测量人或动物体组织阻抗的方法和探针 本发明涉及可测量人或动物体组织阻抗的探针。更具体地，本发明涉及可确定其何时位于两种不同类组织交界处的探针及相应方法。
已提出将组织阻抗的测量结果用于医疗诊断应用。WO-A-01/67098讨论了适于测量组织阻抗的探针的一个实例，同时图1示出了该探针。所述探针包括四个直径为1mm、与探针端面4齐平且间隔相等距离地安装在半径为1.65 mm的圆内的金电极2。
图2示出了当使其与待测组织接触时所述探针用于计算转移阻抗的方法。使峰间值为10μA的ac电流I1通过两个相邻的电极6和8，测量其他两个电极10和12间产生的电势V1的实部。图2虚线14示出了用于测量阻抗的电流通路，其从电极6依次流向电极10、电极12和电极8。
所测电势与电流振幅的比值决定转移阻抗。通过逐步倍增频率在4.8kHz-614kHz间的八个频率进行测量。也可在上限高达1.5MHz的频率范围进行测量。
然后可对由此测得的转移阻抗进行分析以用于癌症筛选，因为该数值随细胞类型及其构成组织的排列而变化。转移阻抗也可用于检测早产。
然而，当探针放置在组织交界处时，所述方法可能给出不准确的结果。当将所述探针用于宫颈癌筛选时，两种主要的正常组织为正常鳞状上皮组织和柱状组织。在其阻抗谱中能很好地分辨出这两种组织。然而，如果将探针放置在这两种组织交界处的子宫腔附近时，所测阻抗可能看起来象癌变前组织。(癌变前组织的阻抗谱位于正常鳞状上皮组织和柱状组织的阻抗谱之间。)因此，探针放置的位置不当可导致错误的阳性结果。
要求降低错误的阳性结果的发生率。相应地，本发明提供了可确定探针是否放置在组织交界处的方法和探针。因此，可提醒操作者稍稍移动探针位置以降低错误阳性结果的出现几率。
本发明第一方面提供了用于确定测量人或动物体组织阻抗的探针是否放置在不同类组织交界处的方法，所述探针至少包括作如下排列的第一、第二、第三和第四电极：第三和第四电极与第一和第二电极的距离分别基本相等；所述方法包括：
在第一和第二电极间通电；
测出第三和第四电极间电参数的第一数值；和
基于所述第一数值确定探针是否放置在不同类组织交界处。
所述电参数可为第三和第四电极间的电势差、第一和第二电极与第三和第四电极间的转移阻抗或者通过第三和第四电极的电流。第三和第四电极与第一和第二电极的距离分别基本相等。因此，如果将探针放置在基本同质的组织中，通过第三电极的电流通路将与通过第四电极的电流通路相同，系统是平衡的，第一数值可表明这点。
当系统平衡时，第一数值应该较小或接近零。因此，在一个实施方案中，在确定探针是否放置在不同类组织交界处的步骤中，如果第一数值实际上不等于零，则认为探针放置在不同类组织交界处。
所述方法可使用几种不同的电极排列，然而优选第一、第二、第三和第四电极排列在正方形的四个角上，第一和第二电极彼此对角线相对。这种排列是有利的，因为其可用于测量组织阻抗，同时利用同一四电极套件其还用于确定所述装置是否放置在组织交界处。
还发现第一数值与测量组织阻抗所得参数数值的比较在确定组织边界方面有效。因此，在一个优选实施方案中，确定探针是否放置在不同类组织交界处的步骤包括：
将第一数值与预设值进行比较，其中当在第一和第三电极间通电并测出第二和第四电极间的电参数时可获得所述预设值；如果第一数值大于预设值的一半，则认为探针放置在不同类组织交界处。更优选如果第一数值大于预设值的20％，则认为探针放置在不同类组织交界处。更优选，如果第一数值大于预设值的10％，则认为探针放置在不同类组织交界处。
可在对某特定组织进行假设的基础上得到所述预设值，或者所述预设值可为所有类似组织的平均值。
在另一个实施方案中，所述方法还可包括：
在第一和第三电极间通电；和
测出第二和第四电极间电参数的第二数值；
其中所述确定探针是否放置在交界处的步骤包括将第一数值与第二数值进行比较，如果第一数值大于第二数值的一半，则认为探针放置在不同类组织交界处。更优选如果第一数值大于第二数值的20％，则认为探针放置在不同类组织交界处。更优选，如果第一数值大于第二数值的10％，则认为探针放置在不同类组织交界处。
该方法具有以下优势：探针所测实际参数可用于确定探针是否放置在组织交界处。
虽然不太可能发生，但仍存在以下可能：上述方法可能检测不出通过第一和第二电极或第三和第四电极的组织边界，因为在这种情况系统仍是平衡的。如果所述边界与第一和第二电极间的连线平行或与第三和第四电极间的连线平行，所述系统也将是平衡的。为避免这一问题，所述方法还可包括稍稍转动探针，优选小于45度角度，并重复电参数第一数值的测量。因为正方形电极排列的轴对称，优选转动小于45度。
在另一个实施方案中，探针可装有四个以上的电极，以能够检测出通过其中两个电极的组织交界，而不需转动所述探针。
本发明第二方面提供了用于确定人或动物体组织阻抗的探针，所述探针包括：
作如下排列的至少第一、第二、第三和第四电极：第三和第四电极与第一和第二电极的距离分别基本相等；
用于在第一和第二电极间通电的电源；
用于测量第三和第四电极间电参数第一数值的检测电路；和
控制电源的控制器；和
用于基于第一数值确定探针是否放置在不同类组织交界处的处理器。
所述控制器和处理器的功能可以多种方式实现，例如专用集成电路(ASIC)、微处理器、微控制器或可编程的逻辑阵列。所述检测电路可以是伏特计、能测量两点间电势差的任何其他电路或者用于测量通过两点间电流的安培计。在一个实施方案中，电源、检测电路、控制器和处理器可集成在单一集成电路中。
在一个实施方案中，如果第一数值实际上不等于零，则所述处理器判断探针放置在不同类组织交界处。
优选，第一、第二、第三和第四电极排列在正方形的四个角上，第一和第二电极彼此对角线相对。然后同样的电极可用于阻抗测量和用于检测探针放置在组织交界处。
在一个优选的实施方案中，所述处理器还用于将第一数值与预设值进行比较，其中当在第一和第三电极间通电并测出第二和第四电极间的电参数时可获得所述预设值；如果第一数值大于预设值的一半，则认为探针放置在不同类组织交界处。更优选如果第一数值大于预设值的20％，则处理器判断探针放置在不同类组织交界处。更优选如果第一数值大于预设值的10％，则处理器判断探针放置在不同类组织交界处。
在另一个优选的实施方案中，所述电源还用于在第一和第三电极间通电；和
所述检测电路还用于测量第二和第四电极间电参数的第二数值；
其中所述处理器通过比较第一数值和第二数值确定探针是否放置在交界处，其中如果第一电参数大于第二数值的一半，则认为探针放置在不同类组织交界处。更优选如果第一数值大于第二数值的20％，则处理器判断探针放置在不同类组织交界处。更优选如果第一数值大于第二数值的10％，则处理器判断探针放置在不同类组织交界处。
本发明第三方面提供了包括当在计算机系统中执行时指示计算机系统实施本发明第一方面方法的代码的计算机程序。这使得可对用于检测探针放置在组织交界处的方法进行改进升级。所使用的术语计算机系统包括与探针相连的外部计算机系统以及位于探针内部执行指令以操作探针的内部控制器或微处理器。
本发明第四方面提供了包括存有上述第三方面计算机程序的计算机可读介质的计算机程序产品。
现通过实施例仅参照附图对本发明实施方案进行描述，其中：
图1示出了测量组织阻抗的探针；
图2示出了利用图1所示探针测量组织阻抗的方法；
图3示出了本发明用于检测图1所示探针跨组织边界放置的方法；和
图4示出了放置在组织交界处的探针。
如例如WO-A-01/67098所述，在如图3所示的第一个实施方案中，探针装有四个排列在正方形四个角上的电极16、18、20和22。所述探针包括控制器和处理器(没有示出)，在该实施方案中二者的功能通过微处理器实现，但也可以是微控制器、专用集成电路(ASIC)或可编程的逻辑阵列。控制器控制以何种方式给电极加电。
存在着两种操作模式。在第一种模式中，探针通过以WO-A-01/67098所述相同方式给电极加电测量组织阻抗。即在两个相邻的电极间通电源供给的交流电(没有示出)，同时利用检测电路(没有示出)测量其他两个电极间产生的电势差。然后可将交流电振幅与产生的电势差的比值用于计算组织阻抗。交流电的振幅可为1μA-1mA。在1kHz(上限高达500kHz)-3MHz范围内的几个数值点进行测量。
在第二种操作模式中，给电极加电使得可检测到探针放置在组织交界处。控制器控制电源在对角线相对的电极16和22间通电，而不是象测量组织阻抗那样在相邻的电极间通电。利用检测电路测量其他两个电极18和20间的电势。使用与第一种操作模式相同的电流和频率。
这种通电方式产生图3虚线所示两种有效的电流通路。第一电流通路24通过电极18自电极16流向电极22。第二电流通路26通过电极20自电极16流向电极22。通过测量电极18和20间的电势差，探针电极此时以类似于桥接电路的方式工作。如果探针所放置的组织同质，通路24的有效阻抗将与通路26的有效阻抗相等。所述电极排列的几何形状满足以下条件：电极18和20与电极16和电极22的距离分别相等。因此，在理论上的理想状况下，使用同质组织所测电极18和20间的电势基本等于零，因为系统是平衡的。
图4示出了探针放置在组织边界28的情况。在该实施方案中，探针用于宫颈癌筛选，因此两种主要的组织为正常鳞状上皮组织和柱状组织。在其阻抗谱中能很好地分辨出这两种组织。因此，当在电极16和22间通电时，通过电极18的通路的阻抗与通过电极20的通路的阻抗不相等。结果在电极18和20间测得非零电势差，表明探针放置在组织交界处。
处理器由所测电势差判断探针是否放置在组织交界处。在认为探针放置在组织交界处的情况，可传送出可视或声音警告以提醒操作者移出探针。该警告可从探针本身(例如手柄中的灯或蜂鸣器)或相连的计算机系统中传送出来。
该实施方案的正方形排列还具有以下好处：相同的电极可用于测量组织阻抗和用于检测探针没有放置在组织交界处。如果探针放置在组织交界处，任何阻抗测量结果均不可信，因此优选在给电极加电测量组织阻抗前给电极加电检测组织边界。
发现癌症筛选过程中可能出现的组织阻抗间的差值在较低频率时相差很大。因此，可通过在通常较用于组织阻抗测量的频率更低的频率通电而提高组织边界检测的准确率。
沿对角线方向通过探针(与电极16和22或电极18和20重合)的组织边界可能检测不出，因为所形成的系统仍是平衡的。同样地，如果组织边界与电极16和22间的连线平行或与电极18和20间的连线平行，系统也将是平衡的。为避免因为这一原因而无法检测出来，操作者在探针重复边界检测前可沿其中轴稍稍转动探针。因为正方形电极排列的轴对称，因此优选转动角小于45度。
在如下所述本发明的第二个实施方案中，将操作电极检测组织边界时所得电势差的测量值与另一数值进行比较以确定存在组织边界。
本发明发明人发现如果探针放置在组织交界处，电极16和22间通电时(第二种操作模式)测得的电极18和20间的电势差与电极16和18间通电和测量电极20和22间电势时(第一种操作模式)所得电势差相近。因此，在该实施方案中，利用对比法检测组织边界。这可得到更准确的结果，因为产生零电势差的完全平衡系统的理论理想状况实际上可能几乎不存在。
可将在第二种操作模式测得的电极16和22间的电势差与预设值(当所述探针在第一种操作模式用于阻抗测量时所得电势差的可能数值的代表值)进行比较。或者，可首先将探针用于阻抗测量，同时组织边界检测可与第一种操作模式所得结果进行比较。
如果没有组织边界，第二种模式测得的电势差值小于第一种模式测得的电势差值。如果第二种模式测得的电势差大于预设值或第一种模式测量值的50％，处理器则判断存在组织边界。改变这一数值可改变对组织边界的灵敏性。在另一个对组织边界更加敏感的实施方案中，如果第二种模式测得的电势差大于预设值或第一种模式测量值的20％或者10％，则认为存在组织边界。
在另一个实施方案中，电极可以正方形外的其他形状排列，条件是：其间通电的第一和第二电极与用于测量电势差的第三和第四电极作如下排列：第三和第四电极与第一和第二电极的距离分别基本相等。该排列的一个实例为电极位于风筝形状(沿一条对角线对称的四边形)的角上。
在另一个实施方案中，可装有四个以上的电极。在这些实施方案中，必须存在两个其间通电的电极和两个与两个通电电极间隔相等距离用于测量电势的电极。适用于四个以上电极的排列的实例为规则的六角形。
所有上述实施方案均适用于利用所测电势计算电极18和20与电极16和22间的转移阻抗。这可由电极18和20间测得的电势与电极16和22间电流的振幅的比值计算得出。同样地，所述实施方案可适用于测量电极18和20间的电流。在这些情况下，因为系统是平衡的，因此在理想的理论状况所测参数数值为零或接近零。比值法还以上述相同方式适用于电势差。