说明书杂环苯并二氮杂CGRP受体拮抗剂
发明背景
CGRP(降钙素基因相关肽)是一种天然存在的37个氨基酸的肽，通过降钙素信使DNA的组织特异性交替加工而产生，广泛分布于中枢和外周神经系统。CGRP主要定位于感觉传入神经元和中枢神经元，介导包括血管舒张等的几种生物作用。CGRP以α-形式和β-形式表达，其中在大鼠和人中分别有一个和三个氨基酸改变。CGRP-α和CGRP-β显示类似的生物学特性。当从细胞中释放时，CGRP通过与特异性细胞表面受体结合而启动其生物反应，而这些受体主要与胸苷酸环化酶的激活相关。已经在一些组织和细胞包括脑、心血管、内皮和平滑肌组织中对CGRP受体进行了鉴定和药理学评价。
基于药理学性质，这些受体被分为至少两个表示为CGRP1和CGRP2的两个亚型。人α-CGRP-(8-37)，其为缺少七个N-末端氨基酸残基的CGRP片断，为CGRP1的选择性拮抗剂；然而CGRP的直链类似物，二乙酰氨基甲基半胱氨酸CGRP([Cys(ACM)2，7]CGRP)，为CGRP2的选择性激动剂。CGRP是一种强效血管扩张剂，其与脑血管疾病例如偏头痛和丛集性头痛的病理学有关。临床研究中发现，偏头痛发作期间颈静脉的CGRP水平升高(Goadsby等人，Ann.Neurol.1990，28，183-187)。CGRP激活颅内血管平滑肌上的受体，引起血管舒张加大，其被认为是在偏头痛发作期间头痛的主要原因(Lance，Headache Pathogenesis：Mono胺s，Neuropeptides，Purines and Nitric氧化物，Lippincott-Raven Publishers，1997，3-9)。脑膜中动脉是硬脑膜的主要动脉，受三叉神经结感觉纤维(其含有若干神经肽，包括CGRP)的神经支配。在猫中刺激三叉神经结能够引起CGRP水平升高，在人中刺激三叉神经系统能引起面部潮红和颈外动脉的CGRP水平升高(Goadsby等人，Ann.Neurol.1988，23，193-196)。在大鼠体内电刺激硬脑膜增加了硬脑膜中动脉的直径，该影响通过事先给予GCRP(8-37)(一种肽CGRP拮抗剂)而被阻碍(Williamson等人，Cephalalgia，1997，17，525-531)。三叉神经结刺激引起的大鼠面部血流增加，可以被GCRP(8-37)抑制(Escort等人，Brain Res.1995，669，93-99)。在狨猴体内电刺激三叉神经节导致面部血流的增加可被非肽类CGRP拮抗剂BIBN4096BS所阻碍(Doods等人，Br.J.Pharmacol.2000，129，420-423)。因此可通过CGRP拮抗剂而减弱、预防或反转CGRP对血管的作用。
已证明CGRP-介导的大鼠硬脑膜中动脉血管舒张使得三叉神经核尾的神经元敏化(Williamson等人，The CGRP Family：CalcitoninGene-Related Peptjde(CGRP)，Amylin，and Adrenomedullin，LandesBioscience，2000，245-247)。类似地，偏头痛期间硬脑膜血管的膨胀可以敏化三叉神经的神经元。某些偏头痛相关的症状包括颅外疼痛和面部异常性头痛可能为敏化三叉神经神经元的结果(Burstein等人，Ann.Neurol.2000，47，614-624)。CGRP拮抗剂对减轻、预防或反转神经元敏化的作用是有益的。
本发明化合物作为CGRP拮抗剂的能力使得其适合用于人和动物特别是人体内涉及CGRP的疾病的药物。这些病症包括偏头痛和丛集性头痛(Doods，Curr Opin Inves Drugs，2001，2(9)，1261-1268；Edvinsson等人，Cephalalgia，1994，14，320-327)；慢性紧张型头痛(Ashina等人，Neurology，2000，14，1335-1340)；疼痛(Yu等人，Eur.J.Pharm.1998，347，275-282)；慢性疼痛(Hulsebosch等人，Pain，2000，86，163-175)；神经性炎症和炎症性疼痛(Holzer，Neurosci.1988，24，739-768；Delay-Goyet等人，Acta Physiol.Scanda.1992，146，537-538；Salmon等人，Nature Neurosci.2001，4(4)，357-358)；眼痛(May等人，Cephalalgia，2002，22，195-196)；牙痛(Awawdeh等人，Int.Endocrin.J.2002，35，30-36)；非胰岛素依赖型糖尿病(Molina等人，Diabetes，1990，39，260-265)；血管病；炎症(Zhang等人，Pain，2001，89，265)、关节炎、支气管超敏反应、哮喘(Foster等人，Ann.NY Acad.Sci.1992，657，397-404；Schini等人，Am.J.Physiol.1994，267，H2483-H2490；Zheng等人，J.Virol，1993，67，5786-5791)；休克、脓毒症(Beer等人，Crit.CareMed.2002，30(8)，1794-1798)；阿片戒断综合症(Salmon等人，Nature Neurosci.2001，4(4)，357-358)、吗啡耐受(Menard等人，J.Neurosci.1996，16(7)，2342-2351)；男女热潮红(Chen等人，Lancet，1993，342，49；Spetz等人，J.Urology，2001，166，1720-1723)；变应性皮炎(Wallengren，Contact Dermatitis，2000，43(3)，137-143)；牛皮癣；脑炎；脑外伤；局部缺血；中风；癫痫和神经变性疾病(Rohrenbeck等人，Neurobiol.of Disease 1999，6，15-34)；皮肤病(Geppetti和Holzer，Eds.Neurogenic Inflammation，1996，CRC Press，Boca Raton，FL)、神经性表皮发红、皮肤玫瑰红(skin rosaceousness)和红斑。特别重要的是头痛的急性或预防性治疗，包括偏头痛和丛集性头痛。
本发明涉及可用作CGRP受体配体的化合物，特别是用作CGRP受体拮抗剂的化合物，它们的制备方法、它们的治疗用途、包含它们的药用组合物及其利用它们进行治疗的方法。
发明概述
本发明涉及式I化合物：
(其中变老R2、R7、D、W、X、Y和Z如本文所定义)，所述式I化合物用作CGRP受体拮抗剂，并且用于治疗或预防与CGRP有关的疾病，例如头痛、偏头痛和丛集性头痛。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在预防或治疗与CGRP有关的疾病。
发明详述
本发明涉及CGRP拮抗剂，其包括式I化合物：
其中：
Z选自：
D独立地选自N和C(R1)；
R1独立地选自：
1)H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6环烷基和杂环，所述基团是未取代的或者被一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
d)杂芳基，所述杂芳基是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
e)杂环，所述杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4；
2)芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
d)杂芳基，所述杂芳基是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
e)杂环，所述杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4；
其中任何两个独立的R1与其连接的原子任选连接形成选自C3-6环烷基、芳基、杂环和杂芳基的环；
R2独立地选自H和：
1)C1-6烷基，
2)C3-6环烷基，
3)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
4)杂芳基，所述杂芳基是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
5)杂环，所述杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
6)(F)pC1-3烷基，
7)卤素，
8)OR4，
9)O(CH2)sOR4，
10)CO2R4，
11)(CO)NR10R11，
12)O(CO)NR10R11，
13)N(R4)(CO)NR10R11，
14)N(R10)(CO)R11，
15)N(R10)(CO)OR11，
16)SO2NR10R11，
17)N(R10)SO2R11，
18)S(O)mR10，
19)CN，
20)NR10R11，
21)N(R10)(CO)NR4R11，和
22)O(CO)R4；
其中相同或相邻原子上的任何两个独立的R2任选连接形成选自下列的环：环丁基、环戊烯基、环戊基、环己烯基、环己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、_唑基、_唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S-二氧化物、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基和哌嗪基；
R7选自：
1)H、C0-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6环烷基和杂环，所述基团是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
d)杂芳基，所述杂芳基是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
e)杂环，所述杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，
v)O(CO)R4；和
2)芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
d)杂芳基，所述杂芳基是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
e)杂环，所述杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4；
R4独立地选自：H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，所述基团是未取代的或者被卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代；
M是-NH-或者是键；
K是-CH2-或者是键；
W是O、NR4或C(R4)2；
X是C或S；
Y是O、(R4)2、NCN、NSO2CH3或NCONH2，或者如果X是S那么Y是O2；
R6独立地选自H和：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
d)杂芳基，所述杂芳基是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
e)杂环，所述杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4；
J是键、C(R6)2、O或NR6；
V选自键、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)＝C(R6)、C(R6)2-N(R6)、C(R6)＝N、N(R6)-C(R6)2、N＝C(R6)和N(R6)-N(R6)；
G-L选自：N、N-C(R6)2、C＝C(R6)、C＝N、C(R6)、C(R6)-C(R6)2、C(R6)-C(R6)2-C(R6)2、C＝C(R6)-C(R6)2、C(R6)-C(R6)＝C(R6)、C(R6)-C(R6)2-N(R6)、C＝C(R6)-N(R6)、C(R6)-C(R6)＝N、C(R6)-N(R6)-C(R6)2、C＝N-C(R6)2、C(R6)-N＝C(R6)、C(R6)-N(R6)-N(R6)、C＝N-N(R6)、N-C(R6)2-C(R6)2、N-C(R6)＝C(R6)、N-C(R6)2-N(R6)、N-C(R6)＝N、N-N(R6)-C(R6)2和N-N＝C(R6)；
Q独立地选自：
(1)＝C(R7a)-，
(2)-C(R7a)2-，
(3)-C(＝O)-，
(4)-S(O)m-，
(5)＝N-，
(6)-N(R7a)-，和
(7)键；
T独立地选自：
(1)＝C(R7b)-，
(2)-C(R7b)2-，
(3)-C(＝O)-，
(4)-S(O)m-，
(5)＝N-，
(6)-N(R7b)-，和
(7)键；
R3独立地选自H，取代或未取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；
R7a和R7b各自独立地选自R2，其中R7a和R7b与其连接的原子任选连接形成选自C3-6环烷基、芳基、杂环和杂芳基的环，所述环是未取代的或其被1-10个各自独立地选自R6的取代基取代；
R10和R11独立地选自：H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，所述基团是未取代的或者被卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11任选连接形成选自下列的环：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所述环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代；
对于具有q个碳的取代基，p是0-2q+1；
m是0、1或2；
s是1、2或3；
虚线表示任选存在的双键；
及其可药用盐和单一非对映体。
本发明的另外的实施方案包括式Ia的CGRP拮抗剂：
其中R2、R7、W、X、Y和Z如式I中所描述，并且D独立地选自C(R1)2。
本发明的另外的实施方案包括式Ib的CGRP拮抗剂：
其中：
D独立地选自N和C(R1)；
R1独立地选自：
1)H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6环烷基和杂环，所述基团是未取代的或者被卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
d)杂芳基，所述杂芳基是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
e)杂环，所述杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4；
2)芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
d)杂芳基，所述杂芳基是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
e)杂环，所述杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4；
其中任何两个独立的R1与其连接的原子任选连接形成选自C3-6环烷基、芳基、杂环和杂芳基的环；
R2独立地选自H和：
1)C1-6烷基，
2)C3-6环烷基，
3)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
4)杂芳基，所述杂芳基是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
5)杂环，所述杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
6)(F)pC1-3烷基，
7)卤素，
8)OR4，
9)O(CH2)sOR4，
10)CO2R4，
11)(CO)NR10R11，
12)O(CO)NR10R11，
13)N(R4)(CO)NR10R11，
14)N(R10)(CO)R11，
15)N(R10)(CO)OR11，
16)SO2NR10R11，
17)N(R10)SO2R11，
18)S(O)mR10，
19)CN，
20)NR10R11，
21)N(R10)(CO)NR4R11，和
22)O(CO)R4；
其中在相同或相邻原子上的任何两个独立的R2任选连接形成选自下列的环：环丁基、环戊烯基、环戊基、环己烯基、环己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、_唑基、_唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S-二氧化物、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基和哌嗪基；
R7选自：
1)芳基，所述芳基是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
d)杂芳基，所述杂芳基是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
e)杂环，所述杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4；
R4独立地选自：H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，所述基团是未取代的或者被卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代；
Q独立地选自：
(1)＝C(R7a)-，
(2)-C(R7a)2-，
(3)-C(＝O)-，
(4)-S(O)m-，
(5)＝N-，和
(6)-N(R7a)-；
T独立地选自：
(1)＝C(R7b)-，
(2)-C(R7b)2-，
(3)-C(＝O)-，
(4)-S(O)m-，
(5)＝N-，和
(6)-N(R7b)-；
R3独立地选自H、取代或未取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；
R7a和R7b各自独立地选自R2，其中R7a和R7b与其连接的原子任选连接形成选自C3-6环烷基、芳基、杂环和杂芳基的环，所述环是未取代的或者被1-10个各自独立地选自R6的取代基取代；
R10和R11独立地选自：H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，所述基团是未取代的或者被卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11任选连接形成选自下列的环：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所述环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代；
p是0-2q+1(对于具有q个碳原子的取代基)；
M是0、1或2；
S是1、2或3；
及其可药用盐和单一非对映体。
本发明另外的实施方案包括式Ic的CGRP拮抗剂：
其中：
D独立地选自N和C(R1)；
R1独立地选自：
1)H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6环烷基和杂环，所述基团是未取代的或者被一个或多个各自独立地选自下列的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
d)杂芳基，所述杂芳基是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
e)杂环，所述杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4；
2)芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个各自选自下列的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)芳基，所述芳基是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
d)杂芳基，所述杂芳基是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
e)杂环，所述杂环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4；
其中任何两个独立地R1与其连接的原子任选连续形成选自C3-6环烷基、芳基、杂环和杂芳基的环；
R4独立地选自：H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，所述基团是未取代的或者被卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代；
Q独立地选自：
(1)＝C(R7a)-，
(2)-C(R7a)2-，
(3)-C(＝O)-，
(4)-S(O)m-，
(5)＝N-，和
(6)-N(R7a)-；
T独立地选自：
(1)＝C(R7b)-，
(2)-C(R7b)2-，
(3)-C(＝O)-，
(4)-S(O)m-，
(5)＝N-，和
(6)-N(R7b)-；
R7a和R7b各自独立地选自R2，其中R7a和R7b与其连接的原子任选连接形成选自C3-6环烷基、芳基、杂环和杂芳基的环，所述环是为取得到或者被1-10个各自独立地选自R6的取代基取代；
R10和R11独立地选自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，所述基团是未取代的或者被卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11任选连接形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基的环，所述环是未取代的或者被1-5个各自独立地选自R4的取代基取代；
对于具有q个碳的取代基，p是0-2q+1；
m是0、1或2；
s是1、2或3；
及其可药用盐和单一非对映体。
本发明的实施方案还包括其中J是键、C(R5)2、O或NR5，并且V是键、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)＝C(R6)、C(R6)2-N(R6)、C(R6)＝N、N(R6)-C(R6)2、N＝C(R6)或N(R6)-N(R6)的化合物。
本发明的实施方案还包括其中J是键、V是键并且Z是Z1以致形成以下结构的化合物：
本发明的实施方案还包括其中J是键、V是键、Z是Z1并且T是-C(＝O)-以致形成以下结构的化合物：
本发明的实施方案还包括其中J是键并且Z是Z1以致形成以下结构的化合物：
本发明的实施方案还包括其中V是键并且Z是Z1以致形成以下结构的化合物：
本发明的实施方案还包括其中G-L是N并且Z是Z2以致形成以下结构的化合物：
本发明的实施方案还包括其中G-L是N-C(R6)2并且Z是Z2以致形成以下结构的化合物：
本发明的实施方案还包括其中G-L是C＝C(R6)并且Z是Z2以致形成以下结构的化合物：
本发明的实施方案还包括其中G-L是C＝N并且Z是Z2以致形成以下结构的化合物：
本发明的实施方案还包括其中G-L是N-C(R6)2-C(R6)2并且Z是Z2以致形成以下结构的化合物：
本发明的实施方案还包括其中J是键、V是键Z是Z1、Q是-N(R7a)-并且T是-C(＝O)-以致形成以下结构的化合物：
本发明的实施方案还包括其中J是键、V是键Z是Z1、Q是-C(R7a)2-并且T是-C(＝O)-以致形成以下结构的化合物：
本发明的实施方案还包括其中J是键、V是键、Z是Z1、Q是-N＝并且T是＝C(R7b)-以致形成以下结构的化合物：
本发明的实施方案还包括其中J是键、V是键、Z是Z1、Q是-C(R7a)2-和T是-C(R7b)2-以致形成以下结构的化合物：
本发明的实施方案还包括其中J是键、V是键、Z是Z1、Q是-C(R7a)＝、T是＝C(R7b)-并且R7a和R7b所连接的原子连接在一起形成苯、吡啶或二嗪环以致形成下列结构之一的化合物：
本发明的实施方案还包括其中J是键、V是C(R6)2、Z是Z1、Q是-C(R7a)＝、T是＝C(R7b)-并且R7a和R7b所连接的原子连接在一起形成苯或吡啶环以致形成下列结构之一的化合物：
本发明的实施方案还包括其中J是O、V是键、Z是Z1、Q是-C(R7a)＝、T是＝C(R7b)-并且R7a和R7b所连接的原子连接在一起形成苯或吡啶环以致形成下列结构之一的化合物：
本发明的实施方案还包括其中G-L是N、Z是Z2、Q是-C(R7a)2-并且T是-C(R7b)2-以致形成以下结构的化合物：
本发明的实施方案还包括其中G-L是N、Z是Z2、Q是-C(R7a)＝并且T是＝C(R7b)-以致形成以下结构的化合物：
本发明的实施方案还包括其中G-L是N、Z是Z2、Q是-N＝并且T是＝C(R7b)-以致形成以下结构的化合物：
本发明的实施方案还包括其中G-L是N、Z是Z2、Q是-C(R7a)2-并且T是-C(O)-以致形成以下结构的化合物：
本发明的实施方案还包括其中G-L是C＝C(R6)、Z是Z2、Q是-C(R7a)＝并且T是＝C(R7b)-以致形成以下结构的化合物：
本发明的实施方案还包括其中G-L是C＝C(R6)、Z是Z2、Q是-C(R7a)＝并且T是＝N-以致形成以下结构的化合物：
本发明的实施方案还包括其中G-L是C＝C(R6)、Z是Z2、Q是-N＝并且T是＝C(R7b)-以致形成以下结构的化合物：
本发明的实施方案还包括其中G-L是C＝N、Z是Z2、Q是-C(R7a)＝并且T是＝C(R7b)-以致形成以下结构的化合物：
本发明的实施方案还包括其中G-L是N、Z是Z2、Q是-C(R7a)＝并且T是＝C(R7b)-并且R7a和7b与之连接的原子连接在一起形成苯、吡啶或二嗪环以致形成下列结构之一的化合物：
本发明的实施方案还包括其中G-L是N-C(R6)2、Z是Z2、Q是-C(R7a)＝、T是＝C(R7b)-并且R7a和R7b所连接的原子连接在一起形成苯或吡啶环以致形成下列结构之一的化合物：
本发明的实施方案还包括其中G-J是C＝N、Z是Z2、Q是-C(R7a)＝、T是＝C(R7b)-并且R7a和R7b所连接的原子连接在一起形成苯环以致形成以下结构的化合物：
本发明的实施方案还包括其中G-L是C＝C(R6)、Z是Z2、Q是-C(R7a)＝、T是＝C(R7b)-并且R7a和R7b所连接的原子连接在一起形成苯环以致形成以下结构的化合物：
本发明的实施方案还包括其中G-L是N-C(R6)2-C(R6)2、Z是Z2、Q是-C(R7a)＝、T是＝C(R7b)-并且R7a和R7b所连接的原子连接在一起形成苯环以致形成以下结构的化合物：
在其中M是键、K是键、J是键、V是键、Q是-C(R7a)＝、T是＝C(R7b)-并且R7a和R7b所连接的原子连接在一起形成苯基或吡啶基环的实施方案中，形成下列结构：
在其中M是键、K是CH2、J是其中R6选自-CH3和H的NR6、V和Q各自是键并且T是＝C(O)-的实施方案中，形成下列结构：
在其中M是键、K是键、J是键、V是其中R6是H的NR6并且Q和T各自键的实施方案中，形成下列结构：
在其中M是-NH-、K是CH2、J是其中R6是H的NR6、V和Q各自是键并且T是＝C(O)-，形成下列结构：
在其中M是-NH-、K是键、J是键、V是键、T是-C(O)-并且Q是其中R7a是H的NR7a，形成下列结构：
应当理解，在一个或多个上述结构或子结构列举了具有相同名称的多个取代基的情况下，各变量与各相似命名的变量可相同也可不同。例如R2在式I中被列举了四次，而式I中的每一个R2可以独立地是R2下面定义的任何亚结构。本发明并不限于对于给定结构中的具体变量的各种情形必须相同的结构和亚结构。对于任何在结构或者亚结构中出现多次的变量同样如此。
本发明化合物可含有一个或多个不对称中心，因此本发明化合物可以外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单一非对映体的形式存在。根据该分子上各种取代基的性质，可存在其它的不对称中心。各不对称中心将独立地形成两个光学异构体且意图在该发明范围内包括所有可能的光学异构体和非对映体，其为混合物或是纯的或部分纯的化合物。该本发明意在包括这些化合物的所有异构体形式。
本文所述一些化合物包含烯属双键，且除非特别说明，意在包括E和Z几何异构体。
本领域人员已知通过适当修改本文公开的方法可完成这些非对映体的独立合成或它们的色谱分离。它们的绝对立体化学可以通过晶状产物或晶状中间体的X-射线晶体衍射法测定，如果必要的话，使用包含一个已知绝对构型的不对称中心的试剂对其进行衍生化。
如果需要，可分离该化合物的外消旋混合物从而分离出各个对映体。可通过本领域已知的方法进行该分离，比如与将化合物的外消旋混合物与对映纯化合物偶合从而形成非对映体混合物，接着通过标准方法比如分级结晶或色谱分离法分离各非对映体。偶合反应通常使用对映纯的酸或碱形成盐。然后可通过裂解附加的手性残基将非对映衍生物转变成纯的对映体。通过利用手性固定相的色谱法还可分离该化合物的外消旋混合物，其方法为本领域所熟知。
或者，通过使用已知构型的光学纯起始物或试剂经本领域公知的方法进行立体选择性合成可以获得化合物的任一对映体。
正如本领域熟练技术人员应当理解的是，在每种情况下并非每个所述形成环的取代基或取代基的组合都能够形成环结构。并且，即便是那些能够形成环的取代基在每种情况下可能形成或不形成环结构。
本领域熟练技术人员还应当理解的是，此处使用的术语卤代(halo)或卤素包括氟、氯、溴和碘。
此处使用的“烷基”是指没有双键或三键的直链、支链和环状结构。因此C1-6烷基的定义为具有1、2、3、4、5或6个碳的直链或支链排列的基团，因此C1-6烷基特别包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。“环烷基”为部分或全部形成三个或三个以上原子的环的烷基。C0或C0烷基的定义为存在直接的共价键。
术语“烯基”意指具有至少一个碳-碳双键的指定数目碳原子的直链或支链结构后者所述直链和支链结构的组合，其中氢可以被另外的碳-碳双键替代。C2-6烯基，例如，包括乙烯基、丙酰基、1-甲基乙烯基、丁烯基等。
术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的指定数目碳原子的直链或支链结构和所述直链和支链结构的组合。因此，C2-6炔基定义为在直链或支链排列中具有2、3、4、5或6个碳原子的基团，这样C2-6炔基具体包括2-己炔基和2-戊炔基。
在此使用的“芳基”意指任何稳定的单环或者双环碳环，其在各环中有最高达7个原子，其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或者联苯基。
在此使用的术语“杂环”或“杂环的”，除非另有指明，否则表示饱和或者不饱和的稳定的5--7-元单环或者稳定的8--11-元双环杂环系统，并且其由碳原子和1-4个选自N、O和S原子的杂原子组成，并且其中氮和硫原子可以任选被氧化，并且氮杂原子可以任选被季铵化，并且包括任何上述杂环与苯环稠合的任何二环基团。所述杂环可以连接在任何导致形成稳定结构的杂原子或者碳原子上。所述杂环基团的实例包括但不限于氮杂环丁烷、苯并二氢吡喃、二氢呋喃、二氢吡喃、二氧六环、二氧戊环、六氢氮杂_、咪唑烷、咪唑烷酮、咪唑啉、咪唑啉酮、二氢吲哚、异苯并二氢吡喃、异吲哚啉、异噻唑啉、异噻唑烷、异_唑啉、异_唑烷、吗啉、吗啉酮、_唑啉、_唑烷、_唑烷酮、氧杂环丁烷、2-氧代六氢氮杂_、2-氧代哌嗪、2-氧代哌啶、2-氧代吡咯烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡唑烷、二氢化吡唑、吡咯烷、吡咯啉、奎宁环、四氢呋喃、四氢吡喃、硫代吗啉、噻唑啉、噻唑烷、硫代吗啉及其N-氧化物。
在此使用的术语“杂芳基”，除非另有指明，否则表示含有芳环的稳定的4-～7-元单环或者稳定的9-～10-元稠合二环杂环系统，其中任何环可以是饱和环(比如哌啶基)、部分饱和或者不饱和环(比如吡啶基)，并且其由碳原子和1～4个选自N、O和S原子的杂原子组成，并且其中氮和硫原子可以任选被氧化，并且氮杂原子可以任选被季铵化，并且包括任何上述杂环与苯环稠合的任何二环基团。所述杂环可以连接在任何导致形成稳定结构的杂原子或者碳原子上。所述杂芳基的实例包括但不限于苯并咪唑、苯并异噻唑、苯并异_唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并_唑、咔啉、邻二氮萘、呋喃、呋咱、咪唑、吲唑、吲哚、中氮茚、异喹啉、异噻唑、异_唑、1，5-二氮杂萘、_二唑、_唑、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑及其N-氧化物。
术语“烷氧基”，如在C1-C6烷氧基中，意指包括1-6个碳原子的直链、支链和环状的烷氧基。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己基氧基等。
此处使用的术语“药学上可接受的”指的是在合理的医学诊断范围内适用于接触人体组织和动物组织而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题和并发症且具有合理的利益/风险比的这化合物、物质、组合物和/或剂型。
此处使用的“药学上可接受的盐”是指母体化合物通过产生酸式盐或碱式盐而改性的衍生物。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机酸或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱金属或有机盐等。药学上可接受的盐包括母体化合物与例如无毒的无机或有机酸形成的常规无毒盐或季铵盐。例如，这些常规无毒盐包括例如下列无机酸衍生的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及由例如下列有机酸制备的盐：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酸基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
存在于某些情况中的一些变量是依据存在的碳原子数目定义的。例如，变量“p”有时定义如下：“对于具有q个碳原子的取代基来说，p是0-2q+1”。在取代基是“(F)pC1-3烷基”的情况下，其表示如果有一个碳，那么就有2(1)+1＝3个氟。如果有两个碳，那么就有2(2)+1＝5个氟，而如果有三个碳，那么就有2(3)+1＝7个氟。
在某些情况下交替使用术语“键”和“不存在”来表示在本发明的特定实施方案中不存在的原子(或化学部分)。在这样的实施方案中，与“键”或“不存在”相邻的原子只是彼此键联。例如，在本文描述或者要求权力保护的某些实施方案中，在变量“J”被定义为键的情况下，相邻-C(O)部分是直接与哌啶的4位碳键联的。不存在具体原子或者部分，特别是不存在用于连接其它原子或者部分的原子或者部分，并不意味着所述其它原子或者部分是不连接的。
当本发明化合物为碱性时，那么盐可由药学上可接受的无毒酸(包括无机和有机酸)制备。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。在本发明的一个方面，盐为下列酸的盐：柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。应当理解的是，此处使用的式I化合物还包括药学上可接受的盐。
使用实施例和本文中公开的化合物举例说明本发明。本发明范围内的特定化合物包括选自下面实施例中公开的化合物及其药学上可接受的盐以及其各非对映体。
本发明化合物可用于在需要这种拮抗的患者例如哺乳动物中拮抗CGRP受体的方法，所述方法包括给药有效量的化合物。本发明涉及此处公开的化合物用作CGRP受体拮抗剂的应用。除了灵长目动物尤其是人类外，其它各种哺乳动物也可根据本发明方法进行治疗。
本发明另一实施方案涉及治疗、控制、缓解患者涉及CGRP受体的疾病或病症或降低其风险的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的作为CGRP受体拮抗剂的化合物。
本发明还涉及用于制备拮抗人和动物体内CGRP受体活性的药物的方法，所述方法包括将本发明化合物与药用载体或稀释剂进行混合。
用本发明方法进行治疗的对象通常是需要拮抗CGRP受体活性的哺乳动物，例如人(男性或女性)。术语“治疗有效量”是指由研究人员、兽医、医生或其它临床医师所确定的上述化合物在组织、系统、动物或人中引发生物反应或药物反应的量。此处使用的术语“治疗”是指治疗和预防或预防性治疗上述病症，对于易患上述疾病或病症的患者尤其如此。
此处使用的术语“组合物”意在包括包含特定量特定成分的产品，以及直接或间接地由组合特定量的特定成分所得的任何产品。这种术语用于药物组合物时，是指包括含活性成分和形成载体的惰性成分的产品，以及直接或间接组合、复合或聚集任意两种或两种以上成分而获得的任何产品。因此，本发明药物组合物包括将本发明化合物和药物可接受的载体混合形成的任何组合物。“药学可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与该制剂的其它成分相容，且不能对接受者有害。
术语“给药和/或给予”化合物应当理解为给需要治疗的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前体药物。
可通过本领域已知的方法证明本发明化合物作为CGRP受体活性拮抗剂的作用。对125I-CGRP与受体结合的抑制作用和CGRP受体的功能性拮抗作用测定如下：
天然受体结合测定：在SK-N-MC细胞膜中进行125I-CGRP与受体的结合，试验方法基本上参见(Edvinsson等人，(2001)Eur.J.Pharmacol.415，39-44)。简而言之，将细胞膜(25微克)在含有10pM125I-CGRP和拮抗剂的1毫升结合缓冲液[10mM HEPES(pH7.4)、5mM氯化镁和0.2％牛血清蛋白(BSA)]中培养。在室温下培养3小时后，经GFB玻璃纤维滤板(Millipore)过滤终止测定，该板已经用0.5％聚乙烯亚胺封闭3小时。过滤物用冰冷的测定缓冲液洗涤3次，然后将板风干。加入闪烁液(50微升)，用Topcount(Packard Instrument)对放射性进行计数。用Prism进行数据分析，用Cheng-Prusoff公式(Cheng& Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22，3099-3108)求出Ki。
天然受体功能测定：让SK-N-MC细胞在以下条件下生长：在补充10％胎牛血清、2mM L-谷胺酰胺、0.1mM非必须氨基酸、1mM丙酮酸钠、100单位/毫升青霉素和100微克/毫升链霉素的最低必需培养基(MEM)中，37℃，湿度95％，5％CO2。对于cAMP测定，将细胞以5×105细胞/孔接种于96孔聚-D-赖氨酸包被的板(Becton-Dickinson)，大约培养18小时后进行测定。细胞用磷酸缓冲盐溶液(PBS，Sigma)洗涤，然后与300μM异丁基甲基黄嘌呤一起在无血清MEM中于37℃培养30分钟。加入拮抗剂，将细胞培养10分钟，然后加入CGRP。再继续培养15分钟，然后用PBS洗涤细胞，根据生产商推荐的方案进行cAMP测定。用100nM CGRP确定基线以上的最大刺激。运用Prism绘制剂量-反应曲线。计算剂量比(DR)，并用以绘出完全Schild曲线图(Arunlakshana&Schild(1959)Br.J.Pharmacol.14，48-58)。
重组受体：将人CRLR(Genbank登记号L76380)作为5′NheI和3′PmeI片断亚克隆到表达载体pIREShyg2(BD Biosciences Clontech)中。将人RAMP1(Genbank检索号AJ001014)作为5′NheI和3′NotI片断亚克隆到表达载体pIREShyg2(BD Biosciences Clontech)中。将293细胞(人胚肾细胞；ATCC#CRL-1573)在含有4.5克/升葡萄糖、1mM丙酮酸钠和2mM谷胺酰胺并补充10％胎牛血清(FBS)、100单位/毫升青霉素和100微克/毫升链霉素的DMEM中于37℃和湿度95％下进行培养。细胞用含有0.25％胰蛋白酶和0.1％EDTA的HBSS处理进行传代培养。在75cm2烧瓶中，用10微克DNA和30微克Lipofect胺2000(Invitrogen)共转染产生稳定的细胞系子代。将CRLR和RAMP1表达构建体以等量共转染。转染后24小时，稀释细胞，第二天加入选择性培养基(生长培养基+300微克/毫升潮霉素和1微克/毫升嘌呤霉素)。利用FACS Vantage SE(Becton Dickinson)，通过单细胞沉淀产生克隆细胞系。将生长培养基调节至150微克/毫升潮霉素和0.5微克/毫升嘌呤霉素以供细胞增殖用。
重组受体结合测定：将表达重组人CRLR/RAMP1的细胞用PBS洗涤，在含有50mM HEPES、1mM EDTA和完全蛋白酶抑制剂(Roche)的收获缓冲液中收获。将细胞悬液用实验室匀浆器破碎，以48000克离心分离细胞膜。将颗粒再悬浮于加有250mM蔗糖的收获缓冲液中，于-70℃储存。对于结合测定，将10微克细胞膜在含有10pM125I-CGRP(Amersham Biosciences)和拮抗剂的1毫升结合缓冲液(10mMHEPSE(pH7.4)、5mM氯化镁和0.2％BSA)中于室温培养3小时。经96孔GFB玻璃纤维滤板(Millipore)过滤终止测定，该板已经用0.05％聚乙烯亚胺封闭。过滤物用冰冷的测定缓冲液(10mM HEPSE，pH7.4)洗涤3次。加入闪烁液，用Topcount(Packard)对放射性进行计数。测定非特异性结合，运用非线性最小二乘方拟合结合的CPM数据求出的表观解离常数(Ki)，并运用下面的等式进行数据分析：
Yobsd‾=(Ymax-Ymin)(%Imax-%Imin/100)+Ymin+(Ymax-Ymin)(100-%Imax/100)1+([Drug]/Ki(1+[Radiolabel]/Kd)nH]]>
其中Y为结合CPM的观测值，Y最大为总结合计数，Y最小为非特异性结合计数，(Y最大-Y最小)为特异性结合计数，％I最大为最大抑制百分率，％I最小为最小抑制百分率，放射标记为探针，Kd为热饱和试验测定的放射配体与受体的表观解离常数。
重组受体功能测定：将细胞以85000细胞/孔接种于完全生长培养基的96孔聚-D-赖氨酸包被的板(Corning)中，大约培养19小时后进行测定。细胞用PBS洗涤，然后与抑制剂一起在含有L-谷胺酰胺和1克/升BSA的Cellgro完全无血清/低蛋白培养基(Mediatech，Inc.)中于37℃和湿度95％下培养30分钟。将异丁基甲基黄嘌呤以300μM的浓度加入到细胞中，于37℃培养30分钟。将人α-CGRP以0.3nM的浓度加入到细胞中，于37℃培养5分钟。α-CGRP刺激后，细胞用PBS洗涤，根据生产商推荐的方案，用两步测定法进行cAMP测定(cAMPSPA正筛选测定系统；RPA 559；Amersham Biosciences)。绘制剂量反应曲线，通过等式y＝((a-d)/(1+(x/c)b)+d定义的四参数逻辑拟合求出IC50值，其中y＝反应，x＝剂量，a＝最大反应，d＝最小反应，c＝拐点，b＝斜率。
尤其是，在上述测定中，下列实施例化合物具有作为CGRP受体拮抗剂的活性，总的来讲，其Ki或IC50值小于约50μM。结果表明，所述化合物的内在活性可用作CGRP受体的拮抗剂。
本发明化合物作为CGRP拮抗剂的能力使得它们适用作用于人和动物特别是人体内涉及CGRP的病症的药物。
本发明化合物在治疗、预防、改善、控制一种或多种下列病情或疾病或者减轻其危险中有效：头痛；偏头痛；丛集性头痛；慢性紧张型头痛；疼痛；慢性疼痛；神经源性炎症和炎症性疼痛；神经性疼痛；眼睛疼痛；牙齿疼痛；糖尿病；非胰岛素依赖型糖尿病；血管病症；炎症；关节炎；支气管高反应性，哮喘；休克；脓毒症；阿片戒断综合症；吗啡耐受；男性和女性的热潮红；过敏性皮炎；牛皮癣；脑炎；脑外伤；癫痫症；神经变性疾病；皮肤病；神经源性表皮发红，皮肤玫瑰红和红斑；炎症性肠病，过敏性肠综合征，膀胱炎；以及可通过拮抗CGRP受体得以治疗或预防的其它病情。特别重要的是急性或预防性治疗头痛，包括偏头痛和丛集性头痛。
目标化合物还适用于预防、治疗、控制、改善本文所述疾病、失调和病症或减轻其危险的方法。
目标化合物还适用于与其它药物联合以治疗、控制、改善上述疾病、失调和病症或者减轻其危险的方法。
本发明化合物可以与一种或多种其它药物联合用于治疗、预防、控制、缓解对式I化合物或其它药物的治疗有效的疾病或病症或降低其危险，所述联合给药比任一药物单独使用更加安全有效。这样的其它药物可以与式I化合物通过某一途径以其常用量同时或顺序给药。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选在单位剂型中含有这种其它药物和式I化合物的药物组合物。然而，联合治疗还可包括式I化合物和一种或多种其它药物以不同重叠方案用药的疗法。当与一种或多种其它活性成分联合使用时，还应当考虑以低于各自单独使用的剂量使用本发明化合物和其它活性成分。因此，本发明药物组合物除包括式I化合物外，还包括一种或多种其它活性成分。
例如，本发明化合物可以与以下药物联用：抗偏头痛药，例如麦角胺和二氢麦角胺，或其它5-羟色胺激动剂，尤其是5-HT1B/1D激动剂，例如舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依利曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲普坦、多尼普曲坦和利扎曲坦，5-HT1D激动剂，例如PNU-142633和5-HT1F激动剂，例如LY334370；环加氧酶抑制剂，例如选择性环加氧酶-2抑制剂，例如罗非考昔、艾托考昔、塞来考昔、伐地考昔或帕雷考昔；非甾体抗炎药或细胞因子-抑制性抗炎药，例如与下列化合物联用，例如布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康、酮咯酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯灭酸、氟灭酸、邻甲氯灭酸、双氯芬酸、_丙嗪、阿扎丙宗、尼美舒利、萘丁美酮、替尼达普、依那西普、托美丁、保泰松、羟保泰松、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦或柳氮磺吡啶等等；或促糖皮质激素类。同样，本发明化合物可以与以下药物联合用药：镇痛药，例如阿司匹林、对乙酰氨基酚、非那西丁、芬太尼、舒芬太尼、美沙酮、醋美沙朵(acetyl methadol)、丁丙诺啡或吗啡。
此外，本发明化合物可以与以下药物联用：白介素抑制剂，例如白介素-1抑制剂；NK-1受体拮抗剂，例如阿瑞吡坦(aprepitant)；NMDA拮抗剂；NR2B拮抗剂；缓激肽-1受体拮抗剂；腺苷A1受体激动剂；钠通道阻断剂，例如拉莫三嗪；阿片激动剂，例如左醋美沙朵或醋美沙朵；脂氧化酶抑制剂，例如5-脂氧化酶抑制剂；α受体拮抗剂，例如吲哚拉明；α受体激动剂；香草素受体拮抗剂；肾素抑制剂；粒酶B抑制剂；P物质拮抗剂；内皮素拮抗剂；去甲肾上腺素前体；抗焦虑药，例如安定、阿普唑仑、甲氨二氮_和氯氮_；5-羟色胺5HT2受体拮抗剂；阿片样物质激动剂，例如可待因、氢可酮、曲马多、右旋丙氧吩和febtanyl；mGluR5激动剂、拮抗剂或增效剂；GABAA受体调节剂，例如阿坎酸钙；烟碱拮抗剂或激动剂，包括烟碱；毒蕈碱激动剂或拮抗剂；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，例如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、度洛西汀、依他普仑或西酞普兰；抗抑郁药，例如阿米替林、去甲替林、氯丙咪嗪、丙咪嗪、文拉法辛、多塞平、普罗替林、地昔帕明、三甲丙咪嗪或丙咪嗪；白三烯拮抗剂，例如孟鲁司特或扎鲁司特；一氧化氮抑制剂或一氧化氮合成抑制剂。
另外，本发明化合物还可与以下药物联用：间歇连接抑制剂；神经元钙通道阻断剂，例如civamide；AMPA/KA拮抗剂，例如LY293558；σ-受体激动剂；和维生素B2。
另外，本发明化合物可以与以下药物联用：不是麦角胺和二氢麦角胺的麦角类生物碱，例如麦角新碱、甲基麦角新碱、甲麦角林、甲磺酸二氢麦角碱、二氢麦角科尔宁、双氢麦角汀、二氢麦角隐亭、二氢-α-麦角隐亭碱、二氢-β-麦角隐亭碱、麦角毒碱、麦角柯宁碱、麦角克碱、麦角隐亭碱、α-麦角隐亭碱、β-麦角隐亭碱、麦角生碱、麦角甾烷(ergostane)、溴隐亭或甲基麦角新碱。
此外，本发明化合物可与以下药物联用：β-肾上腺素能拮抗剂，例如噻吗洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔或纳多洛尔等等；MAO抑制剂，例如苯乙肼；钙通道阻断剂，例如氟桂利嗪、地尔硫_、氨氯地平、非洛地平、尼索地平、伊拉地平、尼莫地平、洛美利嗪、维拉帕米、硝苯地平或丙氯拉嗪；精神安定药，例如奥氮平、氟哌利多(droperidol)、丙氯拉嗪、氯丙嗪和喹硫平；抗惊厥药，例如托吡酯、唑尼沙胺、托那博沙、卡拉博沙、左乙拉西坦、拉莫三嗪、噻加宾、加巴喷丁、普加巴林或双丙戊酸钠；抗高血压药，例如血管紧张素II拮抗剂，例如氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、替米沙坦、奥美沙坦酯(olmesartan，medoxomil)、坎地沙坦和坎地沙坦西酯、血管紧张素I拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂，例如赖诺普利、依那普利、卡托普利、贝那普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利和群多普利；或肉毒毒素A型或B型。
本化合物可与下列药物联合：增效剂比如咖啡因，H2-拮抗剂，二甲基硅油，氢氧化铝或镁；减充血药，例如羟甲唑啉、肾上腺素，萘甲唑啉、赛洛唑啉、环己丙甲胺或左脱氧麻黄碱；止咳药，例如卡拉美芬、喷托维林或右美沙芬；利尿剂；胃肠蠕动促进剂，例如甲氧氯普胺或多潘立酮；以及镇静或非镇静性抗组胺剂，例如阿伐斯汀、阿扎他定、溴苯海拉明、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯马斯汀、右溴苯那敏、右氯苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、氯雷他定、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、异丙嗪、美吡拉敏、特非那定、曲普利啶、去氧肾上腺素、苯丙醇胺或伪麻黄碱。本发明化合物可与止吐药联用。
在特别优选的实施方案中，本化合物与下列药物相联合：抗偏头痛药，比如麦角胺或二氢麦角胺；5-HT1激动剂，特别是5-HT1B/1D激动剂，特别是舒马曲坦，那拉曲坦，佐米曲坦，依利曲坦，阿莫曲坦，夫罗曲普坦，多尼普曲坦、阿维曲普坦和利扎曲坦，以及其它5-羟色胺激动剂；以及环加氧酶抑制剂，比如选择性环加氧酶-2抑制剂，特别是罗非考昔，艾托考昔，塞来考昔，伐地考昔或paracoxib。
上述联合不仅包括本发明化合物与一种其它活性化合物的联合，还包括与两种或多种其它活性化合物的联合。同样地，本发明化合物可用于与其它药物相联合，这些药物用于预防、治疗、控制、改善本发明化合物所适用的疾病或病情或者减轻其危险。这类其它药物可与本发明化合物通过某一途径以其常用量同时或顺序给药。当本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除本发明化合物外还包含这样的其它药物的药物组合物。因此当存在药物组合物时，本发明还包括除本发明化合物外还包含一种或多种其它活性组分的药物组合物。
本发明化合物与其它活性成分的重量比可以变化，并且将会取决于每种成分的有效剂量。通常，应当使用每种成分的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与另一种药物联用时，本发明化合物与另一种药物的重量比通常为约1000∶1至约1∶1000，或约200∶1至约1∶200。本发明化合物与其它活性成分的联合药物通常也在上述范围之内，但每种情况下，均应当使用每种活性成分的有效剂量。
在这样的联合药物中，本发明化合物和其它活性剂可以分别或者一起给药。另外，可以通过相同或不同给药途径在给药其它药物之前给药一种药物，或同时给药，或顺序给药。
本发明化合物可通过以下给药途径给药：口服、肠胃外(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径，并且可以单独或一起配制成适于各种给药途径的合适剂量单位制剂，其包含常规无毒的药物可接受的载体、辅料或赋形剂。本发明化合物除治疗温血动物外，还有效用于治疗人。
用于给予本发明化合物的药物组合物可以方便地存在于剂量单位形式中并可以通过药学领域公知的任何方法制备。所有方法均包括使得活性成分与包含一种或多种助剂的载体相结合的步骤。通常，使得活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀且密切地结合从而制备药物组合物，然后，如果必要的话，使该产品成形为该所需的制剂。在该药物组合物中包括的活性化合物的量足以对于疾病过程或病情产生预期效果。如本文所用，术语“组合物”意在包括包含特定量特定成分的产品，以及直接或间接地由组合特定量的特定成分所得的任何产品。
包含该活性成分的药物组合物可以是适合口服的形式，例如，作为片剂、锭剂、糖锭剂、水或油悬浮液、可分散性粉末或颗粒剂、乳剂、溶液、硬或软胶囊，或者糖浆或酏剂。设计用于口服的组合物可以根据本领域已知的制备药物组合物的任何方法制备，且该组合物可以包含一种或多种选自调味剂、着色剂和防腐剂的试剂从而提供药学上精美可口的制剂。片剂包含活性成分与适用于制备片剂的无毒的药学上可接受赋形剂。这些赋形剂例如可以是惰性的稀释剂比如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂例如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂例如淀粉，明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。该片剂可以不包衣或他们可以通过已知工艺包衣从而延迟崩解并在胃肠道吸收，由此提供在较长时间内的持续作用。例如，可以使用延时物质比如硬脂酸单甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们还可通过美国专利US 4,256,108；US 4,166,452和US4,265,874中所述的方法包衣，以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。口服片剂还可配制成速释片，比如速融片剂或干胶片，快速溶解片或快速溶解薄膜。
口服制剂还可以是硬胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者是软胶囊，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液包含活性物质与适合制备水悬浮液的赋形剂的混合物。这样的赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可为天然磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七碳乙烯氧基十六醇，或环氧乙烷与脂肪酸和已糖醇衍生的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与脂肪酸和已糖醇酸酐衍生的偏酯缩合产物，例如聚乙烯单油酸山梨醇酐酯。水悬浮液还可包含一种或多种防腐剂例如对-羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，以及一种或多种甜味剂比如蔗糖或糖精。
可以通过将活性成分悬于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或者矿物油比如液体石蜡中从而配制油悬浮液。该油悬浮液可以包含增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入如上述的甜味剂和调味剂从而提供可口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂比如抗坏血酸保存这些组合物。
可分散性粉末和颗粒剂通过添加水适于制备成水悬浮液，提供了活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。上面已举例说明了合适的分散剂或润湿剂。还可存在其它的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明药物组合物还可以为水包油乳化剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油或者矿物油例如液体石蜡或者其混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶例如阿拉伯胶或黄芪胶，天然存在的磷脂例如黄豆、卵磷脂，来源于脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯例如单油酸山梨醇酐酯，以及所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物例如聚氧乙烯单油酸山梨醇酐酯。该乳剂还可包含甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这些制剂还可包含湿润剂、防腐剂以及调味剂和着色剂。
该药物组合物可以形成无菌的可注射水或油(oleagenous)悬浮液形式。可以根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂以及上述悬浮剂配制该悬浮液。该无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外-可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如是1，3-丁二醇溶液。可采用的可接受赋形剂和溶剂是水、林格氏溶液以及等渗氯化钠溶液。此外，无菌的、固定油类通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可应用任何温和的固定油包括合成的单-或甘油二酯。此外，在注射剂的制备中可应用脂肪酸例如油酸。
本发明化合物还以以栓剂的形式经直肠给药。可通过混合药物与合适的无刺激性赋形剂制备这些组合物，其中赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下是液体并由此将在直肠中熔化从而释放药物。这些材料是可可脂和聚乙二醇。
对于局部应用，使用包含本发明化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等等。类似地，透皮贴片也可用于局部给药。
本发明的药物组合物及方法还可包含本文提到的其它治疗活性化合物，这些化合物通常适用于治疗上述的病理学症状。
治疗、预防、控制、改善需要拮抗CGRP受体活性的病症或减少其危险时，适当的剂量水平通常为大约0.01至500mg每公斤患者体重每天，其可以以单一或多剂量给药。合适的剂量水平可为约0.01-250毫克/千克/天，约0.05-100毫克/千克/天，或约0.1-50毫克/千克/天。在此范围内，剂量可为0.05-0.5、0.5-5或5-50毫克/千克/天。对于口服给药，组合物可以以含有1.0-1000毫克活性组分的片剂的形式提供，根据待治疗患者的症状调节剂量，具体为1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性组分。可以按照每天1-4次的方案给药化合物，或者每天给药1-2次。
当使用本发明化合物治疗、预防、控制、缓解头痛、偏头痛、丛集性头痛或其它疾病或者降低其危险时，本发明化合物以每千克动物体重约0.1至约100毫克的日剂量，以单次日剂量或2-6次/天用药的分次剂量，或者以持续释放形式用药，通常可以得到令人满意的结果。对于大多数大型哺乳动物，总日剂量为约1.0毫克至约100毫克，或约1毫克至约50毫克。对于体重70千克的成年人，总日剂量通常为约7毫克至约350毫克。该剂量方案可作调整以达到最佳治疗效果。
但是，应理解，对于任一具体患者的特定剂量水平和给药频率是可以改变的，并将取决于各种因素，包括：所应用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用的长短、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药的方式和时间、排泄速率、药物联合、具体病情的严重程度以及接受治疗的宿主。
下面的反应方案和实施例举例说明了制备本发明化合物的一些方法。根据本领域已知方法或本文的说明制备起始原料。
本发明化合物可以根据下列方案和特定的实施例或其改进使用易得的起始原料、试剂和常规的合成方法容易地制备。在这些反应中，还可利用本身为本领域技术人员已知但并未较详细提及的改变。本领域技术人员根据下列反应方案可以容易地理解领会制备本发明要求保护的化合物的一般方法。可以如反应方案1-10中所描述来进行中间体和最终化合物的合成。
反应方案
最终化合物的制备是通过像式I和式V一类的中间体进行的，而本文描述了每个中间体的合成。
通常，式I和V可以通过方案1中所示的脲连接来偶联。在脱保护1后，可以将所得胺转化为反应性氨基甲酸酯，例如对硝基苯基氨基甲酸酯2，然后将其与像中间体3那样的胺反应，形成脲4。可以使用本领域技术人员已知的其它活性中间体来制备像4那样的化合物。例如，在脱保护1后，可以将伯胺直接用适宜的氨基甲酰氯进行酰化。
可以按照以下文献中描述的方法来制备式I中间体：R.Freidinger等人，EP 0523846A2(1993)；M.G.Bock等人，J.Med.Chem.1988，31(1)，176-181；M.G.Bock等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1994，2(9)，987-998；A.Showell等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1995，5(24)，3023-3026；J.B.Hester Jr.等人，J.Med.Chem.1980，23，643-647；M.Gerecke等人，US 4,346,031(1982)；A.Wasler等人，US 4,280,957(1981)；并且特此引用作为参考。
方案1
由中间体式V代表的化合物的合成可以通过与以下文献中所描述的类似的方法来实现：Henning等人.J.Med.Chem.1987，30，814-819；Carpino等人.WO 96/35713；Brown等人.J.Chem.Soc.1957，682-686；Barlin等人.Aust.J.Chem.1982，35(11)，2299-2306；并且特此引用作为参考。
另外，由中间体式V代表的化合物的合成可以按照反应方案2-1O来实现。例如，可以将二氨基杂环，例如2，3-二氨基吡啶5，用酮例如6还原烷基化以形成单烷基化产物7(方案2)。与羰基二咪唑环合形成咪唑酮8。在标准条件下进行最终脱保护，形成中间体3。
方案2
三唑啉酮按照方案3来制备。例如，可以将4-哌啶酮9用氨基甲酸酯进行还原胺化，在将腙10还原后，形成单烷基化的产物11。脱保护以形成肼12，并且与硫代苯甲酰基(benzothioyl)氨基甲酸酯例如13缩合/环合形成三唑啉酮14。在标准条件下进行最后脱保护，形成产物15。
方案3
中间体21可以按照等人.Chem.Pharm.Bull.1985，33，1116-1128中描述的并且在方案4中举例说明的一般方法来制备。
方案4
可以使用类似的合成策略来形成方案5中所示式29的相关的苯并二氮杂革酮。起始醇22是市售的，或者按照本领域技术人员已知的方法制备。可以使用标准条件将醇22转化为卤化物，例如使用三苯基膦和溴来制备溴化物23。用叠氮化物亲核试剂置换卤化物，并将叠氮化物24在标准条件下还原，形成伯胺25。将所述胺用适当保护的4-哌啶酮进行还原烷基化，形成化合物26。可以使用各种条件很容易地实现硝基的还原，然后可以用羰基二咪唑实现环化，获得环状脲28。脱保护于是形成胺29。
方案5
喹诺酮34可以通过使得衍生自2-氯喹啉和二异丙基氨基钾的阴离子与哌啶酮31反应来制备(方案6)。用盐酸来实现伴随发生的叔醇的消除和氯喹啉的水解。通过催化氢化来除去哌啶N-苄基保护基也还原先前步骤中形成的烯烃并形成胺34。
方案6
7-氮杂吲哚(35)可以用各种保护基例如方案7中所示的(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基来保护。按照Marfat和Carter(Tetrahedron Lett.1987，28，4027-4030)的方法，用吡啶氢溴酸盐过溴酸盐(hydrobromideperbromide)处理36得到二溴氮杂羟吲哚37，通过与锌反应可以将其还原为相应的氮杂羟吲哚38。使用碳酸铯在DMF中的混合物，用1，2-二(溴甲基)-4-苯甲酸甲酯(39)进行38的关键烷基化，得到螺氮杂羟吲哚40。可以将多种碱和溶剂用于所述烷基化反应，并且使用烷基化剂来代替这里所示的二溴化物可以导致不同的产物。在标准条件下除去SEM保护基然后皂化，获得酸中间体42。方案7中所示方法不限于氮杂吲哚例如38，但是可以适用于各种适当保护的杂环系统以形成相应的螺环化合物。
方案7
使用碳酸铯在DMF中的混合物，用顺式-1，4-二氯-2-丁烯进行氮杂吲哚38的烷基化，获得螺氮杂羟吲哚43(方案8)。在标准条件下除去SEM保护基，然后进行四氧化锇催化的二羟基化，获得二醇中间体45。用高碘酸盐氧化裂解该二醇，然后进行双还原胺化(Org.Lett.2000，26，4205-4208)，得到螺哌啶46。方案8中所示方法不限于氮杂羟吲哚例如38，但是可以适用于各种适当保护的杂环系统，形成相应的螺环化合物。
方案8
可以按照方案9来实现相关的螺吡啶并苯并_嗪酮的合成。可以在六甲基二硅氮烷钠和二碳酸二叔丁酯的作用下，将2-氨基-6-氯吡啶47作为其Boc衍生物的形式进行保护。在Davies条件(Tetrahedron Lett.2004，45，1721-1724)下进行邻位金属化作用，并把所得阴离子加到N-苄基氧基羰基-4-哌啶酮上，在原位环化后，得到产物50。最后脱保护并在标准氢化条件下脱氯，产生中间体51。
方案9
在方案10中，4-酮基哌啶的49的Wittig反应产生α，β-不饱和酯52。可以在碱性条件(Tetrahedron Lett，2004，4401-4404)下将所得产物异构化为β，γ-不饱和酯53。用2-氨基-3-溴吡啶进行三甲基铝介导的酰胺化，然后用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯将酰胺烷基化，获得产物55。关键的钯介导的螺环合可以通过Heck反应的Fu修饰来实现(J.Amer.Chem.Soc.2001，6989-7000)。在标准条件下进行两个步骤的脱保护以及伴随的双键还原反应，产生所需的螺二氮杂萘酮57。
方案10
这些途径的简单更改，包括不同的保护基策略，众所周知方法的运用，以及除前述反应方案中所描述之外的其实材料和试剂的使用，可以用来提供其它有意义的中间体。
在某些情况下，通过取代基的处理，可以对最终产物做进一步修饰。这些处理包括但不限于通常为本领域技术人员已知的还原、氧化、烷基化、酰化用水解反应。
在某些情况下，可以对进行前述反应方案的次序加以变更，以促进反应或者避免不需要的反应产物。提供下面的实施例以更充分地理解本发明。这些实例只是例证说明性的，而不应当以任何方式理解为限制本发明。
中间体和实施例
提供下面的实施例以更充分地理解本发明。这些实例只是例证说明性的，而不应当以任何方式理解为限制本发明。
中间体1
2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5，-b]吡啶二盐酸盐
步骤A.2-氨基-3-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)氨基)吡啶
于室温把三乙酰氧基硼氢化钠(14.5g，68.7mmol)加到2，3-二氨基吡啶(5.00g，45.8mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(9.58g，48.1mmol)在二氯乙烷(75mL)中的溶液内。5小时后，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.8g)，2.5小时后再加入如此量的另外的三乙酰氧基硼氢化钠。将反应搅拌过夜，并用5％氢氧化钠水溶液中止。将混合物用二氯甲烷萃取，并用5％氢氧化钠水溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在用硫酸钠干燥后，把溶液过滤并蒸发，获得粗产物。该粗产物通过色谱法纯化(硅胶，3-5％甲醇在二氯甲烷中的混合物梯度洗脱)，获得了本标题化合物(4.44g)。MS：m/z＝293(M+1)1H NMR(500MHz，CD3OD)7.32(dd，J＝5,1Hz，1H)，6.85(dd，J＝8,1Hz，1H)，6.59(dd，J＝8,5Hz，1H)，4.04(d，J＝13Hz，2H)，3.46(m，1H)，2.98(br s，2H)，2.01(dd，J＝12,2Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.37(qd，J＝12,4Hz，2H)。
步骤B.2-氧代-1-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
于室温把羰基二咪唑(0.70g，4.33mmol)加到2-氨基-3-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)氨基]吡啶(1.15g，3.93mmol)在乙腈(150mL)中的溶液内。几个小时以后，加入另外量的羰基二咪唑(0.81g)，并将反应搅拌过夜。真空中除去乙腈，将残余物在水和氯仿之间分配，将有机相用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。粗产物通过色谱法纯化(硅胶，1.2-2.5％甲醇在二氯甲烷中的混合物梯度洗脱)，获得了本标题化合物(1.09g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)9.39(br s，1H)，8.04(dd，J＝5,1Hz，1H)，7.33(dd，J＝8,1Hz，1H)，6.99(dd，J＝8,5Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.32(br s，2H)，2.86(br s，2H)，2.20(m，2H)，1.86(d，J＝12Hz，2H)，1.50(s，9H).
步骤C.2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐
于室温把2-氧代-1-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.03g，3.23mmol)溶解在甲醇(25mL)中，并加入2N盐酸在乙醚(8mL)中的溶液。2小时后，真空中除去挥发物，获得了本标题化合物(0.92g)。MS：m/z＝219(M+1).1H NMR(500MHz，CD3OD)8.01(dd，J＝6,1Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.28(dd，J＝8,6Hz，1H)，4.60(m，1H)，3.59(d，J＝12Hz，2H)，3.21(t，J＝12Hz，2H)，2.70(dq，J＝13,4Hz，2H)，2.12(d，J＝13Hz，2H).
中间体2
4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羰基氯
于0℃把碳酰氯(20％wt.在甲苯中的溶液；1.8mL，3.43mmol)加到2-氧代-1-哌啶_-4-基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-_二氯化物(100mg，0.343mmol)和2，6-卢剔啶(0.50mL，4.293mmol)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液内。2小时后，把该溶液加到饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水(2x)、保护盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。加入二氯甲烷(10mL)，并将混合物过滤，获得了本标题化合物(48mg)。MS：m/z＝281(M+1).1H NMR(500MHz，(CD3)2SO)11.58(s，1H)，7.90(d，J＝5.1Hz，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01-6.99(m，1H)，4.52-4.46(m，1H)，4.31-4.23(m，2H)，3.38-3.33(m，1H)，3.19-3.14(m，1H)，2.32-2.24(m，2H)，1.84-1.81(m，2H).
中间体3
7-哌啶-4-基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮盐酸盐
步骤A.4-氨基-5-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)氨基)嘧啶
将4，5-二氨基嘧啶(1.0g，9.1mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(3.0g，15mmol)和和三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g，5.6mmol)在二氯乙烷(60mL)中的混合物于室温搅拌3天。把反应在氯仿(200mL)和3N氢氧化钠(30mL)之间分配。在用硫酸钠干燥后，浓缩有机相，获得了本标题化合物，为棕褐色树胶状物。MS：m/z＝294(M+1)
步骤B.7-(1-苄基哌啶-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将得自步骤A的粗产物4-氨基-5-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)氨基)嘧啶与羰基二咪唑(3.0g，18mmol)在四氢呋喃(250mL)中的混合物回流2天，冷却并浓缩。把粗产物溶解在乙酸乙酯(25-50mL)中，分四批获得了本标题化合物，为白色结晶固体(1.3g).MS：m/z＝320(M+1)
步骤C.7-哌啶-4-基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮盐酸盐
将7-(1-苄基哌啶-4-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(1.2g，3.7mmol)在4N氯化氢在二_烷(50mL)中的溶液中的混合物于室温剧烈搅拌3小时。将反应在真空中浓缩，获得了本标题化合物，为白色固体。MS：m/z＝220(M+1)
中间体4
4-氟-2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
步骤A.N-(5-氟吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰胺
向0℃的2-氨基-5-氟吡啶(1.00g，8.92mmol)和三乙胺(1.35g，13.4mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液内加入三甲基乙酰氯(1.29g，10.7mmol)和DMAP(0.11g，0.89mmol)。把溶液加热至室温。4小时后，加入饱和NaHCO3水溶液，分离各层，并将水相用DCM反洗。合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，比较残余物通过硅胶色谱法纯化(5％→40％EtOAc/己烷)，获得了本标题化合物(1.34g)。MS：m/z＝197.3(M+1).
步骤B.N-(3-叠氮基-5-氟吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰胺
向-78℃的N-(5-氟吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰胺(1.34g，6.83mmol)在四氢呋喃(25mL)中溶液内滴加叔丁基锂(1.31mL 1.7M溶液，20.5mmol)。于-78℃放置3小时后，在该温度加入4-十二烷基苯磺酰叠氮(3.60g，10.2mmol)，让该反应温热至室温。1小时后，加入饱和NH4Cl水溶液，并通过旋转蒸发器除去四氢呋喃。加入二氯甲烷，分离各层，并用DCM反洗水相。把合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，并将残余物通过两次连续的硅胶色谱法纯化(10％→80％EtOAc/己烷，然后5％→42％EtOAc/己烷)，获得了本标题化合物(0.275g).MS：m/z＝234.0(M+1)。
步骤C.3-叠氮基-5-氟吡啶-2-胺
把N-(3-叠氮基-5-氟吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰胺(275mg，1.16mmol)在3N HCl(5mL)中的混合物加热至100℃。2小时后，真空中除去挥发物，获得了本标题化合物，为其HCl盐(180mg)。MS：m/z＝154.2(M+1).
步骤D.5-氟吡啶-2，3-二胺
把3-叠氮基-5-氟吡啶-2-胺的HCl盐(1.90g，10.0mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中，并用MP-Carbonate(Argonaut，11.5g)处理。1小时后，将混合物过滤，用更多的四氢呋喃洗涤，并浓缩。把残余物溶解在乙醇(50mL)中，用氩气吹扫，并加入披钯碳(0.15g)。输入氢气(1atm)并将反应搅拌直到完成为止。过滤去催化剂，并将溶剂从滤液中蒸发，获得了本标题化合物(1.18g)。MS：m/z＝128.0(M+1)
步骤E.4-[(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
于室温把三乙酰氧基硼氢化钠(2.95g，13.9mmol)加到5-氟吡啶-2，3-二胺(1.18g，9.28mmol)、乙酸(0.56g，9.28mmol)和I-(叔氧基羰基)-4-哌啶酮(1.85g，9.28mmol)在1，2-二氯乙烷(20mL)。1小时后，将反应用水(20mL)中止，并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥后，将溶液过滤并蒸发，获得了粗产物。将其通过色谱法纯化(硅胶，5％→15％MeOH/DCM；然后C-18，含有0.1％三氟乙酸的95％水/乙腈→5％水/乙腈)，获得了本标题化合物(0.73g).MS：m/z＝311.2(M+1)。
步骤F.4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
于室温把羰基二咪唑(1.53g，9.41mmol)加到4-[(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.73g，2.35mmol)在乙腈(10mL)中的溶液内。将反应搅拌直到所有起始材料都被消耗为止(大约2小时)，然后真空中除去溶剂。将残余物用水稀释，用二氯甲烷(3x)萃取，用硫酸镁干燥然后浓缩。粗产物通过色谱法纯化(硅胶，1％-10％甲醇在二氯甲烷中的混合物梯度洗脱)，获得了本标题化合物(0.309g)。MS：m/z＝337.2(M+1)
步骤G.4-氟-2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
把4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(340mg，1.01mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并加入三氟乙酸(5mL)。2小时后，将反应浓缩，用二氯甲烷(5mL)稀释并于室温加入1N盐酸在1，4-二_烷(2mL)。浓缩，获得了本标题化合物(302mg)。MS：m/z＝237.2(M+1)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.92(br s，1H)，7.70(dd，1H)，4.60(m，1H)，3.60(s，2H)，3.25(dd，2H)，2.70(m，2H)，2.10(d，2H).
中间体5
3-(4-哌啶基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮盐酸盐
按照H.Takai等人，在Chem.Pharm.Bulletin 1985，33(3)1116-1128中描述的方法，制得本标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，8.79(br s，1H)，8.58(br s，1H)，7.13(t，J＝8Hz，2H)，6.88(t，J＝8Hz，1H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，4.37(tt，J＝12,4Hz，1H)，4.29(s，2H)，3.00(q，J＝11Hz，2H)，2.06(dq，J＝4,12Hz，2H)，1.73(d，J＝12Hz，2H).
中间体6
5-苯基-1-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮盐酸盐
步骤A：4-[(叔丁氧基羰基)亚肼基]哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将1-[(9H-芴-9-基)甲基氧基羰基]-4-哌啶酮(16.0g，50.0mmol)与肼基甲酸叔丁酯(7.25g，55.5mmol)在乙醇(250mL)回流1小时。把溶液冷却并浓缩。加入乙醚(100mL)，产生本标题化合物，为白色沉淀物(21.0g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝7Hz，2H)，7.57(d，J＝7Hz，2H)，7.40(t，J＝7Hz，2H)，7.32(t，J＝7Hz，2H)，4.50(br s，2H)，4.24(t，J＝6Hz，1H)，3.4-3.7(br m，4H)，2.47(br s，2H)，2.2-2.1(br m，2H)，1.56(s，9H).
步骤B：4-[(叔丁氧基羰基)肼基]哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯
在45psi氢气下将4-[(叔丁氧基羰基)亚肼基]哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯(10.0g，22.9mmol)在乙酸(150mL)中的溶液与氧化钯(1.0g)一起在Parr仪器上摇晃2小时。将溶液过滤并浓缩，获得了本标题化合物。
步骤C：4-肼基哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯
把4-[(叔丁氧基羰基)肼基]哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯(20g，45.7mmol)溶解在三氟乙酸(100mL)中并于室温搅拌1.5小时。将反应浓缩，把残余物溶解在甲醇中，并通过反相HPLC纯化。分离纯净级分并合并，获得了本标题化合物的三氟乙酸盐(3.01g)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝8Hz，2H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，7.40(t，J＝8Hz，2H)，7.32(t，J＝8Hz，2H)，4.33(d，J＝6Hz，2H)，4.25(t，J＝6Hz，1H)，4.0-3.5(br s，6H)，3.05(br s，1H)，2.80(br s，2H)，1.89(br s，2H)，1.2(br s，2H).
步骤D：4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将4-肼基哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯三氟乙酸盐(2.95g，6.54mmol)溶液与N-硫代苯甲酰基氨基甲酸乙酯(1.50g，7.1mmol)(通过E.P.Papadopoulus，J.Org.Chem.1976，41(6)962-965的方法制备的)在四氢呋喃(30mL)和二异丙基乙胺(1.25mL，7.1mmol)中的混合物一起回流2小时。把反应冷却并浓缩，然后在加热下溶解在乙腈中。冷却后白色固体结晶，获得了本标题化合物(2.06g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝7Hz，2H)，7.77(d，J＝7Hz，2H)，7.61(d，J＝7Hz，2H)，7.48(m，3H)，7.40(t，J＝7Hz，2H)，7.33(t，J＝7Hz，2H)，4.46(d，J＝6Hz，2H)，4.36(m，2H)，4.27(t，J＝6Hz，1H)，4.26(br s，1H)，3.02(brs，2H)，2.04(br s，2H)，1.94(br m，2H)。
步骤E：5-苯基-1-哌啶-4-基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮盐酸盐
将4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲基酯(2.06g，4.41mmol)和二乙胺(15mL)在四氢呋喃(15mL)中的溶液于室温搅拌2小时。把反应浓缩，并且将粗产物通过柱色谱法纯化(硅胶，0-10％{5％氢氧化铵/甲醇}在二氯甲烷中的混合物梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为白色固体(0.95g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84(d，J＝7Hz，2H)，7.47(m，3H)，4.30(m，1H)，3.25(d，J＝13Hz，2H)，2.79(t，J＝13Hz，2H)，2.04(d，J＝4,12Hz，2H)，1.93(br d，J＝10Hz，2H).
中间体7
3-(4-哌啶基)-1，3，4，5-四氢-2H-1，3-苯并二氮杂_-2-酮盐酸盐
步骤A.2-(2-溴乙基)硝基苯
于0℃把三苯膦(39.2g，0.150mol)和四溴化碳(49.5g，0.150mol)依次加到2-(2-羟基乙基)-硝基苯(25.0g，0.150mol)在二氯甲烷(400mL)中的溶液内。把反应搅拌过夜，并用饱和碳酸氢钠溶液中止。将二氯甲烷相用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。粗产物用乙酸乙酯处理，并过滤除去沉淀的三苯膦氧化物。通过快速色谱法进一步纯化(硅胶，0-10％乙酸乙酯在己烷中的混合物梯度洗脱)，产生本标题化合物(27.9g)。
步骤B.2-(2-叠氮基乙基)硝基苯
把叠氮化钠(22.8，0.351mol)在水(60mL)中的混合物加到2-(2-溴乙基)-硝基苯(27.9g，0.121mol)在乙腈(120mL)中的溶液内。将反应回流4小时，并在二氯甲烷和水之间分配。将有机相用包含盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。获得了本标题化合物，为油状物(22.8g)。
步骤C.2-(2-氨基乙基)硝基苯
把三苯膦(31.1g，0.118mol)碳酸钙(50mg，0.5mmol)加到2-(2-叠氮基乙基)硝基苯(22.8g，0.118mol)在苯(500mL)中的溶液内。将反应于室温搅拌直到完成为止。真空中除去溶剂，残余物于100℃用乙酸(100mL)和48％溴化氢(100mL)处理1小时。将反应冷却并浓缩。加入水，并将溶液用二氯甲烷萃取。通过加入5％氢氧化钠水溶液使水层呈碱性，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。获得了本标题化合物，为油状物(8.0g)。MS：m/z＝167(M+1).
步骤D.4-{[2-(2-硝基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
通过加入乙酸使2-(2-氨基乙基)硝基苯(8.00g，48.1mmol)和1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(9.59g，48.1mmol)在甲醇(100mL)中的溶液达到pH5。加入氰基硼氢钠(4.53g，72.2mmol)并将反应搅拌3小时。真空中除去甲醇，并将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。有机相用饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。获得了本标题化合物，为油状物(19.27g)。MS：m/z＝350(M+1).
步骤E.4-{[2-(2-氨基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-{[2-(2-硝基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯和10％披钯碳(1.9g)在乙醇(250mL)中的溶液在一个大气压的氢气下搅拌过夜。从溶液中过滤去催化剂，并将溶剂真空中蒸发，获得了本标题化合物(17.2g)。MS：m/z＝320(M+1)
步骤F.3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1，3，4，5-四氢-2H-1，3-苯并二氮杂_-2-酮
把羰基二咪唑(8.73g，53.8mmol)加到4-{[2-(2-氨基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(17.2g，53.8mmol)在二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液内，并于室温搅拌2小时。将反应用乙酸乙酯稀释，并用水、然后用盐水萃取。粗产物通过色谱法纯化(硅胶，0-30％乙酸乙酯在二氯甲烷中的混合物梯度洗脱)。获得了本标题化合物，为黑色固体(4.8g)。
步骤G.3-(4-哌啶基)-1，3，4，5-四氢-2H-1，3-苯并二氮杂_-2-酮盐酸盐
将3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1，3，4，5-四氢-2H-1，3-苯并二氮杂_-2-酮(4.80g，13.9mmol)在乙酸乙酯(300mL)中的溶液于0℃用氯化氢气体饱和。把反应加热至室温并搅拌过夜。将固体过滤并用乙酸乙酯洗涤。对于第二批产物，把乙酸乙酯滤液浓缩。获得了本标题化合物，为固体(2.94g)。MS：m/z＝246(M+1).1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.10(m，2H)，6.94(d，J＝8Hz，1H)，6.91(t，J＝8Hz，1H)，4.35(tt，J＝10，1Hz，1H)，3.52(m，4H)，3.12(t，J＝12Hz，2H)，3.05(m，2H)，2.07(qd，J＝12,4Hz，2H)，1.99(m，2H).
中间体8
3-(4-哌啶基)喹啉-2-(1H)-酮
步骤A.3-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)-2-氯喹啉
于-78℃氩气下把正丁基锂在己烷(1.6M，38.2mL，61.1mmol)中的溶液加到异丙基胺(8.6mL，61.1mmol)在四氢呋喃(140mL)中的溶液哪。1小时后，通过注射器加入2-氯喹啉(10.00g，61.1mol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液。1小时后，加入1-苄基-4-哌啶酮(11.3mL，61.1mmol)，将反应于-78℃再搅拌40分钟。把反应冷却至-20℃，并用水中止。用乙酸乙酯萃取该反应，并将有机相用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。色谱法纯化(硅胶，0-10％{5％氢氧化铵/甲醇}在二氯甲烷中的混合物梯度洗脱)，本标题化合物，11.3g。MS：m/z＝353(M+1).1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.00(d，J＝8Hz，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.72(dt，J＝1,10Hz，1H)，7.57(dt，J＝1,8Hz，1H)，7.39-7.26(m，5H)，3.61(s，2H)，2.85(d，J＝11Hz，2H)，2.59(t，J＝12Hz，2H)，2.48(dt，J＝4,13Hz，2H)，2.13(d，J＝12Hz，2H).
步骤B.3-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)喹啉-2-(1H)-酮
将3-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)-2-氯喹啉(11.0g，31.1mmol)在6N盐酸中回流8小时。把溶液冷却并加入水(100mL)。收集的沉淀的固体，获得了本标题化合物，7.9g。MS：m/z＝317(M+1).1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.97(s，1H)，7.70(d，J＝7Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.55(m，4H)，7.35(d，J＝9Hz，1H)，7.27(t，J＝8Hz，1H)，6.50(m，1H)，4.49(ABq，J＝13Hz，＝16Hz，2H)，3.92(m，2H)，3.76(dt，J＝12,4Hz，1H)，3.40(m，1H)，2.96(m，2H).
步骤C.3-(4-哌啶基)喹啉-2-(1H)-酮
将3-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)喹啉-2-(1H)-酮(4.00g，12.6mmol)在甲醇(500mL)中的溶液用氩气脱气，并加入10％披钯碳(1.2g)。把反应置于1atm氢气下并加热至50℃5.5小时。把反应冷却并通过硅藻土过滤。浓缩，获得了本标题化合物，2.7g。MS：m/z＝229(M+1).1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.80(s，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.51(t，J＝8Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.25(t，J＝8Hz，1H)，3.52(t，J＝12Hz，2H)，3.17(dt，J＝3,13Hz，2H)，3.15(m，与δ3.17峰重叠，1H)，2.18(d，J＝14Hz，2H)，1.91(dq，J＝3,12Hz，2H).
中间体9
1-哌啶-4-基咪唑烷-2，4-二酮
步骤A：4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯酯
把氰基硼氢钠(189mg，3.01mmol)加到1-boc-4-哌啶酮(500mg，2.51mmol)和甘油酸乙酯盐酸盐(350mg，2.51mmol)在甲醇(12.5mL)中的溶液内。16小时后，将混合物用饱和氯化铵中止，浓缩，并在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/5％(10％氢氧化铵/甲醇)]，获得了本标题化合物(600mg)。
步骤B：4-(2，4-二氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
把氰酸钾(31mg，0.384mmol)加到4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.384mmol)在水(2mL)中的溶液内。然后加入乙酸将反应的pH调节至4-5，并将混合物在40℃加热。16小时后，把反应冷却至室温，并通过反相HPLC纯化(C-18，95％水/乙腈→含有0.1％三氟乙酸的5％水/乙腈)，获得了本标题化合物(33mg)。
步骤C：1-哌啶-4-基咪唑烷-2，4-二酮
把三氟乙酸(0.300mL)加到4-(2，4-二氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(32mg，0.113mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液内。4小时后，将反应浓缩，获得了本标题化合物。MS：m/z＝184.04(M+1).
中间体10
(±)-2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-甲酸
步骤A.1-{[2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
于0℃用25分钟把氢化钠(60％在矿物油中的分散液；16.2g，0.404mol)分批加到7-氮杂吲哚(39.8g，0.337mol)在DMF(200mL)中的溶液内。用15分钟缓慢地加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(71.8mL，0.404mol)，保持反应混合物的温度低于10℃。1小时后，1小时后，将反应用H2O(500mL)中止，并将混合物用CH2Cl2(5×300mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩并在高真空下干燥，获得了本标题化合物。MS：m/z＝249(M+1).
步骤B.3，3-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
用30分钟把1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(43.1g，0.174mol)在二_烷(300mL)中的溶液滴加到吡啶氢溴酸盐过溴酸盐(277g，0.868mol)在二_烷(300mL)中的悬浮液内。将反应于室温用顶置搅拌器搅拌。60分钟后，将该两相反应混合物用H2O(300mL)中止，并用EtOAc萃取。将水层用EtOAc(2×300mL)洗涤，并将合并的有机层用H2O(4×300mL；最后洗涤为pH5-6)、然后用盐水(300mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。把粗产物立即溶解在CH2Cl2中，并通过硅石塞过滤，用CH2Cl2洗脱，直到黑红色已经完全从塞中洗脱出来为止。滤液用饱和NaHCO3(400mL)、然后用盐水(400mL)洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩，获得了本标题化合物。MS：m/z＝423(M+1)。
步骤C.1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
把锌(100g，1.54mol)加到3，3-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(65g，0.154mol)在THF(880mL)和饱和氯化铵水溶液(220mL)中的溶液内。3小时后，把反应过滤并真空浓缩。将反应在EtOAc和H2O之间分配，其导致白色沉淀形成。将两个层通过硅藻土垫过滤，并分离各层。水层用EtOAc(2×)洗涤，并且合并的有机层用H2O洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过硅胶塞过滤，用CH2Cl2∶EtOAc-90∶10洗脱，北京洗脱液减压浓缩，获得了本标题化合物。MS：m/z＝265(M+1)。
步骤D.(±)-2′-氧代-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-甲酸甲酯
向1，2-二(溴甲基)-4-苯甲酸甲酯(9.20g，28.6mmol)和1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(7.55g，28.6mmol)在DMF(70mL)中的溶液内加入碳酸铯(9.78g，30.0mmol)。4小时后，将反应混合物在Et2O(100mL)和H2O(100mL)之间分配。水层进一步用Et2O(2×100mL)萃取。合并的有机层用H2O(2×100mL)说、然后用盐水(100mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用己烷∶EtOAc-85∶15至70∶30梯度洗脱，获得了本标题化合物。MS：m/z＝425(M+1).
步骤E.(±)-2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-甲酸
向(±)-2′-氧代-1′-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-甲酸甲酯(3.65g，8.60mmol)在CH2Cl2(80mL)中的溶液内加入CF3CO2H(40mL，52mmol)，并将所得混合物于室温搅拌18小时，然后真空浓缩。把残余物溶解在CH2Cl2(100mL)中，并用乙二胺(2.3mL，34.4mmol)处理。将反应混合物于室温搅拌18小时，然后用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释。除去有机层，并将水层进一步用CH2Cl2(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，然后用MgSO4洗涤，过滤，并真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2∶MeOH-97∶3洗脱，获得了2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-甲酸甲酯，为棕褐色固体。把该固体溶解在MeOH(22mL)中，并加入1N氢氧化钠(25.4mL，25.4mmol)。将反应混合物于60℃加热18小时，然后冷却。通过加入6N HC1将混合物酸化，并将所得沉淀物过滤分离，用H2O洗涤，并真空干燥，获得了本标题化合物，为灰白色固体。MS：m/z＝281(M+1).
中间体11
螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮二盐酸盐
步骤A.1-{[2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
于室温用25分钟把氢化钠(60％在矿物油中的分散液；16.2g，0.404mol)分批加到7-氮杂吲哚(39.8g，0.337mol)在DMF(200mL)中的溶液内，并将混合物搅拌1。用15分钟缓慢加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(71.8mL，0.404mol)，将反应混合物的温度保持在10℃以下。1小时后，用H2O(500mL)中止反应，并将混合物用CH2Cl2(5×300mL)萃取。合并的有机层盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩并在高真空下干燥，获得了本标题化合物。MS：m/z＝249(M+1).
步骤B.3，3-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
将得自步骤A的1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(43.1g，0.174mol)在二_烷(300mL)中的溶液用30分钟滴加到吡啶氢溴酸盐过溴酸盐(277g，0.868mol)在二_烷(300mL)中的悬浮液内。将反应于室温用顶置机械搅拌器搅拌。60分钟后，将双相反应混合物用H2O(300mL)中止，并用EtOAc萃取。水层用EtOAc(2×300mL)洗涤，合并的有机层用H2O(4×300mL；最后洗涤为pH 5-6)、然后用盐水(300mL)洗涤，然后用MgSO4，干燥并减压浓缩。把粗产物立即溶解在CH2Cl2中，并将溶液通过硅石塞过滤，用CH2Cl2洗脱直到黑红色完全从塞中洗脱出为止。将滤液依次用饱和NaHCO3(400mL)和盐水(400mL)洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩，获得了本标题化合物。MS：m/z＝423(M+1).
步骤C.1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
把锌(100g，1.54mol)加到得自步骤B的3，3-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(65g，0.154mol)在THF(880mL)和饱和氯化铵水溶液(220mL)中的溶液内。3小时后，将反应过滤并真空浓缩。残余物在EtOAc和H2O之间分配，其导致白色沉淀物的形成。将两个层通过硅藻土垫过滤，并把各层分离。水层用EtOAc(2×)洗涤，合并的有机层用H2O洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过硅胶塞过滤，用CH2Cl2∶EtOAc-90∶10洗脱，并将洗脱液减压浓缩，获得了本标题化合物。MS：m/z＝265(M+1).
步骤D.螺[环戊-3-烯-1，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮
向顺式-1，4-二氯-2-丁烯(1.98g，15.8mmol)和1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(3.49g，13.2mmol)在DMF(175mL)中的溶液内加入碳酸铯(10.7g，32.9mmol)。24小时后，反应混合物在Et2O(200mL)和H2O(200mL)之间分配。将水层进一步用Et2O(2×200mL)萃取。合并的有机层用H2O(2×100mL)、然后用盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。向该材料在二氯甲烷(150mL)中的溶液内加入三氟乙酸(150mL)。1小时后，把反应浓缩，溶解在EtOH(150mL)中，并加入2N HCl(150mL)。该混合物于45℃加热48小时。将混合物浓缩，用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用二氯甲烷(2x)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用0-5％甲醇∶二氯甲烷梯度洗脱，获得了本标题化合物(0.62g)。MS：m/z＝187.1(M+1).
步骤E.3，4-二羟基螺[环戊烷-1，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮
向三甲基胺-N-氧化物二水合物(408mg，3.67mmol)和螺[环戊-3-烯-1，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(622mg，3.34mmol)在二氯甲烷(115mL)中的溶液内加入四氧化锇(25uL在2-甲基-2-丙醇中的2.5％溶液)。24小时后，将反应混合物浓缩。把粗产物负载到含有最小量甲醇的硅胶色谱法柱上，并用5-20％甲醇∶二氯甲烷梯度洗脱，获得了本标题化合物(0.63g)。MS：m/z＝221.0(M+1).
步骤F.2′-氧代-1′，2′-二氢-1H-螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-1-甲酸叔丁酯
向3，4-二羟基螺[环戊烷-1，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(640mg，2.91mmol)在3∶1乙醇∶水(160mL)的混合物中记入高碘酸钠(622mg，2.91mmol)。在原料消耗完以后，把氢氧化铵(50mL)缓慢加到反应混合物中。加入氧化钯(200mg，20％)，并将反应在50psi下进行氢化。24小时后，加入200mg氢氧化钯，并将氢化再进行24小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩。把该材料立即溶解在(10mL)中，并加入二碳酸二叔丁酯(635mg，2.91mmol)，然后加入三乙胺(0.811mL，5.82mmol)。24小时后，将反应用饱和NaHCO3稀释，用乙醚(3x)萃取。把合并的有机层用水(3x)洗涤，干燥并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇∶二氯甲烷梯度洗脱，获得了本标题化合物(489mg)。
MS：m/z＝3O4.1(M+1).
步骤G.螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮二盐酸盐
把2′-氧代-1′，2′-二氢-1H-螺[哌啶-4，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(451mg，1.49mmol)溶解在乙酸乙酯(3mL)中，并于室温加入4N盐酸在二_烷(7.5mmol)中的溶液。24小时后，真空中除去挥发物，获得了本标题化合物(404mg)。MS：m/z＝204.1(M+1).1H NMR(500MHz，CD3OD)8.31(d，J＝7.1Hz，1H)，8.20(d，J＝6.1Hz，1H)，7.45(dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，3.74(brdd，2H)，3.47(brdd，2H)，2.35(brddd，2H)，2.21(brd，2H).
中间体12
螺[哌啶-4，4′-吡啶并[2，3-d][1，3]_嗪]-2′(1′H)-酮
步骤A.(6-氯吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向2-氨基-6-氯吡啶(5.24g，40.8mmol)和六甲基二硅氮烷钠(1.0M，89.8mL，89.8mmol)在THF(35mL)中的溶液内加入二碳酸二叔丁酯(9.80g，44.9mmol)在THF(35mL)中的溶液。24小时后，将反应浓缩，并将残余物在EtOAc(30mL)和1N HCl(100mL)之间分配。水层进一步用EtOAc(2×)萃取。合并的有机层NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用20-100％二氯甲烷∶己烷梯度洗脱，获得了本标题化合物(7.73g)。MS：m/z＝173.0(M-tBu).
步骤B.7′-氯-2′-氧代-1′，2′-二氢-1H-螺[哌啶-4，4′-吡啶并[2，3-d][1，3]_嗪]-1-甲酸苄酯
用10分钟向-20℃的N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(0.335g，2.89mmol)在THF(1mL)中的溶液内加入正丁基锂(2.5M，1.15mL，2.89mmol)。30分钟后，把混合物冷却至-78℃，并用15分钟加入(6-氯吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.300g，1.31mmol)在THF (0.8mL)中的溶液。1小时后，把反应加热至-50℃，搅拌2小时，然后用10分钟加入N-苄基氧基羰基-4-哌啶酮(0.459g，1.97mmol)在THF(1mL)中的溶液。把反应加热至室温，然后搅拌24小时。加入饱和NaHCO3水溶液，并将混合物用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层用H2O、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用25-50％乙酸乙酯∶己烷梯度洗脱，获得了本标题化合物(0.160g)。MS：m/z＝338.0(M+1).
步骤C.螺[哌啶-4，4′-吡啶并[2，3-d][1，3]_嗪]-2′(1′H)-酮
把10％披钯碳(300mg)加到7′-氯-2′-氧代-1′，2′-二氢-1H-螺[哌啶-4，4′-吡啶并[2，3-d][1，3]_嗪]-l-甲酸苄酯(1.85g，1.77mmol)在EtOH(250mL)中的溶液内。把反应器抽空，并用氮气(3x)回填，然后用氢气(1atm)回填。24小时后，将混合物通过硅藻土过滤并浓缩，获得了本标题化合物(1.07g)。MS：m/z＝220.1(M+1).1H NMR(500MHz，CD3OD)8.26(dd，J＝1.7，5.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝1.6，7.7Hz，1H)，7.16(dd，J＝5.0，7.7Hz，1H)，3.49-3.42(m，4H)，2.38-2.25(m，4H).
中间体13
1H-螺[1，8-二氮杂萘-4，4′-哌啶]-2(3H)-酮
步骤A.4-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-甲酸苄酯
把N-苄基氧基羰基-4-哌啶酮(5.0g，21.4mol)和(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(10.0g，30.0mmol)在苯(100mL)中的溶液于75℃加热48小时。将反应浓缩，用乙醚稀释，过滤去沉淀物，并将洗涤液浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用20-60％乙酸乙酯∶烷梯度洗脱，获得了本标题化合物(5.25g)。MS：m/z＝290.1(M+1).
步骤B.4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯
把4-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-甲酸苄酯(5.25g，18.1mol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.71mL，18.1mol)在DMF(120mL)中的溶液于室温搅拌。3天后，将反应用水稀释，并用乙醚(4x)萃取。将有机物合并，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用5-30％乙酸乙酯∶己烷梯度洗脱，获得了本标题化合物(2.44g)。MS：m/z＝290.1(M+1).1H NMR(500MHz，CDCl3)7.30-7.25(m，5H)，5.5(brs，1H)，5.2(s，2H)，4.0(brs，2H)，3.7(s，3H)，3.6(brs，2H)，3.0(s，2H)，2.2(brs，2H).
步骤C.4-{2-[(3-溴吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯
三甲基铝(2.0M，2.05mL，4.10mol)缓慢加到0℃的4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(0.79g，2.73mol)和2-氨基-3-溴吡啶(0.520g，3.00mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的溶液内。30分钟后，把反应加热至55℃48小时。通过小心地加入饱和碳酸氢钠溶液将反应中止，并用二氯甲烷(4x)萃取。合并的有机层用1N酒石酸钠钾、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用50-100％乙酸乙酯∶己烷梯度洗脱，获得了本标题化合物(2.44g)。MS：m/z＝430.0(M+1).
步骤D.4-[2-((3-溴吡啶-2-基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)-2-氧代乙基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯
于0℃用10分钟把氢化钠(60％在矿物油中的分散液；117mg，4.88mol)分批加到4-{2-[(3-溴吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(1.91g，4.43mol)在THF(15mL)中的溶液内。0.5小时后，缓慢加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.861mL，4.88mol)，同时把反应混合物的温度保持在10℃。4小时后，加入氢化钠(60mg)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.45ml)，并将反应加热至室温过夜。用饱和氯化铵水溶液中止反应，并将混合物用CH2Cl2(3×)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用40-70％乙酸乙酯∶己烷梯度洗脱，获得了本标题化合物(1.51g)。MS：m/z＝560.2(M+1).
步骤E.2-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2，2′，3，3′-四氢-1H，1′H-螺[1，8-二氮杂萘-4，4′-吡啶]-1′-甲酸苄酯
向N-甲基二环己基胺(0.042mg，0.20mmol)和4-[2-((3-溴吡啶-2-基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)-2-氧代乙基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(100mg，0.178mmol)在二_烷(2mL)中的溶液内加入二(三叔丁基膦)钯(0)(9mg，0.018mmol)。5分钟后，把反应加热至50℃。90分钟后，加入二(三叔丁基膦)钯(0)(9mg)。于50℃另外30分钟后，将反应混合物用水稀释，并用乙醚(3x)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用5-60％乙酸乙酯∶己烷梯度洗脱，获得了本标题化合物(68mg)。MS：m/z＝480.2(M+1)。
步骤F.1H-螺[1，8-二氮杂萘-4，4′-哌啶]-2(3H)-酮
向2-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2，2′，3，3′-四氢-1H，1′H-螺[1，8-二氮杂萘-4，4′-吡啶]-1′-甲酸苄酯(384mg，0.800mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物内加入三氟乙酸(10mL)。3小时后，将反应浓缩，用二氯甲烷(10mL)洗涤，并加入乙二胺(720mg，12.0mmol)。18小时后，将反应浓缩，把残余物在饱和NaHCO3和二氯甲烷之间分配，并将各层分离。将水相用另外部分的二氯甲烷(2x)萃取，把有机层合并，干燥，并浓缩。把10％披钯碳(300mg)加到该材料在EtOH(10mL)中的溶液内。把反应器抽真空，并用氮气(3x)回填，然后用氢气(1atm)回填。24小时后，将混合物通过硅藻土过滤并浓缩，获得了本标题化合物(130mg)。MS：m/z＝218.1(M+1)。1H NMR(500MHz，CD3OD)8.14(dd，J＝1.6，5.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.6，7.7Hz，1H)，7.10(dd，J＝5.0，7.7Hz，1H)，2.98-2.95(m，4H)，2.78(s，2H)，1.96-1.90(m，2H)，1.69(brd，J＝11.5Hz，2H).
中间体14
(±)-6’-羧基-3’，4’-二氢-1’H-螺[咪唑烷-4，2’-萘]-2，5-二酮
步骤A.(±)-6’-溴-3’，4’-二氢-1’H-螺[咪唑烷-4，2’-萘]-2，5-二酮
将搅拌着的6-溴-2-四氢萘酮(17.6g，78.2mmol)、氰化钠(9.58g，195mmol)和碳酸铵(97.7g，1.02mol)在H2O(100mL)和EtOH(100mL)中的混合物加热至70℃3小时，然后冷却至室温。过滤收集沉淀物，并用H2O(5×200mL)洗涤。真空中干燥，获得了本标题化合物，为灰白色固体。MS：m/z＝297(M+1).
步骤B.(±)-6’-羧基-3’，4’-二氢-1’H-螺[咪唑烷-4，2’-萘]-2，5-二酮
向搅拌着的(±)-6’-溴-3’，4’-二氢-1’H-螺[咪唑烷-4，2’-萘]-2，5-二酮(14.9g，50.5mmol)在THF(1.2L)中的悬浮液内于-70℃滴加乙基溴化镁(3.0M在THF中，51mL，152mmol)。所得混合物搅拌10分钟，然后用30分钟滴加叔丁基锂(1.7M在戊烷中，180mL，305mmol)。在-70℃继续搅拌20分钟，然后用10分钟再滴加叔丁基锂(1.7M在戊烷中，60mL，102mmol)。30分钟后，把CO2(g)通入反应混合物中直到LCMS分析显示完成反应为止。把混合物缓慢加热至室温，并真空中除去THF。把残余物悬在H2O中，并通过加入浓盐酸将溶液调节至pH＝1-2，达到约500mL的最终体积。把混合物过滤，并且分离的固体用H2O(4×100mL)洗涤，然后真空干燥。用EtOH研磨该粗制固体，获得了本标题化合物，为浅棕褐色固体。MS：m/z＝261(M+1)。
中间体15
(±)-6’-羧基-1-甲基-3’，4’-二氢-1’H-螺[咪唑烷-4，2’-萘]-2，5-二酮
步骤A.(±)-6’-溴-1-甲基-3’，4’-二氢-1’H-螺[咪唑烷-4，2’-萘]-2，5-二酮
将6-溴-2-四氢萘酮(1.00g，4.44mmol)和甲基胺盐酸盐(300mg，4.44mo1)在H2O(1mL)和EtOH(1.5mL)的混合物在室温搅拌20分钟。加入氰化钾(289mg，4.44mmol)，并继续搅拌18小时。于0℃把该混合物滴加到搅拌着的1.0N HCl水溶液(4.5mL)中，然后分批加入氰酸钾(360mg，4.44mmol)。把搅拌着的混合物加热至95℃，并滴加浓盐酸(0.44mL)。将反应混合物在该温度下加热1小时，使其冷却，并用CH2Cl2(80mL)萃取。有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2∶MeOH-100∶0至90∶10梯度洗脱，获得了本标题化合物的粗制样本(纯度约70％)。用EtOH研制，获得了本标题化合物，为灰白色固体。MS：m/z＝311(M+1).
步骤B.(±)-6’-羧基-1-甲基-3’，4’-二氢-1’H-螺[咪唑烷-4，2’-萘]-2，5-二酮
向搅拌着的(±)-6’-溴-1-甲基-3’，4’-二氢-1’H-螺[咪唑烷-4，2’-萘]-2，5-二酮(211mg，0.682mmol)在THF(30mL)中的悬浮液内于-70℃滴加乙基溴化镁(1.0M在THF中，1.37mL，1.37mmol)。所得混合物搅拌15分钟，然后滴加叔丁基锂(1.7M在戊烷中，1.61mL，2.73mmol)。30分钟后，把CO2(g)通入反应混合物中直到LCMS分析显示完成反应为止。把混合物缓慢加热至室温，并真空中除去THF。把残余物悬浮在H2O(20mL)中，通过加入1.0N盐酸把溶液调节至pH＝1-2，然后将其用NaCl(s)饱和。把混合物过滤，并将分离的固体用H2O洗涤，然后真空中干燥。用EtOH研制该粗制固体，获得了本标题化合物，为浅棕褐色固体。MS：m/z＝275(M+1).
中间体16
(±)-5’-羧基-螺[咪唑烷-4，2’-茚满]-2，5-二酮
步骤A.(±)-螺[咪唑烷-4，2’-茚满]-2，5-二酮
将搅拌着的2-二氢茚酮(3.0g，22.6mmol)、氰化钠(3.3g，67.3mmol)和碳酸铵(22g，228mol)在H2O(50mL)和EtOH(50mL)中的混合物加热至70℃3小时，然后冷却至室温。过滤收集沉淀物，并用H2O(5×100mL)洗涤。在真空中干燥，获得了本标题化合物，为灰褐色固体。MS：m/z＝202(M+1)。
步骤B.(±)-5’-溴-螺[咪唑烷-4，2’-茚满]-2，5-二酮
向搅拌着的(±)-螺[咪唑烷-4，2’-茚满]-2，5-二酮(1.0g，4.97mmol)在48％HBr(30mL)中的溶液内加入Br2(3.1g，19.9mmol)，并将反应混合物于室温搅拌4天。把反应倒在(30g)和H2O(10mL)上，并过滤去固体沉淀物，用H2O(4×20mL)洗涤，真空中干燥，获得了本标题化合物，为浅褐色固体。MS：m/z＝282(M+1).
步骤C.(±)-5’-羧基-螺[咪唑烷-4，2’-茚满]-2，5-二酮
向搅拌着的(±)-5’-溴-螺[咪唑烷-4，2’-茚满]-2，5-二酮(120mg，0.42mmol)在THF(4mL)中的悬浮液内于-70℃滴加乙基溴化镁(3.0M inTHF，0.57mL，1.71mmol)，以致温度不超过-30℃。所得混合物搅拌10分钟，然后用5分钟滴加叔丁基锂(1.7M在戊烷中，0.67mL，3.42mmol)。于-70℃继续搅拌20分钟，然后把CO2(g)通入反应混合物中直到LCMS分析显示完成反应为止。把混合物缓慢加热至室温，并真空中除去THF。把残余物悬浮在5mL 0.5M HCl中，并通过加入浓盐酸将溶液调节至pH＝1-2，达到约10mL的最终体积。将沉淀物过滤，并且把分离的固体用H2O(4×10mL)洗涤，然后真空中干燥，获得了本标题化合物，为褐色固体。MS：m/z＝247(M+1).
中间体17
(±)-6’-氨基-3’，4’-二氢-1’H-螺[咪唑烷-4，2’-萘]-2，5-二酮
将搅拌着的(±)-6’-羧基-3’，4’-二氢-1’H-螺[咪唑烷-4，2’-萘]-2，5-二酮(1.50g，5.76mmol)和叠氮化钠(749mg，11.53mmol)在浓H2SO4(30mL)中的混合物加热至50℃2小时，然后冷却至室温。通过加入6NNaOH水溶液将混合物调节至pH，并真空中浓缩以沉淀出固体。过滤收集沉淀物，并用H2O彻底洗涤。真空干燥，获得了本标题化合物，为浅褐色固体。MS：m/z＝232(M+1).
中间体18
(±)-5’-氨基-螺[咪唑烷-4，2’-茚满]-2，5-二酮
步骤A.(±)-5’-硝基-螺[咪唑烷-4，2’-茚满]-2，5-二酮
将(±)-螺[咪唑烷-4，2’-茚满]-2，5-二酮(3.0g，14.8mmol)在浓硝酸(33mL)中的溶液于室温搅拌1小时。然后把反应到在碎冰上，并过滤收集所得固体。将粗材料从乙醇中结晶，获得了本标题化合物，为黄色固体。MS：m/z＝248(M+1).
步骤B.(±)-5’-氨基-螺[咪唑烷-4，2’-茚满]-2，5-二酮
向(±)-5’-硝基-螺[咪唑烷-4，2’-茚满]-2，5-二酮(1.77g，7.16mmol)在EtOAc(100mL)和MeOH(100mL)中的悬浮液内加入10％Pd/C(400mg)，并将反应在氢气下(ca.1atm)剧烈搅拌。1小时后，过滤去催化剂，并将滤液浓缩，获得了1.50g(97％)本标题化合物，为浅褐色固体。MS：m/z＝218(M+1).
实施例1
N-[(4R)-6-苯基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂_-4-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺
按照R.Freidinger等人，EP 0523846A2(1993)中描述的方法制得(4R)-氨基-6-苯基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂_。于0℃把三乙胺(2eq)加到(4R)-氨基-6-苯基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂_(1eq)和氯甲酸4-硝基苯基酯(1eq)在四氢呋喃中的溶液内。30分钟后，加入2-氧代-1-哌啶_-4-基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-_二氯化物(1.5eq)，三乙胺(3eq)和二氯甲烷，并将混合物加热至室温。18h后，把反应浓缩。通过反相HPLC纯化(C-18，90％水/乙腈→含有0.1％三氟乙酸的100％乙腈)。
实施例2
N-[(4R)-1-甲基-6-苯基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂_-4-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺
按照参考文献和实施例1中的步骤，使用本领域众所周知的方法，由(4R)-氨基-1-甲基-6-苯基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂_制得本标题化合物。
实施例3
N-[(4R)-1-甲基-6-苯基-4H-[1，2，4]三唑[4，3-a][1，4]苯并二氮杂_-4-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺
按照实施例1中的方法，由N-[(4R)-1-甲基-6-苯基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂_(M..G.Bock等人，J.Med.Chem.1988，31(1)，176-181))和2-氧代-1-哌啶_-4-基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-_二氯化物制得本标题化合物。
实施例4
N-[(4R)-2-甲基-6-苯基-2，4-二氢-H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂_-4-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺
按照实施例1中的方法，由N-[(4R)-2-甲基-6-苯基-2，4-二氢-1H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂_(M.G.Bock等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1994，2(9)，987-998)和2-氧代-1-哌啶_-4-基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-_二氯化物制得本标题化合物。
实施例5
4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-N-[(4R)-6-苯基-4H-四唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂_-4-基]哌啶-1-甲酰胺
按照实施例1中的方法，由N-[(4R)-6-苯基-4H-四唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂_(R.Freidinger等人，EP 0523846A2(1993))和2-氧代-1-哌啶_-4-基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-_二氯化物制得本标题化合物。
实施例6
4-(2，4-二氧代咪唑烷-1-基)-N-[(4R)-1-甲基-6-苯基-4H-咪唑并[1，2-a]苯并二氮杂_-4-基]哌啶-1-甲酰胺
按照实施例1中的方法，由(4R)-氨基-1-甲基-6-苯基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂_和1-哌啶-4-基咪唑烷-2，4-二酮制得本标题化合物。
实施例7-21
表1中的实施例是可以按照上面描述的步骤，使用本领域已知的方法，使用所述中间体制备的。
表1
虽然已经参考某些具体实施方案描述并说明了本发明，但本领域技术人员将理解可以进行各种修改、改变、修饰、取代、删除和添加一些步骤与方案而不脱离本发明的精神和范围。例如，经本发明上述化合物治疗任一症状时哺乳动物的应答有变化，由此可应用不同于本文上述具体剂量的有效剂量。同样地，所观察到的特定药理学应答可根据并取决于所选的具体活性化合物和是否存在药物载体以及所应用的制剂类型和给药方式等而改变，且结果中的这些预期变化和差异被认为与本发明的目的和实践相一致。因此，本发明限定于随后的权利要求，并且这些权利要求在合理的条件下应尽可能宽泛的解释。