者其药学上可接受的盐。
本发明还涉及药物组合物，其包含任何上文所述的本发明含酰胺杂二环金属蛋白酶。与此相对应，本发明的一些实施方案提供了可以包含有效量的本发明含酰胺杂二环金属蛋白酶化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在一种实施方案中，本发明提供了包括有效量的式(I)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明提供了包括有效量的式(II)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明提供了包括有效量的式(III)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明提供了包括有效量的式(IV)化合物及其N-氧化物、药学上仍然接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体以及药学上仍然接受的载体的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明提供了包含有效量的式(V)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明提供了包含有效量的式(VI)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还涉及抑制金属蛋白酶的方法和治疗通过金属蛋白酶(特别是MMP-13酶)介导的疾病或者症状的方法。所述方法包括给药本发明的多环二酰胺金属蛋白酶抑制化合物或者其药学上可接受的盐。通过MMP-13介导酶介导的疾病或者症状的实例包括但不限于风湿性关节炎、骨关节炎、腹主动脉瘤、癌症、炎症、动脉粥样硬化症、多发性脑硬化、慢性阻塞性肺病、眼部疾病、神经学疾病、精神病学疾病、血栓形成、细菌感染、帕金森氏症、疲劳、颤动、糖尿病性视网膜病、视网膜血管疾病、老化、痴呆病、心肌病、肾管形缺陷、糖尿病、精神异常、运动障碍、颜色异常、聋、炎性和纤维化综合症、肠内脏综合症、变应性疾病、阿尔茨海默氏病、动脉蚀斑形成、病毒感染、中风、动脉粥样硬化症、心血管疾病、再输注损伤、外伤、组织暴露于化学品或者对组织的氧化性损伤。在一种实施方案中，本发明提供了抑制MMP-13的方法，包括给药需要所述治疗的对象式(I)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。
在另一实施方案中，本发明提供了抑制MMP-13的方法，包括给药需要所述治疗的对象式(II)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。
在另一实施方案中，本发明提供了抑制MMP-13的方法，包括给药需要所述治疗的对象式(III)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。
在另一实施方案中，本发明提供了抑制MMP-13的方法，包括给药需要所述治疗的对象式(IV)化合物及其N-氧化物、药学上仍然接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。
在另一实施方案中，本发明提供了抑制MMP-13的方法，包括给药需要所述治疗的对象式(V)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。
在另一实施方案中，本发明提供了抑制MMP-13的方法，包括给药需要所述治疗的对象式(VI)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。
在另一实施方案中，本发明提供了治疗MMP-13介导的疾病的方法，包括给药需要所述治疗的对象有效量的式(I)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。
在一种实施方案中，本发明提供了治疗MMP-13介导的疾病的方法，包括给药需要所述治疗的对象有效量的式(II)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。
在另一实施方案中，本发明提供了治疗MMP-13介导的疾病的方法，包括给药需要所述治疗的对象有效量的式(III)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。
在另一实施方案中，本发明提供了治疗MMP-13介导的疾病的方法，包括给药需要所述治疗的对象有效量的式(IV)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。
在另一实施方案中，本发明提供了治疗MMP-13介导的疾病的方法，包括给药需要所述治疗的对象有效量的式(V)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。
在另一实施方案中，本发明提供了治疗MMP-13介导的疾病的方法，包括给药需要所述治疗的对象有效量的式(VI)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体。
可以用所述方法治疗的疾病的例证为：风湿性关节炎、骨关节炎、腹主动脉瘤、癌症、炎症、动脉粥样硬化症、多发性脑硬化、慢性阻塞性肺病、眼部疾病、神经学疾病、精神病学疾病、血栓形成、细菌感染、帕金森氏症、疲劳、颤动、糖尿病性视网膜病、视网膜血管疾病、老化、痴呆病、心肌病、肾管状缺陷、糖尿病、精神异常、运动障碍、颜色异常、聋、炎性和纤维化综合症、肠内脏综合症、变应性、阿尔茨海默氏病、动脉蚀斑形成、肿瘤、牙周病、病毒感染、中风、动脉粥样硬化症、心血管疾病、再输注损伤、外伤、组织对化学品的暴露或者对组织的氧化性损伤、创伤愈合、痔疮、皮肤美化、疼痛、炎性疼痛、骨骼疼痛和关节疼痛。
在本发明的一些实施方案中，以上定义的含酰胺杂二环金属蛋白酶化合物被用于制造治疗通过MMP酶(特别是MMP-13酶)介导的疾病或者症状的药物。
在一些实施方案中，以上定义的含酰胺杂二环金属蛋白酶化合物可以协同药物、活性剂或者治疗剂使用，所述药物、活性剂或者治疗剂比如但不限于：
(a)疾病缓和抗风湿药物，比如但不限于甲氨蝶呤、azathioptrineluflunomide、青霉胺、氯金酸钠、吗替麦考酚酯和环磷酰胺；
(b)非甾族抗炎药物，比如但不限于吡罗昔康、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛和布洛芬；
(c)COX-2选择性抑制剂，比如但不限于罗非考昔、西利考昔和伐地考昔；
(d)COX-1抑制剂，比如但不限于吡罗昔康；
(e)免疫抑制剂，比如但不限于甲氨蝶呤、环孢菌素、来氟米特、他克莫司、雷帕霉素和柳氮磺吡啶；
(f)甾族化合物，比如但不限于倍他米松、泼尼松、可的松、泼尼松龙和地塞米松；
(g)生物反应调节剂，比如但不限于抗TNF抗体、TNF-α拮抗剂、IL-1拮抗剂、抗CD40、抗CD28、IL-10和抗粘着分子；和
(h)其它抗炎剂或者可以用于治疗趋化因子介导的疾病的治疗剂，比如但不限于p38激酶抑制剂、PDE4抑制剂、TACE抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、沙立度胺、白细胞三烯抑制剂和其它前炎性细胞因子产生的小分子抑制剂。
在一种实施方案中，本发明提供了药物组合物，包括：
A)有效量的式(I)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体；
B)药学上可接受的载体；和
C)选自以下的成员：(a)疾病缓和抗风湿药物；(b)非甾族抗炎药物；(c)COX-2选择性抑制剂；(d)COX-1抑制剂；(e)免疫抑制剂；(f)甾族化合物；(g)生物反应调节剂；和(h)前炎性细胞因子形成的小分子抑制剂。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包括：
A)有效量的式(II)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体；
B)药学上可接受的载体；和
C)选自以下的成员：(a)疾病缓和抗风湿药物；(b)非甾族抗炎药物；(c)COX-2选择性抑制剂；(d)COX-1抑制剂；(e)免疫抑制剂；(f)甾族化合物；(g)生物反应调节剂；和(h)前炎性细胞因子形成的小分子抑制剂。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，包括：
A)有效量的式(III)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体；
B)药学上可接受的载体；和
C)选自以下的成员：(a)疾病缓和抗风湿药物；(b)非甾族抗炎药物；(c)COX-2选择性抑制剂；(d)COX-1抑制剂；(e)免疫抑制剂；(f)甾族化合物；(g)生物反应调节剂；和(h)前炎性细胞因子形成的小分子抑制剂。
在另一实施方案中，本发明提供药物，包括：
A)有效量的式(IV)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体；
B)药学上可接受的载体；和
C)选自以下的成员：(a)疾病缓和抗风湿药物；(b)非甾族抗炎药物；(c)COX-2选择性抑制剂；(d)COX-1抑制剂；(e)免疫抑制剂；(f)甾族化合物；(g)生物反应调节剂；和(h)前炎性细胞因子形成的小分子抑制剂。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，包括：
A)有效量的式(V)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体；
B)药学上可接受的载体；和
C)选自以下的成员：(a)疾病缓和抗风湿药物；(b)非甾族抗炎药物；(c)COX-2选择性抑制剂；(d)COX-1抑制剂；(e)免疫抑制剂；(f)甾族化合物；(g)生物反应调节剂；和(h)前炎性细胞因子形成的小分子抑制剂。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，包括：
A)有效量的式(VI)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的盐、前药、制剂、多晶型物、外消旋混合物和立体异构体；
B)药学上可接受的载体；和
C)选自以下的成员：(a)疾病缓和抗风湿药物；(b)非甾族抗炎药物；(c)COX-2选择性抑制剂；(d)COX-1抑制剂；(e)免疫抑制剂；(f)甾族化合物；(g)生物反应调节剂；和(h)前炎性细胞因子形成的小分子抑制剂。
抑制活性
本发明杂二环金属蛋白酶抑制化合物对不同金属蛋白酶的抑制活性可以利用本领域已知的任何适宜测定法进行测定。测量金属蛋白酶抑制活性的标准体外测定描述在实施例1700～1704中。所述杂二环金属蛋白酶抑制化合物对MMP-3、MMP-8、MMP-12、ADAMTS-4和/或ADAMTS-5具有活性。
本发明杂二环金属蛋白酶抑制化合物的MMP-13抑制活性(IC50MMP-13)低于0.1nM～约20μM，并且一般的为约0.2nM～约2μM。本发明杂二环金属蛋白酶抑制化合物的MMP抑制活性合意地为约0.2nM～约20nM。表1列举了MMP-13活性低于5nM(组A)和5nM～20μM(组B)的本发明杂二环金属蛋白酶抑制化合物的一般实例。
表1
化合物MMP-13活性的概要
  组实例#  A32，37，49，63，66，73，115，159，235，317，318，319，322，328，332，337，339，340，341，343，346，348，349，351，358，359，365，379，395，397，398，399，402，403，418，419，423，425，428，430，440，442，443，449，453，459，469，476，480  B3，4，36，71，86，93，113，126，156，158，161，231，244，246，280，308，323，347，355，363，367，400，411，420，432，461，464，466，467，479，483
本发明金属蛋白酶抑制化合物的合成和它们的生物活性测定描述在以下实施例中，这些实施例并不意图以任何方式对其进行限制。
方案
以下提供了可以据此制备本发明化合物的方案。在本文所述的方案中，RARB和RCRD各自可以相同或者不同，并且各自可以独立地选自如上文所定义的R1R2和R20R21。在以下方案中所示的Xa、Ya和Za可以相同或者不同，并且各自可以独立地选自N和CR4。在以下方案中所示的Xb在各次出现时可以相同或者不同，并且独立地选自O、S和NR51。在以下方案中所示的Yb在各次出现时可以相同，并且独立地选自CR4和N。
在一些实施方案中，式(I)-(III)化合物通过方案1～方案3所示的一般方法进行合成。
方案1

使乙酰基丙酮酸甲酯与氨基取代的5-元杂环(例如1H-吡唑-5-胺)进行缩合(例如，MeOH/回流，HCl水溶液/100℃或者冰乙酸/95℃)，从而提供为可分离的区域异构体A和区域异构体B混合物的二环系统(方案1)。
方案2

对得自于方案1的二环系统的区域异构体A(例如7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-羧酸甲酯)进行氧化(例如二氧化硒/120-130℃，然后oxone/室温)，从而提供相应的羧酸(方案2)。在适宜溶剂中，使活化的酸与RARBNH(例如4-氟-3-甲基-苄胺)进行偶联(例如草酰氯，PyBOP，PyBrOP，EDCI/HOAt或者HATU/HOAt)，在纯化之后给出期望的酰胺。进行皂化(例如LiOH水溶液/二噁烷，NaOH/MeOH或者TMSnOH/80℃)和进一步使活化的酸(例如草酰氯，PyBOP，PyBrOP，EDCI/HOAt，HATU/HOAt，N-环己基-碳二亚胺-N-甲基-聚苯乙烯或者聚苯乙烯-IIDQ)与RCRDNH偶联，在纯化之后给出期望的二环双酰胺抑制剂。如果必要，可以对R基团进行进一步处理(例如，对R中的COOMe基团进行皂化)。
方案3

如方案2所示，类似地对得自于方案1的二环系统区域异构体B(例如5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-羧酸甲酯)进行处理，从而在纯化之后给出期望的二环双酰胺抑制剂(方案3)。如果必要，可以对R基团进行进一步处理(例如，对R中的COOMe基团进行皂化)。
在一些实施方案中，式(I)-(III)化合物通过方案4～方案8所示的一般方法进行合成。
方案4

将2-氯-6-甲基-嘧啶-4-羧酸甲酯还原(例如NaBH4/MeOH)成相应的醇，和用适宜的保护基[PG，例如(2-甲氧基乙氧基)甲基]进行保护(方案4)。在70℃下对获得的中间体与水合肼进行搅拌，从而在浓缩之后提供相应的肼基嘧啶。用适宜的试剂(例如，三乙基原甲酸酯)进行环化，给出为可分离的区域异构体A和区域异构体B混合物的受保护的羟甲基取代的二环系统。
方案5

对得自于方案4的受保护的羟甲基取代的二环系统(例如7-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基甲基)-5-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶)的区域异构体A进行去保护(例如HCl/THF)，然后进行氧化(例如，KMnO4，在Na2CO3水溶液中/50℃)，从而提供相应的羧基取代的二环系统(方案5)。对该中间体进行酯化(例如亚硫酰氯/MeOH)和氧化(例如二氧化硒/70℃)，给出相应的羧酸。在适宜溶剂中，使活化的酸与RARBNH(例如4-氟-3-甲基-苄胺)进行偶联(例如草酰氯，PyBOP，PyBrOP，EDCI/HOAt或者HATU/HOAt)，在纯化之后给出期望的酰胺。进行皂化(例如LiOH水溶液/二噁烷，NaOH/MeOH或者TMSnOH/80℃)和进一步使活化的酸(例如草酰氯，PyBOP，PyBrOP，EDCI/HOAt，HATU/HOAt)与RCRDNH偶联，在纯化之后给出期望的二环双酰胺抑制剂。如果必要，可以对R基团进行进一步处理(例如，对R中的COOMe基团进行皂化)。
方案6

如方案5所示，类似地对得自于方案4的受保护的羟甲基取代的二环系统(例如5-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基甲基)-7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶)的区域异构体B进行处理，在纯化之后给出期望的二环双酰胺抑制剂(方案6)。如果必要，可以对R基团进行进一步处理(例如，对R中的COOMe基团进行皂化)。
方案7

将2-氯-6-甲基-嘧啶-4-羧酸甲酯氧化(例如二氧化硒/105℃)成相应的羧酸(方案7)。在适宜溶剂中，使活化的酸(例如草酰氯)与RARBNH(例如4-氟-3-甲基-苄胺)进行偶联，在纯化之后给出期望的酰胺。进行皂化反应(例如，LiOH水溶液/THF)和进一步使活化的酸与RCRDNH(例如4-氨甲基-苯甲酸甲酯)偶联(例如PyBOP)，给出相应的苯并三唑-1-基氧基取代的嘧啶双酰胺。
方案8

在室温下，将得自于方案7的苯并三唑-1-基氧基取代的嘧啶双酰胺(例如4-({[2-(苯并三唑-1-基氧基)-6-(4-氟-3-甲基-苄基氨基甲酰基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯)与水合肼一起搅拌，从而在浓缩之后提供相应的肼基嘧啶双酰胺(方案8)。用适宜的试剂(例如，光气)进行环化，给出为区域异构体A和区域异构体B混合物的相应二环双酰胺抑制剂。如果必要，可以对R基团进行进一步处理(例如，对R中的COOMe基团进行皂化)。
在一些实施方案中，式(IV)-(VI)化合物通过方案9～11所示的一般方法进行合成。
方案9

使酯和氨基取代的杂环(例如3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯)与甲脒缩合(例如EtOH/回流)，从而给出羟基取代的二环系统(方案9)。然后，使用适宜的试剂(例如POBr3/80℃)将该中间体转化为相应的溴衍生物。在适宜的溶剂(例如MeOH)中，在一氧化碳气氛下，将所得溴化物与适宜的催化剂(例如Pd(OAc)2，dppf)和碱(例如Et3N)一起加热(如80℃)，从而在纯化之后给出相应的二环甲酯。进行硝化(例如浓HNO3/0℃～室温)和皂化反应(例如LiOH水溶液)，给出相应的硝基取代的二环羧酸。在适宜的溶剂中使活化的酸与RARBNH(例如6-氨甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮)进行偶联(例如EDCI/HOAt)，给出期望的酰胺。在氢气气氛下，将该中间体与适宜的催化剂(例如Pd/C)和酸(例如AcOH)一起搅拌，从而在纯化之后提供相应的氨基取代的二环酰胺。
方案10

在适宜的溶剂(例如MeOH)中，将得自于方案9的氨基取代的二环酰胺(例如3-氨基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-羧酸3-氯-4-氟-苄基酰胺)和羰基化合物(CO)RCRD(例如4-氟苯甲醛)与适宜的还原剂(例如NaCNBH3)和少量酸(例如AcOH)一起搅拌，从而在纯化之后给出相应的二环抑制剂(方案10)。如果必要，可以对R基团进行进一步处理(例如，对R中的COOMe基团进行皂化)。
方案11

在适宜的溶剂(例如吡啶)中，将得自于方案9的氨基取代的二环酰胺(例如7-氨基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-羧酸(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-酰胺与酰基氯RCCOCl或者与酸酐(RCCO)2O(例如乙酸酐)一起搅拌，从而在纯化之后给出相应的二环抑制剂(方案11)。如果必要，可以对R基团进行进一步处理(例如，对R中的COOMe基团进行皂化)。
实施例和方法
所有试剂和溶剂都得自于市售来源并且未进行进一步纯化即进行使用。质子光谱(1H-NMR)在400MHz和250MHz NMR光谱仪上，在氘化溶剂中记录。通过柱色谱进行的纯化使用硅胶，等级60，0.06-0.2mm(色谱法)或者硅胶，等级60，0.04-0.063mm(快速色谱法)和如具体实施例中所示的适宜有机溶剂进行。制备性薄层色谱法在硅胶板上通过UV检测进行。
制备实施例1-835涉及用于制备本发明化合物的中间体化合物。
制备实施例1

步骤A
在氮气气氛下，在3小时时间内，将1M BH3.THF配合物的THF溶液(140mL)滴加加入到冰冷的市售3-溴-2-甲基-苯甲酸(20.0g)的无水THF(200mL)溶液中。一旦气体逸出平息，将冷却浴除去并且在室温下将混合物搅拌12小时。然后，将所得混合物倾倒入1N HCl水溶液(500mL)和冰的混合物中，然后用Et2O进行提取(3×150mL)。对合并的有机相进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供为无色固体的标题化合物(18.1g，97％)。
1H-NMR(CDCl3)□＝7.50(d，1H)，7.30(d，1H)，7.10(t，1H)，4.70(s，2H)，2.40(s，3H).
步骤B
在氮气气氛下，在10分钟时间内，将PBr3(5.52mL)加入到冰冷的得自于以上步骤A的标题化合物(18.1g)的无水CH2Cl2(150mL)溶液中。将冷却浴除去并且在室温下将上述混合物搅拌12小时。对混合物进行冷却(0-5℃)，通过滴加加入MeOH(20mL)猝灭，用饱和NaHCO3水溶液(2×150mL)洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供为粘性油的标题化合物(23.8g，97％)。
1H-NMR(CDCl3)□＝7.50(d，1H)，7.25(d，1H)，7.00(t，1H)，4.50(s，2H)，2.50(s，3H).
步骤C
在氮气气氛下，将1.5M二异丙基酰胺锂的环己烷溶液(63mL)滴加加入到冷却(-78℃，丙酮/干冰)的tBuOAc的无水THF溶液(200mL)中。在-78℃下将混合物搅拌1小时，然后将得自于以上步骤B的标题化合物(23.8g)的THF(30mL)溶液加入其中，并且将混合物搅拌12小时，同时将其升温至室温。对混合物进行浓缩、用Et2O(300mL)稀释、用0.5N HCl水溶液(2×100mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供为浅黄色粘性油的标题化合物(21.5g，80％)。
1H-NMR(CDCl3)□＝7.50(d，1H)，7.25(d，1H)，7.00(t，1H)，3.00(t，2H)，2.50(t，2H)，2.40(s，3H)，1.50(s，9H).
步骤D
将得自于以上步骤C的标题化合物(21.5g)和多磷酸(250g)的混合物置于预热的油浴(140℃)中10分钟，同时不时用刮铲混合所得浓浆液。将油浴除去，将冰和H2O(1L)加入其中，并且将所得混合物搅拌2小时。通过过滤将沉淀分离、用H2O(2×100mL)洗涤和进行干燥，从而提供标题化合物(16.7g，96％)。
1H-NMR(CDCl3)□＝7.50(d，1H)，7.20(d，1H)，7.00(t，1H)，3.00(t，2H)，2.65(t，2H)，2.40(s，3H).
步骤E
在氮气气氛下，将草酰氯(12.0mL)滴加加入到冰冷的得自于以上步骤D的标题化合物(11.6g)的无水CH2Cl2(100mL)溶液中。将所得混合物搅拌3小时，然后进行浓缩。将剩余的黑色残余物溶于无水CH2Cl2(300mL)中并且将AlCl3(6.40g)加入其中。将所得混合物加热回流4小时、进行冷却并且将其倾倒入冰水(500mL)中。将水相分离，并且用CH2Cl2(2×100mL)提取。对合并的有机相进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供为浅褐色固体的标题化合物(10.6g，98％)。
1H-NMR(CDCl3)□＝7.65(d，1H)，7.50(d，1H)，3.05(t，2H)，2.70(t，2H)，2.40(s，3H).
步骤F
使用注射管泵，在10小时时间内，将得自于以上步骤E的标题化合物(9.66g)的无水CH2Cl2(70mL)溶液加入到冷却(-20℃，内部温度)的1M(S)-(-)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷的甲苯溶液(8.6mL)和1M BH3.Me2S配合物的CH2Cl2溶液(43.0mL)的CH2Cl2(200mL)混合物中。然后，在-20℃下通过加入MeOH(100mL)将混合物猝灭，升温至室温、进行浓缩和通过快速色谱法(二氧化硅，Et2O/CH2Cl2)进行纯化，从而提供为无色固体的标题化合物(8.7g，90％)。
1H-NMR(CDCl3)□＝7.50(d，1H)，7.20(d，1H)，5.25(m，1H)，3.10(m，1H)，2.90(m，1H)，2.50(m，1H)，2.35(s，3H)，2.00(m，1H).
步骤G
在氮气气氛下，将NEt3(15.9mL)和甲磺酰氯(4.5mL)顺序加入到冷却(-78℃，丙酮/干冰)的得自于以上步骤F的标题化合物(8.7g)的无水CH2Cl2(200mL)溶液中。在-78℃下将混合物搅拌90分钟，然后使用干冰冷凝器以～3mL/min的速度将NH3(～150mL)冷凝到混合物中，并且在-78℃下继续搅拌2小时。然后将混合物逐渐升温至室温，使得NH3得到蒸发。将1N NaOH水溶液(200mL)加入其中，将有机相分离和所得水相用CH2Cl2(2×100mL)进行提取。对合并的有机相进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。将剩余的浅褐色油溶于Et2O(200mL)中，并且将4M HCl的1，4-二噁烷溶液(10mL)加入其中。对形成的沉淀进行收集和干燥，从而给出标题化合物(9.0g，90％)。[M-NH3Cl]+＝209/211.
步骤H
向冰冷的得自于以上步骤G的标题化合物(5.2g)的无水CH2Cl2(50mL)溶液中顺序加入二碳酸二叔丁酯(5.0g)和NEt3(9.67mL)。将所得混合物搅拌3小时、浓缩、用Et2O(250mL)稀释、用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供为无色固体的标题化合物(7.28g，97％)。
1H-NMR(CDCl3，游离碱)□＝7.40(m，H)，7.00(d，1H)，4.30(t，1H)2.90(m，1H)，2.80(m，1H)，2.60(m，1H)，2.30(s，3H)，1.80(m，1H).
步骤I
在氮气气氛下，将得自于以上步骤H的标题化合物(7.2g)、Zn(CN)2(5.2g)和Pd(PPh3)4(2.6g)的无水DMF(80mL)混合物在100℃下加热18小时，进行浓缩和通过快速色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/EtOAc)进行纯化，从而提供为灰白色固体的标题化合物(4.5g，75％)。
1H-NMR(CDCl3)□＝7.50(d，1H)，7.20(d，1H)，5.15(m，1H)，4.75(m，1H)，2.95(m，1H)，2.80(m，1H)，2.70(m，1H)，2.40(s，3H)，1.90(m，1H)，1.50(s，9H).
制备实施例2

步骤A
将得自于制备实施例1步骤I的标题化合物(1.0g)悬浮在6N HCl水溶液(20mL)中，在100℃下加热12小时并且进行浓缩，从而给出为无色固体的标题化合物。(834mg，99％).[M-NH3Cl]+＝175.
步骤B
使无水HCl气体鼓泡通过冰冷的得自于以上步骤A的标题化合物(1.0g)的无水MeOH(20mL)溶液2-3分钟。将冷却浴除去，将混合物加热回流12小时，冷却至室温并且进行浓缩，从而给出为无色固体的标题化合物(880mg，83％)。[M-NH3Cl]+＝189.
制备实施例3

步骤A
在室温下，对市售5-溴-茚满-1-酮(1.76g)、盐酸羟胺(636mg)和NaOAc(751mg)的MeOH(40mL)混合物搅拌16小时，然后用H2O(100mL)进行稀释。通过过滤收集形成的沉淀、用H2O(3×20mL)洗涤和进行干燥，从而提供为无色固体标题化合物(1.88g，99％)。[MH]+＝226/228.
步骤B
在氩气气氛下，将1M LiAlH4的Et2O溶液(42.4mL)缓缓加入到冷却(-78℃，丙酮/干冰)的得自于以上步骤A的标题化合物(1.88g)的Et2O(20mL)溶液中。然后，将冷却浴除去并且将混合物加热回流5小时。对混合物进行冷却(0-5℃)，并且将H2O(1.6mL)、15％NaOH水溶液(1.6mL)和H2O(4.8mL)小心地和顺序地加入其中。将所得混合物滤过celite塞并且进行浓缩，从而给出为透明油的标题化合物(1.65g，94％)。[MH]+＝212/214.
步骤C
向沸腾的得自于以上步骤B的标题化合物(1.13g)的MeOH(2.3mL)溶液中加入市售N-乙酰基-L-亮氨酸(924mg)的MeOH(3mL)热溶液。使所得溶液冷却至室温，从而产生白色沉淀。通过过滤收集沉淀、用MeOH(2mL)洗涤和在MeOH(2×)中进行重结晶。将获得的固体溶于10％NaOH水溶液(20mL)和Et2O(20mL)的混合物中，将有机相分离和所得水相用Et2O提取。对合并的有机相进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而给出为透明油的标题化合物(99mg，18％)。[MH]+＝212/214.
步骤D
向得自于以上步骤C的标题化合物(300mg)的THF(10mL)溶液中顺序加入二碳酸二叔丁酯(370mg)和NEt3(237μL)。在室温下将所得混合物搅拌16小时、进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供为透明油的标题化合物(460mg，99％)。[MNa]+＝334/336.
步骤E
在氩气气氛下，在密封管形瓶中，在110℃下，将得自于以上步骤D的标题化合物(460mg)、Zn(CN)2(200mg)和Pd(PPh3)4(89mg)的无水DMF(5mL)混合物加热18小时。将混合物冷却至室温并且用Et2O(20ml)和H2O(20mL)进行稀释。将有机相分离，所得水相用Et2O(4×10mL)进行提取。合并的有机相用H2O(3×10mL)洗涤、用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供为透明油的标题化合物(170mg，47％)。[MH]+＝259.
制备实施例4

步骤A
将得自于制备实施例3步骤E的标题化合物(1.0g)悬浮在6N HCl水溶液(50mL)中，在密闭气氛下在110-112℃下加热20小时并且进行浓缩，从而给出标题化合物(827mg，99％)。[M-Cl]+＝178.
步骤B
将得自于以上步骤A的标题化合物(827mg)溶于无水MeOH(150mL)中，并且用无水HCl气体进行饱和。将上述所得混合物加热回流20小时、冷却至室温并且进行浓缩。将剩余的油吸收在CH2Cl2中并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而给出为油的标题化合物，其缓缓结晶成浅褐色固体(660mg，89％)。[MH]+＝192.
制备实施例5

步骤A
向盐酸羟胺(2.78g)的无水MeOH(100mL)溶液中加入30wt％NaOMe的MeOH溶液(7.27mL)。在室温下将所得白色悬浮液搅拌15分钟，并且将得自于制备实施例3步骤E的标题化合物(5.17g)的无水MeOH(100mL)溶液加入其中。将混合物加热回流20小时(通过HPLC/MS检测，完全转化，[MH]+＝292)，然后将其冷却至室温。将碳酸二乙酯(48.2g)和30wt％NaOMe的MeOH溶液(7.27mL)顺序加入其中，并且将所得混合物加热回流24小时。对混合物进行浓缩、用1M NH4Cl水溶液(200mL)稀释和用CH2Cl2/MeOH(60∶40，500mL)以及CH2Cl2(3×200mL)提取。对合并的有机层进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过快速色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供为白色固体的标题化合物(3.89g，61％)[MNa]+＝340。
制备实施例6

步骤A
如制备实施例5步骤A所述，对得自于制备实施例1步骤I的标题化合物(1.37mg)进行类似地处理，从而提供为白色固体的标题化合物(845mg，51％)。[MNa]+＝354.
制备实施例7：

步骤A
向冰冷的得自于制备实施例2步骤B的标题化合物(5.94g)的无水CH2Cl2(50mL)溶液中顺序加入二碳酸二叔丁酯(1.6g)和NEt3(1mL)。将所得混合物搅拌3小时、浓缩、用Et2O(250mL)稀释、用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供为无色固体的标题化合物(7.28g，97％)。[MNa]+＝328.
步骤B
向得自于以上步骤A的标题化合物(7.28g)的THF(60mL)混合物中加入1M LiOH水溶液(60mL)。在50℃下将混合物搅拌2小时，浓缩，用H2O稀释，用HCl调节至pH 5并且用EtOAc进行提取。对合并的有机相进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供为无色固体的标题化合物(1.87g，27％)。[MNa]+＝314.
步骤C
在80℃下，将N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛(6.2mL)加入到得自于以上步骤B的标题化合物(1.87g)的无水甲苯(15mL)溶液中。在80℃下将所得混合物搅拌3小时、冷却至室温、进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2)进行纯化，从而提供为无色固体的标题化合物(820mg，38％)。[MNa]+＝370.
步骤D
向得自于以上步骤C的标题化合物(820mg)的tBuOAc(40mL)溶液中加入浓H2SO4(0.65mL)。在室温下将所得混合物搅拌5小时、浓缩、用EtOAc稀释、用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供为无色固体的标题化合物(640mg，99％)。[M-NH2]+＝231.
制备实施例8

步骤A
向得自于制备实施例3步骤E的标题化合物(153mg)的EtOH(10mL)溶液中加入NEt3(0.16mL)和盐酸羟胺(81mg)。将混合物加热回流4小时，然后进行浓缩，将其溶于THF(5mL)和吡啶(0.19mL)中，并且冷却至0℃。将三氟醋酐(0.25mL)加入其中并且将所得混合物搅拌16小时。浓缩和通过色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)进行提纯，从而提供为白色固体的标题化合物(217mg，99％)。[MNa]+＝392.
制备实施例9

步骤A
向得自于制备实施例4步骤A的标题化合物(33.7mg)的1，4-二噁烷/H2O(1∶1，2mL)溶液中加入NaOH(97.4mg)和二碳酸二叔丁酯(68.7mg)。在室温下将所得混合物搅拌过夜，用EtOAc稀释，用1N HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)和浓缩，从而给出白色固体(34.6mg，71％)。[MNa]+＝300.
步骤B
向得自于以上步骤A的标题化合物(34.6mg)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入草酰氯(33μL)和DMF(2μL)。在室温下将所得混合物搅拌2小时并且进行浓缩。将剩余的残余物溶于CH2Cl2(1mL)中并且将其加入到冷却(-78℃)的饱和NH3的CH2Cl2溶液(1mL)中。在-78℃下将所得混合物搅拌1小时，升温至室温，浓缩，再溶解于CH2Cl2(5mL)中，进行过滤和浓缩，从而给出白色固体(25.9mg，75％)。[MNa]+＝299.
制备实施例10

步骤A
向得自于制备实施例7步骤B的标题化合物(536mg)和烯丙基溴(1.6mL)的CHCl3/THF(1∶1，20mL)混合物中加入Bu4NHSO4(70mg)和1M LiOH的H2O溶液(10mL)，并且在40℃下将所得双相混合物搅拌过夜。将有机相分离、浓缩、用CHCl3稀释、用H2O洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供标题化合物(610mg，99％)。[MNa]+＝354.
制备实施例11

步骤A
向得自于以上制备实施例9步骤A的标题化合物(97mg)的干燥DMF(5mL)溶液中加入K2CO3(97mg)和烯丙基溴(22μL)。将所得混合物搅拌过夜、进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供标题化合物(81mg，68％)。[MNa]+＝340.
制备实施例12

步骤A
在室温下，向市售2-氨基-4-氯-苯酚(5.0g)和NaHCO3(7.7g)的丙酮/H2O溶液中缓缓加入2-溴丙酰溴(4mL)，然后将所得混合物加热回流3小时。将丙酮蒸发，形成的沉淀通过过滤进行分离、用H2O洗涤和进行干燥，从而提供为褐色晶体的标题化合物(6.38g，93％)。[MH]+＝198.
制备实施例13

步骤A
在室温下，向市售2-氨基-4-氯-苯酚(5.0g)和NaHCO3(7.7g)的丙酮/H2O(4∶1，200mL)溶液中缓缓加入2-溴-2-甲基丙酰溴(8.3mL)，然后在～90℃下将混合物加热过夜。将丙酮蒸发，将形成的沉淀滤出、用H2O(100mL)洗涤和在丙酮/H2O(1∶1)中进行重结晶，从而提供为浅褐色固体的标题化合物(4.8g，33％)。[MH]+＝212.
制备实施例14

步骤A
向市售7-羟基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.63g)的THF(20mL)溶液中加入NaH(95％，0.28g)。在室温下将所得混合物搅拌5分钟，将N-苯基-二(三氟甲磺酰亚胺)(4.0g)加入其中，并且在室温下继续搅拌2小时。将上述混合物冷却至0℃、用H2O(40mL)稀释和用EtOAc(3×30mL)进行萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供标题化合物(2.29g，78％)。[MH]+＝296.
制备实施例15

步骤A
将市售5-氯-2-甲基苯并噁唑(1.5g)、KCN(612mg)、二哌啶子基甲烷(720μL)、Pd(OAc)2(80mg)和1，5-二-(二苯膦基)戊烷(315mg)溶于无水甲苯(20mL)中，进行脱气，并且在氩气气氛下，在160℃下，在密封压力管中将其加热24小时。所得混合物用EtOAc稀释、用饱和NH4Cl水溶液和饱和NaCl水溶液顺序洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供为无色固体的标题化合物(372mg，26％)。
1H-NMR(CDCl3)□＝7.90(s，1H)，7.48-7.58(s，2H)，2.63(s，3H).
制备实施例16

步骤A
在室温下，将5-溴-2-氟苄胺盐酸盐(5.39g)、K2CO3(7.74g)和氯甲酸苄基酯(3.8mL)的THF/H2O溶液搅拌90分钟。对所得混合物进行浓缩、用EtOAc稀释、用10％柠檬酸水溶液洗涤、用饱和NaHCO3水溶液洗涤和用饱和NaCl水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和在戊烷中成浆。通过过滤收集形成的沉淀，从而给出为无色针晶的标题化合物(7.74g，99％)。[MH]+＝338/340.
制备实施例17

步骤A
向市售5-溴-2-氟-苯甲酸(4.52g)的无水甲苯(200mL)悬浮液中加入NEt3(3.37mL)和二苯基磷酰基叠氮化物(5.28mL)。将所得透明溶液加热回流16.5小时，然后将苄醇(2.51mL)加入其中，并且继续加热回流3小时。对所得混合物进行浓缩和通过快速色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供标题化合物(2.96g，46％)。[MH]+＝324/326.
制备实施例18

步骤A
将市售4-溴苯酚(3.36g)、3-氯-丁-2-酮(2.2mL)和K2CO3(4g)丙酮(40mL)溶液加热回流3小时。然后将另外的3-氯-丁-2-酮和K2CO3加入其中，并且继续加热回流过夜。对所得混合物进行浓缩、溶于EtOAc中、用H2O洗涤、用10％柠檬酸水溶液洗涤和饱和NaCl水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。在100℃下，将获得的无色油滴加加入到亚磷氧氯化物(4.7mL)中。在100℃下将所得混合物搅拌1小时，冷却至室温，并且将冰和随后将EtOAc加入其中。将有机层分离、用饱和NaCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液顺序洗涤、进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷)进行纯化，从而提供为亮黄色固体的标题化合物(2.55g，58％)。
1H-NMR(CDCl3)□＝7.50(s，1H)，7.20-7.30(m，2H)，2.33(s，3H)，2.10(s，3H).
制备实施例19

步骤A
在THF(50mL)中，对2.5M BuLi的己烷溶液(13.6mL)进行稀释，并且将其冷却至-78℃(干冰/丙酮)。向该溶液中顺序加入2，2，6，6-四甲基哌啶(4.8g)和市售2-(三氟甲基)吡啶(5g)。在-78℃下将所得混合物搅拌2小时，然后将碘(17.3g)的THF(50mL)溶液加入其中。将冷却浴除去并且在室温下将上述混合物搅拌过夜。然后，混合物用1M Na2S2O3水溶液(50mL)猝灭，将有机相分离，所得水相用EtOAc进行提取。对合并的有机相进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2)进行纯化，从而提供为浅黄色固体的标题化合物(6.3g，68％)。
1H-NMR(CDCl3)□＝8.63(dd，1H)，8.36(d，1H)，7.20(dd，1H).
步骤B
在THF(30mL)中，对2.5M BuLi的己烷溶液(7.2mL)进行稀释，并且将其冷却至-78℃(干冰/丙酮)。随后，向该溶液中顺序滴加加入iPr2NH(2.5mL)和得自于以上步骤A的标题化合物(4.9g)。在-78℃下将上述混合物搅拌2小时，在-78℃下用MeOH(2mL)猝灭、进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供为黄色针晶的标题化合物(1.6g，32％)。
1H-NMR(CDCl3)□＝8.40(d，1H)，8.06(s，1H)，7.90(d，1H).
制备实施例20

步骤A
将市售6-氯-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(3.2g)和CuCN(2.9g)的无水N-甲基-吡咯烷-2-酮(15mL)悬浮液置于预热的油浴(～250℃)中。在此温度下搅拌过夜之后，对混合物进行浓缩、用H2O(200mL)稀释和用EtOAc(3×200mL)提取。合并的有机层用H2O(2×200mL)洗涤和用饱和NaCl水溶液(200mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。在EtOAc/甲苯中对剩余的残余物进行结晶，从而提供为棕褐色固体的标题化合物(720mg，24％)。[MH]+＝175.
制备实施例21-24
按照与制备实施例20中所述相似的方法，但是使用以下表I-1中所示的中间体，以下化合物得到制备。
表I-1

制备实施例25

步骤A
对得自于制备实施例18步骤A的标题化合物(2.55g)、Zn(CN)2(1.0g)和Pd(PPh3)4(653mg)的无水DMF(10mL)混合物进行脱气，并且在氩气气氛下，在85℃下将其加热40小时。对混合物进行浓缩、用EtOAc稀释、顺序用10％柠檬酸水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提为无色晶体的标题化合物(1.05g，54％)。
1H-NMR(CDCl3)□＝7.72(s，1H)，7.35-7.50(m，2H)，2.40(s，3H)，2.18(s，3H).
制备实施例26-30
按照与制备实施例25中所述相似的方法，但是使用以下表I-2中所示的中间体，以下化合物得到制备。
表I-2

制备实施例31

步骤A
在室温下，将市售3-氰基-苯磺酰氯(1.07g)的33％的NH3-H2O溶液(40mL)的溶液搅拌1小时，然后将其浓缩至～20mL并且置于冰浴中。形成的沉淀通过过滤进行分离、用H2O洗涤和在真空中进行干燥，从而提供为无色固体的标题化合物(722mg，75％)。[MH]+＝183.
制备实施例32

步骤A
将市售2-三氟甲基-嘧啶-4-羧酸甲酯(1.0g)溶于7M NH3的MeOH溶液中，并且在密封的压力管中在50℃下加热16小时。将其冷却至室温并且进行浓缩，从而提供标题化合物(941mg，＞99％)。[MH]+＝192.
步骤B
在DMF(3mL)中对2M草酰氯的CH2Cl2溶液(520μL)进行稀释，然后将其冷却至0℃。将吡啶(168μL)和得自于以上步骤A的标题化合物(100mg)的DMF(1mL)溶液加入其中，在0℃下将所得混合物搅拌3小时，然后在室温下将其搅拌过夜。对所得混合物进行浓缩、用EtOAc稀释、用饱和NaHCO3水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供标题化合物(60mg，65％)。
1H-NMR(CDCl3)□＝9.20(d，1H)，7.85(d，1H).
制备实施例33

步骤A
将市售7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(103mg)和磺酰胺(69mg)的无水1，2-乙二醇二甲醚(10mL)溶液加热回流过夜、进行浓缩、用EtOAc稀释、用10％柠檬酸水溶液和饱和NaCl水溶液顺序洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而给出为无色固体的标题化合物(165mg，＞99％)。[MH]+＝238.
制备实施例34

步骤A
向冰冷的得自于制备实施例33步骤A的标题化合物(165mg)的无水MeOH(20mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(300mg)和NiCl2.6H2O(20mg)，随后小心地分份加入NaBH4(220mg)。在0-5℃(冰浴)下，将所得黑色混合物搅拌20分钟，然后将冰浴除去并且在室温下继续将其搅拌过夜。然后将二乙撑三胺加入其中，并且将混合物浓缩至干燥。将剩余的残余物悬浮在EtOAc中，顺序用10％柠檬酸水溶液、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供为无色固体的标题化合物(109mg，46％)。[MNa]+＝364.
制备实施例35

步骤A
向市售7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(407mg)的无水CH2Cl2(10mL)溶液中加入亚碘酰苯(1.13g)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，用CH2Cl2稀释，用10％柠檬酸水溶液和饱和NaCl水溶液顺序洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤、吸附在二氧化硅上和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化。将获得的中间体(240mg)溶于无水DMF(7mL)中并且冷却至0℃。随后将过量NaH和碘代甲烷加入其中，将混合物搅拌2小时，同时将其升温至室温。所得混合物用EtOAc稀释、用1N HCl水溶液和饱和NaCl水溶液顺序洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而给出为缓缓结晶的油的标题化合物(104mg，22％)。[MH]+＝187.
制备实施例36

步骤A
向市售7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(158mg)的乙酸酐(5mL)溶液中加入吡啶(0.2mL)。将上述混合物搅拌过夜，然后进行浓缩，从而提供粗标题化合物。[MNa]+＝223.
制备实施例37

步骤A
将得自于制备实施例20步骤A的标题化合物(549mg)溶于无水DMF(7mL)中，并且将其冷却至0℃。随后将过量NaH和碘代甲烷加入其中，将混合物搅拌2小时，同时将其升温至室温。所得混合物用EtOAc稀释、用1N HCl水溶液和饱和NaCl水溶液顺序洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤、吸附在二氧化硅上和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供为无色针晶的标题化合物(311mg，52％)。[MH]+＝189.
制备实施例38

步骤A
在氩气气氛下，将市售4-氟-3-甲氧基苄腈(5.0g)、AlCl3(8.8g)和NaCl(1.94g)的混合物在190℃下加热(熔化)45分钟，进行冷却、倾倒在冰(200mL)上并且用CHCl3(3×)进行提取。合并的有机相用H2O洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供为无色针晶的标题化合物(3.45g，76％)。[MH]+＝138.
步骤B
在50℃下，将得自于以上步骤A的标题化合物(883mg)和K2CO3(980mg)的无水DMF(15mL)悬浮液加热10分钟，然后将其冷却至-40℃。将氯二氟甲烷(50g)冷凝到混合物中，在具有干冰冷凝器下将所得浆液在80℃下搅拌6小时，然后在室温下在不存在冷凝器下将其搅拌过夜。对混合物进行浓缩、用EtOAc稀释、顺序用1N HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，提供为无色油的粗标题化合物(1.31g)。[MH]+＝188.
制备实施例39

步骤A
向冷却(-30℃)的iPr2NH(16.9mL)的THF(140mL)溶液中滴加加入2.5M BuLi的己烷溶液(43.2mL)。在-20℃～-30℃之间将上述混合物搅拌20分钟，然后将其冷却至-78℃。向该溶液中滴加加入无水HMPA(72mL)，使混合物的温度不超过-70℃。将所得混合物再次冷却至-78℃，并且在～10分钟时间内，将市售环己烷-1，4-二羧酸二甲酯(20g)的THF(20mL)溶液滴加加入其中。在-78℃下继续搅拌40分钟，然后在5分钟时间内将1-溴-2-氯乙烷(10mL)加入其中，将冷却浴除去并且使混合物升温至室温。然后，用饱和NH4Cl水溶液将混合物猝灭，通过蒸发将挥发物除去，和所得混合物用环己烷和H2O进行稀释。将水相分离并且用环己烷(2×)进行提取。合并的有机相用H2O洗涤和饱和NaCl水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。对剩余的残余物进行蒸馏(10-2mbar，100℃)，从而给出为浅黄色油的标题化合物(17g，65％)。[MH]+＝263.
步骤B
向冷却(-30℃)的iPr2NH(18.7mL)的THF(180mL)溶液中滴加加入2.5M BuLi的己烷溶液(53.6mL)。在-20℃～-30℃之间将上述混合物搅拌20分钟，然后将其冷却至-78℃。在30分钟时间内，用导管将该溶液转入冷却(-78℃)的得自于以上步骤A的标题化合物(32g)和HMPA(90mL)的THF(440mL)混合物中，使得混合物的温度不超过-70℃。在-78℃下继续搅拌25分钟，然后在1.5小时时间内使混合物升温至室温。在室温下将混合物保持1小时，然后用饱和NH4Cl水溶液将其猝灭。通过蒸发将挥发物除去，和所得混合物用环己烷和H2O进行稀释。将水相分离并且用环己烷(3×)进行提取。合并的有机相用H2O洗涤和饱和NaCl水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。在环己烷中对剩余的残余物进行重结晶，从而给出标题化合物(13.8g，50％)。[MH]+＝227.
步骤C
将得自于以上步骤B的标题化合物(20g)和KOH(5.5g)的MeOH/H2O(10∶1，106mL)混合物加热回流过夜，冷却至室温并且进行浓缩。所得残余物用EtOAc稀释并且用1N NaOH水溶液(2×100mL)提取。对有机相进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而给出为白色固体的原料。用2N HCl水溶液将合并的水相调节至pH 1-2，并且用EtOAc(4×250mL)提取。将合并的浑浊有机相滤过开槽过滤器，用饱和NaCl水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而给出为无色固体的标题化合物(13.1g，70％)。[MH]+＝213.
步骤D
向冷却(-40℃)的得自于以上步骤C的标题化合物(500mg)和NEt3(1.23mL)的THF(50mL)溶液中缓缓加入氯甲酸乙酯(0.67mL)。使上述混合物升温至-25℃并且在此温度下将其搅拌1小时。将7N NH3的MeOH溶液(10mL)加入其中，并且在-20℃下将混合物搅拌30分钟。将冷却浴除去并且在室温下将所得混合物搅拌15分钟，然后对其进行浓缩。向剩余的残余物中加入H2O(10mL)和CH2Cl2(20mL)，将有机相分离，所得水相用CH2Cl2(2×10mL)进行提取。合并的有机相用1N KOH水溶液(10mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，提供标题化合物(458mg，92％)。[MH]+＝212.
制备实施例40

步骤A
向冷却(0℃)的得自于制备实施例39步骤A的标题化合物(228mg)和咪唑(147mg)的吡啶(10mL)混合物中缓缓加入POCl3(0.40mL)。在0℃下将所得混合物搅拌1小时，然后将其加入到冰、NaCl和EtOAc的混合物中。将有机相分离并且用1N HCl的水溶液洗涤，直至水相保持酸性为止。进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供标题化合物(137mg，72％)。[MH]+＝194.
制备实施例41

步骤A
如制备实施例34步骤A所述，对得自于制备实施例40步骤A的标题化合物(137mg)进行类似地处理，从而提供标题化合物(163mg，77％)。[MNa]+＝320.
制备实施例42

步骤A
向得自于制备实施例41步骤A的标题化合物(2.0g)的MeOH(10mL)溶液中加入KOH(753mg)的H2O(2mL)溶液。将上述混合物加热回流15小时，浓缩至大约其一半体积并且用H2O(50mL)进行稀释。将EtOAc(100mL)加入其中并且将有机相分离。将所得水相酸化至pH 4.5并且用EtOAc(3×40mL)进行提取。合并的有机相用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，提供标题化合物(1.1g，56％)。[MNa]+＝306.
制备实施例43

步骤A
在室温下，将市售降莰烯(15g)和RuCl3(0.3g)的CHCl3(100mL)混合物搅拌5分钟。然后，将NaIO4(163g)的H2O(1200mL)溶液加入其中，并且在室温下将混合物搅拌2天。将混合物滤过celite垫片并且将有机相分离。所得水相用NaCl饱和并且用EtOAc(3×500mL)进行提取。合并的有机相用MgSO4和活性炭处理、进行过滤和浓缩，从而提供为浓稠淡紫色液体的粗标题化合物(13.5g，53％)。[MH]+＝159.
步骤B
在室温下，向得自于以上步骤A的标题化合物(11.2g)的MeOH(250mL)溶液中加入浓H2SO4(0.5mL)。将上述所得混合物加热回流15小时、冷却至室温、进行过滤和浓缩。剩余的残余物用EtOAc(100mL)稀释、用饱和NaHCO3水溶液(3×50mL)和饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供为无色固体的标题化合物(8.43g，64％)。[MH]+＝187.
步骤C
向冷却(-20℃)的iPr2NH(17.3mL)的THF(230mL)溶液中滴加加入2.5M BuLi的己烷溶液(45.3mL)。在-20℃～-30℃之间将上述混合物搅拌20分钟，然后将其冷却至-78℃。向该溶液中滴加加入无水HMPA(63.2mL)，使得混合物的温度不超过-70℃。将所得混合物再次冷却至-78℃，并且在20分钟时间内，将得自于以上步骤B的标题化合物(8.43g)的THF(40mL)溶液滴加加入其中。然后，在0℃下将混合物搅拌20分钟并且再次将其冷却至-78℃。然后在40分钟时间内将1-溴-2-氯乙烷(6.32mL)加入其中，将冷却浴除去并且在2小时时间内使混合物升温至室温。然后，用饱和NH4Cl水溶液(60mL)将混合物猝灭，将其浓缩至1/5体积并且用H2O(120mL)稀释。将水相分离并且用环己烷(3×100mL)进行提取。合并的有机相用H2O(100mL)洗涤、用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供为无色固体的标题化合物(7.86g，82％)。[MH]+＝213.
步骤D
向得自于以上步骤C的标题化合物(3.5g)的MeOH(15mL)溶液中加入KOH(1.6g)的H2O(1.75mL)溶液。使用微波在140℃下将混合物加热25分钟，然后将H2O(30mL)加入其中。含水混合物用环己烷(2×30mL)洗涤、用1N HCl水溶液调节至pH1并且用CH2Cl2(2×30mL)进行提取。合并的有机相用饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过快速色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供标题化合物(2.3g，70％)。[MH]+＝199.
制备实施例44

步骤A
向市售反式-4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-环己烷羧酸(262mg)的无水THF(5mL)溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(243mg)。在室温下将所得透明无色溶液搅拌1小时，然后将0.5M NH3的1，4-二噁烷(20mL)溶液加入其中，并且在室温下将其继续搅拌5小时。对所得混合物进行浓缩和通过快速色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供标题化合物(250mg，97％)。[MNa]+＝279.
制备实施例45

步骤A
向得自于以上制备实施例7步骤B的标题化合物(35mg)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(60mg)、HOAt(20mg)和2M MeNH2的THF溶液(150μL)。将所得混合物搅拌16小时、浓缩、用EtOAc稀释、用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/丙酮)进行纯化，从而提供标题化合物(35mg，95％)。[MH]+＝291.
制备实施例46-53
按照与制备实施例39(方法A)、44(方法B)或者45(方法C)所述的类似方法，但是使用以下表I-3中所示的酸和胺，以下化合物得到制备。
表I-3


制备实施例54

步骤A
如制备实施例40步骤A所述，对得自于制备实施例50的标题化合物(300mg)进行类似地处理，从而提供标题化合物(250mg，92％)。[MH]+＝180.
制备实施例55

步骤A
向得自于制备实施例39步骤C的标题化合物(1.0g)的丙酮(7.5mL)悬浮液中加入phenolphthaleine(1晶体)。向该混合物中加入1MNaOH水溶液，直至溶液的颜色变为红色为止(pH～8.5)。然后，将AgNO3(850mg)的H2O(1.25mL)溶液加入其中。形成的沉淀(Ag盐)通过过滤进行收集，用H2O、丙酮和Et2O洗涤，并且在室温下真空干燥6小时和在100℃下真空干燥18小时。将获得的固体(1.28g)悬浮在己烷(15mL)中，将溴(643mg)滴加加入其中，并且在室温下将混合物搅拌30分钟。然后，将混合物置于预热的油浴(80℃)中，并且在此温度下另外搅拌30分钟。对所得混合物进行过滤，和所得滤饼用Et2O(2×30mL)洗涤。合并的滤液用饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供标题化合物(817mg，70％)。[MH]+＝247/249.
制备实施例56

步骤A
向得自于制备实施例55步骤A的标题化合物(600mg)中加入1％NaOH水溶液(65mL)。在100℃(油浴温度)下将混合物搅拌18小时，然后将其浓缩至15mL并且用1N HCl水溶液(20mL)进行稀释。用12N HCl水溶液将所得混合物酸化至pH 1，并且用EtOAc(2×75mL)进行提取。对合并的有机相进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供粗标题化合物(340mg，82％)，其不需要进一步纯化。[M-CO2]+＝188/190.
制备实施例57

步骤A
向冷却(-30℃)的得自于制备实施例56步骤A的标题化合物(540mg)和NEt3(375μL)的THF(25mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(200μL)。在-30℃下将该混合物搅拌1小时，然后进行过滤。沉淀的盐用THF(15mL)洗涤。将合并的滤液冷却至-20℃，并且将33％NH3的H2O溶液(7mL)加入其中。在-20℃下将混合物搅拌20分钟，然后将冷却浴除去，和在室温下将混合物搅拌40分钟。然后对混合物进行浓缩和将其溶于THF(12mL)中。将吡啶(690μL)加入其中，并且将混合物冷却至0℃。将三氟醋酐(600μL)加入其中，并且在0℃下将混合物搅拌2小时。然后将混合物浓缩至5mL，用MeOH(10mL)和10％K2CO3水溶液(5mL)稀释，并且在室温下搅拌2.5小时。将MeOH蒸发，将Et2O/EtOAc(9∶1，80mL)、H2O(10mL)、饱和NaCl水溶液(10mL)和饱和NH4Cl水溶液(15mL)加入其中。将有机相分离，用0.1N HCl水溶液(30mL)洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供粗标题化合物(222mg，86％)，其不需要进一步纯化。[MH]+＝214/216.
制备实施例58-80
按照与制备实施例34中所述相似的方法，但是使用以下表I-4中所示的腈，以下化合物得到制备。
表I-4


制备实施例81

步骤A
向得自于制备实施例55步骤A的标题化合物(677mg)中加入10％NaOH水溶液(65mL)。在100℃(油浴温度)下将混合物搅拌42小时，然后将其浓缩至15mL并且用1N HCl水溶液(30mL)进行稀释。用12N HCl水溶液将所得混合物酸化至pH1，并且用EtOAc(5×70mL)进行提取。对合并的有机相进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供标题化合物(540mg，89％)。[MH]+＝171.
制备实施例82

步骤A
向冷却(-30℃)的得自于制备实施例81步骤A的标题化合物(540mg)和NEt3(590μL)的THF(35mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(320μL)。在-30℃下将混合物搅拌1小时，然后进行过滤。沉淀的盐用THF(20mL)洗涤。将合并的滤液冷却至-20℃，并且将33％NH3的H2O溶液(10mL)加入其中。在-20℃下将混合物搅拌20分钟，然后将冷却浴除去，和在室温下将混合物搅拌40分钟。对混合物进行浓缩，并且将其溶于THF/CH3CN(4∶1，25mL)中。将吡啶(1.26mL)加入其中，并且将混合物冷却至0℃。将三氟醋酐(1.10mL)加入其中并且在0℃下将所得混合物搅拌2小时。然后将混合物浓缩至5mL，用MeOH(18mL)和10％K2CO3水溶液(9mL)稀释，在室温下搅拌过夜，浓缩至10mL，用1N HCl水溶液酸化至pH1并且用CH2Cl2(4×75mL)提取。对合并的有机相进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供标题化合物(433mg，90％)。[MH]+＝152.
制备实施例83

步骤A
在20分钟时间内，向LiAlH4(219mg)的THF(12mL)悬浮液中加入得自于制备实施例82步骤A的标题化合物(433mg)的THF(35mL)溶液。将上述混合物加热回流36小时，然后将其冷却至0℃。将1N NaOH水溶液(1mL)加入其中，并且将混合物搅拌过夜，同时将其升温至室温。将混合物滤过celite垫片，所得滤饼用Et2O(250mL)洗涤。对合并的滤液进行浓缩，从而提供标题化合物(410mg，92％)。[MH]+＝156.
制备实施例84

步骤A
向得自于制备实施例83步骤A的标题化合物(390mg)的THF(80mL)溶液中顺序加入iPr2NEt(0.66mL)和二碳酸二叔丁酯(740mg)。在室温下将所得混合物搅拌3天，进行浓缩，用EtOAc(100mL)稀释，顺序用H2O(15mL)、0.1N HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供标题化合物(196mg，30％)。[MNa]+＝278.
步骤B
向冷却(-78℃)的得自于以上步骤A的标题化合物(85mg)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入二乙基氨基硫三氟化物(73μL)的CH2Cl2(4mL)溶液。在-78℃下将混合物搅拌15分钟，然后将其倾倒在饱和NaHCO3水溶液(40mL)上。将有机相分离，所得水相用CH2Cl2(3×40mL)进行提取。合并的有机相用饱和NaCl水溶液(30mL)洗涤、用MgSO4干燥、过滤、浓缩和通过快速色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供标题化合物(28mg，32％)。[MNa]+＝280.
制备实施例85

步骤A
向得自于制备实施例42步骤A的标题化合物(50mg)的DMF(1.6mL)溶液中加入HATU(67mg)、iPr2NEt(68μL)和N-羟基乙脒(～60％，22mg)。使用微波，在密封管中在130℃下将混合物加热30分钟。将另外的HATU(130mg)和N-羟基乙脒(50mg)加入其中，并且再次将混合物在130℃下(微波)加热30分钟。将另外的HATU(130mg)和N-羟基乙脒(59mg)加入其中，并且将混合物在140℃下(微波)加热30分钟。对所得混合物进行浓缩和通过快速色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供标题化合物(18mg，32％)。[MNa]+＝322.
制备实施例86

步骤A
向得自于制备实施例49的标题化合物(150mg)的THF(6mL)溶液中加入N-(三乙基胺基磺酰基)氨基甲酸甲酯[“Burgess试剂”](316mg)。在室温下将混合物搅拌15小时，用EtOAc(15mL)稀释，进行过滤、浓缩和通过快速色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供标题化合物(77mg，55％)。[MH]+＝265.
制备实施例87

步骤A
向冷却(-40℃)的得自于制备实施例42步骤A的标题化合物(60mg)和NEt3(40μL)的THF(5mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(24μL)。在-40℃下将混合物搅拌1小时，然后进行过滤。沉淀的盐用THF(30mL)洗涤。将合并的滤液冷却至0℃，并且将NaBH4(24mg)的H2O(430μL)溶液加入其中。在0℃下将混合物搅拌1小时，然后将冷却浴除去，和在室温下将混合物搅拌1小时。所得混合物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和饱和NaCl水溶液(5mL)稀释，并且用EtOAc(3×20mL)提取。合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供标题化合物(22mg，39％)。[MH]+＝292.
制备实施例88

步骤A
向得自于制备实施例42步骤A的标题化合物(95mg)的CH2Cl2(5mL)冰冷溶液中顺序加入DMAP(61mg)、EDCI(96mg)和甲磺酰胺(32mg)。将冷却浴除去并且在室温下将所得混合物搅拌24小时。所得混合物用CH2Cl2(20mL)稀释、用1M柠檬酸水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过快速色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供标题化合物(63mg，51％)。[MNa]+＝383.
制备实施例89

步骤A
如制备实施例88步骤A所述，但是使用4-甲氧基-苯磺酰胺(64mg)，对得自于制备实施例42步骤A的标题化合物(95mg)进行类似地处理，从而提供标题化合物(58mg，38％)。[MH]+＝453.
制备实施例90

步骤A
向市售(4-氨基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(229mg)的无水CH2Cl2(1mL)溶液中顺序加入iPrOH(100μL)和三甲基甲硅烷基异氰酸酯(154μL)。在室温下将所得反应混合物搅拌17.5小时。将另外的三甲基甲硅烷基异氰酸酯(154μL)加入其中，并且在室温下继续搅拌75小时。所得反应混合物用MeOH(5mL)稀释、进行浓缩和通过快速色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供标题化合物(263mg，99％)。[MH]+＝266.
制备实施例91

步骤A
向市售(4-氨基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(229mg)的无水CH2Cl2(1mL)溶液中顺序加入iPr2NEt(349μL)和N-琥珀酰亚胺基N-甲基氨基甲酸酯(355mg)。在室温下将所得反应混合物搅拌72小时、用EtOAc(20mL)稀释、用0.1M NaOH水溶液(3×10mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供标题化合物(269mg，96％)。[MH]+＝280.
制备实施例92

步骤A
向市售(4-氨基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(222mg)的无水吡啶(1mL)溶液中加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(103μL)。在室温下将所得暗红色反应混合物搅拌17.5小时，然后用H2O(10mL)和EtOAc(20mL)进行稀释。将有机相分离，并且用1M NH4Cl水溶液(2×10mL)洗涤。将水相合并，并且用EtOAc(2×10mL)进行提取。对合并的有机相进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供标题化合物(284mg，97％)。[MH]+＝294.
制备实施例93

步骤A
向市售(3-氨基甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(236mg)的DMF(3mL)溶液中加入二甲基-N-氰基-二硫代亚氨基碳酸酯(146mg)。在室温下将混合物搅拌过夜，将7M NH3的MeOH溶液(5mL)和HgCl2(300mg)加入其中，并且在室温下继续搅拌2天。浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CHCl3/MeOH)进行纯化，从而提供为白色固体的标题化合物(260mg，85％)。[MH]+＝304.
制备实施例94

步骤A
向市售(3-氨基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(97mg)的DMF(5mL)溶液中加入N-氰基-甲基硫代亚氨基碳酸酯(50mg)和HgCl2(120mg)。在室温下将反应混合物搅拌过夜、进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CHCl3/MeOH)进行纯化，从而提供为浅黄色固体的标题化合物(53mg，43％)。[MH]+＝290.
制备实施例95

步骤A
将市售7-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(2.75g)、K2CO3(3.60g)和氯甲酸苄酯(2.7mL)的THF/H2O溶液搅拌过夜，然后对其进行浓缩。所得残余物用EtOAc稀释、用10％柠檬酸水溶液洗涤、用饱和NaHCO3水溶液洗涤和用饱和NaCl水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)和浓缩。将所得残余物溶于MeOH(100mL)中，并且将二碳酸二叔丁酯(7.60g)和NiCl2.6H2O(400mg)加入其中。将上述溶液冷却至0℃，并且将NaBH4(2.60g)分份加入其中。使上述混合物升温至室温，然后将其剧烈搅拌过夜。加入二乙撑三胺(2mL)之后，对混合物进行浓缩，用EtOAc稀释，顺序用10％柠檬酸水溶液、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供为无色油的标题化合物(1.81g，26％)。[MH]+＝397.
制备实施例96

步骤A
在大气压力下，将得自于制备实施例95步骤A的标题化合物(1.4g)和Pd/C(10wt％，200mg)的MeOH(40mL)混合物氢化过夜，进行过滤和浓缩，从而提供为灰白色固体的标题化合物(960mg，＞99％)。[MH]+＝263.
制备实施例97

步骤A
向得自于制备实施例96步骤A的标题化合物(100mg)的无水CH2Cl2(5mL)溶液中顺序加入iPrOH(500μL)和三甲基甲硅烷基异氰酸酯(100μL)。在室温下将所得混合物搅拌70小时，用MeOH(5mL)稀释，进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供为无色固体的标题化合物(80mg，69％)。[MNa]+＝328.
制备实施例98

步骤A
向得自于制备实施例96步骤A的标题化合物(100mg)的无水CH2Cl2(5mL)溶液中顺序加入iPr2NEt(132μL)和N-琥珀酰亚胺基N-甲基氨基甲酸酯(131mg)。在室温下将所得混合物搅拌72小时、用EtOAc(5mL)稀释、用0.1M NaOH水溶液(3×10mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供标题化合物(92mg，76％)。[MNa]+＝342.
制备实施例99

步骤A
向得自于制备实施例96步骤A的标题化合物(100mg)的无水吡啶(2mL)溶液中加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(38μL)。在室温下将所得混合物搅拌70小时，用MeOH(5mL)稀释，进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供为白色固体的标题化合物(40mg，32％)。[MNa]+＝356.
制备实施例100

步骤A
向得自于制备实施例96步骤A的标题化合物(100mg)和N-甲基吗啉(145μL)的无水CH2Cl2/THF(5∶1，12mL)悬浮液中加入甲磺酰氯(88μL)。将混合物搅拌2小时，用CH2Cl2稀释，顺序用10％柠檬酸水溶液、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供为无色固体的标题化合物(96.3mg，74％)。[MNa]+＝363.
制备实施例101

步骤A
在氩气气氛下，在-20℃下，向得自于制备实施例96步骤A的标题化合物(84mg)和iPr2NEt(70μL)的无水THF(10mL)悬浮液中加入三氟甲磺酰氯(50μL)。将冷却浴除去和将混合物搅拌4小时，用EtOAc稀释，顺序用10％柠檬酸水溶液、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供为无色晶体的标题化合物(47mg，37％)。[MNa]+＝417.
制备实施例102

步骤A
向得自于制备实施例26的标题化合物(242mg)的MeOH/H2O(2∶1，30mL)溶液中加入过硼酸钠四水合物(470mg)。在50℃下将混合物加热过夜、浓缩、用EtOAc稀释、顺序用10％柠檬酸水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而给出为无色晶体的标题化合物(220mg，85％)。[MNa]+＝279.
制备实施例103

步骤A
将市售N-[(5-溴-2-噻吩基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(2.0g)、Pd(OAc)2(76mg)、dppp(282mg)和NEt3(2.9mL)溶于无水DMSO/MeOH(3∶1，60mL)中，并且在7bar的一氧化碳气氛下，在80℃下将其搅拌一周末。对所得混合物进行浓缩，用EtOAc稀释，顺序用1N HCl水溶液、H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供为无色晶体的标题化合物(1.73g，94％)。[MNa]+＝294.
制备实施例104

步骤A
向冰冷的市售5-乙基-噻吩-3-羧酸(3.0g)的CH2Cl2(50mL)溶液中顺序加入草酰氯(2.3mL)和DMF(0.4mL)。在0℃下将所得所得混合物搅拌1小时，然后在室温下将其搅拌3小时。对混合物进行浓缩，用CH2Cl2(3mL)稀释和然后将其加入到～-40℃冷凝的NH3(～30mL)中。在-30℃下将所得混合物搅拌1小时，在～10小时的时间内缓缓升温至室温，然后进行浓缩，从而给出为棕褐色固体的标题化合物(2.0g，68％)。[MH]+＝156.
步骤B
在55-62℃下，将剧烈搅拌的得自于以上步骤A的标题化合物(1.0g)和Bu4NBH4(4.9g)的无水CH2Cl2(30mL)混合物加热24小时，然后进行浓缩。将剩余的油冷却至0℃，并且在1小时时间内将1N HCl水溶液(15mL)缓缓加入其中。然后，在100℃下将混合物加热1小时，冷却至室温，用Et2O(100mL)洗涤，用浓KOH水溶液调节至pH～10，并且用Et2O(100mL)进行提取。对有机提取物进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而给出为油的标题化合物(0.25g，27％)。[MH]+＝142.
制备实施例105

步骤A
向冰冷的市售5-溴-1-茚满酮(29.84g)的MeOH(300mL)混合物中加入NaBH4(2.67g)。10分钟之后，使上述混合物升温至室温。将混合物搅拌1.5小时，然后进行浓缩。将所得油吸收到EtOAc(300mL)中，用1N NaOH水溶液(200mL)和饱和NaCl水溶液(200mL)洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而给出白色固体(30.11g，＞99％)。[M-OH]+＝195.
步骤B
使用Dean Starks阱，将得自于以上步骤A的标题化合物(9.03g)和4-甲苯磺酸一水合物(150mg)的苯(300mL)溶液加热回流1小时。一旦冷却之后，反应溶液用H2O洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而给出透明油(7.86g，95％)。
1H-NMR(CDCl3)□＝7.60(s，1H)，7.40(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(dtd，J＝5.7，2.1，1.1Hz，1H)，6.55(dt，J＝5.5，2.1Hz，1H)，3.39(br s，2H).
制备实施例106

步骤A
通过加料漏斗，在2.5小时时间内，向冰冷的剧烈搅拌的得自于制备实施例105步骤B的标题化合物(9.99g)、(S，S)-(+)-N，N′-二(3，5-二叔丁基-salicylindene)-1，2-环己烷-二氨基氯化锰(III)(390mg)和4-苯基吡啶N-氧化物(526mg)的CH2Cl2(6.2mL)混合物中加入NaOH(425mg)的1.25M NaClO水溶液(53.2mL)的溶液。在加入完成之后，在0℃下继续搅拌3小时。将己烷(30mL)加入其中，将所得双相混合物滤过celite和所得滤饼用CH2Cl2(3×20mL)洗涤。将上清液置于分液漏斗中，将水层除去，和所得有机层用饱和NaCl水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。将所得固体溶于EtOH(100mL)中，并且将28％NH3的H2O溶液(200mL)加入其中。在110℃下将溶液搅拌30分钟，冷却至室温并且用CH2Cl2(4×200mL)洗涤。对合并的有机层进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而给出暗褐色固体(7.50g)。[M-NH2]+＝211.将该固体溶于CH2Cl2(150mL)中，并且随后将NEt3(5.5mL)和二碳酸二叔丁酯(7.87g)加入其中。在室温下将所得溶液搅拌4小时，然后吸附在二氧化硅上和通过色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)进行纯化，从而给出灰白色固体(6.87g，41％)。[MNa]+＝350.
步骤B
在一氧化碳气氛(1atm)下，在80℃下将得自于以上步骤A的标题化合物(6.87g)、Pd(PPh3)4(1.20g)的MeOH(100mL)、DMSO(100mL)和NEt3(14mL)溶液搅拌18小时。一旦混合物被冷却至室温，将其置于分液漏斗中，并且将EtOAc(200mL)和1N HCl水溶液(200mL)加入其中。将各相分离，所得水层用EtOAc(200ml)进行洗涤。将有机层合并，用1N HCl水溶液(200mL)、饱和NaHCO3水溶液(200mL)和饱和NaCl水溶液(200mL)洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤和吸附在二氧化硅上。通过色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供灰白色固体(1.45g，23％)。[MNa]+＝330.
制备实施例107

步骤A
通过加料漏斗，在2.5小时时间内，向冰冷的剧烈搅拌的得自于制备实施例105步骤B的标题化合物(3.92g)、(R，R)-(-)-N，N′-二(3，5-二叔丁基-salicylindene)-1，2-环己烷-二氨基氯化锰(III)(76.2mg)和4-苯基吡啶-N-氧化物(103mg)的CH2Cl2(2.4mL)混合物中加入NaOH(122mg)的1.25M NaClO水溶液(15.3mL)溶液。加入完全之后，在0℃下继续搅拌3小时。将己烷(20mL)加入其中，将所得双相混合物滤过celite和所得滤饼用CH2Cl2(3×20mL)洗涤。将上清液置于分液漏斗中，将水层除去和所得有机层用饱和NaCl水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。在-40℃下将剩余的褐色固体悬浮于CH3CN(10mL)中，将三氟甲基磺酸(1.2mL)加入其中，并且在-40℃下将所得混合物搅拌1.5小时。将H2O(20mL)加入其中，并且在110℃下将混合物搅拌5小时，同时馏出CH3CN。一旦反应混合物冷却至室温，水层用CH2Cl2(2×50mL)洗涤。将有机层清除，和所得水层用3N NaOH水溶液进行碱化和用EtOAc(3×50mL)洗涤。将EtOAc相合并、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。[M-NH2]+＝211.将剩余的固体残余物溶于CH2Cl2(30mL)中，随后将NEt3(515μL)和二碳酸二叔丁酯(707g)加入其中。在室温下将所得溶液搅拌6小时，将其吸附在二氧化硅上和通过色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)进行纯化，从而给出灰白色固体(774mg，12％)。[MNa]+＝350.
步骤B
在一氧化碳气氛(1atm)下，将得自于以上步骤A的标题化合物(774mg)、Pd(PPh3)4(136mg)的MeOH(10mL)、DMSO(10mL)和NEt3(1.6mL)溶液在80℃下搅拌18小时。一旦混合物冷却至室温，将其置于分液漏斗中并且将EtOAc(30mL)和1N HCl水溶液(30mL)加入其中。将各层分离，所得水层用EtOAc(30ml)洗涤。将有机层合并，用1N HCl水溶液(30mL)、饱和NaHCO3水溶液(30mL)和饱和NaCl水溶液(30mL)洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤和吸附在二氧化硅上。通过色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供灰白色固体(333mg，46％)。[MNa]+＝330.
制备实施例108

步骤A
如制备实施例107步骤B所述，但是使用EtOH(10mL)作为溶剂，对得自于以上制备实施例107步骤A的标题化合物(406mg)进行类似地处理，从而提供标题化合物(353mg，89％)。[MNa]+＝344.
制备实施例109

步骤A
向市售反式-4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-环己烷羧酸(262mg)的无水THF(5mL)溶液中加入1，1′-羰二咪唑(243mg)。在室温下将所得透明无色溶液搅拌1小时，然后将肼一水合物(219μL)加入其中，并且在室温下将其继续搅拌17小时。对混合物进行浓缩，并且通过快速色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化。将分离的白色固体溶于EtOAc(50mL)中，并且用0.01M HCl水溶液(2×50mL)和饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤。合并的HCl层用NaCl饱和，并且用EtOAc(2×100mL)进行提取。对合并的EtOAc层相进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供标题化合物(264mg，97％)。[MNa]+＝294.
制备实施例110

步骤A
向得自于制备实施例109步骤A的标题化合物(136mg)的无水MeOH(12.5mL)溶液中顺序加入三氟醋酐(104μL)和iPr2NEt(130μL)。在室温下将所得反应混合物搅拌23小时、进行浓缩和通过快速色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供标题化合物(66mg，43％)。[MNa]+＝390.
步骤B
向得自于以上步骤A的标题化合物(66mg)的无水THF(3.6mL)溶液中加入N-(三乙基胺基磺酰基)氨基甲酸甲酯[“Burgess试剂”](88mg)。在密封管中将所得反应混合物在150℃(微波)下加热15分钟，进行浓缩和通过快速色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供标题化合物(52mg，83％)。[MNa]+＝372.
制备实施例111

步骤A
向得自于制备实施例109步骤A的标题化合物(54.3mg)的原甲酸三甲酯(2mL)悬浮液中加入无水MeOH(200μL)。在密封管中将所得透明溶液在150℃(微波)下加热24小时，进行浓缩和通过快速色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供标题化合物(45.6mg，81％)。[MNa]+＝304.
制备实施例112

步骤A
向市售反式-4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-环己烷羧酸(262mg)和N-羟基乙脒(19mg)的DMF/CH2Cl2(9∶1，2mL)溶液中加入N，N′-二异丙基碳二亚胺(33mg)和HOBt(36mg)。在室温下将所得混合物搅拌2小时，浓缩，溶于EtOAc中，顺序用饱和NaHCO3水溶液、0.5N HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供标题化合物(255mg，80％)。[MH]+＝314.
步骤B
向得自于以上步骤A的标题化合物(55mg)的EtOH(3mL)溶液中加入NaOAc(12mg)的H2O(270μL)溶液。使用微波，在密封管中在120℃下将混合物加热50分钟。浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供为无色油的标题化合物(24mg，46％)。[MH]+＝296.
制备实施例113

步骤A
向市售反式-4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-环己烷羧酸(520mg)和乙酸酰肼(178mg)的DMF(10mL)溶液中加入N，N′-二异丙基碳二亚胺(303mg)和HOBt(326mg)。在室温下将所得混合物搅拌2小时、浓缩、溶于EtOAc中、用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供标题化合物(400mg，64％)。[MH]+＝314.
步骤B
向得自于以上步骤A的标题化合物(216mg)的无水THF(10mL)溶液中加入N-(三乙基胺基磺酰基)氨基甲酸甲酯[“Burgess试剂”](300mg)。使用微波，在密封管中在150℃下将混合物加热15分钟。浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供为无色油的标题化合物(143mg，70％)。[MH]+＝296.
制备实施例114

步骤A
向得自于制备实施例44步骤A的标题化合物(552mg)的无水THF(11mL)悬浮液中加入N-(三乙基胺基磺酰基)氨基甲酸甲酯[“Burgess试剂”](375mg)。在室温下将反应混合物搅拌30min、进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供为无色固体的标题化合物(160mg，31％)。[MH]+＝239.
步骤B
向盐酸羟胺的无水MeOH(1mL)溶液中顺序加入30wt％NaOMe的MeOH溶液(250μL)和得自于以上步骤A的标题化合物(160mg)的无水MeOH(3mL)溶液。将混合物加热回流24小时，然后进行浓缩，从而提供粗标题化合物(170mg，93％)，其不需进一步纯化即可使用。[MH]+＝272.
步骤C
向得自于以上步骤B的标题化合物(170mg)的甲苯(5mL)溶液中顺序加入iPr2NEt(132μL)和三氟醋酐(280μL)。将所得混合物加热回流2.5小时，浓缩，溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供标题化合物(46mg，20％)。[MH]+＝350.
制备实施例115

步骤A
向得自于制备实施例44步骤A的标题化合物(266mg)的THF(5mL)悬浮液中加入2，4-二-(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二亚膦酸酯2，4-二硫化物[“Lawesson试剂”](311mg)。在室温下将反应混合物搅拌1小时、进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供为浅黄色固体的标题化合物(190mg，67％)。[MH]+＝273.
步骤B
向得自于以上步骤A的标题化合物(190mg)的DMF(5mL)溶液中加入4M HCl的1，4-二噁烷溶液(6μL)和2-溴-1，1-二乙氧基-乙烷(323μL)。使用微波，在密封管中在100℃下将混合物加热25分钟。对混合物进行浓缩，溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供标题化合物(50mg，24％)。[MH]+＝297.
制备实施例116

步骤A
向市售N-(叔丁氧羰基)丙氨酸(227mg)的DMF(3mL)溶液中顺序加入乙基2-oximinooxamate(158mg)和HATU(684mg)。在室温下将所得混合物搅拌2小时，浓缩，溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液、1N HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供为无色固体的标题化合物(163mg，45％)。[MH]+＝304.
步骤B
向得自于以上步骤A的标题化合物(163mg)的EtOH(15mL)溶液中加入NaOAc(78mg)的H2O(1mL)溶液。使用微波，在密封管中在120℃下将混合物加热50分钟。浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供为无色油的标题化合物(46mg，30％)。[MH]+＝286.
制备实施例117

步骤A
将市售3-氯-5-三氟甲氧基-苄腈(263mg)和Bu4NBH4的CH2Cl2(2mL)混合物加热回流12小时。反应用1M NaOH水溶液猝灭，用CH2Cl2提取，进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供标题化合物。[MH]+＝226.
制备实施例118

步骤A
如制备实施例117步骤A所述，对市售4-氯-3-三氟甲氧基-苄腈(227mg)进行类似地处理，从而提供标题化合物。[MH]+＝226.
制备实施例119

步骤A
在55℃下，将市售3-氰基苯甲醛(263mg)、KCN(130mg)和(NH4)2CO3(769mg)的EtOH/H2O(1∶1，12mL)混合物加热过夜，进行冷却、过滤和浓缩。剩余的含水混合物用Et2O(3×10mL)进行提取。合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)进行纯化，从而给出为无色固体的标题化合物(347mg，86％)。[MH]+＝202.
制备实施例120-121
按照与制备实施例119中所述相似的方法，但是使用以下表I-5中所示的腈，以下化合物得到制备。
表I-5

制备实施例122

步骤A
将市售3-氰基苯甲醛(262mg)、乙内酰脲(220mg)和KOAc(380mg)的AcOH(2mL)混合物加热回流3小时，然后将其倾倒在冰(20g)上。通过过滤收集无色沉淀，用冰水洗涤和进行干燥，从而给出为黄色固体的标题化合物。[MH]+＝216.
制备实施例123

步骤A
在50psi下，将得自于以上制备实施例119步骤A的标题化合物(347mg)、50％AcOH水溶液(2mL)和Pd/C(10wt％，200mg)的EtOH混合物氢化过夜，进行过滤和浓缩，从而给出为无色固体的标题化合物(458mg，＞99％)。[M-OAc]+＝206.
制备实施例124-126
按照与制备实施例123中所述相似的方法，但是使用以下表I-6中所示的腈，以下化合物得到制备。
表I-6

制备实施例127

步骤A
向市售2-N-(叔丁氧羰基氨基)乙醛(250mg)的MeOH/H2O(1∶1，10mL)溶液中加入KCN(130mg)和(NH4)2CO3(650mg)。在55℃下将混合物搅拌过夜，然后将其冷却至室温，用3N HCl水溶液进行酸化(pH 2)和用EtOAc(2×10mL)进行提取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)和浓缩，从而给出白色固体(75mg，21％)。[MH]+＝230.
制备实施例128

步骤A
向得自于制备实施例7步骤B的标题化合物(100mg)、N-甲基-N-甲氧胺盐酸盐(42.2mg)的CH2Cl2(3mL)和DMF(1mL)溶液中加入EDCI(84.3mg)、HOBt(58mg)和NaHCO3(121mg)。在室温下将上述混合物搅拌过夜，用饱和Na2CO3水溶液(5mL)和1N HCl水溶液(5mL)洗涤，并且进行浓缩，从而给出期望的产品，其不需要进一步纯化即可使用(97mg，84％)。[MH]+＝321.
步骤B
向得自于以上步骤A的标题化合物(256mg)的无水Et2O(10mL)混合物中加入1M LiAlH4的Et2O溶液(4mL)。将上述混合物搅拌20分钟，然后将其冷却至0℃。将1M NaOH水溶液(5mL)滴加加入其中，随后加入Et2O(10mL)。将有机相分离，所得水相用Et2O(2×5mL)进行提取。合并的有机层相用饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)进行纯化，从而给出白色固体(178mg，85％)。[MH]+＝262.
步骤C
向得自于以上步骤B的标题化合物(178mg)的MeOH/H2O(1∶1，10mL)溶液中加入KCN(67mg)和(NH4)2CO3(262mg)。在55℃下将混合物搅拌过夜，然后将其冷却至室温，用3N HCl水溶液进行酸化(pH 2)和用EtOAc(2×10mL)进行提取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)和浓缩，从而给出白色固体(170mg，73％)。[MH]+＝346.
制备实施例129

步骤A
向市售4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-环己烷羧酸(515mg)、N-甲基-N-甲氧胺盐酸盐(390mg)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入PyBOP(1.04g)和NEt3(0.84mL)。在室温下将上述混合物搅拌2小时，用饱和Na2CO3水溶液(5mL)和1N HCl水溶液(5mL)洗涤，浓缩和通过色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)进行纯化，从而给出白色固体(544mg，91％)。[MH]+＝323.
步骤B
向得自于以上步骤A的标题化合物(544mg)的无水Et2O(10mL)混合物中加入1M LiAlH4的Et2O溶液(1.8mL)。将上述混合物搅拌20分钟，然后将其冷却至0℃。将1M NaOH水溶液(5mL)滴加加入其中，随后加入Et2O(10mL)。将有机相分离，所得水相用Et2O(2×5mL)进行提取。合并的有机层相用饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)进行纯化，从而给出白色固体(440mg，＞99％)。[MH]+＝242.
步骤C
向得自于以上步骤B的标题化合物(440mg)的MeOH/H2O(1∶1，12mL)溶液中加入KCN(178mg)和(NH4)2CO3(670mg)。在55℃下将混合物搅拌过夜，然后将其冷却至室温，用3N HCl水溶液进行酸化(pH 2)和用EtOAc(2×10mL)进行提取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)和浓缩，从而给出白色固体(454mg，81％)。[MH]+＝312.
制备实施例130

步骤A
向市售4-N-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-环己酮(0.26g)的EtOH/H2O(1∶1，20mL)溶液中加入NaCN(0.10g)和(NH4)2CO3(0.56g)。将所得混合物加热回流过夜，部分浓缩，用H2O稀释并且进行过滤，从而给出白色固体(0.19g，56％)。[MNa]+＝320.
制备实施例131

步骤A
向3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(1.3mL)的EtOH(40mL)溶液中加入市售(3-氨甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(1.39g)。将上述混合物搅拌2小时，将28％NH3的H2O溶液(40mL)加入其中，并且继续搅拌2小时。然后对混合物进行浓缩，和在MeOH(20mL)中成浆。通过过滤收集形成的沉淀，从而给出标题化合物(1.6g，82％)。[MNa]+＝354.
制备实施例132

步骤A
向市售(3-氨基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(1.11g)的EtOH(20mL)溶液中加入3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(1.30g)。将上述所得混合物加热回流对于2.5小时、冷却至室温、过滤并且进行浓缩。在回流EtOH中对剩余的固体残余物进行结晶，从而提供标题化合物(687mg，40％)。[MNa]+＝369.
步骤B
将得自于以上步骤A的标题化合物(346mg)溶于～7N NH3的MeOH溶液(14.3mL)中。在室温下将上述反应混合物搅拌3小时，然后进行浓缩，从而提供标题化合物(316mg，＞99％)。[MNa]+＝340.
制备实施例133

步骤A
向得自于制备实施例110步骤B的标题化合物(52mg)的EtOAc(600μL)悬浮液中加入4M HCl的1，4-二噁烷溶液(600μL)。在室温下将上述反应混合物搅拌1.5小时，并且进行浓缩，从而提供标题化合物(43mg，99％)。[M-Cl]+＝250.
制备实施例134-207
按照与制备实施例133中所述相似的方法，但是使用以下表I-7中所示的受保护的胺，以下化合物得到制备。
表I-7






制备实施例208

步骤A
向冰冷的得自于制备实施例73的标题化合物(89mg)的CHCl3(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1.5mL)的CHCl3(1.5mL)溶液。在0℃下将混合物搅拌5分钟，然后将冷却浴除去，和在室温下将混合物搅拌1.5小时。将混合物浓缩，溶于CH3CN(5mL)中，再次进行浓缩和进行真空干燥，从而提供标题化合物(93mg，＞99％)。[M-TFA]+＝218/220.
制备实施例209-210
按照与制备实施例208中所述相似的方法，但是使用以下表I-8中所示的受保护的胺，以下化合物得到制备。
表I-8

制备实施例211

步骤A
将市售3-氨基甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐(500mg)溶于33％NH3的H2O溶液(50mL)中，并且在90℃下，在密封的压力管中将其加热20小时。冷却至室温并且进行浓缩，从而提供标题化合物(469mg，＞99％)。[M-Cl]+＝151.
制备实施例212

步骤A
将市售3-氨基甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐(100mg)溶于40％MeNH2的H2O溶液(20mL)中，并且在90℃下，在密封的压力管中将其加热20小时。冷却至室温并且进行浓缩，从而提供标题化合物(107mg，＞99％)。[M-Cl]+＝165.
制备实施例213

步骤A
将市售2-羟基-5-甲基苯胺(5.2g)和N，N′-羰二咪唑(6.85g)的无水THF(60mL)混合物加热回流6小时，冷却至室温，倾倒在冰上并且用6N HCl水溶液将其调节至pH 4。通过过滤分离形成的沉淀、进行干燥并且在甲苯中进行重结晶，从而提供为灰色固体的标题化合物(4.09g，65％)。
步骤B
将得自于以上步骤A的标题化合物(1.5g)、K2CO3(1.7g)和碘代甲烷(6mL)溶于无水DMF(15mL)中。在50℃下将混合物搅拌2小时，进行浓缩和用1N HCl将其酸化至pH 4。通过过滤分离形成的沉淀和进行干燥，从而提供为灰白色固体的标题化合物(1.48g，90％)。
1H-NMR(CDCl3)□＝7.05(s，1H)，6.90(d，1H)，6.77(s，1H)，3.38(s，3H)，2.40(s，3H).
步骤C
将得自于以上步骤B的标题化合物(1.1g)、N-溴琥珀酰亚胺(1.45g)和α，α′-偶氮异丁腈(150mg)悬浮在CCl4(50mL)中，用氩气进行脱气和加热回流1小时。混合物进行冷却、过滤、浓缩和溶于无水DMF(20mL)中。然后将NaN3(1g)加入其中，并且将混合物剧烈搅拌3小时，用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液顺序洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供为无色针晶的标题化合物(963mg，70％)。
1H-MR(CDCl3)□＝7.07(s，1H)，6.98(d，1H)，6.88(s，1H)，4.25(s，2H)，3.36(s，3H).
步骤D
将得自于以上步骤C的标题化合物(963mg)和PPh3(1.36g)的THF(30mL)混合物搅拌14小时，然后将H2O加入其中，并且继续搅拌2小时。对混合物进行浓缩，并且将其与甲苯共蒸馏两次。剩余的残余物用无水二噁烷进行稀释，并且将4M HCl的1，4-二噁烷溶液(1.5mL)加入其中。通过过滤分离形成的沉淀并且进行干燥，从而提供为无色固体的标题化合物(529mg，52％)。[M-Cl]+＝179.
制备实施例214

步骤A
在大气压力下，将得自于制备实施例95步骤A的标题化合物(1.81g)和Pd/C(10wt％，200mg)的EtOH(50mL)混合物氢化过夜，进行过滤和将其浓缩至～20mL的体积。将3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(0.68mL)和NEt3(0.5mL)加入其中，并且将混合物加热回流4小时。浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供缓缓结晶的无色油。将该油溶于EtOH(20mL)中，并且将28％NH3的H2O溶液(100mL)加入其中。将上述混合物搅拌3小时，进行浓缩，在H2O中制浆，过滤和在减压下进行干燥。浆剩余的残余物溶于4M HCl的1，4-二噁烷溶液(20mL)中，搅拌14小时，浓缩，悬浮在Et2O中，进行过滤和干燥，从而提供为灰白色固体的标题化合物(1.08g，92％)。[M-Cl]+＝258.
制备实施例215-216
按照与制备实施例214中所述相似的方法，但是使用以下表I-9中所示的中间体，以下化合物得到制备。
表I-9

制备实施例217

步骤A
将市售5-乙酰基-噻吩-2-腈(2.5g)与盐酸羟胺(0.6g)和NaOAc(0.6g)的无水MeOH(30mL)溶液搅拌1.5小时。对所得混合物进行浓缩，用EtOAc稀释，顺序用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤和吸附在二氧化硅上。通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供为无色固体的标题化合物(844mg，31％)。[MH]+＝167.
步骤B
向得自于以上步骤A的标题化合物(844mg)的AcOH(30mL)溶液中加入锌粉(1.7g)。将混合物搅拌5小时，过滤、浓缩、用CHCl3稀释、用饱和NaHCO3水溶液洗涤、干燥(MgSO4)和过滤。用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(2mL)处理和浓缩，提供为灰白色固体的标题化合物(617mg，64％)。[M-NH3Cl]+＝136.
制备实施例218

步骤A
在70℃下，将市售2，5-二溴苯磺酰氯(1.0g)、Na2SO3(0.46g)和NaOH(0.27g)的H2O(10mL)悬浮液加热5小时。向冷却的溶液中加入碘代甲烷(4mL)和MeOH。在50℃下将所得双相系统剧烈搅拌过夜，进行浓缩和将其悬浮在H2O中。过滤，提供为无色针晶的标题化合物(933mg，99％)。[MH]+＝313/315/317.
步骤B
在氩气气氛下，在密封管中，在160℃下，将得自于以上步骤A的标题化合物(8.36g)和CuCN(7.7g)的脱气N-甲基吡咯烷酮(30mL)混合物加热过夜。浓缩，吸附在二氧化硅上和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供为米黄色晶体的标题化合物(1.08g，20％)。
步骤C
在氩气气氛下，在50℃下将得自于以上步骤B的标题化合物(980mg)和1，8-二氮杂二环-[5.4.0]十一-7-烯(0.72mL)的脱气DMSO混合物加热45分钟。所得溶液用EtOAc稀释、用10％柠檬酸水溶液和饱和NaCl水溶液顺序洗涤、进行干燥(MgSO4)、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供为亮黄色固体的标题化合物(694mg，71％)。
1H-NMR(CD3CN)□＝8.00-8.10(m，2H)，7.72(d，1H)，5.75(br s，2H)，5.70(s，1H).
步骤D
在大气压力下，将得自于以上步骤C的标题化合物(892mg)和Pd/C(10wt％，140mg)的DMF(10mL)混合物氢化2小时，然后过滤。将二碳酸二叔丁酯(440mg)加入其中，并且将混合物搅拌过夜。对所得混合物进行浓缩，用EtOAc稀释，顺序用10％柠檬酸水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)和浓缩。通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供无色固体，在4M HCl的1，4-二噁烷溶液(20mL)中将其搅拌过夜，然后进行浓缩，从而提供为无色晶体的标题化合物(69mg，8％)。[M-Cl]+＝209.
制备实施例219

步骤A
在室温下，将市售4-溴苯甲酸(24g)的氯磺酸(50mL)溶液搅拌2小时，然后在150℃下加热3小时。将混合物冷却至室温并且将其倾倒在冰(600mL)上。通过过滤收集形成的沉淀并且用H2O进行洗涤。向获得的固体物质中加入H2O(300mL)、Na2SO3(20g)和NaOH(17g)，并且在80℃下将所得混合物搅拌5小时。然后，将混合物冷却至室温并且用MeOH(250mL)进行稀释。将碘代甲烷(100mL)缓缓加入其中，并且将混合物加热回流过夜。浓缩、酸化、冷却和过滤，提供为白色粉末的标题化合物(28.0g，84％)。[MH]+＝279/281.
步骤B
向得自于以上步骤A的标题化合物(5.0g)的无水MeOH(120mL)溶液中缓缓加入SOCl2(4mL)。将所得混合物加热回流4小时、进行浓缩并且用NMP(20mL)进行稀释。将CuCN(1.78g)加入其中，并且在氩气气氛下，在密封管中将所得混合物在160℃下加热过夜。对混合物进行浓缩，吸收在二氧化硅上和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供为无色针晶的标题化合物(976mg，23％)。[MH]+＝240.
步骤C
向得自于以上步骤B的标题化合物(1.89g)的MeOH(40mL)溶液中加入NaOMe(1.3g)。将上述混合物加热回流90分钟，冷却至室温，用浓HCl(2mL)和H2O(10mL)稀释，并且将其再次加热回流30分钟。对混合物进行浓缩，用EtOAc稀释，用饱和NaCl水溶液洗涤，浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供为无色晶体的标题化合物(682mg，36％)。[MH]+＝241.
步骤D
将得自于以上步骤C的标题化合物(286mg)、NaOAc(490mg)和盐酸羟胺(490mg)的无水MeOH(20mL)溶液加热回流2.5小时。对混合物进行浓缩，溶于EtOAc中，用饱和NaCl水溶液洗涤和进行浓缩，从而提供为灰白色固体的标题化合物(302mg，99％)。
1H-NMR(DMSO)：□＝12.62(s，1H)，8.25-8.28(m，2H)，8.04(d，1H)，4.57(s，2H)，3.90(s，3H).
步骤E
将得自于以上步骤D的标题化合物(170mg)溶于MeOH(50mL)中，并且将其加热至60℃。然后在30分钟时间内，将锌粉(500mg)和6N HCl水溶液(5mL)分份加入其中。对混合物进行冷却、过滤、浓缩、用EtOAc稀释、顺序用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤、干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供为黄色油的标题化合物(128mg，80％)。[MH]+＝242.
制备实施例220

步骤A
向市售2-[(3-氯-2-甲基苯基)硫基]乙酸(2.1g)的DMF(3滴)溶液中滴加加入草酰氯(5mL)。1.5小时之后，对混合物进行浓缩，将其再溶解于1，2-二氯乙烷(20mL)中，并且冷却至-10℃。将AlCl3(1.6g)加入其中并且将冷却浴除去。将混合物搅拌1小时，倾倒在冰上并且用CH2Cl2提取，从而提供为褐色固体的粗标题化合物(2.01g)。[MH]+＝199.
步骤B
在室温下，向得自于以上步骤A的标题化合物(1.01g)的CH2Cl2(40mL)溶液中加入mCPBA(70-75％，1.14g)。将混合物搅拌1小时，用CH2Cl2稀释、顺序用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供为无色固体的标题化合物(668mg)。[MH]+＝231.
步骤C
将得自于以上步骤B的标题化合物(430mg)、NaOAc(800mg)和盐酸羟胺(800mg)的无水MeOH(20mL)混合物加热回流2小时。对混合物进行浓缩，溶于EtOAc中，用饱和NaCl水溶液洗涤和进行浓缩，从而提供为无色晶体的标题化合物(426mg，93％)。[MH]+＝246.
步骤D
将得自于以上步骤C的标题化合物(426mg)溶于MeOH(50mL)中，并且将其加热至60℃。然后在30分钟时间内，将锌粉(1.3g)和6N HCl水溶液(20mL)分份加入其中。对混合物进行冷却、过滤、浓缩、用CHCl3稀释、顺序用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤、干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供为灰白色固体的标题化合物(313mg，78％)。[MH]+＝232.
制备实施例221

步骤A
在大气压力下，将市售1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-4-腈(0.5g)、AcOH(1mL)和Pd/C(10wt％，200mg)的THF(20mL)混合物氢化过夜，过滤和浓缩，从而提供为褐色固体的粗标题化合物。[M-OAc]+＝141.
制备实施例222

步骤A
如制备实施例220步骤C所述，对市售5-氟茚满酮(1.0g)进行类似地处理，从而提供为无色固体的标题化合物(1.3g，＞99％)。[MH]+＝166.
步骤B
如制备实施例217步骤B所述，对得自于以上步骤A的标题化合物(1.35g)进行类似地处理，从而提供为无色固体的标题化合物(36.5mg)。[M-NH3Cl]+＝135.
制备实施例223

步骤A
向冰冷的市售顺式-4-羟甲基-环己烷羧酸甲酯(330mg)的CH2Cl2/吡啶(3∶1，4mL)溶液中加入4-甲苯磺酰氯(0.49g)。在室温下将上述混合物搅拌过夜，冷却至0℃，用2N HCl水溶液(35mL)猝灭并且用CH2Cl2(3×40mL)提取。对合并的有机相进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供标题化合物(643mg，＞99％)。[MH]+＝327.
步骤B
在70℃下，将得自于以上步骤A的标题化合物(643mg)和NaN3(636mg)的DMA(5mL)混合物搅拌过夜。对混合物进行浓缩，并且用EtOAc(25mL)、H2O(5mL)和饱和NaCl水溶液(5mL)进行稀释。将有机相分离、进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供标题化合物(299mg，77％)。[MNa]+＝220.
步骤C
在大气压力下，将得自于以上步骤B的标题化合物(299mg)和Pd/C(10wt％，50mg)的MeOH(10mL)混合物氢化4小时，进行过滤和浓缩。将剩余的残余物吸收在MeOH(7mL)中，用1N HCl的Et2O溶液(6mL)处理和进行浓缩，从而提供粗标题化合物(248mg，95％)。[MH]+＝172.
制备实施例224

步骤A
如制备实施例223步骤A所述，对市售顺式-3-羟甲基-环己烷羧酸甲酯(330mg)进行类似地处理，从而提供标题化合物(606mg，97％)。[MH]+＝327.
步骤B
如制备实施例223步骤B所述，对得自于以上步骤A的标题化合物(606mg)进行类似地处理，从而提供标题化合物(318mg，87％)。[MNa]+＝220.
步骤C
如制备实施例223步骤C所述，对得自于以上步骤B的标题化合物(318mg)进行类似地处理，从而提供粗标题化合物(345mg，＞99％)。[MH]+＝172.
制备实施例225

步骤A
向市售(3-氰基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(50mg)的CHCl3(2mL)悬浮液中顺序加入三乙基硅烷(0.5mL)和三氟乙酸(5mL)。在室温下将上述混合物搅拌2小时，然后进行浓缩，从而提供粗标题化合物。[M-TFA]+＝134.
制备实施例226

步骤A
向搅拌的KOH(1.2g)的EtOH(10mL)溶液中加入市售二(叔丁基二羰基)胺(4.5g)。在室温下将上述反应混合物搅拌1小时，然后用Et2O对其进行稀释。通过过滤收集形成的沉淀，并且用Et2O(3×10mL)洗涤，从而提供标题化合物(3.4g，64％)。
制备实施例227

步骤A
向搅拌的得自于制备实施例226步骤A的标题化合物(160mg)的DMF(2mL)溶液中加入市售5-溴甲基-苯并[1，2，5]噻二唑(115mg)的DMF(1mL)溶液。在50℃下将混合物搅拌2小时、浓缩、用EtOAc稀释、用饱和NaHCO3水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供粗标题化合物(180mg，71％)。[MH]+＝366.
步骤B
在室温下，将得自于以上步骤A的标题化合物(180mg)的三氟乙酸(2mL)溶液搅拌1小时，然后进行浓缩，从而提供标题化合物(140mg，＞99％)。[M-TFA]+＝166.
制备实施例228

步骤A
如制备实施例227所述，对市售5-溴甲基-苯并[1，2，5]噁二唑进行类似地处理，从而提供标题化合物。[M-TFA]+＝150.
制备实施例229

步骤A
如制备实施例3步骤D所述，对市售(S)-(-)-1-(4-溴苯基)乙胺(2.0g)进行类似地处理，从而提供为白色固体的标题化合物(2.5g，92％)。
1H-NMR(CDCl3)□＝7.43(d，2H)，7.17(d，2H)，4.72(br s，2H)，1.35(br s，12H).
步骤B
如制备实施例3步骤E所述，对得自于以上步骤A的标题化合物(4.0g)进行类似地处理，从而提供标题化合物(2.0g，60％)。[MH]+＝247.
步骤C
如制备实施例2步骤A所述，对得自于以上步骤B的标题化合物(2.0g)进行类似地处理，从而提供标题化合物(1.8g，＞99％)。[M-Cl]+＝166.
步骤D
如制备实施例2步骤B所述，对得自于以上步骤C的标题化合物(1.0g)进行类似地处理，从而提供标题化合物(310mg，35％)。[MH]+＝180.
制备实施例230

步骤A
如果按照与制备实施例229所述相似的方法，但是使用市售(R)-(+)-1-(4-溴苯基)乙胺而不是(S)-(-)-1-(4-溴苯基)乙胺，将获得标题化合物。
制备实施例231

步骤A
向市售4-溴-2-甲基-苯甲酸(1.5g)的无水CH2Cl2(10mL)溶液中加入叔丁基2，2，2-三氯乙亚氨酸酯(3.0mL)。将所得混合物加热回流24小时，冷却至室温，浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2)进行纯化，从而给出期望的标题化合物(1.0g，52％)。[MH]+＝271.
步骤B
在氮气气氛下，将得自于以上步骤A的标题化合物(1.0g)、Zn(CN)2(1.0g)和Pd(PPh3)4(1.0g)的无水DMF(15mL)混合物在110℃下加热18小时，进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，己烷/CH2Cl2)进行纯化，从而给出期望的标题化合物(0.6g，75％)。[MH]+＝218.
步骤C
向得自于以上步骤B的标题化合物(0.55g)的无水CH2Cl2(30mL)溶液中加入Bu4NBH4(1.30g)。在氮气气氛下，将上述混合物加热回流12小时，然后将其冷却至室温。将1N NaOH水溶液(5mL)加入其中，并且将混合物搅拌20分钟，然后进行浓缩。然后，将剩余的残余物吸收在Et2O(150mL)中，用1N NaOH水溶液(25mL)和饱和NaCl水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而给出标题化合物(0.50g，89％)。[MH]+＝222.
制备实施例232

步骤A
将市售(R)-氨基-噻吩-3-基-乙酸(0.50g)、2-(叔丁氧羰基氧基亚氨基)-2-苯基乙腈(0.86g)和NEt3(0.65mL)的1，4-二噁烷/H2O(3∶2，7mL)溶液搅拌24小时，浓缩1/3体积，并且用H2O(100mL)进行稀释。所得含水混合物用Et2O(100mL)提取，用1N HCl水溶液酸化和用Et2O(2×80mL)提取。对合并的有机层相进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而给出期望的标题化合物(0.7g，86％)。[MH]+＝258.
步骤B
向搅拌的得自于以上步骤A的标题化合物(0.43g)和(NH4)2CO3(0.48g)的1，4-二噁烷/DMF(6∶1，3.5mL)混合物中加入吡啶(0.4mL)和二碳酸二叔丁酯(0.50g)。将混合物搅拌48小时，用EtOAc(40mL)稀释，用1N HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而给出期望的标题化合物(0.35g，86％)，其不需要进一步纯化。[MH]+＝257.
步骤C
将得自于以上步骤B的标题化合物(0.35g)吸收在4M HCl的1，4-二噁烷溶液(10mL)中。将混合物搅拌过夜和进行浓缩，从而给出标题化合物(0.15g，n.d.)。[MH]+＝157.
制备实施例233-235
按照与制备实施例232中所述相似的方法，但是使用以下表I-10中所示的氨基酸，以下化合物得到制备。
表I-10

制备实施例236

步骤A
如制备实施例232步骤A所述，对市售(R)-2-氨基-4，4-二甲基-戊酸(250mg)进行类似地处理，从而提供标题化合物(370mg，87％)。[MNa]+＝268.
步骤B
如制备实施例232步骤B所述，对得自于以上步骤A的标题化合物(370mg)进行类似地处理，从而提供标题化合物。[MNa]+＝267.
步骤C
如制备实施例208步骤A所述，对得自于以上步骤B的标题化合物进行类似地处理，从而提供标题化合物(30mg，2步骤14％)。[M-TFA]+＝145.
制备实施例237

步骤A
如果按照与制备实施例232步骤A和步骤B所述相似的方法，但是在步骤A中使用市售(R)-氨基-(4-溴-苯基)-乙酸代替(R)-氨基-噻吩-3-基-乙酸，将获得标题化合物。
制备实施例238

步骤A
如果按照与制备实施例229步骤B～步骤D所述相似的方法，但是使用得自于制备实施例237步骤A的标题化合物代替(R)-氨基-噻吩-3-基-乙酸，将获得标题化合物。
制备实施例239

步骤A
向市售1H-吡唑-5-胺(86.4g)的MeOH(1.80L)溶液中加入市售乙酰丙酮酸甲酯(50.0g)。将上述混合物加热回流5小时，然后将其冷却至室温过夜。通过过滤收集沉淀的黄色针晶，并且在40℃下将上清液减压浓缩至～2/3体积，直至更多的沉淀开始形成。将反应混合物冷却至室温，通过过滤收集沉淀。重复该浓缩/沉淀/过滤方法，给出3个批次。将所得物质合并并且在MeOH中进行重结晶，从而给出标题化合物的主要异构体(81.7g，72％)。[MH]+＝192.
将剩余的上清液合并、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供标题化合物的次要异构体(6.8g，6％)。[MH]+＝192.
制备实施例240

步骤A
向得自于制备实施例239步骤A的标题化合物的主要异构体(2.0g)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入乙酰氯(3.0mL)和SnCl4(10.9g)。将所得混合物加热回流过夜、冷却和用H2O(10mL)猝灭。将水相分离，并且用CH2Cl2(2×)提取。对合并的有机相进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供标题化合物(1.2g，49％)。[MH]+＝234.
步骤B
将三氟醋酐(4.6mL)滴加加入到冰冷的脲过氧化氢(5.8g)的CH2Cl2(40mL)悬浮液中。将上述混合物搅拌30分钟，然后将得自于以上步骤A的标题化合物(1.8g)的CH2Cl2(20mL)溶液加入其中，并且在室温下将所得混合物搅拌过夜。将NaHSO3(1.0g)加入其中，和所得混合物用饱和NaHCO3水溶液(40mL)进行稀释。将水相分离并且用CH2Cl2提取。对合并的有机相进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供标题化合物(500mg，26％)。
1H-NMR(CDCl3)□＝8.40(s，1H)，7.47(d，1H)，4.03(s，3H)，2.84(d，3H)，2.42(s，3H).
制备实施例241

步骤A
将市售5-氨基-3-甲基吡唑(1.44g)和乙酰丙酮酸甲酯(0.97g)的MeOH(20mL)混合物加热回流2小时，然后冷却至0℃。通过过滤收集形成的沉淀，从而给出期望的酯(1.78g，87％)。[MH]+＝206.
制备实施例242

步骤A
在210℃下，将市售5-氨基吡唑酮(5g)和POCl3(50mL)的混合物加热5小时，浓缩并且在0℃下用MeOH(10mL)猝灭。通过色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)进行纯化，提供期望的产品(293mg，5％)。[MH]+＝118.
步骤B
将得自于以上步骤A的标题化合物(117mg)和乙酰丙酮酸甲酯(144mg)的MeOH(5mL)混合物混合物加热回流2小时，然后将其冷却至0℃。通过过滤收集形成的沉淀，从而给出期望的酯(200mg，89％)。[MH]+＝226.
制备实施例243

步骤A
在氮气气氛下，在0℃下，将1，4-二噁烷(350mL)缓缓加入到NaH(在矿物油中60％，9.6g)中，随后缓缓加入CH3CN(12.6mL)。使混合物升温至室温，然后将三氟乙酸乙酯(23.8mL)加入其中。在室温下将混合物搅拌30分钟，在100℃下加热5小时，冷却至室温和进行浓缩。将剩余的固体吸收在H2O(400mL)中，用Et2O(300mL)洗涤，用浓HCl调节pH～2，并且用CH2Cl2(300mL)进行提取。对CH2Cl2提取物进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而给出褐色液体(12.5g，74％)，其不需要进一步纯化。[M-H]-＝136.
步骤B
在氮气气氛下，将得自于以上步骤A的标题化合物(12.5g)和肼一水合物(6.0g)的绝对EtOH(300mL)混合物加热回流8小时，冷却至室温并且进行浓缩。将剩余的油吸收在CH2Cl2(150mL)中、用饱和NaCl水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而给出标题化合物(0.25g，2％)。[MH]+＝152.
步骤C
使用微波，在密封管中，将得自于以上步骤B的标题化合物(150mg)和市售乙酰丙酮酸甲酯(150mg)的MeOH(1mL)混合物在120℃下加热12分钟，进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2)进行纯化，从而给出标题化合物(0.15g，58％)。[MH]+＝260.
制备实施例244

步骤A
向二氧化硒(9g)的1，4-二噁烷(35mL)悬浮液中加入市售5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(3g)。将上述混合物加热回流24小时，冷却至室温，滤过celite塞并且进行浓缩。将剩余的固体残余物吸收在MeOH(50mL)中，将过硫酸氢钾制剂(7g)加入其中并且将混合物加热回流24小时，冷却至室温，用CH2Cl2(50mL)稀释，滤过celite塞并且进行浓缩。将剩余的残余物溶于饱和HCl的MeOH溶液(150mL)中，在氮气气氛下加热回流24小时，滤过中等孔隙度多孔玻璃漏斗，进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行部分纯化，从而给出标题化合物(0.2g，4％)，其不需要进一步纯化。[MH]+＝238.
制备实施例245

步骤A
在30分钟时间内，将丙酮酸甲酯(13.6mL)的tBuOMe(100mL)溶液滴加加入到冷却(-10℃)的吡咯烷(12.6mL)的tBuOMe(100mL)溶液中。在-10℃下将上述混合物搅拌15分钟，然后在2分钟时间内将硼酸三甲酯(8.0mL)滴加加入其中，并且在-10℃下继续搅拌2小时。将NEt3(55mL)加入其中，随后在30分钟时间内，滴加加入草酰氯甲酯(24.6mL)的tBuOMe(100mL)溶液。将所得浓浆液搅拌30分钟，然后用饱和NaHCO3水溶液(250mL)和CH2Cl2(200mL)稀释。将水相分离，并且用CH2Cl2(2×100mL)提取。对合并的有机相进行浓缩，从而给出油，将其与tBuOMe一起研磨，从而提供为浅黄色固体的标题化合物(15.75g，45％)。[MH]+＝242.
步骤B
向得自于以上步骤A的标题化合物(6g)和市售2-氨基吡唑(2.1g)的MeOH(10mL)混合物中加入3N HCl水溶液(3mL)。将上述混合物加热回流过夜和进行冷却。通过过滤收集沉淀的标题化合物。对上清液进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供另外的固体物质，将其与收集的沉淀合并，从而给出标题化合物(3.7g，60％)。[MH]+＝250.
制备实施例246

步骤A
在95℃下，将市售5-氨基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸(20.3g)和乙酰丙酮酸甲酯(20.O g)的冰AcOH(250mL)混合物加热3小时。对混合物进行浓缩，然后用饱和NaHCO3水溶液(200mL)和CH2Cl2(500mL)稀释。将有机相分离，进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供区域异构体的浅橙色混合物(80∶20，21.3g，80％)。在热THF(110mL)中对所得粗物质进行重结晶，从而提供标题化合物的主要异构体(13.0g，49％)。[MH]+＝193.对所得上清液进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供标题化合物的次要异构体。[MH]+＝193.
制备实施例247-248
按照与制备实施例246中所述相似的方法，但是使用以下表I-11中所示的胺，以下化合物得到制备。
表I-11

制备实施例249

步骤A
向得自于制备实施例239步骤A的标题化合物的次要异构体(500mg)的CH3CN(10mL)溶液中加入AcOH(2mL)和1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮阳离子杂(diazonia)二环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)[selectfluor](551mg)。在70℃下将所得混合物搅拌7小时、冷却至室温、进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供标题化合物(149mg，27％)。[MH]+＝210.
制备实施例250

步骤A
向得自于制备实施例239步骤A的标题化合物的主要异构体(10.0g)的H2O(1.0L)悬浮液中加入1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮阳离子杂二环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)[selectfluor](18.6g)。在50℃下将所得混合物搅拌18小时，冷却至室温并且用CH2Cl2(3×350mL)提取。对合并的有机时期进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/丙酮)进行纯化，从而提供标题化合物(4.25g，39％)。[MH]+＝210.
制备实施例251

步骤A
向搅拌的Bu4N(NO3)(1.39g)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入三氟乙酸(579μL)。将所得混合物冷却至0℃，并且将其加入到得自于制备实施例239步骤A的标题化合物的主要异构体(796mg)的CH2Cl2(10mL)冰冷溶液中。使混合物升温达到室温过夜，用CHCl3稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供标题化合物(200mg，20％)。[MH]+＝237.
制备实施例252

步骤A
向得自于制备实施例239步骤A的标题化合物的次要异构体(500mg)的CHCl3(10mL)悬浮液中加入N-溴琥珀酰亚胺(465mg)。将所得混合物加热回流1小时，冷却至室温，浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供标题化合物(599mg，85％)。[MH]+＝270/272.
制备实施例253

步骤A
将得自于制备实施例239步骤A的标题化合物的次要异构体(100mg)和N-氯琥珀酰亚胺(77mg)的CCl4(5mL)混合物加热回流24小时，进行冷却、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供标题化合物(98mg，83％)。[MH]+＝226.
制备实施例254

步骤A
在80℃下，将市售2H-吡唑-3-基胺(2.0g)和2-氟-3-氧代-丁酸甲酯(4.4g)的MeOH(15mL)混合物加热16小时，然后将其冷却至室温。通过过滤分离形成的沉淀并且进行干燥，从而提供标题化合物(4.2g，84％)。[MH]+＝168.
步骤B
向得自于以上步骤A的标题化合物(1.67g)的CH3CN(150mL)混合物中加入K2CO3(4.15g)和POBr3(8.58g)。将所得混合物加热回流16小时，浓缩，用CHCl3稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供为无色固体的标题化合物(690mg，30％)。[MH]+＝230/232.
步骤C
如制备实施例103步骤A所述，对得自于以上步骤B的标题化合物(28mg)进行类似地处理，从而提供标题化合物(295mg，70％)。[MH]+＝210.
制备实施例255

步骤A
在闭合气氛下，在120℃下将得自于制备实施例246步骤A的标题化合物的主要异构体(1.34g)和二氧化硒(1.78g)的1，4-二噁烷(20mL)混合物加热12小时，进行冷却并且将其滤过celite向所得滤液中加入过硫酸氢钾制剂(1.70g)和H2O(400μL)，并且在室温下将所得悬浮液搅拌过夜。浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供标题化合物(1g，64％)。[MH]+＝223.
制备实施例256-270
按照与制备实施例255中所述相似的方法，但是使用以下表I-12中所示的中间体，以下化合物得到制备。


制备实施例271

步骤A
将市售乙酰丙酮酸甲酯(3.60g)的H2O(10mL)悬浮液加热至40℃，然后将市售1H-四唑-5-胺(2.10g)和浓HCl(2mL)的H2O(4mL)混合物加入其中，并且将所得混合物加热回流1小时，然后将其冷却至0℃。将形成的沉淀滤出，用H2O洗涤，在真空中进行干燥和通过快速色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/丙酮)进行纯化，从而提供为区域异构体混合物的标题化合物(～91∶9，2.15g，45％)。[MH]+＝194.
步骤B
向二氧化硒(780mg)的1，4-二噁烷(10mL)混合物中滴加加入5.5M叔丁基氢过氧化物的己烷溶液(5mL)。在室温下将上述混合物搅拌30分钟，然后将得自于以上步骤A的标题化合物(600mg)加入其中，并且将混合物加热回流24小时。将混合物滤过celite插塞、浓缩、用H2O(10mL)稀释和用CHCl3提取。对合并的有机相进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供粗标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。[MH]+＝224.
制备实施例272

步骤A
如制备实施例271步骤A所述，对市售1H-四唑-5-胺(2.15g)进行类似地处理，但是使用乙酰丙酮酸乙酯(4.00g)，从而提供为浅橙色区域异构体混合物的标题化合物(～75∶25，4.20g，80％)。[MH]+＝208.
步骤B
如制备实施例271步骤B所述，对得自于以上步骤B的标题化合物(4.00g)进行类似地处理，从而提供为橙红色固体的标题化合物(1.30g，28％)。[MH]+＝238
制备实施例273

步骤A
在3小时时间内，向冰冷的市售2-氯-6-甲基-嘧啶-4-羧酸甲酯(20.05g)的MeOH(500mL)溶液中分小份加入NaBH4(8.10g)。将冷却浴除去并且在室温下将所得混合物搅拌10小时。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中，并且用EtOAc(3×100mL)提取。对合并的有机层进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供为灰白色固体的标题化合物(17.26g，＞99％)。[MH]+＝159.
步骤B
向冰冷的得自于以上步骤A的标题化合物(17.08g)的CH2Cl2(300mL)悬浮液中顺序加入iPr2NEt(30mL)和(2-甲氧基乙氧基)氯代甲烷(13.5mL)。在室温下将混合物搅拌12小时，将另外的iPr2NEt(11mL)和(2-甲氧基乙氧基)氯代甲烷(6.1mL)加入其中，并且在室温下继续搅拌6小时。然后，对所得混合物进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供为黄色油的标题化合物(10.75g，42％)。[MH]+＝247.
步骤C
在氮气气氛下，在70℃下，将得自于以上步骤B的标题化合物(10.75g)的MeOH(60mL)溶液滴加加入到搅拌的水合肼(10.60mL)的MeOH(300mL)溶液中。在70℃下将所得混合物搅拌14小时，进行冷却和浓缩。剩余的残余物用CH2Cl2(200mL)稀释，进行过滤和浓缩，从而提供为黄色油的标题化合物(10.00g，95％)。[MH]+＝243.
步骤D
将得自于以上步骤C的标题化合物(9.50g)的(EtO)3CH(200mL)悬浮液加热回流6小时。然后，将AcOH(5mL)加入其中，继续加热回流6小时。对混合物进行冷却、浓缩和通过色谱法(二氧化硅)进行纯化，从而提供标题化合物的主要异构体(7.05g，71％)和次要异构体(2.35g，24％)。[MH]+＝253.
制备实施例274

步骤A
向得自于制备实施例273步骤D的标题化合物的主要异构体(9.40g)的THF(200mL)溶液中加入4M HCl的1，4-二噁烷溶液(37mL)。在室温下将上述混合物搅拌2小时，然后进行浓缩，从而提供标题化合物(8.53g，＞99％)。[MH]+＝165.
步骤B
将得自于以上步骤A的标题化合物(8.53g)和Na2CO3(4.26g)溶于H2O(250mL)中。将上述悬浮液加热至50℃，并且在30分钟时间内，将KMnO4(8.13g)分成小份加入其中。在50℃下将上述混合物搅拌2小时，冷却至室温，滤过celite垫片并且进行浓缩，从而提供粗标题化合物(13.42g)，其不需要进一步纯化即可使用。[MH]+＝179.
步骤C
将SOCl2(10.9mL)滴加加入到冰冷的得自于以上步骤B的标题化合物(13.4g)的MeOH(400mL)悬浮液中。将冷却浴除去并且在室温下将所得混合物搅拌12小时。浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供为橙色固体的标题化合物(2.23g，16％)。[MH]+＝193.
步骤D
在70℃下，将得自于以上步骤C的标题化合物(1.21g)和二氧化硒(1.40g)的1，4-二噁烷(20mL)混合物加热4小时。冷却至室温，滤过celite垫片并且进行浓缩，从而提供为红色固体的粗标题化合物(1.4g)，其不需要进一步纯化即可使用。[MH]+＝223.
制备实施例275

步骤A
如制备实施例274步骤A所述，对得自于制备实施例273步骤D的标题化合物的次要异构体(2.35g)进行类似地处理，从而提供标题化合物(1.53g，＞99％)。[MH]+＝165.
步骤B
如制备实施例274步骤B所述，对得自于以上步骤A的标题化合物(1.53g)进行类似地处理，从而提供标题化合物。[MH]+＝179.
步骤C
如制备实施例274步骤C所述，对得自于以上步骤B的标题化合物进行类似地处理，从而提供标题化合物。[MH]+＝193.
步骤D
如制备实施例274步骤D所述，对得自于以上步骤C的标题化合物进行类似地处理，从而提供标题化合物。[MH]+＝223.
制备实施例276

步骤A
将得自于制备实施例255步骤A的标题化合物(2.22g)的无水甲苯(15mL)悬浮液置于预热的油浴(～80℃)中。然后，在10分钟时间内将N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(9.60mL)小心地加入其中，并且在～80℃下将所得黑/褐色混合物搅拌1小时。将上述混合物冷却至室温，用EtOAc(150mL)稀释，用H2O(2×150mL)和饱和NaCl水溶液(150mL)洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过快速色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供标题化合物(1.39g，50％)。[MH]+＝279.
步骤B
向得自于以上步骤A的标题化合物(1.39g)的无水1，2-二氯乙烷(50mL)溶液中加入三甲基氢氧化锡(1.01g)。将所得黄色悬浮液置于预热的油浴(～80℃)中，并且在该温度下将其搅拌2小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(250mL)稀释，用5％HCl水溶液(2×250mL)和饱和NaCl水溶液(250mL)洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和真空干燥15小时，从而提供米黄色固体(756mg，57％)，其不需要进一步纯化即可使用。[MH]+＝265.
制备实施例277

步骤A
如制备实施例276步骤A所述，对得自于制备实施例272步骤B的标题化合物(2.37g)进行类似地处理，从而提供标题化合物(1.68g，57％)。[MH]+＝294.
步骤B
如制备实施例276步骤B所述，对得自于以上步骤A的标题化合物(1.36g)进行类似地处理，从而提供为米黄色固体的标题化合物(1.20g，97％)。[MH]+＝266.
制备实施例278

步骤A
向得自于制备实施例259的标题化合物(94mg)的DMF(3mL)溶液中加入得自于制备实施例7步骤D的标题化合物(94mg)、PyBrOP(216mg)和iPr2NEt(123μL)。在室温下将混合物搅拌2小时、进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/丙酮)进行纯化，从而提供标题化合物(60mg，37％)。[MH]+＝451.
制备实施例279

步骤A
向冰冷的得自于制备实施例255步骤A的标题化合物(250mg)和得自于制备实施例214步骤A的标题化合物(329mg)的DMF(10mL)溶液中加入N-甲基吗啉(170μL)、HATU(570mg)和HOAt(204mg)。将上述混合物搅拌过夜，同时将其升温至室温，然后进行浓缩。将剩余的残余物溶于CHCl3中，用饱和NaHCO3水溶液、1N HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤、吸附在二氧化硅上和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供为黄色/褐色胶状固体的标题化合物(177mg，35％)。[MH]+＝462.
制备实施例280

步骤A
在0℃下，向得自于制备实施例267的标题化合物(236mg)的无水CH2Cl2(5mL)溶液中加入草酰氯(0.32mL)，然后向其中加入无水DMF(0.1mL)。使上述混合物升温至室温，搅拌1小时，并且进行浓缩。在0℃下向剩余的淡红色固体残余物中加入无水CH2Cl2(5mL)，随后向其中加入得自于制备实施例138的标题化合物(231mg)和NEt3(0.42mL)的无水CH2Cl2(5mL)溶液。使上述混合物升温至室温，搅拌过夜，浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而给出期望的产品(150mg，34％)。[MH]+＝449.
制备实施例281

步骤A
在室温下，将得自于制备实施例271步骤B的标题化合物(～670mg)、PyBOP(2.35g)和iPr2NEt(780μL)的DMF(5mL)溶液搅拌1小时。将市售4-氟-3-甲基苄胺(500mg)和iPr2NEt(780μL)加入其中，并且在室温下将其继续搅拌过夜。将所得混合物进行浓缩、用EtOAc稀释、用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/丙酮)进行纯化，从而提供为单一区域异构体的标题化合物(200mg，两步计19％)。[MH]+＝345.
制备实施例282

步骤A
向得自于制备实施例260的标题化合物(506mg)和得自于制备实施例161的标题化合物(555mg)的DMF(15mL)溶液中加入N-甲基吗啉(250μL)、EDCI(530mg)和HOAt(327mg)。将上述混合物搅拌过夜，然后进行浓缩。将剩余的残余物溶于CHCl3中，用10％柠檬酸水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤、吸附在二氧化硅上和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供为橙色固体的标题化合物(208mg，24％)。[MH]+＝382.
制备实施例283-320
按照与制备实施例279(方法A)、280(方法B)、281(方法C)、278(方法D)或者282(方法E)所述相似的方法，但是使用以下表I-13中所示的酸和胺，以下化合物得到制备。
表I-13







制备实施例321

步骤A
向冰冷的得自于制备实施例278步骤A的标题化合物(75mg)的无水THF(10mL)溶液中顺序加入NaH(95％，10mg)和碘代甲烷(250μL)。将冷却浴除去并且在室温下将所得混合物搅拌2小时。浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CHCl3/MeOH)进行纯化，从而提供为无色固体的标题化合物(52mg，69％)。[MNa]+＝473.
制备实施例322

步骤A
在120℃下，将市售2-氨基咪唑硫酸盐(1.0g)、NH4OAc(1.2g)和乙酰丙酮酸甲酯(1.1g)的AcOH(10mL)混合物搅拌3小时，然后吸附在二氧化硅上并且通过色谱法(二氧化硅，EtOAc/MeOH)进行纯化，从而给出灰白色固体(396mg，14％)。[MH]+＝192.
步骤B
在0℃下，将得自于以上步骤A的标题化合物(14mg)的THF(100μL)、MeOH(100μL)，1NLiOH水溶液(80μL)的溶液搅拌2小时，然后进行浓缩，从而给出黄色残余物。[MH]+＝178.将该残余物、PyBOP(42mg)、4-氟-3-甲基-苄胺(11mg)和NEt3(20μL)的DMF(200μL)和THF(400μL)混合物搅拌4小时，然后吸附在二氧化硅上和通过色谱法(二氧化硅，EtOAc/MeOH)进行纯化，从而给出灰白色固体(12mg，55％)。[MH]+＝299.
步骤C
在80℃下，将得自于以上步骤B的标题化合物(100mg)和二氧化硒(93mg)的二噁烷(1.5mL)混合物搅拌2小时。将上述混合物冷却至室温并且滤过celite所得滤饼用二噁烷(3×1mL)洗涤。向上清液中加入过硫酸氢钾制剂(206mg)和H2O(100μL)，将所得混合物搅拌4小时，然后进行过滤。对上清液进行浓缩，然后在密封管形瓶中，在65℃下，在预混的乙酰氯(100μL)的MeOH(2mL)溶液中搅拌3小时。将所得溶液吸附在二氧化硅上和通过色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)进行纯化，从而给出黄色固体(40mg，35％)。[MH]+＝343.
制备实施例323

步骤A
在Parr振荡器中，在35psi下，将市售4-硝基咪唑(5g)和Pd/C(10wt％，500mg)的预混乙酰氯(4mL)的MeOH(100mL)溶液混合物氢化5小时。将混合物滤过celite并且进行浓缩，从而给出黑色油。[MH]+＝115.在65℃下，将该油和乙酰丙酮酸甲酯(6.4g)在AcOH(70mL)和MeOH(70mL)中搅拌18小时。将所得混合物吸附在二氧化硅上和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化。通过色谱法(二氧化硅，EtOAc)对所得残余物进行进一步纯化，从而提供橙色固体(120mg，1.4％)。[MH]+＝192.
步骤B
在密封管中，在130℃下将得自于以上步骤A的标题化合物(50mg)和二氧化硒(116mg)的二噁烷(1mL)混合物加热6小时，进行冷却并且将其滤过celite对上清液进行浓缩，从而给出橙色残余物。[MH]+＝222.将该残余物与4-氟-3-甲基-苄胺(27μL)、PyBOP(150mg)和NEt3(73μL)在THF(2mL)中搅拌3小时，吸附在二氧化硅上和通过色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)进行纯化，从而给出黄色固体(22mg，24％)。[MH]+＝343.
制备实施例324

步骤A
在48℃下，将得自于制备实施例262的标题化合物(0.5g)和4-氟-3-三氟甲基苄基胺(1.6g)的DMF(2.5mL)溶液搅拌10小时，然后浓缩成油。将该油吸收在EtOAc(120mL)中，用1N HCl水溶液(2×70mL)和饱和NaCl水溶液(70mL)洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。剩余的固体用己烷/Et2O(1∶1)和MeOH洗涤，从而给出黄色固体(0.31g，35％)。[MH]+＝401.
制备实施例325-327
按照与制备实施例324中所述相似的方法，但是使用以下表I-14中所示的酸和胺，以下化合物得到制备。
表I-14

制备实施例328

步骤A
在60℃下，将得自于制备实施例245步骤B的标题化合物(10mg)、市售4-氟苄胺(5.3mg)和三氟甲磺酸钪(1mg)的无水DMF(1mL)混合物加热12小时，进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅)进行纯化，从而提供为黄色固体的标题化合物(11.5mg，83％)。[MH]+＝329.
制备实施例329

步骤A
如制备实施例328步骤A所述，但是使用市售3-氯-4-氟苄胺代替4-氟苄胺，对得自于制备实施例245步骤B的标题化合物(10mg)进行类似地处理，从而提供为黄色固体的标题化合物(11.5mg，79％)。[MH]+＝363.
制备实施例330

步骤A
在氩气气氛下，在100℃下，将市售[1，3，5]三嗪-2，4，6-三羧酸三乙酯(818mg)和3-氨基吡唑(460mg)的无水DMF(8mL)溶液加热过夜，然后进行浓缩。将剩余的残余物溶于CHCl3中，用10％柠檬酸水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩上和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供为无色固体的标题化合物(409mg，56％)。[MH]+＝265.
步骤B
在70℃下，将得自于以上步骤A的标题化合物(203毫克)和市售3-氯-4-氟苄胺(160mg)的无水DMF(3mL)混合物加热过夜，并且进行浓缩。将剩余的残余物溶于CHCl3中，用10％柠檬酸水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩上和通过制备薄层色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供由实施例286标题化合物和标题化合物的分离的区域异构体。[MH]+＝378.
制备实施例331

步骤A
向NaOH(24mg)的无水MeOH(3.2mL)溶液中加入得自于制备实施例315的标题化合物(170mg)。在室温下将所得悬浮液搅拌1小时，用1N HCl水溶液酸化并且进行浓缩。将剩余的残余物溶于EtOAc中、用1N HCl水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供标题化合物(130mg，80％)。[MH]+＝330.
制备实施例332

步骤A
向得自于制备实施例280步骤A的标题化合物(45mg)的二噁烷(3mL)溶液中加入1M LiOH水溶液(0.12mL)。在室温下将所得混合物搅拌2小时，pH值调节为2和进行浓缩，从而给出红色固体(43mg，99％)，其不需要进一步纯化即可使用。[MH]+＝435.
制备实施例333

步骤A
在80℃下，将得自于制备实施例281步骤A的标题化合物(23mg)和三甲基氢氧化锡(30mg)的1，2-二氯乙烷(2mL)混合物加热3小时，浓缩，用EtOAc(5mL)稀释，用10％KHSO4水溶液(5mL)和饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供粗标题化合物(22mg，95％)。[MH]+＝331.
制备实施例334-372
按照与制备实施例331(方法A)、332(方法B)或者333(方法C)所述的类似方法，但是使用以下表I-15中所示的酯，以下化合物得到制备。
表I-15




制备实施例373

步骤A
将得自于制备实施例304的标题化合物(142mg)溶于三氟乙酸/H2O(9∶1，1.5mL)中，在室温下搅拌1小时和通过与甲苯(3×10mL)共蒸发进行浓缩，从而得到柠檬色/白色固体(114mg，91％)，其不需要进一步纯化即可使用。[MNa]+＝445.
制备实施例374-375
按照与制备实施例373中所述相似的方法，但是使用以下表I-16中所示的酯，以下化合物得到制备。
表I-16

制备实施例376

步骤A
在100℃(油浴温度)下，将NaOMe(5.40g)、硫脲(5.35g)和市售2-氟-3-氧代-丁酸乙酯(6.27mL)的无水MeOH(50mL)混合物搅拌5.5小时，然后使其冷却至室温。对获得的米黄色悬浮液进行浓缩和用H2O(50mL)稀释。向所得水溶液中加入浓HCl(9mL)。通过过滤收集形成的沉淀，并且用H2O(100mL)洗涤，从而提供为淡米黄色固体的标题化合物(5.6g，70％)。[MH]+＝161.
步骤B
将得自于以上步骤A的标题化合物(5.6g)和Raney-镍(50％H2O浆液，8mL)的H2O(84mL)悬浮液加热回流16小时。使上述混合物冷却至室温，然后进行过滤。所得滤饼顺序用MeOH和EtOAc洗涤，并且对合并的滤液进行浓缩。获得的粘性油残余物用EtOAc稀释并且进行浓缩，从而提供为淡红色固体的标题化合物(3.6g，80％)。[MH]+＝129.
步骤C
将得自于以上步骤B的标题化合物(3.6g)、K2CO3(11.6g)和POBr3(24.0g)的无水CH3CN(200mL)混合物加热回流19小时，冷却至室温并且进行浓缩。将冰(180g)和H2O(30mL)的混合物加入其中，并且将混合物搅拌30分钟。所得含水混合物用CHCl3(2×150mL)和EtOAc(2×150mL)提取，合并的有机提取物用饱和NaCl水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供为黄色液体的标题化合物(3.15g，58％)。[MH]+＝191/193.
步骤D
在一氧化碳气氛(7bar)下，在80℃下，将得自于以上步骤C的标题化合物(2.91g)、Pd(OAc)2(142mg)、1，1′-二-(二苯基膦基)二茂铁(284mg)和Et3N(4.2mL)的无水DMA/MeOH(1∶1，150mL)混合物加热17小时。将混合物冷却至室温、浓缩、吸附在二氧化硅(500mg)上和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供为米黄色固体的标题化合物(1.53g，59％)。[MH]+＝171.
步骤E
如制备实施例255步骤A所述，对得自于以上步骤D的标题化合物(473mg)进行类似地处理，从而提供标题化合物(514mg，92％)。[MH]+＝201.
制备实施例377

步骤A
如制备实施例279步骤A所述，但是使用市售3-氯-4-氟-苄胺而不是得自于制备实施例214步骤A的标题化合物，对得自于制备实施例376步骤E的标题化合物(360mg)进行类似地处理，从而提供标题化合物(195mg，32％)。[MH]+＝342.
步骤B
如制备实施例331步骤A所述，对得自于以上步骤A的标题化合物(195mg)进行类似地处理，从而提供标题化合物(175mg，93％)。[MH]+＝328.
步骤C
如制备实施例280步骤A所述，但是使用市售0.5M NH3的1，4-二噁烷溶液而不是得自于制备实施例138的标题化合物，对得自于以上步骤B的标题化合物(175mg)进行类似地处理，从而提供标题化合物(160mg，92％)。[MH]+＝327.
步骤D
将2M草酰氯的CH2Cl2溶液(450μL)稀释在DMF(8mL)中，然后将其冷却至0℃。将吡啶(144μL)和得自于以上步骤C的标题化合物(146mg)的DMF(2mL)溶液加入其中，并且将所得混合物在0℃下搅拌3小时，然后在室温下将其搅拌过夜。对所得混合物进行浓缩、用EtOAc稀释、用饱和NaHCO3水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而提供标题化合物(57mg，41％)。[MH]+＝309.
步骤E
向搅拌的得自于以上步骤D的标题化合物(9mg)的1，4-二噁烷(3mL)溶液中加入1M水合肼的1，4-二噁烷溶液(45μL)。在室温下将上述反应混合物搅拌3小时，然后进行浓缩，从而提供标题化合物(10mg，＞99％)。[MH]+＝321.
制备实施例378

步骤A
将市售3-氨基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯盐酸盐(5.06g)和甲脒乙酸盐(4.20g)的EtOH(35mL)悬浮液加热回流过夜，并且冷却至室温。通过过滤收集形成的沉淀、用EtOH洗涤和进行干燥，从而提供为无色针晶的标题化合物(3.65g，＞99％)。[MH]+＝136.
步骤B
在80℃下，将得自于以上步骤A的标题化合物(491mg)和POBr3(4g)的混合物加热2小时。将混合物冷却至室温，倾倒入饱和NaHCO3水溶液中和用CHCl3提取。对有机提取物进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供为灰白色固体的标题化合物(276mg，38％)。[MH]+＝198/200.
步骤C
在一氧化碳(7bar)气氛下，在80℃下，将得自于以上步骤B的标题化合物(276mg)、Pd(OAc)2(13mg)、1，1′-二-(二苯膦基)二茂铁(31mg)和Et3N(370μL)的无水DMA/MeOH(1，15mL)混合物加热3天。将上述混合物冷却至室温，浓缩，吸附在二氧化硅上和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供为褐色固体的标题化合物(260mg，＞99％)。[MH]+＝178.
步骤D
向冰冷的得自于以上步骤C的标题化合物(120mg)中加入浓HNO3(ρ＝1.5，1mL)。在0℃(冰浴)下将混合物搅拌30分钟，将冷却浴除去并且继续搅拌30分钟。将冰加入其中，通过过滤收集形成的沉淀并且进行干燥，从而提供为褐色固体的标题化合物(87mg，58％)。[MH]+＝223.
步骤E
向得自于以上步骤D的标题化合物(87mg)中加入LiOH(47mg)的H2O溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后用1N HCl水溶液进行酸化。通过过滤收集形成的沉淀并且进行干燥，从而提供为褐色固体的标题化合物(93mg，＞99％)。[MH]+＝209.
制备实施例379

步骤A
向得自于以上制备实施例378步骤E的标题化合物(93mg)和得自于制备实施例161的标题化合物(110mg)的DMF(5mL)溶液中加入N-甲基吗啉(40μL)、EDCI(120mg)和HOAt(60mg)。将上述混合物搅拌过夜，然后进行浓缩。将10％柠檬酸水溶液加入其中，通过过滤收集形成的沉淀并且进行干燥，从而提供为褐色固体的标题化合物(91.5mg，63％)。[MH]+＝369.
步骤B
在大气压力下，将得自于以上步骤A的标题化合物(91mg)、AcOH(200μL)和Pd/C(10wt％，55mg)的THF/MeOH混合物氢化过夜，进行过滤、浓缩和用饱和NaHCO3水溶液稀释。通过过滤收集形成的沉淀，并且通过制备性薄层色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供为褐色固体的标题化合物(12mg，9％)。[MH]+＝339.
制备实施例380

步骤A
如制备实施例32步骤A所述，对市售4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(500mg)进行类似地处理，从而提供标题化合物(475mg，＞99％)。[MH]+＝216.
步骤B
如制备实施例32步骤B所述，对得自于以上步骤A的标题化合物(475mg)进行类似地处理，从而提供为无色固体的标题化合物(316mg，73％)。[MH]+＝298.
制备实施例381

步骤A
如制备实施例25步骤A所述，对市售5-溴-2-氟-苯甲酰胺(500mg)进行类似地处理，从而提供为无色针晶的标题化合物(196mg，52％)。[MH]+＝165.
制备实施例382

步骤A
在室温下，将市售4-三氟甲基苯甲酸(4.90g)缓缓加入到90％HNO3溶液(10mL)中。将H2SO4(12mL)加入其中，并且在室温下将所得混合物搅拌20小时。将混合物倾倒在冰(250g)和H2O(50mL)的混合物上。30分钟之后，通过过滤收集沉淀，用H2O洗涤，并且将其风干。通过色谱法(CH2Cl2/环己烷/AcOH)进行纯化，从而提供为区域异构体A(2.30g，38％)和区域异构体B(1.44g，23％)的标题化合物。1H-NMR(丙酮-d6)区域异构体A：□＝8.36(s，1H)，8.13-8.25(m，2H)，区域异构体B：□＝8.58(s，1H)，8.50(m，1H)，8.20(d，1H).
步骤B
在大气压力下，将得自于以上步骤A的区域异构体A(1.44g)和Pd/C(10wt％，400mg)的MeOH(150mL)混合物氢化1小时，然后进行过滤。所得滤饼用MeOH(50mL)洗涤，和对合并的滤液进行浓缩，从而提供标题化合物(1.20g，95％)。[MH]+＝206.
步骤C
向冷却(0-5℃)的得自于以上步骤B的标题化合物(1.2g)和浓H2SO4(6mL)的H2O(34mL)混合物中缓缓加入NaNO3(420mg)的H2O(6mL)溶液。在0-5℃下将上述混合物搅拌45分钟，然后将其加入到保持在135℃(油浴温度)的H2O(48mL)和浓H2SO4(6mL)的混合物中。在135℃(油浴温度)下将所得混合物搅拌2.5小时，冷却至室温，用冰水(50mL)稀释和用EtOAc(2×100mL)进行提取。合并的有机相用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/环己烷/AcOH)进行纯化，从而提供标题化合物(797mg，66％)。[MH]+＝207.
步骤D
向冷却(-30℃)的得自于以上步骤C的标题化合物(790mg)和NEt3(1.4mL)的THF(45mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(790μL)。在-30℃～-20℃下将上述混合物搅拌1小时，然后进行过滤。沉淀的盐用THF(20mL)洗涤。将合并的滤液冷却至-20℃，并且将33％NH3的H2O的溶液(20mL)加入其中。在-20℃下将混合物搅拌20分钟，然后将冷却浴除去，和在室温下将混合物搅拌40分钟。然后对混合物进行浓缩，并且将其溶于THF(25mL)和CH3CN(6mL)中。将吡啶(3.15mL)加入其中，并且将混合物冷却至0℃。将三氟醋酐(2.73mL)加入其中并且在0℃下将所得混合物搅拌3小时。然后在真空中对混合物进行浓缩，用MeOH(22mL)和10％K2CO3水溶液(22mL)稀释，并且在室温下搅拌48小时。将上述混合物浓缩至～20mL，用1N HCl水溶液进行酸化(pH～1)，并且用EtOAc(2×100mL)提取。对合并的有机相进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供标题化合物(490mg，67％)。[MH]+＝188.
制备实施例383-386
按照与制备实施例34中所述相似的方法，但是使用以下表I-17中所示的腈，以下化合物得到制备。
表I-17

制备实施例387-389
按照与制备实施例133中所述相似的方法，但是使用以下表I-18中所示的受保护的胺，以下化合物得到制备。
表I-18

制备实施例390

步骤A
如制备实施例208步骤A所述，对得自于制备实施例383的标题化合物(42mg)进行类似地处理，从而提供标题化合物(32mg，98％)。[M-TFA]+＝165.
制备实施例391

步骤A
将得自于制备实施例39步骤C的标题化合物(1.0g)的SOCl2(5mL)溶液加热回流3小时，进行浓缩和与环己烷共蒸发若干次，从而提供相应的酰基氯。对镁切屑(127mg)和EtOH(100μL)的无水苯(2mL)混合物进行加热回流，直至镁开始溶解为止。在30分钟时间内，将丙二酸二乙酯(810μL)和EtOH(700μL)的苯(3mL)混合物加入其中，并且继续加热回流3小时(镁完全溶解)。然后，通过与新加份数的苯共沸蒸馏将EtOH除去，并且通过加入苯使溶液体积达到～5mL。将所得混合物加热至回流，在30分钟时间内将酰基氯的苯(5mL)溶液加入其中，继续加热回流3.5小时。将所得粘性混合物倾倒在冰和6N HCl水溶液的混合物中。将有机相分离，所得水相用苯(2×10mL)进行提取。合并的有机相用H2O洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。剩余的残余物用AcOH(25mL)和浓HCl(25mL)稀释，加热回流16小时，进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供标题化合物(665mg，76％)。[MH]+＝197.
步骤B
将盐酸羟胺(807mg)和吡啶(4.5mL)的EtOH(4.5mL)混合物加热回流5分钟，将得自于以上步骤A的标题化合物(759mg)加入其中，并且继续加热回流3小时。对所得混合物进行冷却、浓缩和用冷3NHCl水溶液(30mL)进行稀释。通过过滤收集形成的沉淀、用H2O洗涤和风干，从而提供标题化合物(590mg，72％)。[MH]+＝212.
步骤C
在大气压力下，将得自于以上步骤B的标题化合物(440mg)、6NHCl水溶液(5mL)和PtO2(95mg)的90％EtOH水溶液(40mL)的混合物氢化36小时，进行过滤和浓缩，从而提供为无色固体的粗标题化合物(436mg，80％)。[M-Cl]+＝226.
制备实施例392-393
按照与制备实施例280中所述相似的方法，但是使用以下表I-19中所示的酸和胺，以下化合物得到制备。
表I-19

制备实施例394-395
按照与制备实施例331中所述相似的方法，但是使用以下表I-20中所示的酯，以下化合物得到制备。
表I-20

制备实施例396-404
以下中间体在文献中是已知的，如下表I-21所示。
表I-21

制备实施例405-415
如果按照与制备实施例246中所述相似的方法，但是使用以下表I-22中所示的胺，将获得以下化合物。
表I-22


制备实施例416-428
如果按照与制备实施例255中所述相似的方法，但是使用以下表I-23中所示的胺，将获得以下化合物。
表I-23


制备实施例396-752
如果按照与制备实施例279、280、281、278或者282相似的方法，但是使用以下表I-24中所示的酸和胺，和如果如制备实施例331、332或者333所述对获得的酯进行类似地处理，将获得以下化合物。
表I-24

































制备实施例753-769
如果按照如制备实施例322步骤B和步骤C所述的类似方法，但是在步骤B中使用以下表I-25中所示的胺，和如果如制备实施例331、332或者333所述对获得的酯进行类似地处理，将获得以下化合物。
表I-25



制备实施例770-786
如果按照如制备实施例323步骤B所述的类似方法，但是使用以下表I-26中所示的胺，和如果如制备实施例331、332或者333所述对获得的酯进行类似地处理，将获得以下化合物。
表I-26


制备实施例787-804
如果按照如制备实施例330步骤B所述的类似方法，但是使用以下表I-27中所示的胺，和如果如制备实施例331、332或者333所述对获得的酯进行类似地处理，将获得以下化合物。
表I-27


制备实施例805

步骤A
向冷却(-40℃)的得自于制备实施例39步骤C的标题化合物(1.0g)和NEt3(890μL)的THF(50mL)溶液中缓缓加入氯甲酸乙酯(490μL)。在-25℃下将上述混合物搅拌1小时，然后进行过滤。沉淀的盐用THF(40mL)洗涤。将合并的滤液冷却至0℃，并且将NaBH4(528mg)的H2O(9.4mL)溶液小心地加入其中。在0℃下将混合物搅拌45分钟，将冷却浴除去并且在室温下继续搅拌45分钟。然后，所得混合物用饱和NaHCO3水溶液(40mL)和饱和NaCl水溶液(40mL)稀释。将有机相分离、进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/丙酮)进行纯化，从而提供标题化合物(910mg，97％)。[MH]+＝199.
步骤B
如果在室温下将得自于以上步骤A的标题化合物和IBX-聚苯乙烯(1.75当量)的CH2Cl2混合物搅拌3小时，过滤和浓缩混合物，将获得标题化合物。
制备实施例806-811
如果按照与制备实施例377中所述相似的方法，但是使用以下表I-28中所示的胺，将获得以下化合物。
表I-28


制备实施例812

步骤A
如果在室温下将得自于制备实施例377步骤E的标题化合物、二碳酸二叔丁酯(1当量)和NEt3的THF混合物搅拌过夜，浓缩混合物和通过色谱法(二氧化硅)对所得残余物进行纯化，将获得标题化合物。
步骤B
如果在室温下将得自于以上步骤A的标题化合物、碘代甲烷和K2CO3的DMF混合物搅拌过夜，浓缩混合物和通过色谱法(二氧化硅)对所得残余物进行纯化，将获得标题化合物的分离区域异构体。
制备实施例813

步骤A
如果在室温下，在4M的HCl的1，4-二噁烷溶液中将得自于制备实施例812步骤B的标题化合物的N1-异构体搅拌过夜和浓缩混合物，将获得标题化合物。
制备实施例814

步骤A
如果在室温下，在4M的HCl的1，4-二噁烷溶液中将得自于制备实施例812步骤B的标题化合物的N2-异构体搅拌过夜和浓缩混合物，将获得标题化合物。
制备实施例815-821
如果按照如制备实施例812所述的类似方法，但是使用以下表I-29中所示的胺，和如果如制备实施例813所述对获得的受保护胺进行类似地处理，将获得以下化合物。
表I-29


制备实施例822

步骤A
如果在室温下将得自于制备实施例378步骤D的标题化合物、碘代甲烷和K2CO3的DMF混合物搅拌过夜，浓缩混合物和通过色谱法(二氧化硅)对所得残余物进行纯化，将获得标题化合物。
步骤B
如果如制备实施例378步骤E所述，对得自于以上步骤A的标题化合物进行类似地处理，将获得标题化合物。
制备实施例823-835
如果按照与制备实施例379中所述相似的方法，但是使用以下表I-30中所示的酸和胺，将获得以下化合物。
表I-30

实施例
实施例1

步骤A
向得自于制备实施例335的标题化合物(40mg)的DMF(2mL)溶液中加入得自于制备实施例4步骤B的标题化合物(34mg)、PyBOP(84mg)和iPr2NEt(46μL)。将所得混合物搅拌过夜、进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供标题化合物(23mg，40％)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝10.50(br d，1H)，9.00(s，1H)，8.85(s，1H)，8.30(br t，1H)，7.95(s，1H)，7.90(d，2H)，7.40(d，2H)，7.25-7.10(m，2H)，6.95(m，1H)，5.80(m，1H)，4.65(d，2H)，3.90(s，3H)，3.20-2.70(m，3H)，2.25(s，3H)，2.20-2.00(m，1H).
实施例2

步骤A
向得自于制备实施例373步骤A的标题化合物(30mg)和得自于制备实施例228步骤A的标题化合物(30mg)的DMF(3mL)溶液中加入N-甲基吗啉(40μL)、EDCI(25mg)和HOAt(13mg)。将上述混合物搅拌过夜，然后进行浓缩。将剩余的残余物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3、1N HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供为无色固体的标题化合物(35mg，90％)。[MH]+＝553.
实施例3

步骤A
向得自于制备实施例331步骤A的标题化合物(31mg)和得自于制备实施例218步骤D的标题化合物(27mg)的DMF(5mL)溶液中加入N-甲基吗啉(13μL)、HATU(57mg)和HOAt(16mg)。将上述混合物搅拌过夜，然后进行浓缩。将剩余的残余物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液、1N HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供为无色固体的标题化合物(57mg，＞99％)。[MH]+＝520.
实施例4

步骤A
向得自于制备实施例349的标题化合物(21.5mg)的DMF(3mL)溶液中加入环己烷甲胺(30μL)、PyBrOP(29mg)和HOAt(8mg)。将所得混合物搅拌度过周末，然后进行浓缩。将剩余的残余物溶于CHCl3中，用饱和NaHCO3水溶液、1N HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过制备性薄层色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供为灰白色固体的标题化合物(11.9mg，46％)。[MH]-＝543.
实施例5

步骤A
在0℃下，向得自于制备实施例324步骤A的标题化合物(106mg)、DMF(20mL)和CH2Cl2(2.5mL)混合物中加入草酰氯(116μL)。将冰浴除去，将混合物搅拌45分钟并且进行浓缩。将所得残余物溶解在CH2Cl2(1.5mL)中并且用导管输入到得自于制备实施例176步骤A的标题化合物(75mg)和NEt3(122μL)的CH2Cl2(1mL)混合物中。将所得混合物搅拌16小时，并且进行浓缩。剩余的固体用MeOH(10mL)洗涤。将上清液浓缩，和所得固体用MeOH(10mL)洗涤。将黄色固体合并，从而给出标题化合物(51mg，33％)。[M-H]-＝588.
实施例6

步骤A
向N-环己基-碳二亚胺-N′-甲基-聚苯乙烯(43mg)的DMF(100μL)混合物中加入得自于制备实施例331步骤A的标题化合物的0.2MDMF溶液(150μL)和0.5M HOBt的DMF溶液(60μL)。将上述混合物搅拌30分钟，然后将0.5M(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)-甲胺的DMF溶液(54μL)加入其中，并且在室温下继续搅拌12小时。对混合物进行过滤、浓缩和将其溶于1，2-二氯乙烷(200μL)中。将(聚苯乙烯基甲基)-三甲基碳酸氢铵(16mg)加入其中，并且在室温下将混合物搅拌2小时。过滤并且进行浓缩，从而提供标题化合物(13.1mg，95％)。[MH]+＝461.
实施例7

步骤A
向聚苯乙烯-IIDQ(131mg)的DMF(800μL)混合物中加入得自于制备实施例331步骤A的标题化合物(39mg)和市售4-氨甲基-苯甲酸(40mg)的0.5M溶液。将上述混合物搅拌24小时，进行过滤和浓缩，从而提供标题化合物(40mg，73％)。[MH]+＝463.
实施例8-277
按照与实施例1(方法A)、2(方法B)、3(方法C)、4(方法D)、5(方法E)、6(方法F)或者7(方法G)相似的方法，但是使用以下表II-1中所示的酸和胺，以下化合物得到制备。
表II-1







































实施例278

步骤A
向得自于制备实施例315的标题化合物(67mg)的无水DMF(500μL)溶液中加入得自于制备实施例229步骤D的标题化合物(75mg)的溶液。在60℃下将所得混合物搅拌15小时、进行浓缩和通过制备性薄层色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供期望的标题化合物(39mg，41％)。[MH]+＝491.
实施例279-284
按照与制备实施例278中所述相似的方法，但是使用以下表II-2中所示的酯和胺，以下化合物得到制备。
表II-2


实施例285

步骤A
向得自于制备实施例244步骤A的标题化合物(200mg)的无水DMF(2mL)溶液中加入市售4-氟-3-甲基-苄胺(120mg)。在60℃下将所得混合物搅拌24小时、进行浓缩和通过制备性薄层色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供标题化合物(30mg，8％)。[MH]+＝452.
实施例286

步骤A
在70℃下，将得自于制备实施例330步骤A的标题化合物(203mg)和市售3-氯-4-氟苄胺(160mg)的无水DMF(3mL)混合物加热过夜，并且进行浓缩。将剩余的残余物溶于CHCl3中，用10％柠檬酸水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过制备性薄层色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供为无色固体的标题化合物(111mg，29％)。[MH]+＝492.
实施例287

步骤A
在90℃下，将得自于制备实施例331步骤A的标题化合物(26mg)在7M NH3的MeOH溶液(1mL)中的溶液加热2小时。通过过滤分离形成的沉淀，从而提供为无色固体的标题化合物(8.6mg，34％)。[MH]+＝329.
实施例288

步骤A
将得自于制备实施例294的标题化合物(9.7mg)和市售4-氨甲基-苯胺(10mg)溶于N-甲基吡咯烷-2-酮(0.5mL)中。在160℃(微波)下，在密封管中将上述混合物加热15分钟，用EtOAc稀释，用LiCl水溶液洗涤，进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供标题化合物(9.6mg，84％)。[M-H]-＝540.
实施例289

步骤A
将得自于制备实施例294的标题化合物(154mg)和市售3-氨甲基-苯胺(57mg)溶于N-甲基吡咯烷-2-酮(3mL)中。在160℃(微波)下，在密封管中将上述混合物加热55分钟，用EtOAc稀释，用LiCl水溶液洗涤，进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供标题化合物(110mg，84％)。[M-H]-＝540.
实施例290

步骤A
向得自于制备实施例289步骤A的标题化合物(19.1mg)的CH2Cl2(1mL)溶液中顺序加入吡啶(0.1mL)和甲磺酰氯(8.1mg)。将上述混合物搅拌1天、进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供标题化合物(13.1mg，60％)。[M-H]-＝618.
实施例291

步骤A
向得自于制备实施例342的标题化合物(51mg)的THF(5mL)溶液中加入得自于制备实施例149的标题化合物、EDCI(53mg)、HOBt(38mg)和K2CO3(44mg)。将上述混合物搅拌16小时，吸附在二氧化硅(500mg)上和通过色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供为固体的标题化合物(79.3mg，92％)。[M-H]-＝616.
实施例292

步骤A
向得自于制备实施例291步骤A的标题化合物(50mg)的MeOH/CH2Cl2(1∶1，2mL)溶液中加入肼(26mg)。将上述所得混合物搅拌1天、进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供为黄色固体的标题化合物(37.1mg，74％)。[M-H]-＝615.
实施例293

步骤A
向得自于实施例179的标题化合物(2.5mg)的甲苯/MeOH(3∶1，2mL)溶液中加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的2M Et2O溶液(10μL份)，直至原料得到完全消耗为止。对混合物进行浓缩，然后将其与Et2O(4×)一起研磨，从而给出为黄色固体的标题化合物(1.0mg，40％)。[M-H]-＝529.
实施例294

步骤A
在大气压力下，将得自于实施例196的标题化合物(52mg)和Pd/C(10wt％，20mg)的MeOH/EtOAc(1∶1，4mL)混合物氢化18小时，进行过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/丙酮)进行纯化，从而提供标题化合物(19mg，43％)。[MH]+＝450.
实施例295

步骤A
在氩气气氛下，在105℃下，将市售2-氯-6-甲基-嘧啶-4-羧酸甲酯(9.38g)和二氧化硒(8.93g)的1，4-二噁烷(50mL)混合物搅拌12小时。将上述混合物滤过celite两次，所得滤饼用1，4-二噁烷(2×100mL)冲洗，和将合并的滤液浓缩，从而提供为粘性橙色油的标题化合物(8.0g，74％)。[MH]+＝217.
步骤B
向冰冷的得自于以上步骤A的标题化合物(900mg)的无水CH2Cl2(20mL)溶液中顺序和缓缓加入草酰氯(870μL)和DMF(3滴)。将冷却浴除去并且在室温下对所得混合物进行搅拌，直至气体逸出停止为止。然后，对混合物进行浓缩和用CH2Cl2稀释。随后将吡啶(340μL)和市售4-氟-3-甲基苄胺(530μL)依次加入其中，并且在室温下将上述混合物搅拌30分钟。过滤、吸附在二氧化硅上和通过色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供为黄色固体的标题化合物(670mg，48％)。[MH]+＝338.
步骤C
向冰冷的得自于以上步骤B的标题化合物(670mg)的THF(20mL)溶液中缓缓加入1M LiOH水溶液(3.98mL)。在0℃下将所得混合物搅拌2小时，用1M HCl水溶液(4.0mL)猝灭，将其升温至室温并且进行浓缩。将所得残余物与THF一起研磨，进行过滤和浓缩，从而提供为橙色固体的标题化合物。[MH]+＝324.
步骤D
将得自于以上步骤C的标题化合物(256mg)、市售4-氨甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐(160mg)、PyBOP(800mg)和NEt3(202μL)溶于THF/DMF(2∶1，15mL)中。在室温下将所得混合物搅拌2小时、浓缩、用EtOAc稀释、用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/丙酮)进行纯化，从而提供标题化合物(196mg，44％)。[MH]+＝570.
步骤E
向搅拌的得自于以上步骤D的标题化合物(50mg)的无水THF(5mL)溶液中加入水合肼(40μL)。在室温下将上述混合物搅拌2小时，然后进行浓缩。将所得残余物溶于无水1，2-二氯乙烷(2mL)中，并且将其冷却至0℃。将20％光气的甲苯溶液(500μL)加入其中，将冷却浴除去并且在室温下将所得混合物搅拌2小时。进行浓缩，提供为两种异构体混合物的粗标题化合物，其不需要进一步纯化即可使用。[MH]+＝493.
步骤F
向得自于以上步骤E的标题化合物(30mg)的THF/MeOH(2∶1，1.5mL)溶液中加入1N LiOH水溶液(0.2mL)。在室温下将上述混合物搅拌过夜，用2N HCl水溶液调节至pH 4.5，并且用EtOAc进行提取。所得有机相用饱和NaCl水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过制备性薄层色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供为两种异构体混合物的标题化合物(3mg，2步骤计8％)。[MH]+＝479.
实施例296

步骤A
向得自于制备实施例331步骤A的标题化合物(329mg)的DMF(10mL)溶液中顺序加入HATU(427mg)、HOAt(153mg)、市售反式-(4-氨甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(291mg)和iPr2NEt(191μL)，并且在室温下将所得混合物搅拌5小时。将另外的HATU(427mg)、反式-(4-氨甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(291mg)和iPr2NEt(191μL)顺序加入其中，并且在室温下继续搅拌2小时。上述混合物用EtOAc(100mL)稀释，用0.01N HCl水溶液(3×100mL)和饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤，进行干燥(MgSO4)和过滤。所得滤饼用CH2Cl2/MeOH(95∶5，500mL)冲洗，对合并的滤液进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供为无色固体的标题化合物(493mg，91％)。[MNa]+＝562.
步骤B
向得自于以上步骤A的标题化合物(436mg)的EtOAc(3.22mL)悬浮液中加入4M HCl的1，4-二噁烷溶液(3.22mL)。在室温下将上述反应混合物搅拌2.5小时，用MeOH(10mL)稀释，浓缩，悬浮在CH3CN/MeOH(4∶1，20mL)中并且再次进行浓缩，从而提供标题化合物(384mg，99％)。[M-Cl]+＝440.
实施例297-298(a)
按照与制备实施例296步骤B中所述相似的方法，但是使用以下表II-3中所示的受保护的胺，以下化合物得到制备。
表II-3

实施例299

步骤A
向得自于实施例296步骤B的标题化合物(23.8mg)的无水CH2Cl2(1mL)悬浮液中加入1M乙酰氯的无水CH2Cl2溶液(50μL)和iPr2NEt(26.1μL)。在室温下将上述反应混合物搅拌1小时、进行浓缩和通过快速色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供为米黄色/白色固体的标题化合物(24.1mg，＞99％)。[MH]+＝482.
实施例300-309
按照与实施例299中所述相似的方法，但是使用以下表II-4中所示的胺和酰基氯，以下化合物得到制备。
表II-4


实施例310

步骤A
向得自于实施例298(a)的标题化合物(22.4mg)的无水CH2Cl2(500μL)溶液中加入iPr2NEt(17.4μL)和磺酰胺(10.8mg)。在密封管中将所得反应混合物在140℃(微波)下加热2小时，进行浓缩和通过快速色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供标题化合物(11.7mg，48％)。[MH]+＝491.
实施例311

步骤A
向得自于实施例296步骤B的标题化合物(23.8mg)的无水CH2Cl2(500μL)悬浮液中加入KOtBu(6.4mg)。在室温下将所得反应混合物搅拌5分钟，然后将iPrOH(50μL)和三甲基甲硅烷基异氰酸酯(13.9μL)加入其中，并且在室温下继续搅拌19小时。所得反应混合物用MeOH(5mL)稀释、进行浓缩和通过快速色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供标题化合物(15mg，62％)。[MH]+＝483.
实施例312

步骤A
向得自于实施例296步骤B的标题化合物(20mg)的DMF(2.5mL)溶液中顺序加入iPr2NEt(15μL)和2-碘乙醇(3.5μL)。使用微波，在密封管中在100℃下将混合物加热10分钟。对所得混合物进行浓缩，并且将其溶于无水THF(1mL)中。将N-(三乙基铵基磺酰基)氨基甲酸甲酯[“Burgess试剂”](27mg)加入其中，并且使用微波，在密封管中将上述混合物在130℃下加热7分钟。浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供为无色固体的标题化合物(1.7mg，6％)。[MH]+＝603.
实施例313

步骤A
向得自于实施例297的标题化合物(23.1mg)的无水CH2Cl2(500μL)悬浮液中加入KOtBu(6.4mg)。在室温下将所得反应混合物搅拌5分钟，然后将iPrOH(50μL)和三甲基甲硅烷基异氰酸酯(13.9μL)加入其中，并且在室温下继续搅拌16小时。所得反应混合物用MeOH(5mL)稀释、进行浓缩和通过快速色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供标题化合物(10mg，43％)。[MH]+＝469.
实施例314

步骤A
向得自于实施例25的标题化合物(43.9mg)的THF(10mL)溶液中加入LiOH(18mg)的H2O(10mL)溶液。将上述溶液搅拌5小时，酸化，浓缩，和通过制备性薄层色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供为亮黄色固体的标题化合物(16.4mg，38％)。[MH]+＝488.
实施例315

步骤A
使用微波，在160℃下，在密封的管形瓶中将得自于实施例5的标题化合物(51mg)和三甲基氢氧化锡(236mg)的1，2-二氯乙烷(2mL)混合物搅拌1小时。将上述物质负载在二氧化硅上，并且通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而给出黄色固体(18mg，35％)。[M-H]-＝574.
实施例316-361
按照与实施例314(方法A)或者315(方法B)所述的类似方法，但是使用以下表II-5中所示的酯，以下化合物得到制备。
表II-5






实施例362

步骤A
向得自于实施例184的标题化合物(109mg)的THF(4mL)溶液中加入吗啉(0.17mL)和Pd(PPh3)4(23.8mg)。在室温下将上述混合物搅拌3.5小时，用HCl的4M 1，4-二噁烷溶液(490μL)稀释，并且进行浓缩。剩余的残余物通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)和制备性薄层色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而给出为黄色固体的标题化合物(39.4mg，39％)。[M-H]-＝521.
实施例363-435
按照与实施例362中所述相似的方法，但是使用以下表II-6中所示的酯，以下化合物得到制备。
表II-6






实施例436

步骤A
将得自于实施例83的标题化合物(20mg)在三氟乙酸(100μL)和CH2Cl2(100μL)混合物中的溶液搅拌30分钟，然后进行浓缩。剩余的残余物用Et2O(200μL)洗涤，从而给出黄色固体(17mg，92％)。[MH]+＝502.
实施例437-464
按照与实施例436中所述的相似的方法，但是使用以下表II-7中所示的酯，以下化合物得到制备。
表II-7



实施例465

步骤A
向得自于实施例360的标题化合物(50mg)的THF(1.5mL)溶液中加入N，N′-羰二咪唑(26mg)。在室温下将上述混合物搅拌2小时，然后将0.5M的NH3的1，4-二噁烷溶液(5mL)加入其中，并且在室温下继续搅拌2小时。浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供为无色固体的标题化合物(29mg，60％)。[MH]+＝468.
实施例466

步骤A
如实施例465步骤A所述，对得自于制备实施例361的标题化合物(45mg)进行类似地处理，从而提供标题化合物(21mg，48％)。[MH]+＝468.
实施例467

步骤A
在大气压力下，将得自于实施例321的标题化合物(10mg)和Pd/C(10wt％，5mg)的EtOH混合物氢化5小时，进行过滤、浓缩和通过制备性薄层色谱法(二氧化硅，CHCl3/MeOH)进行纯化，从而提供标题化合物(1mg，10％)。[MH]+＝503.
实施例468

步骤A
向得自于实施例381的标题化合物(26mg)的DMF(3mL)溶液中加入吗啉(80μL)、EDCI(10mg)和HOAt(5mg)。将上述混合物搅拌过夜，然后进行浓缩。将剩余的残余物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液、1N HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而提供为无色固体的标题化合物(9.9mg，34％)。[MH]+＝727.
实施例469

步骤A
在密封的管形瓶中，在氩气气氛中，在110℃下，将得自于实施例3步骤A的标题化合物(54mg)、二丁基氧化锡(15mg)和叠氮基三甲基硅烷(400μL)的甲苯(10mL)混合物加热18小时。然后，所得反应混合物用MeOH稀释、进行浓缩和通过色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH)进行纯化，从而给出为灰白色固体的标题化合物(8.6mg，15％)。[MH]+＝563.
实施例470-477
按照与实施例469中所述的相似的方法，但是使用以下表II-8中所示的腈，以下化合物得到制备。
表II-8

实施例478

步骤A
向得自于实施例477的标题化合物(80mg)的DMF(3mL)溶液中加入碘代甲烷(9μL)和K2CO3(19mg)，并且在室温下将上述混合物搅拌过夜。将另外的碘代甲烷(8μL)加入其中，并且在室温下继续搅拌2小时。对混合物进行浓缩和通过制备性薄层色谱法(二氧化硅，EtOAc)进行纯化，从而提供标题化合物的主要异构体(30mg，37％)和次要异构体(15mg，18％)。[MH]+＝597.
实施例479

步骤A
向搅拌的得自于制备实施例377步骤E的标题化合物(9mg)的MeOH(3mL)溶液中加入AcOH(几滴)、1M的市售4-氟苯甲醛的MeOH溶液(30μL)和NaBH(OAc)3(5mg)。在室温下将所得混合物搅拌过夜、浓缩、用EtOAc稀释、用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤、浓缩和通过制备性薄层色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)进行纯化，从而提供为灰白色固体的标题化合物(5mg，42％)。[MH]+＝429.
实施例480-482
按照与实施例479中所述的相似的方法，但是使用以下表II-9中所示的醛，以下化合物得到制备。
表II-9

实施例483

步骤A
向得自于制备实施例379步骤G的标题化合物(7mg)的无水吡啶(1mL)溶液中加入Ac2O(1mL)。在室温下将上述混合物搅拌5小时，进行浓缩和在MeOH中制成浆液。通过过滤收集形成的沉淀并且进行干燥，从而提供为褐色固体的标题化合物(5.1mg，64％)。[MH]+＝381.
实施例484

步骤A
用3M NaOAc水溶液，将搅拌的得自于制备实施例377步骤G的标题化合物(9mg)的MeOH/H2O/THF(3∶2∶1，6mL)溶液调节至pH 6。将4-甲酰基苯甲酸(6mg)加入其中，并且在室温下将所得混合物搅拌30分钟。将NaBH3CN(5mg)加入其中，并且在室温下继续搅拌过夜。对所得混合物进浓缩和用0.1N HCl水溶液(5mL)进行稀释。通过过滤收集形成的沉淀、用0.1N HCl水溶液(8mL)洗涤和进行干燥，从而提供为橙色固体的标题化合物(7.8mg，61％)。[MH]+＝473.
实施例485

步骤A
如制备实施例484所述，但是使用环己烷甲醛(0.04mL)而不是4-甲酰基苯甲酸，对得自于制备实施例377步骤G的标题化合物(9mg)进行类似地处理，从而提供为淡红色玻璃状物的标题化合物(6.5mg，45％)。[MH]+＝531.
实施例486-504
按照与实施例1(方法A)、2(方法B)、3(方法C)、4(方法D)、5(方法E)、6(方法F)或者7(方法G)相似的方法，但是使用以下表II-10中所示的酸和胺，以下化合物得到制备。
表II-10




实施例505-513
按照与实施例314(方法A)或者315(方法B)所述的类似方法，但是使用以下表II-11中所示的酯，以下化合物得到制备。
表II-11

实施例514-518
按照与实施例362中所述相似的方法，但是使用以下表II-12中所示的酯，以下化合物得到制备。
表II-12

实施例519

步骤A
如实施例296步骤B所述，对得自于实施例487的标题化合物(42mg)进行类似地处理，从而提供标题化合物(44mg，＞99％)。[M-Cl]+＝639.
实施例520-609
如果按照与实施例1、2、3、4、5、6或者7所述相似的方法，但是使用以下表II-13中所示的酸和胺，将获得以下化合物。
表II-13










实施例610-969
如果按照与实施例1、2、3、4、5、6或者7所述相似的方法，但是使用以下表II-14中所示的酸和胺，和如果如实施例314或者315所述对获得的酯进行类似地处理，将获得以下化合物。
表II-14






































实施例970-1149
如果按照与实施例1、2、3、4、5、6或者7所述相似的方法，但是使用以下表II-15中所示的酸和胺，和如果如实施例436所述对获得的酯进行类似地处理，将获得以下化合物。
表II-15



















实施例1150-1229
如果按照与实施例1、2、3、4、5、6或者7所述相似的方法，但是使用以下表II-16中所示的酸和胺，和如果如实施例469所述对获得的腈进行类似地处理，将获得以下化合物。
表II-16









实施例1230-1234
如果按照与实施例295步骤B～步骤E所述相似的方法，但是在步骤B和步骤D中使用以下表II-17中所示的胺，将获得以下化合物。
表II-17


实施例1235-1254
如果按照与实施例295步骤B～步骤E所述相似的方法，但是在步骤B和步骤D中使用以下表II-18中所示的胺，和如果如实施例314或者315所述对获得的酯进行类似地处理，将获得以下化合物。
表II-18





实施例1255-1264
如果按照与实施例295步骤B～步骤E所述相似的方法，但是在步骤B和步骤D中使用以下表II-19中所示的胺，和如果如实施例436所述对获得的酯进行类似地处理，将获得以下化合物。
表II-19



实施例1265-1269
如果按照与实施例295步骤B～步骤E所述相似的方法，但是在步骤B和步骤D中使用以下表II-20中所示的胺，和如果如实施例469所述对获得的腈进行类似地处理，将获得以下化合物。
表II-20


实施例1270-1274
如果按照与实施例295步骤B～步骤E所述相似的方法，但是在步骤B和步骤D中使用以下表II-21中所示的胺和在步骤E中使用硫光气代替光气，将获得以下化合物。
表II-21


实施例1275-1294
如果按照与实施例295步骤B～步骤E所述相似的方法，但是在步骤B和步骤D中使用以下表II-22中所示的胺和在步骤E中使用硫光气代替光气，和如果如实施例314或者315所述对获得的酯进行类似地处理，将获得以下化合物。
表II-22





实施例1295-1304
如果按照与实施例295步骤B～步骤E所述相似的方法，但是在步骤B和步骤D中使用以下表II-23中所示的胺和在步骤E中使用硫光气代替光气，和如果如实施例436所述对获得的酯进行类似地处理，将获得以下化合物。
表II-23


实施例1305-1309
如果按照与实施例295步骤B～步骤E所述相似的方法，但是在步骤B和步骤D中使用以下表II-24中所示的胺和在步骤E中使用硫光气代替光气，和如果如实施例469所述对获得的腈进行类似地处理，将获得以下化合物。
表II-24


实施例1310-1314
如果按照与实施例295步骤B～步骤E所述相似的方法，但是在步骤B和步骤D中使用以下表II-25中所示的胺和在步骤E中使用羟胺代替肼，将获得以下化合物。
表II-25


实施例1315-1334
如果按照与实施例295步骤B～步骤E所述相似的方法，但是在步骤B和步骤D中使用以下表II-26中所示的胺和在步骤E中使用羟胺代替肼，和如果如实施例314或者315所述对获得的酯进行类似地处理，将获得以下化合物。
表II-26




实施例1335-1344
如果按照与实施例295步骤B～步骤E所述相似的方法，但是在步骤B和步骤D中使用以下表II-27中所示的胺和在步骤E中使用羟胺代替肼，和如果如实施例436所述对获得的酯进行类似地处理，将获得以下化合物。
表II-27



实施例1345-1349
如果按照与实施例295步骤B～步骤E所述相似的方法，但是在步骤B和步骤D中使用以下表II-28中所示的胺和在步骤E中使用羟胺代替肼，和如果如实施例469所述对获得的腈进行类似地处理，将获得以下化合物。
表II-28


实施例1350-1354
如果按照与实施例295步骤B～步骤E所述相似的方法，但是在步骤B和步骤D中使用以下表II-29中所示的胺和在步骤E中使用羟胺和硫光气代替肼和光气，将获得以下化合物。
表II-29


实施例1355-1374
如果按照与实施例295步骤B～步骤E所述相似的方法，但是在步骤B和步骤D中使用以下表II-30中所示的胺和在步骤E中使用羟胺和硫光气代替肼和光气，和如果如实施例314或者315所述对获得的酯进行类似地处理，将获得以下化合物。
表II-30





实施例1375-1384
如果按照与实施例295步骤B～步骤E所述相似的方法，但是在步骤B和步骤D中使用以下表II-31中所示的胺和在步骤E中使用羟胺和硫光气代替肼和光气，和如果如实施例436所述对获得的酯进行类似地处理，将获得以下化合物。
表II-31



实施例1385-1389
如果按照与实施例295步骤B～步骤E所述相似的方法，但是在步骤B和步骤D中使用以下表II-32中所示的胺和在步骤E中使用羟胺和硫光气代替肼和光气，和如果如实施例469所述对获得的腈进行类似地处理，将获得以下化合物。
表II-32


实施例1390-1489
如果按照与实施例479中所述相似的方法，但是使用以下表II-33中所示的羰基化合物，将获得以下化合物。
表II-33









实施例1490-1579
如果按照如实施例479所述的类似方法，但是使用以下表II-34中所示的羰基化合物，和如果如实施例314或者315所述对获得的酯进行类似地处理，将获得以下化合物。
表II-34









实施例1580-1599
如果按照如实施例479所述的类似方法，但是使用以下表II-35中所示的羰基化合物，和如果如实施例469所述对获得的腈进行类似地处理，将获得以下化合物。
表II-35


实施例1600-1649
如果按照与实施例299中所述相似的方法，但是使用以下表II-36中所示的酰基氯，将获得以下化合物。
表II-36





实施例1650-1689
如果按照如实施例299所述的类似方法，但是使用以下表II-37中所示的酰基氯，和如果如实施例314或者315所述对获得的酯进行类似地处理，将获得以下化合物。
表II-37




实施例1690-1699
如果按照如实施例299所述的类似方法，但是使用以下表II-38中所示的酰基氯，和如果如实施例469所述对获得的腈进行类似地处理，将获得以下化合物。
表II-38


实施例1700
确定MMP-13抑制作用的测定
MMP-13活性的一般测定在测定缓冲液中进行，所述测定缓冲液由50mM Tris，pH 7.5，150mM NaCl，5mM CaCl2和0.05％Brij-35组成。在测定缓冲液中，制备为50μL等分的测试化合物的不同浓度。将10μL50nM的MMP-13酶催化域母液(通过Alantos产生)加入到化合物溶液中。在测定缓冲液中将酶和化合物的混合物充分混合，并且在室温下培养10分钟。培养完成之后，通过加入40μL12.5μM MMP-13荧光基质母液(Calbiochem，Cat.No.444235)启动测定。通过自动板多读数器，在320nm激发和390nm发射波长下对荧光与时间的关系进行测定。IC50值由初始反应速率进行计算。
实施例1701
确定MMP-3抑制作用的测定
MMP-3活性的一般测定在测定缓冲液中进行，所述测定缓冲液由50mM MES，pH 6.0，10mM CaCl2和0.05％Brij-35组成。在测定缓冲液中，制备为50μL等分的测试化合物的不同浓度。将10μL100nM的MMP-3酶催化域母液(Biomol，Cat.No.SE-109)加入到化合物溶液中。在测定缓冲液中将酶和化合物的混合物充分混合，并且在室温下培养10分钟。培养完成之后，通过加入40μL12.5μM NFF-3荧光基质母液(Calbiochem，Cat.No.480455)启动测定。通过自动板多读数器，在330nm激发和390nm发射波长下对荧光与时间的关系进行测定。IC50值由初始反应速率进行计算。
实施例1702
确定MMP-8抑制作用的测定
MMP-8活性的一般测定在测定缓冲液中进行，所述测定缓冲液由50mM Tris，pH 7.5，150mM NaCl，5mM CaCl2和0.05％Brij35组成。在测定缓冲液中，制备为50μL等分的测试化合物的不同浓度。将10μL50nM的MMP-8酶催化域母液(Calbiochem，Cat.No.444229)加入到化合物溶液中。在测定缓冲液中将酶和化合物的混合物充分混合，并且在室温下培养10分钟。培养完成之后，通过加入40μL10μM OmniMMP荧光基质母液(Biomol，Cat.No.P-126)启动测定。在37℃下，通过自动板多读数器，在320nm激发和390nm发射波长下对荧光与时间的关系进行测定。IC50值由初始反应速率进行计算。
实施例1703
确定MMP-12抑制作用的测定
MMP-12活性的一般测定在测定缓冲液中进行，所述测定缓冲液由50mM Tris，pH 7.5，150mM NaCl，5mM CaCl2和0.05％Brij-35组成。在测定缓冲液中，制备为50μL等分的测试化合物的不同浓度。将10μL50nM的MMP-12酶催化域母液(Biomol，Cat.No.SE-138)加入到化合物溶液中。在测定缓冲液中将酶和化合物的混合物充分混合，并且在室温下培养10分钟。培养完成之后，通过加入40μL 12.5μM OmniMMP荧光基质母液(Biomol，Cat.No.P-126)启动测定。在37℃下，通过自动板多读数器，在320nm激发和390nm发射波长下对荧光与时间的关系进行测定。IC50值由初始反应速率进行计算。
实施例1704
确定Aggrecanase-1抑制作用的测定
aggrecanase-1活性的一般测定在测定缓冲液中进行，所述测定缓冲液由50mM Tris，pH 7.5，150mM NaCl，5mM CaCl2和0.05％Brij-35组成。在测定缓冲液中，制备为50μL等分的测试化合物的不同浓度。将10μL 75nM的aggrecanase-1(Invitek)母液加入到化合物溶液中。在测定缓冲液中将酶和化合物的混合物充分混合。通过加入40μL 250nM aggrecan-IGD基质(Invitek)母液启动测定，并且在37℃下培养整整15分钟。通过加入EDTA终止反应，并且根据供应商的方案，通过使用aggrecanase ELISA(Invitek，InviLISA，Cat.No.30510111)对样品进行分析。稍后：在室温下，在预涂覆的微板上将100μL各蛋白水解反应培养90分钟。洗涤3次之后，在室温下，将抗体-过氧化物酶偶联物加入90分钟。洗涤5次之后，在室温下将板与TMB溶液培养3分钟。用亚硫酸停止过氧化物酶反应，并且在450nm下对吸光度进行读数。IC50值由对应于残余aggrecanase活性的吸光度信号进行计算。